ISSN (print) 1997-6933     ISSN (online) 2500-2139
Том 18 № 1 (2025), МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ
Том 18 № 1 (2025)
МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Теоретические и практические аспекты изучения фракций BAALC-экспрессирующих гемопоэтических стволовых клеток у больных острыми миелоидными лейкозами с мутациями в гене FLT3

Опубликовано 01.01.2025
Николай Николаевич Мамаев
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
https://orcid.org/0000-0003-4978-3467
М.М. Канунников
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
https://orcid.org/0000-0002-1460-330X
А.И. Шакирова
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
https://orcid.org/0000-0003-3767-6840
И.М. Бархатов
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
https://orcid.org/0000-0002-8000-3652
А.М. Садыков
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
https://orcid.org/0000-0003-4360-9767
Б.И. Аюбова
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
https://orcid.org/0000-0003-4015-6563
Т.Л. Гиндина
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
https://orcid.org/0000-0002-1302-3311
Ю.Ю. Власова
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
https://orcid.org/0000-0002-7762-0107
С.Н. Бондаренко
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
https://orcid.org/0000-0002-2446-8092
2025-1
PDF_2025-18-1-73-85

Ключевые слова

острые миелоидные лейкозы
мутации в гене FLT3/NPM1
лейкозные гемопоэтические стволовые клетки
гиперэкспрессия генов BAALC
WT1 и EVI1

Как цитировать

Мамаев Н.Н., Канунников М.М., Шакирова А.И., Бархатов И.М., Садыков А.М., Аюбова Б.И., Гиндина Т.Л., Власова Ю.Ю., Бондаренко С.Н. Теоретические и практические аспекты изучения фракций BAALC-экспрессирующих гемопоэтических стволовых клеток у больных острыми миелоидными лейкозами с мутациями в гене FLT3. Клиническая онкогематология. 2025;(1):73–85. doi:10.21320/2500-2139-2025-18-1-73-85.
ACM ACS APA ABNT Chicago Harvard IEEE MLA Turabian Vancouver AMA ГОСТ

Скачать ссылку

Endnote/Zotero/Mendeley (RIS) BibTeX

Ключевые слова

Аннотация

ЦЕЛЬ. Изучить фракции BAALC-экспрессирующих (BAALC-э) лейкозных гемопоэтических стволовых клеток (ЛГСК) у больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) с изолированными мутациями в гене FLT3, а также при их сочетании с мутациями в гене NPM1.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование включены взрослые пациенты с ОМЛ, которых объединяло наличие в геноме изолированных мутаций в гене FLT3 (n = 25). Группу сравнения (n = 21) составили больные ОМЛ с мутациями в генах FLT3 и NPM1. Больные (n = 46) были в возрасте 18–84 года (медиана 52 года), женщин — 26, мужчин — 20. У 13 пациентов с изолированной мутацией в гене FLT3 и у 1 — с мутациями в генах FLT3 и NPM1 имели место неслучайные изменения хромосом, в т. ч. сложного характера (≥ 3 повреждений на метафазу). Уровень экспрессии генов BAALC, WT1, EVI1 клетками в аспирате костного мозга определяли методом количественной ПЦР в реальном времени. Пороговыми при разграничении высоких и низких уровней экспрессии генов BAALC и EVI1 считались 31 и 10 % соответственно, а для гена WT1 — 250 копий/104 копий гена ABL1 и 0,5 для отношения аллелей гена FLT3.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Повышенный уровень экспрессии гена BAALC, приблизительно отражающий размер фракций BAALC-э ЛГСК, обнаружен у 20/25 больных (80 %) с изолированными мутациями в гене FLT3. Это сочеталось с повышенным уровнем экспрессии генов WT1 (n = 22) и EVI1 (n = 7). У всех больных с мутациями в генах FLT3 и NPM1 (группа сравнения, n = 21) уровень экспрессии генов BAALC и EVI1 был ниже пороговых значений, что на экспрессии гена WT1 не отражалось. Данное обстоятельство позволяет поставить под сомнение случайный характер зафиксированного снижения экспрессии генов BAALC и EVI1, что можно гипотетически объяснить низким содержанием CD34-позитивных ЛГСК в костном мозге больных ОМЛ с мутациями в гене NPM1. Серийные измерения этих молекулярных параметров на фоне лечения ОМЛ с мутациями в гене FLT3 +/– NPM1 показывают целесообразность их использования при оценке эффективности терапии, а в случае необходимости и ее коррекции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Представленные в настоящей работе данные убеждают в необходимости активного использования в клинических исследованиях результатов серийного изучения фракций BAALC-экспрессирующих лейкозных ГСК у больных ОМЛ с мутациями в гене FLT3. Такой подход позволяет улучшить молекулярный мониторинг эффективности терапии у этой сложной категории пациентов с ОМЛ.

