Мутации в генах KRAS/NRAS и эффективность индукционной терапии по трехкомпонентным схемам на основе бортезомиба у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой
2024-3
PDF_2024-17-3_256-265

Ключевые слова

множественная миелома
мутации в генах KRAS и NRAS
трехкомпонентные схемы лечения на основе бортезомиба
плазматические клетки CD138+

Как цитировать

1.
Сергеева А.М., Сурин В.Л., Чабаева Ю.А., Крайзман А.А., Соловьев М.В., Куликов С.М., Менделеева Л.П. Мутации в генах KRAS/NRAS и эффективность индукционной терапии по трехкомпонентным схемам на основе бортезомиба у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой. Клиническая онкогематология. 2024;17(3):256-265. doi:10.21320/2500-2139-2024-17-3-256-265

Ключевые слова

Аннотация

ЦЕЛЬ. Определить мутации в генах KRAS и NRAS у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ММ) и классифицировать их в соответствии с глубиной противоопухолевого ответа на индукционную терапию по трехкомпонентным схемам, включающим бортезомиб.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование включено 89 больных с впервые диагностированной ММ до начала противоопухолевого лечения. Среди них было 45 женщин и 44 мужчины в возрасте 30–82 года (медиана 58,5 года). Диагноз ММ поставлен в соответствии с критериями IMWG (2014). Плазматические клетки костного мозга (КМ) выделяли из аспирата с помощью градиентного метода с последующей иммуномагнитной селекцией по маркеру CD138. Мутации в генах KRAS и NRAS в клетках КМ CD138+ определяли методом секвенирования по Сэнгеру. Для анализа мутаций в генах KRAS и NRAS использовали протеомные программы MutationTaster, Polyphen2, FATHMM-XF. У всех больных в первой линии назначалась противоопухолевая терапия по трехкомпонентным схемам, включающим бортезомиб. Глубину ответа оценивали после проведения 6 циклов лечения по схемам PAD и VCD. Противоопухолевый ответ оценивался согласно критериям IMWG (2016).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Частота мутаций в генах семейства RAS составила 42 % (37/89). Анализу подвергнуты данные 33 пациентов, у которых обнаружены мутации и известен ответ после 6 циклов лечения. У 22 из 33 пациентов глубокий ответ не достигнут, в то время как у 11 — была документирована полная ремиссия (ПР) + очень хорошая частичная ремиссия (охЧР). В группе пациентов без мутаций в генах семейства RAS ответ на терапию, соответствующий критериям ПР + охЧР, составил 64 % (27/42). Различия оказались статистически значимыми (= 0,008). На основании клинических данных с оценкой результатов первичного лечения сформирована группа из 9 прогностически неблагоприятных мутаций: NRAS Gly13Asp, Gln61His; KRAS Gly12Ala, Gly12Asp, Gly12Val, Gly13Asp, Gln61Arg, Gln61His, Ala146Val.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Мутации в генах KRAS и NRAS семейства генов RAS отрицательно влияли на эффективность индукционной терапии по трехкомпонентным бортезомиб-содержащим схемам. Варианты мутаций в генах семейства RAS различались по уровню прогностической значимости. По результатам проведенного анализа выделены варианты мутаций, связанные с худшим ответом на терапию: NRAS Gly13Asp, Gln61His; KRAS Gly12Ala, Gly12Asp, Gly12Val, Gly13Asp, Gln61Arg, Gln61His, Ala146Val.

