Том 17 № 2 (2024), ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ
Том 17 № 2 (2024)
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Роль полиморфных вариантов генов цитохромов Р450, а также генов GSTP1 и MDR1 в развитии токсических осложнений при проведении программной противоопухолевой лекарственной терапии у пациентов с классической лимфомой Ходжкина

Опубликован 01.04.2024
Яна Юрьевна Шебуняева
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091
О.Б. Горева
ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины», ул. Тимакова, д. 2, Новосибирск, Российская Федерация, 630060
М.С. Войтко
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091
А.Ю. Гришанова
ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины», ул. Тимакова, д. 2, Новосибирск, Российская Федерация, 630060
В.А. Вавилин
ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины», ул. Тимакова, д. 2, Новосибирск, Российская Федерация, 630060
Т.И. Поспелова
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091
PDF_2024-17-2_141-153

Ключевые слова

классическая лимфома Ходжкина
гепатотоксичность
кардиотоксичность
полиморфизм генов
цитохромы Р450
гены MDR1
GSTP1

Как цитировать

1.
Шебуняева ЯЮ, Горева ОБ, Войтко МС, Гришанова АЮ, Вавилин ВА, Поспелова ТИ. Роль полиморфных вариантов генов цитохромов Р450, а также генов GSTP1 и MDR1 в развитии токсических осложнений при проведении программной противоопухолевой лекарственной терапии у пациентов с классической лимфомой Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2024;17(2):141-153. doi:10.21320/2500-2139-2024-17-2-141-153
ACM ACS APA ABNT Chicago Harvard IEEE MLA Turabian Vancouver AMA

Скачать ссылку

Endnote/Zotero/Mendeley (RIS) BibTeX

Ключевые слова

Аннотация

Актуальность. К настоящему времени достигнуты значительные успехи в лечении классической лимфомы Ходжкина (кЛХ). Однако чрезвычайно актуальной остается проблема развития токсических осложнений программной противоопухолевой лекарственной терапии. Базовые цитостатические агенты, применяемые в лечении кЛХ, метаболизируются в печени при участии ферментов, синтез которых контролируется генами цитохромов Р450 и геном GSTP1. В то же время экскреция активных метаболитов противоопухолевых препаратов осуществляется с помощью Р-гликопротеина, который кодируется геном MDR1. Полиморфизмы[1] указанных генов могут стать причиной изменения процессов биотрансформации противоопухолевых средств и выведения их метаболитов. Кроме того, они могут привести к развитию органотоксических осложнений, к инвалидизации больных или даже летальному исходу.

Цель. Оценить роль полиморфизмов генов цитохромов Р450, а также генов GSTP1 и MDR1 в развитии органной токсичности у больных кЛХ в динамике при проведении программной химиотерапии (ХТ).

Материалы и методы. В исследование включено 122 пациента с кЛХ, которым была проведена программная противоопухолевая лекарственная терапия по протоколам первой линии (ABVD, BEACOPP). Больные были в возрасте 18–78 лет (медиана 35 лет); женщин было 67 (54,9 %), мужчин — 55 (45,1 %). У всех пациентов в соответствии с критериями NCCN CTC (2003) по оценке гепатотоксичности и практическими рекомендациями по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой терапии (2021) были определены признаки токсического повреждения печени и сердца. Методом ПЦР исследованы полиморфизмы генов цитохромов Р450, а также генов GSTP1 и MDR1, оценена их связь с развитием токсических осложнений ХТ.

Результаты. Лекарственно-индуцированное поражение печени на фоне программной ХТ диагностировано у 80 % пациентов с кЛХ. Токсичность нарастала от 1-го к 6-му циклу ХТ как на программе ABVD, так и BEACOPP. Осложнения II–III степени развивались у больных, получавших лечение только по программе BEACOPP. Выявлены статистически значимые (p < 0,05) связи гепатотоксических осложнений, характеризующихся повышением уровня маркеров цитолиза (АСТ, АЛТ) и холестаза (ЩФ), с полиморфными вариантами гена MDR1. Статистически значимое (p < 0,05) снижение сократительной способности миокарда левого желудочка у больных кЛХ связано с наличием аллеля Т в генотипах CYP2D6*10 (rs1065852), CYP2C9*2 (rs1799853) и с делецией аллеля А в генотипе CYP2D6_3 (rs4986774).

