ISSN (print) 1997-6933     ISSN (online) 2500-2139
Том 16 № 1 (2023), МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ
Том 16 № 1 (2023)
МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Асциминиб у больных хроническим миелолейкозом, не имеющих альтернативных методов лечения: результаты исследования в рамках программы расширенного доступа МАР (Managed Access Program, NCT04360005) в России

Опубликовано 20.02.2024
А.Г. Туркина
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
А.В. Кохно
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
Н.Н. Цыба
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
М.А. Гурьянова
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
Е.И. Сбитякова
ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341
А.В. Быкова
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
И.С. Немченко
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
Ю.Ю. Власова
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
Т.В. Читанава
ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341
А.Н. Петрова
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
О.А. Шухов
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
Е.Ю. Челышева
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
Е.В. Морозова
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
Е.Г. Ломаиа
ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341
Елена Андреевна Кузьмина
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
Е.Н. Паровичникова
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
2023-1
PDF_2023-16-1_54-68

Ключевые слова

хронический миелолейкоз
асциминиб
резистентность
третья линия терапии
программа расширенного доступа к препарату

Как цитировать

Туркина А.Г., Кохно А.В., Цыба Н.Н., Гурьянова М.А., Сбитякова Е.И., Быкова А.В., Немченко И.С., Власова Ю.Ю., Читанава Т.В., Петрова А.Н., Шухов О.А., Челышева Е.Ю., Морозова Е.В., Ломаиа Е.Г., Кузьмина Е.А., Паровичникова Е.Н. Асциминиб у больных хроническим миелолейкозом, не имеющих альтернативных методов лечения: результаты исследования в рамках программы расширенного доступа МАР (Managed Access Program, NCT04360005) в России. Клиническая онкогематология. 2024;(1):54–68. doi:10.21320/2500-2139-2023-16-1-54-68.
ACM ACS APA ABNT Chicago Harvard IEEE MLA Turabian Vancouver AMA ГОСТ

Скачать ссылку

Endnote/Zotero/Mendeley (RIS) BibTeX

Ключевые слова

Аннотация

Цель. Оценить эффективность и переносимость асциминиба у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с неудачей после ≥ 2 линий терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) в рамках программы расширенного доступа МАР (Managed Access Program, NCT04360005) в России.

Материалы и методы. В исследование включено 68 пациентов с Ph-позитивным ХМЛ в хронической фазе (ХФ) старше 18 лет с неудачей после ≥ 2 линий терапии ИТК. Анализировались данные 50 пациентов со сроком наблюдения ≥ 3 мес., которым не выполнялась аллоТГСК. Режим дозирования устанавливался в зависимости от наличия мутации T315I. Асциминиб в дозе 200 мг внутрь 2 раза в сутки получало 20 больных с этой мутацией и в дозе 40 мг внутрь 2 раза в сутки — 30 больных без нее. Ко времени включения в программу МАР у 42 (82 %) пациентов была ХФ ХМЛ, у 8 — вторая ХФ после фазы акселерации (ФА, n = 7) и миелоидного бластного криза (БК, n = 1). У всех пациентов не было альтернативных лечебных опций. У 92 % больных в анамнезе было ≥ 3 линий терапии ИТК. Общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прекращения терапии рассчитывались с использованием метода Каплана—Мейера. Для расчета вероятности достижения ответов использовали функцию оценки кумулятивной частоты событий (CIF). Многофакторный анализ проводился с применением регрессионного анализа Кокса.

Результаты. Медиана срока терапии асциминибом составила 11 мес. (диапазон 4–30 мес.). Вероятная 2-летняя ОВ составила 96 %. Через 12 и 24 мес. выживаемость без прекращения терапии была равна 92 и 70 % соответственно. Полный цитогенетический (ПЦО/МО2), большой молекулярный (БМО) и глубокий молекулярный ответы (МО4) на фоне терапии асциминибом были достигнуты у 17 (42 %), 14 (30 %) и 9 (19 %) больных без соответствующих ответов на момент включения в исследование. К 12 и 24 мес. терапии вероятность достижения ПЦО/МО2 составила 44 и 62 %, БМО — 32 и 40 %, МО4 — 26 и 37 % соответственно. Статистически значимых различий в достижении ПЦО/МО2 и БМО между группами больных, получавших разные дозы препарата, не выявлено. По результатам многофакторного анализа независимым значимым фактором, влияющим на вероятность достижения БМО при лечении асциминибом, был наилучший МО (BCR::ABL1 < 1 vs 1–10 vs ≥ 10 %) при предшествующей терапии ИТК (отношение рисков 7,5873; p = 0,0072). У 22 (44 %) больных отмечались нежелательные явления (НЯ) любой степени тяжести, НЯ III–IV степени (преимущественно тромбоцитопения и нейтропения) — у 8 (16 %) пациентов. Ни один из пациентов не прекратил терапию асциминибом в связи с НЯ.

