ISSN (print) 1997-6933     ISSN (online) 2500-2139
Том 17 № 2 (2024), ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ
Том 17 № 2 (2024)
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Роль полиморфных вариантов генов цитохромов Р450, а также генов GSTP1 и MDR1 в развитии токсических осложнений при проведении программной противоопухолевой лекарственной терапии у пациентов с классической лимфомой Ходжкина

Опубликовано 01.04.2024
Яна Юрьевна Шебуняева
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091
PDF_2024-17-2_141-153

Ключевые слова

классическая лимфома Ходжкина
гепатотоксичность
кардиотоксичность
полиморфизм генов
цитохромы Р450
гены MDR1
GSTP1

Как цитировать

Шебуняева Я.Ю. Роль полиморфных вариантов генов цитохромов Р450, а также генов GSTP1 и MDR1 в развитии токсических осложнений при проведении программной противоопухолевой лекарственной терапии у пациентов с классической лимфомой Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2024;(2):141–153. doi:10.21320/2500-2139-2024-17-2-141-153.
ACM ACS APA ABNT Chicago Harvard IEEE MLA Turabian Vancouver AMA ГОСТ

Скачать ссылку

Endnote/Zotero/Mendeley (RIS) BibTeX

Ключевые слова

Аннотация

Актуальность. К настоящему времени достигнуты значительные успехи в лечении классической лимфомы Ходжкина (кЛХ). Однако чрезвычайно актуальной остается проблема развития токсических осложнений программной противоопухолевой лекарственной терапии. Базовые цитостатические агенты, применяемые в лечении кЛХ, метаболизируются в печени при участии ферментов, синтез которых контролируется генами цитохромов Р450 и геном GSTP1. В то же время экскреция активных метаболитов противоопухолевых препаратов осуществляется с помощью Р-гликопротеина, который кодируется геном MDR1. Полиморфизмы[1] указанных генов могут стать причиной изменения процессов биотрансформации противоопухолевых средств и выведения их метаболитов. Кроме того, они могут привести к развитию органотоксических осложнений, к инвалидизации больных или даже летальному исходу.

Цель. Оценить роль полиморфизмов генов цитохромов Р450, а также генов GSTP1 и MDR1 в развитии органной токсичности у больных кЛХ в динамике при проведении программной химиотерапии (ХТ).

Материалы и методы. В исследование включено 122 пациента с кЛХ, которым была проведена программная противоопухолевая лекарственная терапия по протоколам первой линии (ABVD, BEACOPP). Больные были в возрасте 18–78 лет (медиана 35 лет); женщин было 67 (54,9 %), мужчин — 55 (45,1 %). У всех пациентов в соответствии с критериями NCCN CTC (2003) по оценке гепатотоксичности и практическими рекомендациями по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой терапии (2021) были определены признаки токсического повреждения печени и сердца. Методом ПЦР исследованы полиморфизмы генов цитохромов Р450, а также генов GSTP1 и MDR1, оценена их связь с развитием токсических осложнений ХТ.

Результаты. Лекарственно-индуцированное поражение печени на фоне программной ХТ диагностировано у 80 % пациентов с кЛХ. Токсичность нарастала от 1-го к 6-му циклу ХТ как на программе ABVD, так и BEACOPP. Осложнения II–III степени развивались у больных, получавших лечение только по программе BEACOPP. Выявлены статистически значимые (p < 0,05) связи гепатотоксических осложнений, характеризующихся повышением уровня маркеров цитолиза (АСТ, АЛТ) и холестаза (ЩФ), с полиморфными вариантами гена MDR1. Статистически значимое (p < 0,05) снижение сократительной способности миокарда левого желудочка у больных кЛХ связано с наличием аллеля Т в генотипах CYP2D6*10 (rs1065852), CYP2C9*2 (rs1799853) и с делецией аллеля А в генотипе CYP2D6_3 (rs4986774).

Заключение. Определение генетических предикторов формирования токсических эффектов программной ХТ у больных кЛХ на этапе первичного обследования может способствовать минимизации рисков нежелательных явлений противоопухолевой лекарственной терапии и сохранению удовлетворительного качества жизни у этой категории пациентов.

 

[1] Полиморфизм генов — структурное различие альтернативных вариантов гена. Возникновение альтернативных вариантов гена обусловлено мутациями.

