Субпопуляционный состав лимфоцитов костного мозга при хроническом лимфоцитарном лейкозе у пациентов с различным ответом на противоопухолевое лечение
ISSN (print) 1997-6933     ISSN (online) 2500-2139
2024-4
PDF_2024-17-4_376-383

Ключевые слова

хронический лимфоцитарный лейкоз
костный мозг
PD-1
PD-L1
LAG-3
гематологический ответ
минимальная остаточная болезнь

Как цитировать

1.
Селютина О.Н., Златник Е.Ю., Гуськова Н.К., Новикова И.А., Лысенко И.Б., Сагакянц А.Б., Пушкарева Т.Ф., Владимирова Л.Ю. Субпопуляционный состав лимфоцитов костного мозга при хроническом лимфоцитарном лейкозе у пациентов с различным ответом на противоопухолевое лечение. Клиническая онкогематология. 2024;17(4):376-383. doi:10.21320/2500-2139-2024-17-4-376-383

Ключевые слова

Аннотация

ЦЕЛЬ. Изучить субпопуляционный состав лимфоцитов костного мозга по результатам прицельной оценки экспрессии маркеров PD-1, PD-L1 и LAG-3 у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) в группах с различным ответом на противоопухолевое лечение.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. У 33 больных ХЛЛ до лечения и после 6 циклов противоопухолевой терапии, включавшей ритуксимаб, методом проточной цитофлюориметрии изучена экспрессия антигенов PD-1, PD-L1, LAG-3 на В-, Т-, NK-клетках костного мозга (КМ). Больные были в возрасте 58–68 лет (медиана 64 года); женщин — 14, мужчин — 19. Гематологический ответ оценивался по величине минимальной остаточной болезни (МОБ). На этом основании выделены две группы больных: I (n = 20) — с удовлетворительным гематологическим ответом (МОБ < 1 %), II (n = 13) — с неудовлетворительным гематологическим ответом (МОБ ≥ 1 %).

РЕЗУЛЬТАТЫ. До лечения в КМ число опухолевых В-клеток, экспрессирующих PD-1, LAG-3, CD38, ZAP-70, у пациентов группы I было ниже, чем в группе II. После лечения их снижение более выражено в группе I. До лечения в КМ больных группы I отмечалось более высокое число Т-лимфоцитов с фенотипом CD3+, CD4+, CD8+, CD8+/CD28+, CD8+/CD28–, CD8+/CD38+, включая Т-клетки, экспрессирующие PD-1, но не PD-L1 и LAG-3. После лечения выявлен рост числа Т-клеток с фенотипом CD3+, CD4+, CD8+, Treg, CD8+/CD28+, CD8+/CD28–, включая Т-лимфоциты PD-1+, в обеих группах, но более выражено во II. В группе II сохранялась экспрессия LAG-3 на Т-лимфоцитах CD3+ и CD4+. До лечения у всех больных число NK-клеток в КМ было сниженным. После лечения в группе I оказалось больше NK-клеток с фенотипом CD3–/CD16+/CD56+, CD3–/CD16+/CD56+/PD-1+ и меньше с фенотипом CD3–/CD16+/CD56+/LAG-3+. Экспрессия PD-L1 на NK-клетках не обнаружена, а на Т- и В-клетках она была умеренной до лечения и не определялась после достижения гематологического ответа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Показатели, определенные по результатам прицельной оценки экспрессии PD-1 и LAG-3 на В-, Т-, NK-клетках КМ до начала противоопухолевой терапии, вполне могут использоваться в клинической практике в качестве дополнительных факторов прогноза течения ХЛЛ. Гиперэкспрессия маркеров PD-1 и LAG-3 на Т-лимфоцитах и NK-клетках у больных ХЛЛ с МОБ-положительным статусом после противоопухолевого лечения свидетельствует о функциональной дефектности этих клеток.