PDF_2025-18-1-73-85

Библиографические ссылки

  1. 1. Demir D. Insights into the New Molecular Updates in Acute Myeloid Leukemia Pathogenesis. Genes. 2023;14(7):1424. doi: 10.3390/genes14071424.
  2. 2. Kayser S, Levis MJ. The clinical impact of the molecular landscape of acute leukemia. Haematologica. 2023;108(2):308–30. doi: 10.3324/haematol.2022.280801.
  3. 3. Nitika, Wei J, Hui AM. Role of Biomarkers in FLT3 AML. Cancers (Basel). 2022;14(5):1164. doi: 10.3390/cancers14051164.
  4. 4. Dӧhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.
  5. 5. Thomas D, Majeti R. Biology and relevance of human acute myeloid leukemia stem cells. Blood. 2017;129(12):1577–85. doi: 10.1182/blood-2016-10-696054.
  6. 6. Capelli D. FLT3-Mutated Leukemic Stem Cells: Mechanisms of Resistance and New Therapeutic Targets. Cancers (Basel). 2024;16(10):1819. doi: 10.3390/cancers16101819.
  7. 7. Kayser S, Levis MJ. Updates on targeted therapies for acute myeloid leukemia. Br J Haematol. 2022;196(2):316–28. doi: 10.1111 bjh.17746.
  8. 8. Jalte M, Abbassi M, El Mouhi H, et al. FLT3 Mutations in Acute Myeloid Leukemia: Unraveling the Molecular Mechanisms and Implications for Targeted Therapies. Cureus. 2023;15(9):e45765. doi: 10.7759/cureus.45765.
  9. 9. Bystrom R, Levis MJ. An Update on FLT3 in Acute Myeloid Leukemia: Pathophysiology and Therapeutic Landscape. Curr Oncol Rep. 2023;25(4):369–78. doi: 10.1007/s11912-023-01389-2
  10. 10. Fedorov K, Maiti A, Konopleva M. Targeting FLT3 Mutation in Acute Myeloid Leukemia: Current Strategies and Future Directions. Cancers (Basel). 2023;18(8):2312. doi: 10.3390/cancers15082312.
  11. 11. Daver N, Schlenk RF, Russell NH, Levis MJ. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019;33(2):299–312. doi: 10.1038/s41375-018-0357-9.
  12. 12. Mamaev NN, Shakirova AI, Kanunnikov MM. BAALC-expressing Cells in Acute Leukemia and Myelodysplastic Syndromes: Present and Future. Generis Publishing; 2022. 95 p.
  13. 13. Мамаев Н.Н., Шакирова А.И., Бархатов И.М. и др. Ведущая роль BAALC-экспрессирующих клеток-предшественниц в возникновении и развитии посттрансплантационных рецидивов у больных острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):75–88. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-75-88. [Mamaev N.N., Shakirova A.I., Barkhatov I.M., et al. Crucial Role of BAALC-Expressing Progenitor Cells in Emergence and Development of Post-Transplantation Relapses in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2020;13(1):75–88. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-75-88. (In Russ)]
  14. 14. Канунников М.М., Мамаев Н.Н., Гиндина Т.Л. и др. BAALC-экспрессирующие лейкозные гемопоэтические стволовые клетки и их место в изучении CBF-позитивных острых миелоидных лейкозов у взрослых и детей. Клиническая онкогематология. 2023;16(4):387–98. doi: 10.21320/2500-2139-2023-16-4-387-398. [Kanunnikov M.M., Mamaev N.N., Gindina T.L., et al. BAALC-Expressing Leukemia Hematopoietic Stem Cells and Their Place in the Study of CBF-Positive Acute Myeloid Leukemias in Children and Adults. Clinical oncohematology. 2023;16(4):387–98. doi: 10.21320/2500-2139-2023-16-4-387-398. (In Russ)]
  15. 15. Tanner SM, Austin JL, Leone G, et al. BAALC, the human member of a novel mammalian neuroectoderm gene lineage, is implicated in hematopoiesis and acute leukemia. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(24):13901–6. doi: 10.1073/pnas.241525498.