PDF_2024-17-3_256-265

Библиографические ссылки

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.
  2. Prior I, Lewis P, Mattos C. A Comprehensive Survey of Ras Mutations in Cancer. Cancer Res. 2012;72(10):2457–67. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2612.
  3. Cooper GM. Oncogenes. 2nd edition. Massachusetts: Jones and Bartlett Publishers; 1995.
  4. Barbacid M. Ras genes. Annu Rev Biochem. 1987;56:779–827. doi: 10.1146/annurev.bi.56.070187.004023.
  5. Wang J, Liu Y, Li Z, et al. Endogenous Oncogenic Nras Mutation Initiates Hematopoietic Malignancies in a Dose- and Cell Type-Dependent Manner. Blood. 2011;118(2):368–79. doi: 10.1182/blood-2010-12-326058.
  6. Neri A, Knowlest DM, Greco A, et al. Analysis of RAS Oncogene Mutations in Human Lymphoid Malignancies. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85(23):9268–72. doi: 10.1073/pnas.85.23.9268.
  7. Hancock JF. Ras Proteins: Different Signals from Different Locations. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4(5):373–84. doi: 10.1038/nrm1105.
  8. Bos J, Rehmann H, Wittinghofer A. GEFs and GAPs: critical elements in the control of small G proteins. Cell. 2007;129(5):865–77. doi: 10.1016/j.cell.2007.05.018.
  9. Gao J, Aksoy BA, Dogrusoz U, et al. Integrative Analysis of Complex Cancer Genomics and Clinical Profiles Using the cBioPortal. Sci Signal. 2013;6(269):11. doi: 10.1126/scisignal.2004088.
  10. Forbes SA, Beare D, Gunasekaran P, et al. COSMIC: exploring the world’s knowledge of somatic mutations in human cancer. Nucleic Acids Res. 2015;43(Database issue):D805–D811. doi: 10.1093/nar/gku1075.
  11. Hobbs GA, Der CJ, Rossman KL. RAS isoforms and mutations in cancer at a glance. J Cell Sci. 2016;129(7):1287–92. doi: 10.1242/jcs.182873.
  12. Zhang J, Wang J, Liu Y, et al. Oncogenic Kras-induced leukemogeneis: hematopoietic stem cells as the initial target and lineage-specific progenitors as the potential targets for final leukemic transformation. Blood. 2009;113(6):1304–14. doi: 10.1182/blood-2008-01-134262.
  13. Manier S, Park J, Capelletti M, et al. Whole-exome sequencing of cell-free DNA and circulating tumor cells in multiple myeloma. Nat Commun. 2018;9(1):1691. doi: 10.1038/s41467-018-04001-5.
  14. Neri A, Murphy JP, Cro L, et al. Ras Oncogene Mutation in Multiple Myeloma. J Exp Med. 1989;170(5):1715–25. doi: 10.1084/jem.170.5.1715.
  15. Bolli N, Avet-Loiseau H, Wedge DC, et al. Heterogeneity of Genomic Evolution and Mutational Profiles in Multiple Myeloma. Nat Commun. 2014;5:2997. doi: 10.1038/ncomms3997.
  16. Walker BA, Boyle EM, Wardell CP, et al. Europe PMC Funders Group Mutational Spectrum, Copy Number Changes, and Outcome: Results of a Sequencing Study of Patients With Newly Diagnosed Myeloma. J Clin Oncol. 2015;33(33):3911–20. doi: 10.1200/JCO.2014.59.1503.
  17. Bolli N, Biancon G, Moarii M, et al. Analysis of the genomic landscape of multiple myeloma highlights novel prognostic markers and disease subgroups. Leukemia. 2018;32(12):2604–16. doi: 10.1038/s41375-018-0037-9.
  18. Kumar A, Adhikari S, Kankainen M, Heckman CA. Comparison of Structural and Short Variants Detected by Linked-Read and Whole-Exome Sequencing in Multiple Myeloma. Cancers (Basel). 2021;13(6):1212. doi: 10.3390/cancers13061212.
  19. Bezieau S, Devilder MC, Avet-Loiseau H, et al. High incidence of N and K-Ras activating mutations in multiple myeloma and primary plasma cell leukemia at diagnosis. Hum Mutat. 2001;18(3):212–24. doi: 10.1002/humu.1177.
  20. Johnson JC, Burkhart DL, Haigis KM. Classification of KRAS-Activating Mutations and the Implications for Therapeutic Intervention. Cancer Discov. 2022;12(4):913–23. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0035.
  21. Raponi M, Winkler H, Dracopoli NC. KRAS mutations predict response to EGFR inhibitors. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(4):413–8. doi: 10.1016/j.coph.2008.06.006.
  22. Ihle NT, Byers LA, Kim ES, et al. Effect of KRAS oncogene substitutions on protein behavior: implications for signaling and clinical outcome. J Natl Cancer Inst. 2012;104(3):228–39. doi: 10.1093/jnci/djr523.
  23. Ke N, Albers A, Claassen G, et al. One-week 96-well soft agar growth assay for cancer target validation. Biotechniques. 2004;36(5):826–33. doi: 10.2144/04365ST07.