Заключение. Определение генетических предикторов формирования токсических эффектов программной ХТ у больных кЛХ на этапе первичного обследования может способствовать минимизации рисков нежелательных явлений противоопухолевой лекарственной терапии и сохранению удовлетворительного качества жизни у этой категории пациентов.

 

[1] Полиморфизм генов — структурное различие альтернативных вариантов гена. Возникновение альтернативных вариантов гена обусловлено мутациями.

PDF_2024-17-2_141-153

Библиографические ссылки

  1. Демина Е.А. Руководство по лечению лимфомы Ходжкина. М.: Ремедиум, 2021. [Demina EA. Rukovodstvo po lecheniyu limfomy Khodzhkina. (Guidelines on Hodgkin lymphoma treatment.) Moscow: Remedium Publ.; 2021. (In Russ)]
  2. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. 324 с. [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. 324 р. (In Russ)]
  3. Ansell SM. Hodgkin lymphoma: A 2020 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2020;95(8):978–89. doi: 10.1002/ajh.25856.
  4. Даниленко А.А. Отдаленные последствия лучевой и химиолучевой терапии первичных больных лимфомой Ходжкина: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Обнинск, 2017. [Danilenko AA. Otdalennye posledstviya luchevoi i khimioluchevoi terapii pervichnykh bol’nykh limfomoi Khodzhkina. (Long-term effects of radiation and chemoradiotherapy in primary patients with Hodgkin lymphoma.) [dissertation] Obninsk; 2017. (In Russ)]
  5. Nangalia J, Smith H, Wimperis JZ. Isolated neutropenia during ABVD chemotherapy for Hodgkin lymphoma does not require growth factor support. Leuk Lymphoma. 2008;49(8):1530–6. doi: 10.1080/10428190802210718.
  6. Yang J, Bogni A, Schuetz EG, et al. Etoposide pathway. Pharmacogenet Genomics. 2009;19(7):552–3. doi: 10.1097/FPC.0b013e32832e0e7f.
  7. Timm R, Kaiser R, Lotsch J, et al. Association of cyclophosphamide pharmacokinetics to polymorphic cytochrome P450 2C19. Рharmacogenomics J. 2005;5(6):365–73. doi: 10.1038/sj.tpj.6500330.
  8. Muniz P, Andres-Zayas C, Carbonell D, et al. Association between gene polymorphisms in the cyclophosphamide metabolism pathway with complications after haploidentical hematopoieticstem cell transplantation. Front Immunol. 2022;13:1002959. doi: 10.3389/fimmu.2022.1002959.
  9. Ларионова В.Б., Снеговой А.В. Возможности коррекции лекарственной печеночной токсичности при лечении больных с опухолями системы крови. Онкогематология. 2020;15(4):65–81. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-4-65-81. [Larionova VB, Snegovoy AV. Correction possibilities of drug-induced liver toxicity in the treatment of patients with blood system tumors. Oncohematology. 2020;15(4):65–81. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-4-65-81. (In Russ)]
  10. Songbo M, Lang H, Xinyong C, et al. Oxidative stress injury in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Toxicol Lett. 2019;307:41–8. doi: 10.1016/j.toxlet.2019.02.013.
  11. Kovacs ER, Toth S, Erdelyi DJ. Epigenetic effects affecting etoposide distribution and metabolism in the human body. Orv Hetil. 2018;159(32):1295–302. Hungarian. doi: 10.1556/650.2018.31162.
  12. Rendic S, Guengerich FP. Survey of Human Oxidoreductases and Cytochrome P450 Enzymes Involved in the Metabolism of Xenobiotic and Natural Chemicals. Chem Res Toxicol. 2015;28(1):38–42. doi: 10.1021/tx500444e.
  13. Zhuo X, Zheng N, Felix CA, Blair IA. Kinetics and regulation of cytochrome P450-mediated etoposide metabolism. Drug Metab Dispos. 2004;32:993–1000.
  14. Wen Z, Tallman MN, Ali SY, Smith PC. UDP-glucuronosyltransferase 1A1 is the principal enzyme responsible for etoposide glucuronidation in human liver and intestinal microsomes: structural characterization of phenolic and alcoholic glucuronides of etoposide and estimation of enzyme kinetics. Drug Metab Dispos. 2007;35(3):371–80. doi: 10.1124/dmd.106.012732.
  15. Christ O, Lucke K, Imren S, et al. Improved purification of hematopoietic stem cells based on their elevated aldehyde dehydrogenase activity. Haematologica. 2007;92(9):1165–72. doi: 10.3324/haematol.11366.
  16. Zelcer N, Saeki T, Reid G, et al. Characterization of drug transport by the human multidrug resistance protein 3 (ABCC3). J Biol Chem. 2001;276(49):46400–7. doi: 10.1074/jbc.M107041200.