PDF_2024-17-2_141-153

Библиографические ссылки

  1. Демина Е.А. Руководство по лечению лимфомы Ходжкина. М.: Ремедиум, 2021. [Demina EA. Rukovodstvo po lecheniyu limfomy Khodzhkina. (Guidelines on Hodgkin lymphoma treatment.) Moscow: Remedium Publ.; 2021. (In Russ)]
  2. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. 324 с. [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. 324 р. (In Russ)]
  3. Ansell SM. Hodgkin lymphoma: A 2020 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2020;95(8):978–89. doi: 10.1002/ajh.25856.
  4. Даниленко А.А. Отдаленные последствия лучевой и химиолучевой терапии первичных больных лимфомой Ходжкина: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Обнинск, 2017. [Danilenko AA. Otdalennye posledstviya luchevoi i khimioluchevoi terapii pervichnykh bol’nykh limfomoi Khodzhkina. (Long-term effects of radiation and chemoradiotherapy in primary patients with Hodgkin lymphoma.) [dissertation] Obninsk; 2017. (In Russ)]
  5. Nangalia J, Smith H, Wimperis JZ. Isolated neutropenia during ABVD chemotherapy for Hodgkin lymphoma does not require growth factor support. Leuk Lymphoma. 2008;49(8):1530–6. doi: 10.1080/10428190802210718.
  6. Yang J, Bogni A, Schuetz EG, et al. Etoposide pathway. Pharmacogenet Genomics. 2009;19(7):552–3. doi: 10.1097/FPC.0b013e32832e0e7f.
  7. Timm R, Kaiser R, Lotsch J, et al. Association of cyclophosphamide pharmacokinetics to polymorphic cytochrome P450 2C19. Рharmacogenomics J. 2005;5(6):365–73. doi: 10.1038/sj.tpj.6500330.
  8. Muniz P, Andres-Zayas C, Carbonell D, et al. Association between gene polymorphisms in the cyclophosphamide metabolism pathway with complications after haploidentical hematopoieticstem cell transplantation. Front Immunol. 2022;13:1002959. doi: 10.3389/fimmu.2022.1002959.
  9. Ларионова В.Б., Снеговой А.В. Возможности коррекции лекарственной печеночной токсичности при лечении больных с опухолями системы крови. Онкогематология. 2020;15(4):65–81. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-4-65-81. [Larionova VB, Snegovoy AV. Correction possibilities of drug-induced liver toxicity in the treatment of patients with blood system tumors. Oncohematology. 2020;15(4):65–81. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-4-65-81. (In Russ)]
  10. Songbo M, Lang H, Xinyong C, et al. Oxidative stress injury in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Toxicol Lett. 2019;307:41–8. doi: 10.1016/j.toxlet.2019.02.013.
  11. Kovacs ER, Toth S, Erdelyi DJ. Epigenetic effects affecting etoposide distribution and metabolism in the human body. Orv Hetil. 2018;159(32):1295–302. Hungarian. doi: 10.1556/650.2018.31162.
  12. Rendic S, Guengerich FP. Survey of Human Oxidoreductases and Cytochrome P450 Enzymes Involved in the Metabolism of Xenobiotic and Natural Chemicals. Chem Res Toxicol. 2015;28(1):38–42. doi: 10.1021/tx500444e.
  13. Zhuo X, Zheng N, Felix CA, Blair IA. Kinetics and regulation of cytochrome P450-mediated etoposide metabolism. Drug Metab Dispos. 2004;32:993–1000.
  14. Wen Z, Tallman MN, Ali SY, Smith PC. UDP-glucuronosyltransferase 1A1 is the principal enzyme responsible for etoposide glucuronidation in human liver and intestinal microsomes: structural characterization of phenolic and alcoholic glucuronides of etoposide and estimation of enzyme kinetics. Drug Metab Dispos. 2007;35(3):371–80. doi: 10.1124/dmd.106.012732.
  15. Christ O, Lucke K, Imren S, et al. Improved purification of hematopoietic stem cells based on their elevated aldehyde dehydrogenase activity. Haematologica. 2007;92(9):1165–72. doi: 10.3324/haematol.11366.
  16. Zelcer N, Saeki T, Reid G, et al. Characterization of drug transport by the human multidrug resistance protein 3 (ABCC3). J Biol Chem. 2001;276(49):46400–7. doi: 10.1074/jbc.M107041200.
  17. Jedlitschky G, Leier I, Buchholz U, et al. Transport of glutathione, glucuronate, and sulfate conjugates by the MRP gene-encoded conjugate export pump. Cancer Res. 1996;56(5):988–94.