PDF_2024-17-4_376-383

Библиографические ссылки

  1. Никитин Е.А., Бялик Т.Е., Зарицкий А.Ю. и др. Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Современная онкология. 2020;22(3):24–44. doi: 10.26442/18151434.2020.3.200385. [Nikitin E.A., Bialik T.E., Zaritskii A.I., et al. Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Journal of Modern Oncology. 2020;22(3):24–44. doi: 10.26442/18151434.2020.3.200385. (In Russ)]
  2. Гуськова Н.К., Селютина О.Н., Новикова И.А. и др. Морфологические и иммунофенотипические особенности моноклональной популяции В-лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе. Южно-российский онкологический журнал. 2020;1(3):27–35. doi: 10.37748/2687-0533-2020-1-3-3. [Guskova N.K., Selyutina O.N., Novikova I.A., et al. Morphological and immunophenotypic features of the monoclonal population of B-lymphocytes in chronic lymphocytic leukemia. South Russian Journal of Cancer. 2020;1(3):27–35. doi: 10.37748/2687-0533-2020-1-3-3. (In Russ)]
  3. Iyer P, Wang L. Emerging Therapies in CLL in the Era of Precision Medicine. Cancers (Basel). 2023;15(5):1583. doi: 10.3390/cancers15051583.
  4. Shadman M. Diagnosis and Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Review. JAMA. 2023;329(11):918–32. doi: 10.1001/jama.2023.1946.
  5. Златник Е.Ю., Новикова И.А., Ульянова Е.П. и др. Иммунологическое микроокружение некоторых злокачественных опухолей: биологические и клинические аспекты. Исследования и практика в медицине. 2019;6(S):120. [Zlatnik E.Yu., Novikova I.A., Ulyanova E.P., et al. Immunological microenvironment of some malignancies: biological and clinical aspects. Issledovaniya i praktika v meditsine. 2019;6(S):120. (In Russ)]
  6. Семенова Н.Ю., Бессмельцев С.С., Ругаль В.И. Роль дефектов кроветворной и лимфоидной ниш в генезе хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):176–90. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-176-190. [Semenova N.Yu., Bessmel’tsev S.S., Rugal’ V.I. Role of Defects of Hematopoietic and Lymphoid Niches in Genesis of Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical oncohematology. 2016;9(2):176–90. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-176-190. (In Russ)]
  7. Starostka D, Kriegova E, Kudelka M, et al. Quantitative assessment of informative immunophenotypic markers increases the diagnostic value of immunophenotyping in mature CD5-positive B-cell neoplasms. Cytometry B Clin Cytom. 2018;94(4):576–87. doi: 10.1002/cyto.b.21607.
  8. Селютина О.Н., Гуськова Н.К., Лысенко И.Б., Коновальчик М.А. Профиль экспрессии иммунофенотипических маркерных молекул на В-лимфоцитах у больных хроническим лимфолейкозом на этапах иммунохимиотерапии. Южно-Российский онкологический журнал. 2022;3(4):49–57. doi: 10.37748/2686-9039-2022-3-4-5. [Selyutina O.N., Guskova N.K., Lysenko I.B., Konovalchik M.A. Expression profile of immunophenotypic marker molecules on B-lymphocytes in patients with chronic lymphocytic leukemia at the stages of immunochemotherapy. South Russian Journal of Cancer. 2022;3(4):49–57. doi: 10.37748/2686-9039-2022-3-4-5. (In Russ)]
  9. Manna A, Aulakh S, Jani P, et al. Targeting CD38 Enhances the Antileukemic Activity of Ibrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Cancer Res. 2019;25(13):3974–85. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3412.
  10. Funaro A, De Monte LB, Dianzani U, et al. Human CD38 is associated to distinct molecules which mediate transmembrane signaling in different lineages. Eur J Immunol. 1993;23(10):2407–11. doi: 10.1002/eji.1830231005.
  11. Chen L, Widhopf G, Huynh L, et al. Expression of ZAP-70 is associated with increased B-cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2002;100(13):4609–14. doi: 10.1182/blood-2002-06-1683.