  17. Jedlitschky G, Leier I, Buchholz U, et al. Transport of glutathione, glucuronate, and sulfate conjugates by the MRP gene-encoded conjugate export pump. Cancer Res. 1996;56(5):988–94.
  18. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник для вузов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1056 с. [Kukes VG. Klinicheskaya farmakologiya: Uchebnik dlya vuzov. (Clinical pharmacology: textbook for universities.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2009. 1056 р. (In Russ)]
  19. Dennison JB, Kulanthaivel P, Barbuch RJ, et al. Selective metabolism of vincristine in vitro by CYP3A5. Drug Metab Dispos. 2006;34(8):1317–27. doi: 10.1124/dmd.106.009902.
  20. Ивашкин В.Т., Райхельсон К.Л., Пальгова Л.К. и др. Лекарственные поражения печени у онкологических пациентов. Онкогематология. 2020;15(3):80–94. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-3-80-94. [Ivashkin VT, Raikhelson KL, Palgova LK, et al. Drug-induced liver injury in cancer patients. Oncohematology. 2020;15(3):80–94. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-3-80-94. (In Russ)]
  21. Алыева А.А., Никитин И.Г., Архипов А.В. Сопроводительная терапия острого лекарственного повреждения печени на фоне химиотерапевтического лечения у пациенток с раком молочной железы. Лечебное дело. 2018;2:78–84. [Alyeva AA, Nikitin IG, Arkhipov AV. Accompanying therapy of acute drug-induced liver damage during chemotherapy treatment in patients with breast cancer. Lechebnoe delo. 2018;2:78–84. (In Russ)]
  22. Ткаченко П. Е., Ивашкин В. Т., Маевская М. В. Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2021;11(3s2):64–77. doi: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-40. [Tkachenko PE, Ivashkin VT, Maevskaya MV. Clinical recommendations for the correction of hepatotoxicity induced by antitumor therapy. Malignant tumors. Practical Recommendations RUSSCO. 2021;11(3s2):64–77. doi: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-40. (In Russ)]
  23. De Jonge ME, Huitema AD, Rodenhuis S, Beijnen JH. Clinical pharmacokinetics of cyclophosphamide. Clin Pharmacokinet. 2005;44(11):1135–64. doi: 10.2165/00003088-200544110-00003.
  24. Morittu L, Earl HM, Souhami RL, et al. Patients at risk of chemotherapy-associated toxicity in small cell lung cancer. Br J Cancer. 1989;59(5):801–4. doi: 10.1038/bjc.1989.167.
  25. Srivastava S, Jones D, Wood LL, et al. A phase I trial of high-dose clofarabine, etoposide, and cyclophosphamide and autologous peripheral blood stem cell transplantation in patients with primary refractory and relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(7):987–94. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.016.
  26. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Васюк Ю.А. Современный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики. Российский кардиологический журнал. 2017;3:145–54. doi: 10.15829/1560-4071-2017-3-145-154. [Gendlin GE, Emelina EI, Nikitin IG, Vasyuk YuA. Modern view on cardiotoxicity of chemotherapeutics in oncology including anthracyclines Russian journal of cardiology. 2017;3:145–54. doi: 10.15829/1560-4071-2017-3-145-154. (In Russ)]
  27. Abdel-Daim MM, Kilany OE, Khalifa HA, Ahmed AAM. Allicin ameliorates doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats via suppression of oxidative stress, inflammation and apoptosis. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80(4):745–53. doi: 10.1007/s00280-017-3413-7.
  28. Vejpongsa P, Yeh ETH. Prevention of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity: Challenges and Opportunities. J Am Coll Cardiol. 2014;64(9):938–45. doi: 10.1016/j.jacc.2014.06.1167.
  29. Hande KR. Etoposide: four decades of development of a topoisomerase II inhibitor. Eur J Cancer. 1998;34(10):1514–21. doi: 10.1016/s0959-8049(98)00228-7.
  30. Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention. Drug Saf. 2000;22(4):263–302. doi: 10.2165/00002018-200022040-00002.
  31. Ghielmini M, Zappa F, Menafoglio A, et al. The high-dose sequential (Milan) chemotherapy/PBSC transplantation regimen for patients with lymphoma is not cardiotoxic. Ann Oncol. 1999;10(5):533–7. doi: 10.1023/a:1026434732031.