  18. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник для вузов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1056 с. [Kukes VG. Klinicheskaya farmakologiya: Uchebnik dlya vuzov. (Clinical pharmacology: textbook for universities.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2009. 1056 р. (In Russ)]
  19. Dennison JB, Kulanthaivel P, Barbuch RJ, et al. Selective metabolism of vincristine in vitro by CYP3A5. Drug Metab Dispos. 2006;34(8):1317–27. doi: 10.1124/dmd.106.009902.
  20. Ивашкин В.Т., Райхельсон К.Л., Пальгова Л.К. и др. Лекарственные поражения печени у онкологических пациентов. Онкогематология. 2020;15(3):80–94. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-3-80-94. [Ivashkin VT, Raikhelson KL, Palgova LK, et al. Drug-induced liver injury in cancer patients. Oncohematology. 2020;15(3):80–94. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-3-80-94. (In Russ)]
  21. Алыева А.А., Никитин И.Г., Архипов А.В. Сопроводительная терапия острого лекарственного повреждения печени на фоне химиотерапевтического лечения у пациенток с раком молочной железы. Лечебное дело. 2018;2:78–84. [Alyeva AA, Nikitin IG, Arkhipov AV. Accompanying therapy of acute drug-induced liver damage during chemotherapy treatment in patients with breast cancer. Lechebnoe delo. 2018;2:78–84. (In Russ)]
  22. Ткаченко П. Е., Ивашкин В. Т., Маевская М. В. Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2021;11(3s2):64–77. doi: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-40. [Tkachenko PE, Ivashkin VT, Maevskaya MV. Clinical recommendations for the correction of hepatotoxicity induced by antitumor therapy. Malignant tumors. Practical Recommendations RUSSCO. 2021;11(3s2):64–77. doi: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-40. (In Russ)]
  23. De Jonge ME, Huitema AD, Rodenhuis S, Beijnen JH. Clinical pharmacokinetics of cyclophosphamide. Clin Pharmacokinet. 2005;44(11):1135–64. doi: 10.2165/00003088-200544110-00003.
  24. Morittu L, Earl HM, Souhami RL, et al. Patients at risk of chemotherapy-associated toxicity in small cell lung cancer. Br J Cancer. 1989;59(5):801–4. doi: 10.1038/bjc.1989.167.
  25. Srivastava S, Jones D, Wood LL, et al. A phase I trial of high-dose clofarabine, etoposide, and cyclophosphamide and autologous peripheral blood stem cell transplantation in patients with primary refractory and relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(7):987–94. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.016.
  26. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Васюк Ю.А. Современный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики. Российский кардиологический журнал. 2017;3:145–54. doi: 10.15829/1560-4071-2017-3-145-154. [Gendlin GE, Emelina EI, Nikitin IG, Vasyuk YuA. Modern view on cardiotoxicity of chemotherapeutics in oncology including anthracyclines Russian journal of cardiology. 2017;3:145–54. doi: 10.15829/1560-4071-2017-3-145-154. (In Russ)]
  27. Abdel-Daim MM, Kilany OE, Khalifa HA, Ahmed AAM. Allicin ameliorates doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats via suppression of oxidative stress, inflammation and apoptosis. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80(4):745–53. doi: 10.1007/s00280-017-3413-7.
  28. Vejpongsa P, Yeh ETH. Prevention of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity: Challenges and Opportunities. J Am Coll Cardiol. 2014;64(9):938–45. doi: 10.1016/j.jacc.2014.06.1167.
  29. Hande KR. Etoposide: four decades of development of a topoisomerase II inhibitor. Eur J Cancer. 1998;34(10):1514–21. doi: 10.1016/s0959-8049(98)00228-7.
  30. Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention. Drug Saf. 2000;22(4):263–302. doi: 10.2165/00002018-200022040-00002.
  31. Ghielmini M, Zappa F, Menafoglio A, et al. The high-dose sequential (Milan) chemotherapy/PBSC transplantation regimen for patients with lymphoma is not cardiotoxic. Ann Oncol. 1999;10(5):533–7. doi: 10.1023/a:1026434732031.