  12. Wiestner A, Rosenwald A, Barry TS, et al. ZAP-70 expression identifies a chronic lymphocytic leukemia subtype with unmutated immunoglobulin genes, inferior clinical outcome, and distinct gene expression profile. Blood. 2003;101(12):4944–51. doi: 10.1182/blood-2002-10-3306.
  13. Marin-Acevedo JA, Dholaria B, Soyano AE, et al. Next generation of immune checkpoint therapy in cancer: new developments and challenges. J Hematol Oncol. 2018;11(1):39. doi: 10.1186/s13045-018-0582-8.
  14. Ключагина Ю.И., Соколова З.А., Барышникова М.А. Роль рецептора PD1 и его лигандов PD-L1 и PDL-2 в иммунотерапии опухолей. Онкопедиатрия. 2017;4(1):49–55. doi: 10.15690/onco.v4i1.1684. [Klyuchagina Yu.I., Sokolova Z.A., Baryshnikova M.A. Role of PD1 receptor and its ligands PD-L1 and PD-L2 in cancer immunotherapy. Onkopediatria. 2017;4(1):49–55. doi: 10.15690/onco.v4i1.1684. (In Russ)]
  15. Purroy N, Wu CJ. Coevolution of Leukemia and Host Immune Cells in Chronic Lymphocytic Leukemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017;7(4):a026740. doi: 10.1101/cshperspect.a026740.
  16. Van Attekum MH, Eldering E, Kater AP. Chronic lymphocytic leukemia cells are active participants in microenvironmental cross-talk. Haematologica. 2017;102(9):1469–76. doi: 10.3324/haematol.2016.142679.
  17. Palma M, Gentilcore G, Heimersson K, et al. T cells in chronic lymphocytic leukemia display dysregulated expression of immune checkpoints and activation markers. Haematologica. 2017;102(3):562–72. doi: 10.3324/haematol.2016.151100.
  18. Yano M, Byrd JC, Muthusamy N. Natural Killer Cells in Chronic Lymphocytic Leukemia: Functional Impairment and Therapeutic Potential. Cancers (Basel). 2022;14(23):5787. doi: 10.3390/cancers14235787.
  19. D’Arena G, Laurenti L, Minervini MM, et al. Regulatory T-cell number is increased in chronic lymphocytic leukemia patients and correlates with progressive disease. Leuk Res. 2011;35(3):363–8. doi: 10.1016/j.leukres.2010.08.010.
  20. Littwitz-Salomon E, Malyshkina A, Schimmer S, Dittmer U. The Cytotoxic Activity of Natural Killer Cells Is Suppressed by IL-10+ Regulatory T Cells During Acute Retroviral Infection. Front Immunol. 2018;9:1947. doi: 10.3389/fimmu.2018.01947.
  21. Ghiringhelli F, Menard C, Terme M, et al. CD4+CD25+ regulatory T cells inhibit natural killer cell functions in a transforming growth factor-beta-dependent manner. J Exp Med. 2005;202(8):1075–85. doi: 10.1084/jem.20051511.
  22. Lad D, Hoeppli R, Huang Q, et al. Regulatory T-cells drive immune dysfunction in CLL. Leuk Lymphoma. 2018;59(2):486–9. doi: 10.1080/10428194.2017.1330475.
  23. Mpakou VE, Ioannidou HD, Konsta E, et al. Quantitative and qualitative analysis of regulatory T cells in B cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res. 2017;60:74–81. doi: 10.1016/j.leukres.2017.07.004.
  24. Hadadi L, Hafezi M, Amirzargar AA, et al. Dysregulated Expression of Tim-3 and NKp30 Receptors on NK Cells of Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. Oncol Res Treat. 2019;42(4):202–8. doi: 10.1159/000497208.
  25. Sordo-Bahamonde C, Lorenzo-Herrero S, Gonzalez-Rodriguez AP, et al. BTLA/HVEM Axis Induces NK Cell Immunosuppression and Poor Outcome in Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers (Basel). 2021;13(8):1766. doi: 10.3390/cancers13081766.
  26. Buechele C, Baessler T, Wirths S, et al. Glucocorticoid-induced TNFR-related protein (GITR) ligand modulates cytokine release and NK cell reactivity in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Leukemia. 2012;26(5):991–1000. doi: 10.1038/leu.2011.313.