  16. 16. Baldus CD, Tanner SM, Ruppert AS, et al. BAALC expression predicts clinical outcome of de novo acute myeloid leukemia patients with normal cytogenetics: a Cancer and Leukemia Group B Study. Blood. 2003;102(5):1613–8. doi: 10.1182/blood-2003-02-0351.
  17. 17. Baldus CD, Thiele C, Soucek S, et al. BAALC Expression and FLT3 Internal Tandem Duplication Mutations in Acute Myeloid Leukemia Patients with Normal Cytogenetics: Prognostic Implications. J Clin Oncol. 2006;24(6):790–7. doi: 10.1200/JCO.2005.01.6253.
  18. 18. Mamaev NN, Shakirova AI, Gindina TL, et al. Quantitative study of BAALC- and WT1-expressing cell precursors in the patients with different cytogenetic and molecular AML variants treated with gemtuzumab ozogamycin and hematopoietic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2021;10(1):55–62. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2021-10-1-55-62.
  19. 19. Mamaev NN, Shakirova AI, Barkhatov IM, et al. Evaluation of BAALC- and WT1-expressing leukemic cells precursors in pediatric and adult patients with EVI1-positive AML by means of quantitative real-time polymerase chain reaction (RT-qPCR). Cell Ther Transplant. 2021;10(2):54–9. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2021-10-2-54-59.
  20. 20. Yoon J-H, Kim J, Shin S-H, et al. Implication of higher BAALC expression in combination with other gene mutations in adult cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2014;55(1):110–20. doi: 10.3109/10428194.2013.800869.
  21. 21. Metzeler KH, Dufour A, Benthaus T, et al. ERG expression is an independent prognostic factor and allows refined risk stratification in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a comprehensive analysis of ERG, MN1, and BAALC transcript levels using oligonucleotide microarrays. J Clin Oncol. 2009;27(30):5031–8. doi: 10.1200/JCO.2008.20.5328.
  22. 22. Schwind S, Marcucci G, Maharry K, et al. BAALC and ERG expression levels are associated with outcome and distinct gene and microRNA expression profiles in older patients with de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a cancer and leukemia group B study. Blood. 2010;116(25):5660–9. doi: 10.1182/blood-2010-06-290536.
  23. 23. Marjanovic I, Karan-Djurasevic T, Kostic T, et al. Prognostic significance of combined BAALC and MN1 gene expression level in acute myeloid leukemia with normal karyotype. Int J Lab Hematol. 2020;43(3):433–40. doi: 10.1111/ijlh.13405.
  24. 24. Hasan SK, Pakar N, Rajamanickam, et al. Over expression of brain and acute leukemia, cytoplasmic and ETS-related gene is associated with poor outcome in acute myeloid leukemia. Hematol Oncol. 2020;38(5):808–16. doi: 10.1002/hon.2800.
  25. 25. Verma D, Kumar R, Ali MS, et al. BAALC gene expression tells a serious patient outcome tale in NPMI-wild type/FLT3-ITD negative cytogenetically normal-acute myeloid leukemia in adults. Blood Cells Mol Dis. 2022;95:102662. doi: 10.1016/j.bcmd.2022.102662.
  26. 26. Kennedy VE, Smith CC. FLT3 Mutations in Acute Myeloid Leukemia: Key Concepts and Emerging Controversies. Front Oncol. 2020;10:612880. doi: 10.3389/fonc.2020.612880.