Заключение. Асциминиб продемонстрировал многообещающую эффективность у пациентов с предшествующим лечением ИТК как с мутацией T315I (в дозе 200 мг 2 раза в сутки), так и без нее (в дозе 40 мг 2 раза в сутки). Асциминиб может рассматриваться в качестве лечебной опции у больных с неудачей терапии другими ИТК. Переносимость препарата в разных дозах была одинаково удовлетворительной, что позволяет применять его у больных с непереносимостью других ИТК и рассматривать возможность повышения дозы у пациентов с отсутствием ответа на терапию. Перспективно также изучение эффективности асциминиба на более ранних этапах лечения (в 1–2-й линии) и применения его в комбинации с АТФ-связывающими ИТК у больных ХМЛ с недостаточным ответом на терапию ИТК.

PDF_2023-16-1_54-68

Библиографические ссылки

  1. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  2. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  3. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.
  4. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. J Clin Oncol. 2018;36(3):231–7. doi: 10.1200/JCO.2017.74.7162.
  5. Giles FJ, le Coutre PD, Pinilla-Ibarz J, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. 2013;27(1):107–12. doi: 10.1038/leu.2012.181.
  6. Shah NP, Rousselot P, Schiffer C, et al. Dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CA180-034. Am J Hematol. 2016;91(9):869–74. doi: 10.1002/ajh.24423.
  7. Gambacorti-Passerini C, Cortes JE, Lipton JH, et al. Safety and efficacy of second-line bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia over a five-year period: Final results of a phase I/II study. 2018;103(8):1298–307. doi: 10.3324/haematol.2017.171249.
  8. Garcia-Gutierrez V, Hernandez-Boluda JC. Current treatment options for chronic myeloid leukemia patients failing second-generation tyrosine kinase inhibitors. J Clin Med. 2020;9(7):2251. doi: 10.3390/jcm9072251.
  9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myeloid Leukemia. Version 1.2023. Available from: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf (accessed 25.09.2022).
  10. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966–84. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.
  11. Cortes J, Lang F. Third-line therapy for chronic myeloid leukemia: current status and future directions. J Hematol Oncol. 2021;14(1):44. doi: 10.1186/s13045-021-01055-9.
  12. Hochhaus A, Breccia M, Saglio G, et al. Expert opinion-management of chronic myeloid leukemia after resistance to second-generation tyrosine kinase inhibitors. Leukemia. 2020;34(6):1495–502. doi: 10.1038/s41375-020-0842-9.
  13. Garg RJ, Kantarjian H, O’Brien S, et al. The use of nilotinib or dasatinib after failure to 2 prior tyrosine kinase inhibitors: Long-term follow-up. 2009;114(20):4361–8. doi: 10.1182/blood-2009-05-221531.
  14. Cortes JE, Khoury HJ, Kantarjian HM, et al. Long-term bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib plus dasatinib and/or nilotinib. Am J Hematol. 2016;91(12):1206–14. doi: 10.1002/ajh.24536.
  15. Ibrahim A, Paliompeis C, Bua M, et al. Efficacy of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) as third-line therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase who have failed 2 prior lines of TKI therapy. Blood. 2010;116(25):5497–500. doi: 10.1182/blood-2010-06-291922.
  16. Cortes J, Apperley J, Lomaia E, et al. Ponatinib dose-ranging study in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a randomized, open-label phase 2 clinical trial. Blood. 2021;138(21):2042–50. doi: 10.1182/blood.2021012082.
  17. Cortes J, Kim D-W, Pinilla-Ibarz J, et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood. 2018;132(4):393–404. doi: 10.1182/blood-2016-09-739086.
  18. Garcia-Gutierrez V, Cortes J, Deininger MW, et al. The OPTIC study: a multi-center, randomized phase 2 trial with response-based dose reduction to evaluate three starting doses of ponatinib. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2016;16:S59–S60. doi: 10.1016/j.clml.2016.07.086.
  19. Breccia M, Pregno P, Spallarossa P, et al. Identification, prevention and management of cardiovascular risk in chronic myeloid leukaemia patients candidate to ponatinib: an expert opinion. Ann Hematol. 2017;96(4):549–58. doi: 10.1007/s00277-016-2820-x.
  20. Chan O, Talati C, Isenalumhe L, et al. Side-effects profile and outcomes of ponatinib in the treatment of chronic myeloid leukemia. Blood Adv. 2020;4(3):530–8. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000268.