  27. Sordo-Bahamonde C, Lorenzo-Herrero S, Gonzalez-Rodriguez AP, et al. LAG-3 Blockade with Relatlimab (BMS-986016) Restores Anti-Leukemic Responses in Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers (Basel). 2021;13(9):2112. doi: 10.3390/cancers13092112.
  28. Griggio V, Perutelli F, Salvetti C, et al. Immune Dysfunctions and Immune-Based Therapeutic Interventions in Chronic Lymphocytic Leukemia. Front Immunol. 2020;11:594556. doi: 10.3389/fimmu.2020.594556.
  29. Long M, Beckwith K, Do P, et al. Ibrutinib treatment improves T cell number and function in CLL patients. J Clin Invest. 2017;127(8):3052–64. doi: 10.1172/JCI89756.
  30. Кит О.И., Тимофеева С.В., Ситковская А.О. и др. Биобанк ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России как ресурс для проведения исследований в области персонифицированной медицины. Современная онкология. 2022;24(1):6–11. doi: 10.26442/18151434.2022.1.201384. [Kit O.I., Timofeeva S.V., Sitkovskaya A.O., et al. The biobank of the National Medical Research Centre for Oncology as a resource for research in the field of personalized medicine: A review. Journal of Modern Oncology. 2022;24(1):6–11. doi: 10.26442/18151434.2022.1.201384. (In Russ)]
  31. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007;21(5):956–64. doi: 10.1038/sj.leu.2404584.
  32. Селютина О.Н., Лысенко И. Б., Гуськова Н.К. и др. Экспрессия LAG-3 на В-лимфоцитах как маркер прогноза ответа на терапию у больных хроническим лимфолейкозом. Сибирский онкологический журнал. 2023;22(2):34–42. doi: 10.21294/1814-4861-2023-22-2-34-42. [Selyutina O.N., Lysenko I.B., Guskova N.K., et al. Expression of LAG-3 on B-lymphocytes as a marker for prediction of response to therapy in patients with chronic lymphocytic leukemia. Siberian journal of oncology. 2023;22(2):34–42. doi: 10.21294/1814-4861-2023-22-2-34-42. (In Russ)]
  33. Селютина О.Н., Лысенко И. Б., Гуськова Н. К. и др. PD-1 и LAG-3 как ранние маркеры прогноза при терапии больных хроническим лимфолейкозом. Онкогематология. 2023;18(4):156–62. doi: 10.17650/1818-8346-2023-18-4-156-162. [Selyutina O.N., Lysenko I.B., Guskova N.K., et al. PD-1 and LAG-3 as early prognostic markers in the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia. Oncohematology. 2023;18(4):156–62. doi: 10.17650/1818-8346-2023-18-4-156-162. (In Russ)]
  34. Кит О.И., Селютина О.Н., Лысенко И.Б. и др. Способ прогнозирования течения хронического лимфолейкоза. Патент на изобретение № 2788816 C1 от 24.01.2023. [Kit O.I., Selyutina O.N., Lysenko I.B., et al. A method for predicting the course of chronic lymphocytic leukemia. Patent No. 2788816 C1, 24.01.2023. (In Russ)]
  35. Huard B, Mastrangeli R, Prigent P, et al. Characterization of the major histocompatibility complex class II binding site on LAG-3 protein. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(11):5744–9. doi: 10.1073/pnas.94.11.5744.
  36. Graydon CG, Mohideen S, Fowke KR. LAG3’s Enigmatic Mechanism of Action. Front Immunol. 2021;11:615317. doi: 10.3389/fimmu.2020.615317.
  37. Chen J, Chen Z. The effect of immune microenvironment on the progression and prognosis of colorectal cancer. Med Oncol. 2014;31(8):82. doi: 10.1007/s12032-014-0082-9.
  38. Andrews LP, Marciscano AE, Drake CG, Vignali DA. LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target. Immunol Rev. 2017;276(1):80–96. doi: 10.1111/imr.12519.
  39. Wherry EJ, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol. 2015;15(8):486–99. doi: 10.1038/nri3862.
  40. Ruffo E, Wu RC, Bruno TC, et al. Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3): The next immune checkpoint receptor. Semin Immunol. 2019;42:101305. doi: 10.1016/j.smim.2019.101305.
Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2024 Клиническая онкогематология