  27. 27. Roskoski R. The role of small molecule Flt3 receptor protein-tyrosine kinase inhibitors in the treatment of Flt3-positive acute myelogenous leukemias. Pharmacol Res. 2020;155:104725. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104725.
  28. 28. Pratz KW, Sato T, Murphy KM, et al. FLT3-mutant allelic burden and clinical status and predictive of response to FLT3 inhibitors in AML. Blood. 2010;115(7):1425–32. doi: 10.1182/blood-2009-09-242859.
  29. 29. Tarver TC, Hill JE, Rahmat L, et al. Gilteritinib is a clinically active FLT3 inhibitor with broad activity against FLT3 kinase domain mutations. Blood Adv. 2020;4(3):514–24. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000919.
  30. 30. Levis M. FLT3 dancing on the stem cells. J Exp Med. 2017;214(7):1857–9. doi: 10.1084/jem.20171056.
  31. 31. Шатилова А.А., Будаева И.Г., Прокопьев И.Е. и др. Гилтеритиниб — новая возможность в лечении рецидивов и рефрактерных острых миелоидных лейкозов с мутацией в гене FLT3: обзор литературы и описание трех собственных клинических наблюдений. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):69–79. doi: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-69-79. [Shatilova A.A., Budaeva I.G., Prokop’ev I.E. et al. Gilteritinib as a New Option for the Treatment of Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemias with FLT3 Gene Mutation: A Literature Review and Three Case Reports. Clinical oncohematology. 2023;16(1):69–79. doi: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-69-79. (In Russ)]
  32. 32. Бондаренко С.Н., Смирнова А.Г., Аюбова Б.И. и др. Эффективность и безопасность мидостаурина в сочетании с химиотерапией при впервые выявленном остром миелоидном лейкозе с мутацией FLT3. Клиническая онкогематология. 2022;15(2):167–75. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-167-175. [Bondarenko S.N., Smirnova A.G., Ayubova B.I., et al. Efficacy and Safety of Midostaurin Combined with Chemotherapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia with FLT3 Mutation. Clinical oncohematology. 2022;15(2):167–75. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-167-175. (In Russ)]
  33. 33. Oran B, Cortes J, Beitinjaneh A, et al. Allogeneic transplantation in first remission improves outcomes irrespective of FLT-ITD allelic ratio in FLT3-ITD-positive acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(7):1218–26. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.03.027.
  34. 34. Ho AD, Schetelig J, Bochtler T, et al. Allogeneic stem cell transplantation improves survival in patients with acute myeloid leukemia characterized by a high allelic ratio of mutant FLT3-ITD. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(3):462–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.10.023.
  35. 35. Juliusson G, Jadersten M, Deneberg S, et al. The prognostic impact of FLT3-ITD and NPM1 mutation in adult AML is age-dependent in the population-based setting. Blood Adv. 2020;4(6):1094–101. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001335.
  36. 36. Nguyen CH, Grandits AM, Vassiliou GS, et al. EVI1 Counteracts Anti-Leukemic and Stem Cell Inhibitory Effects of All-Trans Retinoic Acid on Flt3-ITD/Npm1c-Driven Acute Myeloid Leukemia Cells. Biomedicines. 2020;8(10):385. doi: 10.3390/biomedicines8100385.
  37. 37. Perry M, Bertoli S, Rocher C, et al. FLT3-TKD Mutations Associated With NPM1 Mutations Define a Favorable-risk Group in Patients With Acute Myeloid Leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018;18(12):e545–e550. doi: 10.1016/j.clml.2018.06.006.