  21. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: Recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. 2011;118(5):1208–15. doi: 10.1182/blood-2010-12-326405.
  22. Redaelli S, Mologni L, Rostagno R, et al. Three novel patient-derived BCR/ABL mutants show different sensitivity to second and third generation tyrosine kinase inhibitors. Am J Hematol. 2012;87(11):E125–8. doi: 10.1002/ajh.23338.
  23. Wylie AA, Schoepfer J, Jahnke W, et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR-ABL1. Nature. 2017;543(7647):733–7. doi: 10.1038/nature21702.
  24. Hughes TP, Mauro MJ, Cortes JE, et al. Asciminib in chronic myeloid leukemia after ABL kinase inhibitor failure. N Engl J Med. 2019;381(24):2315–26. doi: 10.1056/NEJMoa1902328.
  25. Manley PW, Barys L, Cowan-Jacob SW. The specificity of asciminib, a potential treatment for chronic myeloid leukemia, as a myristate-pocket binding ABL inhibitor and analysis of its interactions with mutant forms of BCR-ABL1 kinase. Leuk Res. 2020;98:106458. doi: 10.1016/j.leukres.2020.106458.
  26. Rea D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. 2021;138(21):2031–41. doi: 10.1182/blood.2020009984.
  27. Cortes JE, Hughes TP, Mauro M, et al. Asciminib, a First-in-Class STAMP Inhibitor, Provides Durable Molecular Response in Patients (pts) with Chronic Myeloid Leukemia (CML) Harboring the T315I Mutation: Primary Efficacy and Safety Results from a Phase 1 Trial. Blood. 2020;136(Suppl 1):47–50. doi: 10.1182/blood-2020-139677.
  28. Shukhov O, Turkina A, Lomaia E, et al. Asciminib managed-access program (MAP) in Russia. EHA Library. 2022;357580: Abstract P718.
  29. Hochhaus A, Gambacorti-Passerini C, Abboud C, et al. Bosutinib for pretreated patients with chronic phase chronic myeloid leukemia: primary results of the phase 4 BYOND study. Leukemia. 2020;34(8):2125–37. doi: 10.1038/s41375-020-0915-9.
  30. Hughes TP, Cortes JE, Rea D, et al. Asciminib Provides Durable Molecular Responses in Patients (pts) With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) With the T315I Mutation: Updated Efficacy and Safety Data from a Phase I Trial. EHA Library. 2022;357566: Abstract P704.
  31. Ассоциация онкологов России, Национальное гематологическое общество. Хронический миелолейкоз: клинические рекомендации [электронный документ]. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/142_1. Ссылка активна на09.2022.
  32. [Russian Oncology Association, National Society for Hematology. Chronic myeloid leukemia: clinical guidelines. (Internet) Available from: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/142_1. Accessed 22.09.2022. (In Russ)]
  33. Rea D, Mauro MJ, Hochhaus A, et al. Efficacy and safety results from ASCEMBL, a phase 3 study of asciminib versus bosutinib (BOS) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) after ≥ 2 prior tyrosine kinase inhibitors (TKIs): Week 96 update. J Clin Oncol. 2022;40(16_Suppl): Abstract 7004.
  34. Garcia-Gutierrez V, Luna A, Alonso-Dominguez JM, et al. Safety and efficacy of asciminib treatment in chronic myeloid leukemia patients in real-life clinical practice. Blood Cancer J. 2021;11(2):16. doi: 10.1038/s41408-021-00420-8.
  35. Кузьмина Е.А., Челышева Е.Ю., Немченко И.С. и др. Характеристика гематологической токсичности и эффективность лечения у больных хроническим миелолейкозом при терапии аллостерическим ингибитором BCR::ABL1-тирозинкиназы асциминибом. Гематология и трансфузиология. 2022;67(S2):233–4.
  36. [Kuzmina EA, Chelysheva EYu, Nemchenko IS, et al. Characterization of hematologic toxicity and therapy efficacy in chronic myeloid leukemia patients treated with allosteric BCR::ABL1-tyrosine kinase inhibitor Gematologiya i transfuziologiya. 2022;67(S2):233–4. (In Russ)]
  37. Breccia M, Russo Rossi AV, Martino B, et al Asciminib Italian managed access program: efficacy profile in heavily pre-treated CML patients. EHA Library. 2022;357574: Abstract P712.
  38. Innes A, Orovboni V, Claudiani S, et al. Asciminib use in CML: The UK Experience. EHA Library. 2022;357568: Abstract P706.
  39. Kockerols CCB, Janssen JJWM, Blijlevens NMA, et al. Clinical outcome of asciminib treatment in a real-world multi-resistant CML patient population. EHA Library. 2022;357571: Abstract P709.
Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2023 Клиническая онкогематология