  24. Downward J. Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2003;3(1):11–22. doi: 10.1038/nrc969.
  25. Parikh C, Subrahmanyam R, Ren R. Oncogenic NRAS, KRAS, and HRAS exhibit different leukemogenic potentials in mice. Cancer Res. 2007;67(15):7139–46. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-0778.
  26. Smith MJ, Neel BG, Ikura M. NMR-based functional profiling of RASopathies and oncogenic RAS mutations. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(12):4574–9. doi: 10.1073/pnas.1218173110.
  27. Clark GJ, Cox AD, Graham SM, Der CJ. Biological assays for Ras transformation. Methods Enzymol. 1995;255:395–412. doi: 10.1016/s0076-6879(95)55042-9.
  28. Ostrem JM, Shokat KM. Direct small-molecule inhibitors of KRAS: from structural insights to mechanism-based design. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(11):771–85. doi: 10.1038/nrd.2016.139.
  29. Rowley M, Van Ness B. Activation of N-ras and K-ras induced by interleukin-6 in a myeloma cell line: implications for disease progression and therapeutic response. Oncogene. 2002;21(57):8769–75. doi: 10.1038/sj.onc.1205387.
  30. Billadeau D, Jelinek DF, Shah N, et al. Introduction of an activated N-ras oncogene alters the growth characteristics of the interleukin 6-dependent myeloma cell line ANBL6. Cancer Res. 1995;55(16):3640–6.
  31. Hamad NM, Elconin JH, Karnoub AE, et al. Distinct requirements for Ras oncogenesis in human versus mouse cells. Genes Dev. 2002;16(16):2045–57. doi: 10.1101/gad.993902.
  32. Wen Z, Rajagopalan A, Flietner ED, et al. Expression of NrasQ61R and MYC transgene in germinal center B cells induces a highly malignant multiple myeloma in mice. Blood. 2021;137(1):61–74. doi: 10.1182/blood.2020007156.
  33. Li Q, Haigis KM, McDaniel A, et al. Hematopoiesis and leukemogenesis in mice expressing oncogenic NrasG12D from the endogenous locus. Blood. 2011;117(6):2022–32. doi: 10.1182/blood-2010-04-280750.
  34. Prideaux SM, Conway O’Brien E, Chevassut TJ. The genetic architecture of multiple myeloma. Adv Hematol. 2014;2014:864058. doi: 10.1155/2014/864058.
  35. Mulligan G, Lichter DI, Di Bacco A, et al. Mutation of NRAS but not KRAS significantly reduces myeloma sensitivity to single-agent bortezomib therapy. Blood. 2014;123(5):632–9. doi: 10.1182/blood-2013-05-504340.
  36. Gebauer N, Biersack H, Czerwinska AC, et al. Favorable prognostic impact of RAS mutation status in multiple myeloma treated with high-dose melphalan and autologous stem cell support in the era of novel agents: a single center perspective. Leuk Lymphoma. 2016;57(1):226–9. doi: 10.3109/10428194.2015.1046863.
  37. Steinbrunn T, Stuhmer T, Gattenlohner S, et al. Mutated RAS and constitutively activated Akt delineate distinct oncogenic pathways, which independently contribute to multiple myeloma cell survival. Blood. 2011;117(6):1998–2004. doi: 10.1182/blood-2010-05-284422.
  38. Chng WJ, Gonzalez-Paz N, Price-Troska T, et al. Clinical and biological significance of RAS mutations in multiple myeloma. Leukemia. 2008;22(12):2280–4. doi: 10.1038/leu.2008.142.
  39. Rasmussen T, Kuehl M, Lodahl M, et al. Possible roles for activating RAS mutations in the MGUS to MM transition and in the intramedullary to extramedullary transition in some plasma cell tumors. Blood. 2005;105(1):317–23. doi: 10.1182/blood-2004-03-0833.
  40. Leich E, Steinbrunn T. RAS mutations – for better or for worse in multiple myeloma?. Leuk Lymphoma. 2016;57(1):8–9. doi: 10.3109/10428194.2015.1065984.
  41. Kim Y, Park SS, Min CK, et al. KRAS, NRAS, and BRAF mutations in plasma cell myeloma at a single Korean institute. Blood Res. 2020;55(3):159–68. doi: 10.5045/br.2020.2020137.
  42. Weiss BM, Abadie J, Verma P, et al. A monoclonal gammopathy precedes multiple myeloma in most patients. Blood. 2009;113(22):5418–22. doi: 10.1182/blood-2008-12-195008.
  43. Chng WJ, Glebov O, Bergsagel PL, Kuehl WM. Genetic events in the pathogenesis of multiple myeloma. Best Pract Res Clin Haematol. 2007;20(4):571–96. doi: 10.1016/j.beha.2007.08.004.
  44. Bustoros M, Sklavenitis-Pistofidis R, Park J, et al. Genomic Profiling of Smoldering Multiple Myeloma Identifies Patients at a High Risk of Disease Progression. J Clin Oncol. 2020;38(21):2380–9. doi: 10.1200/JCO.20.00437.