  38. 38. Sakaguchi M, Yamaguchi H, Najima Y, et al. Prognostic impact of low allelic ratio FLT3-ITD and NPM1 mutation in acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2018;2(20):2744–54. doi: 10.1182/bloodadvances.2018020305.
  39. 39. Гиршова Л.Л., Будаева И.Г., Овсянникова Е.Г. и др. Прогностическое значение и корреляция динамики гиперэкспрессии гена WT1 и мутации гена NPM1 у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493. [Girshova L.L., Budaeva I.G., Ovsyannikova E.G., et al. Prognostic Value and Correlation Between WT1 Overexpression and NPM1 Mutation in Patients with Acute Myeloblastic Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493. (In Russ)]
  40. 40. Lazenby M, Gilkes AF, Marrin C, et al. The prognostic relevance of flt3 and NPM1 mutations on older patients treated intensively or non-intensively: a study of 1312 patients in the UK NCRI AML16 trial. Leukemia. 2014;28(10):1953–9. doi: 10.1038/leu.2014.90.
  41. 41. McGowan-Jordan J, Hastings RJ, Moore S. (eds.) An International System for Human Cytogenomic Nomenclature. Basel; 2020. 170 p.
  42. 42. Shakirova AI, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Clinical significance of BAALC overexpression for prediction post-transplant relapses in acute myeloid leukemia. Cell Ther Transplant. 2019;8(2):45–57. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-02019-8-2-45-57.
  43. 43. Dӧhner H, Wei AH, Roboz GJ, et al. Prognostic impact of NPM1 and FLT3 mutations in patients with AML in first remission treated with oral azacitidine. Blood. 2022;140(15):1674–85. doi: 10.1182/blood.2022016293.
  44. 44. Ashouri K, Chennapan K, Martynova A, et al. Post-stem cell transplant maintenance in FLT3mut acute myeloid leukemia – A retrospective analysis: Outcomes are improved with midostaurin but not with gilteritinib. EJHaem. 2024;5(2):423–7. doi: 10.1002/jha2.885.
  45. 45. Levis MJ, Hamadani M, Logan B, et al. Gilteritinib as Post-Transplant Maintenance for Acute Myeloid Leukemia With Internal Tandem Duplication Mutation of FLT3. J Clin Oncol. 2024;42(15):1766–75. doi: 10.1200/JCO.23.02474.
  46. 46. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017;377(5):454–64. doi: 10.1056/NEJMoa1614359.
  47. 47. Gajendra S, Gupta R, Thakra D, et al. CD34 negative HLA-DR negative acute myeloid leukemias: A higher association with NPM1 and FLT3-ITD mutations. Int J Lab Hematol. 2023;45(2):221–8. doi: 10.1111/ijlh.14007.
  48. 48. Sun J, Ning S, Feng R, et al. Acute myeloid leukemia with cup-like blasts and FLT3-ITD and NPM1 mutations mimics features of acute promyelocytic leukemia: a case of durable remission after sorafenib and low-dose cytarabine. Anticancer Drugs. 2022;33(1):e813–e817. doi: 10.1097/CAD.0000000000001228.
  49. 49. Pepper M, Tan B. Acute myeloid leukemia with NPM1 and FLT3 ITD human member of a novel mammalian mimicking acute promyelocytic leukemia. Blood. 2020;136(12):1467. doi: 10.1182/blood.2020007198.
  50. 50. Falini B, Brunetti, L, Sportoletti P, Martelli MP. NPM1-mutated acute myeloid leukemia: from bench to bedside. Blood. 2020;136(15):1707–21. doi: 10.1182/blood.2019004226.
Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2024 Клиническая онкогематология