  32. Емелина Е.И., Шуйкова К.В., Гендлин Г.Е. и др. Поражение сердца при лечении современными противоопухолевыми препаратами и лучевые повреждения сердца у больных с лимфомами. Клиническая онкогематология. 2009;2(2):152–60. [Emelina EI, Shuikova KV, Gendlin GE, et al. Cardiac damage after modern chemo- and radiotherapy in patients with lymphomas. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(2):152–60. (In Russ)]
  33. Ozkan HA, Bal C, Gulbas Z. Assessment and comparison of acute cardiac toxicity during high-dose cyclophosphamide and high-dose etoposide stem cell mobilization regimens with N-terminal pro-B-type natriuretic peptide. Transfus Apher Sci. 2014;50(1):46–52. doi: 10.1016/j.transci.2013.12.001.
  34. Banerjee SK, Borden A, Christensen RB, et al. SOS-dependent replication past a single trans-syn T-T cyclobutane dimer gives a different mutation spectrum and increased error rate compared with replication past this lesion in uniduced cell. J Bacteriol. 1990;172(4):2105–12. doi: 10.1128/jb.172.4.2105-2112.1990.
  35. Смирнов В.В. Определение активности ферментов метаболизма лекарственных средств — перспектива использования в клинической практике. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2016;4:28–32. [Smirnov VV. Determination of the activity of drug-metabolizing enzymes — the prospects for their use in clinical practice. Vedomosti nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. 2016;4:28–32. (In Russ)]
  36. Скворцова Н.В. Цитокиновый профиль больных лимфомами в динамике полихимиотерапии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск, 2005. [Skvortsova NV. Tsitokinovyi profil bolnykh limfomami v dinamike polikhimioterapii. (Cytokine profile of lymphoma patients in the dynamics of polychemotherapy.) [dissertation] Novosibirsk; 2005. (In Russ)]
  37. Slaviero KA, Clarke SJ, Rivory LP. Inflammatory response: an unrecognised source of variability in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cancer chemotherapy. Lancet Oncol. 2003;4(4):224–32. doi: 10.1016/s1470-2045(03)01034-9.
  38. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ, Liddle C. Inflammation and CYP3A4-mediated drug metabolism in advanced cancer: Impact and implications for chemotherapeutic drug dosing. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008;4(2):137–49. doi: 10.1517/17425255.4.2.137.
  39. Morgan ET, Goralski KB, Piquette-Miller M, et al. Regulation of drug metabolizing enzymes and transporters in infection, inflammation, and cancer. Drug Metab Dispos. 2008;36(2):205–16. doi: 10.1124/dmd.107.018747.
  40. Krasniqi V, Dimovski A, Domjanovic IK, et al. How polymorphisms of the cytochrome P450 genes affect ibuprofen and diclofenac metabolism and toxicity. Arh Hig Rada Toksikol. 2016;67(1):1–8. doi: 10.1515/aiht-2016-67-2754.
  41. Arafa MH, Atteia HH. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) are associated with long term tramadol treatment-induced oxidative damage and hepatotoxicity. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;346:37–44. doi: 10.1016/j.taap.2018.03.019.
  42. Kim HJ, Im SA, Keam B, et al. ABCB1 polymorphism as prognostic factor in breast cancer patients treated with docetaxel and doxorubicin neoadjuvant chemotherapy. Cancer Sci. 2015;106(1):86–93. doi: 10.1111/cas.12560.
  43. Bagdasaryan AA, Chubarev VN, Smolyarchuk EA, et al. Pharmacogenetics of Drug Metabolism: The Role of Gene Polymorphism in the Regulation of Doxorubicin Safety and Efficacy. Cancers (Basel). 2022;14(21):5436. doi: 10.3390/cancers14215436.
  44. Bray J, Sludden J, Griffin MJ, et al. Influence of pharmacogenetics on response and toxicity in breast cancer patients treated with doxorubicin and cyclophosphamide. Br J Cancer. 2010;102(6):1003–9. doi: 10.1038/sj.bjc.6605587.
  45. Wang X, Sun CL, Quinones-Lombrana A, et al. CELF4 Variant and Anthracycline-Related Cardiomyopathy: A Children’s Oncology Group Genome-Wide Association Study. J Clin Oncol. 2016;34(8):863–70. doi: 10.1200/JCO.2015.63.4550.
Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2024 Клиническая онкогематология