  32. Емелина Е.И., Шуйкова К.В., Гендлин Г.Е. и др. Поражение сердца при лечении современными противоопухолевыми препаратами и лучевые повреждения сердца у больных с лимфомами. Клиническая онкогематология. 2009;2(2):152–60. [Emelina EI, Shuikova KV, Gendlin GE, et al. Cardiac damage after modern chemo- and radiotherapy in patients with lymphomas. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(2):152–60. (In Russ)]
  33. Ozkan HA, Bal C, Gulbas Z. Assessment and comparison of acute cardiac toxicity during high-dose cyclophosphamide and high-dose etoposide stem cell mobilization regimens with N-terminal pro-B-type natriuretic peptide. Transfus Apher Sci. 2014;50(1):46–52. doi: 10.1016/j.transci.2013.12.001.
  34. Banerjee SK, Borden A, Christensen RB, et al. SOS-dependent replication past a single trans-syn T-T cyclobutane dimer gives a different mutation spectrum and increased error rate compared with replication past this lesion in uniduced cell. J Bacteriol. 1990;172(4):2105–12. doi: 10.1128/jb.172.4.2105-2112.1990.
  35. Смирнов В.В. Определение активности ферментов метаболизма лекарственных средств — перспектива использования в клинической практике. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2016;4:28–32. [Smirnov VV. Determination of the activity of drug-metabolizing enzymes — the prospects for their use in clinical practice. Vedomosti nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. 2016;4:28–32. (In Russ)]
  36. Скворцова Н.В. Цитокиновый профиль больных лимфомами в динамике полихимиотерапии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск, 2005. [Skvortsova NV. Tsitokinovyi profil bolnykh limfomami v dinamike polikhimioterapii. (Cytokine profile of lymphoma patients in the dynamics of polychemotherapy.) [dissertation] Novosibirsk; 2005. (In Russ)]
  37. Slaviero KA, Clarke SJ, Rivory LP. Inflammatory response: an unrecognised source of variability in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cancer chemotherapy. Lancet Oncol. 2003;4(4):224–32. doi: 10.1016/s1470-2045(03)01034-9.
  38. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ, Liddle C. Inflammation and CYP3A4-mediated drug metabolism in advanced cancer: Impact and implications for chemotherapeutic drug dosing. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008;4(2):137–49. doi: 10.1517/17425255.4.2.137.
  39. Morgan ET, Goralski KB, Piquette-Miller M, et al. Regulation of drug metabolizing enzymes and transporters in infection, inflammation, and cancer. Drug Metab Dispos. 2008;36(2):205–16. doi: 10.1124/dmd.107.018747.
  40. Krasniqi V, Dimovski A, Domjanovic IK, et al. How polymorphisms of the cytochrome P450 genes affect ibuprofen and diclofenac metabolism and toxicity. Arh Hig Rada Toksikol. 2016;67(1):1–8. doi: 10.1515/aiht-2016-67-2754.
  41. Arafa MH, Atteia HH. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) are associated with long term tramadol treatment-induced oxidative damage and hepatotoxicity. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;346:37–44. doi: 10.1016/j.taap.2018.03.019.
  42. Kim HJ, Im SA, Keam B, et al. ABCB1 polymorphism as prognostic factor in breast cancer patients treated with docetaxel and doxorubicin neoadjuvant chemotherapy. Cancer Sci. 2015;106(1):86–93. doi: 10.1111/cas.12560.
  43. Bagdasaryan AA, Chubarev VN, Smolyarchuk EA, et al. Pharmacogenetics of Drug Metabolism: The Role of Gene Polymorphism in the Regulation of Doxorubicin Safety and Efficacy. Cancers (Basel). 2022;14(21):5436. doi: 10.3390/cancers14215436.
  44. Bray J, Sludden J, Griffin MJ, et al. Influence of pharmacogenetics on response and toxicity in breast cancer patients treated with doxorubicin and cyclophosphamide. Br J Cancer. 2010;102(6):1003–9. doi: 10.1038/sj.bjc.6605587.
  45. Wang X, Sun CL, Quinones-Lombrana A, et al. CELF4 Variant and Anthracycline-Related Cardiomyopathy: A Children’s Oncology Group Genome-Wide Association Study. J Clin Oncol. 2016;34(8):863–70. doi: 10.1200/JCO.2015.63.4550.
Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2024 Клиническая онкогематология