  45. Greenberg AJ, Rajkumar SV, Vachon CM. Familial monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma: epidemiology, risk factors, and biological characteristics. Blood. 2012;119(23):5359–66. doi: 10.1182/blood-2011-11-387324.
  46. Mikulasova A, Wardell CP, Murison A, et al. The spectrum of somatic mutations in monoclonal gammopathy of undetermined significance indicates a less complex genomic landscape than that in multiple myeloma. Haematologica. 2017;102(9):1617–25. doi: 10.3324/haematol.2017.163766.
  47. Downward J. RAS Synthetic Lethal Screens Revisited: Still Seeking the Elusive Prize?. Clin Cancer Res. 2015;21(8):1802–9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2180.
  48. John L, Krauth MT, Podar K, Raab MS. Pathway-Directed Therapy in Multiple Myeloma. Cancers (Basel). 2021;13(7):1668. doi: 10.3390/cancers13071668.
  49. Schwarz JM, Rodelsperger C, Schuelke M, Seelow D. MutationTaster evaluates disease-causing potential of sequence alterations. Nat Methods. 2010;7(8):575–6. doi: 10.1038/nmeth0810-575.
  50. Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, et al. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat Methods. 2010;7(4):248–9. doi: 10.1038/nmeth0410-248.
  51. Shihab HA, Gough J, Cooper DN, et al. Predicting the functional consequences of cancer-associated amino acid substitutions. Bioinformatics. 2013;29(12):1504–10. doi: 10.1093/bioinformatics/btt182.
  52. Kerr ID, Cox HC, Moyes K, et al. Assessment of in silico protein sequence analysis in the clinical classification of variants in cancer risk genes. J Community Genet. 2017;8(2):87–95. doi: 10.1007/s12687-016-0289-x.
  53. Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328–e346. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6.
  54. Сергеева А.М., Абрамова Т.В., Сурин В.Л. и др. Сравнение молекулярно-генетической структуры опухолевых клеток до лечения и после констатации рецидива множественной миеломы (краткий обзор и описание клинического случая). Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):362–74. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-3-362-374. [Sergeeva A.M., Abramova T.V., Surin V.L., et al. Molecular Genetic Structure of Multiple Myeloma Tumour Cells Prior to Treatment and at the Time of Relapse: Short Review and Case Report. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(3):362–74. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-3-362-374. (In Russ)]
  55. Tuveson DA, Shaw AT, Willis NA, et al. Endogenous oncogenic K-ras(G12D) stimulates proliferation and widespread neoplastic and developmental defects. Cancer Cell. 2004;5(4):375–87. doi: 10.1016/s1535-6108(04)00085-6.
  56. Silva TC, Colaprico A, Olsen C, et al. TCGA Workflow: Analyze cancer genomics and epigenomics data using Bioconductor packages. F1000Res. 2016;5:1542. doi: 10.12688/f1000research.8923.2.
  57. Chng WJ, Gonzalez-Paz N, Price-Troska T, et al. Clinical and biological significance of RAS mutations in multiple myeloma. Leukemia. 2008;22(12):2280–4. doi: 10.1038/leu.2008.142.
  58. Нарейко М.В. Особенности экспрессии генов C-MYC, CCND1, MMSET и мутационный статус генов семейства RAS при множественной миеломе: Дис. … канд. мед. наук. М., 2017. 128 с. [Nareiko M.V. Osobennosti ekspressii genov C-MYC, CCND1, MMSET i mutatsionnyi status genov semeistva RAS pri mnozhestvennoi mielome. (Characteristic features of the C-MYC, CCND1, and MMSET gene expression and mutation status in the gene family RAS in multiple myeloma.) [dissertation] Moscow; 2017. 128 p. (In Russ)]
  59. Janakiraman M, Vakiani E, Zeng Z, et al. Genomic and biological characterization of exon 4 KRAS mutations in human cancer. Cancer Res. 2010;70(14):5901–11. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0192.
  60. Jones JR, Weinhold N, Ashby C, et al. Clonal evolution in myeloma: the impact of maintenance lenalidomide and depth of response on the genetics and sub-clonal structure of relapsed disease in uniformly treated newly diagnosed patients. Haematologica. 2019;104(7):1440–50. doi: 10.3324/haematol.2018.202200.
  61. Cercek A, Braghiroli MI, Chou JF, et al. Clinical Features and Outcomes of Patients with Colorectal Cancers Harboring NRAS Mutations. Clin Cancer Res. 2017;23(16):4753–60. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0400.
Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2024 Клиническая онкогематология