Комбинация Nivo-DHAP с последующей высокодозной химиотерапией и трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина: результаты многоцентрового проспективного клинического исследования (ClinicalTrials.gov, NCT04091490)
2024-1
PDF_2024-17-1_1-10

Ключевые слова

классическая лимфома Ходжкина
ниволумаб
иммунотерапия
химиотерапия
трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

Как цитировать

1.
Саржевский ВО, Мамедова АА, Мочкин НЕ, et al. Комбинация Nivo-DHAP с последующей высокодозной химиотерапией и трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина: результаты многоцентрового проспективного клинического исследования (ClinicalTrials.gov, NCT04091490). Клиническая онкогематология. 2024;17(1):1-10. doi:10.21320/2500-2139-2024-17-1-1-10

Ключевые слова

Аннотация

Актуальность. Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) в настоящее время рассматривается в качестве стандарта лечения пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина (кЛХ). Эффективность трансплантации коррелирует с глубиной противоопухолевого ответа, полученного на предтрансплантационных циклах химиотерапии. Использование комбинации PD-1-ингибиторов с химиотерапией — новый перспективный подход, позволяющий повысить частоту полных ответов перед выполнением аутоТГСК и в целом улучшить результаты лечения.

Цель. Оценить эффективность и безопасность программы, включающей комбинацию Nivo-DHAP с последующей ВДХТ и аутоТГСК, у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением кЛХ.

Материалы и методы. С марта 2020 г. по январь 2022 г. в исследование включено 38 пациентов. Программа Nivo-DHAP состояла из двух этапов. Первый этап — иммунотерапия ниволумабом: 2 введения препарата в монорежиме 240 мг/сут в/в капельно с интервалом 14 дней. Второй — иммунохимиотерапия по протоколу Nivo-DHAP через 14 дней после 1-го этапа: ниволумаб 480 мг/сут в/в капельно в 1-й день в сочетании с химиотерапией по схеме DHAP, всего 4 цикла. Эффективность терапии оценивалась после 2 введений ниволумаба, а также после 2 и 4 циклов Nivo-DHAP. Программа в полном объеме выполнена у 36 больных. Забор ГСК осуществлялся после констатации ремиссии, в большинстве случаев — после 2 циклов Nivo-DHAP. В силу различных причин аутоТГСК выполнена только у 23 из 36 больных. Медиана наблюдения за пациентами после аутоТГСК составила 24 мес.

Результаты. После полного выполнения предтрансплантационного этапа программы, включавшего Nivo, Nivo, Nivo-DHAP 4 цикла, у 36 пациентов общий объективный ответ составил 100 %. Полный ответ достигнут у 27 (75 %) больных, частичный — у 9 (25 %). Признаки гематологической токсичности III–IV степени имели место у 26 % пациентов. В общей группе из 36 больных с аутоТГСК (n = 23) и без таковой (n = 13) выживаемость без прогрессирования (ВБП) при сроке наблюдения 12 мес. составила 81 %, при сроке 24 мес. — 78 %, 36 мес. — 74 %. Общая выживаемость (ОВ) в общей группе при тех же сроках наблюдения была 95 %. При сравнительной оценке ВБП в группе больных с аутоТГСК при наблюдении в течение 12, 24 и 36 мес. составила 87 %, а в группе без аутоТГСК — 70, 64 и 48 % в те же сроки соответственно (= 0,056).

Заключение. Комбинация ингибиторов PD-1 и химиотерапии как этап перед ВДХТ с последующей аутоТГСК — перспективное направление, демонстрирующее высокие показатели ВБП и ОВ. Предварительные данные по использованию ингибиторов PD-1 в комбинации с химиотерапией пока не позволяют обсуждать вопрос о возможности отказа от ВДХТ с последующей аутоТГСК в качестве оптимального метода консолидации ремиссии.

PDF_2024-17-1_1-10

Библиографические ссылки

  1. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al. Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease: results of a BNLI randomized trial. Lancet. 1993;341(8852):1051–4. doi: 10.1016/0140-6736(93)92411-I.
  2. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: a randomized trial. Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08938-9.
  3. Moscowitz CH, Kewalramani T, Nimer SD, et al. Effectiveness of high-dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin’s disease. Br J Haematol. 2004;124(5):645–52. doi: 10.1111/j.1365-2141.2003.04828.x.
  4. Sirohi B, Cunningham D, Powles R, et al. Long-term outcome of autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 2008;19(7):1312–9. doi: 10.1093/annonc/mdn052.
  5. Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Дубинина Ю.Н. и др. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных кроветворных стволовых клеток при лимфоме Ходжкина. Десятилетний опыт ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2017;4(2):85–90. doi: 10.17650/2311-1267-2017-4-2-85-90. [Mochkin NE, Sarzhevskiy VO, Dubinina YuN, et al. High-dose chemotherapy following autologous hematopoietic stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma. 10 years’ experience of the N.I. Pirogov National Medical and Surgical Center Ministry of Health of Russia. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2017;4(2):85–90. doi: 10.17650/2311-1267-2017-4-2-85-90. (In Russ)]
  6. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.
  7. Chen R, Zinzani PL, Fanale MA, et al. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(19):2125–32. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1316.
  8. Zinzani PL, Lee HJ, Armand P, et al. Three-Year Follow-up of Keynote-087: Pembrolizumab Monotherapy in Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. Blood. 2019;134(Suppl_1):240. doi: 10.1182/blood-2019-127280.
  9. Salas-Benito D, Perez-Gracia JL, Ponz-Sarvise M, et al. Paradigms on Immunotherapy Combinations with Chemotherapy. Cancer Discov. 2021;11(6):1353–67. doi: 10.1158/2159-8290.
  10. Mei MG, Lee HJ, Palmer JM, et al. Response-adapted anti-PD-1–based salvage therapy for Hodgkin lymphoma with nivolumab alone or in combination with ICE. Blood. 2022;139(25):3605–16. doi: 10.1182/blood.2022015423.
  11. Moskowitz AJ, Shah G, Schoder H, et al. Phase II Trial of Pembrolizumab Plus Gemcitabine, Vinorelbine, and Liposomal Doxorubicin as Second-Line Therapy for Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2021;39(28):3109–17. doi: 10.1200/JCO.21.01056.
  12. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–68. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800.
  13. Cheson BD, Ansell S, Schwartz L, et al. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy. Blood. 2016;128(21):2489–96. doi: 10.1182/blood-2016-05-718528.
  14. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol. 2009;27(27):4548–54. doi: 10.1200/JCO.2008.19.8820.
  15. Press OW, Li H, Schoder H, et al. US intergroup trial of response-adapted therapy for stage III to IV Hodgkin lymphoma using early interim fluorodeoxyglucose-positron emission tomography imaging: Southwest Oncology Group S0816. J Clin Oncol. 2016;34(17):2020–7. doi: 10.1200/JCO.2015.63.1119.
  16. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al. Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2016;374(25):2419–29. doi: 10.1056/NEJMoa1510093.
  17. Radford J, Illidge T, Counsell N, et al. Results of a trial of PET-directed therapy for early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(17):1598–607. doi: 10.1056/NEJMoa1408648.
  18. Ferhanoglu B, Kim T, Karduss A, et al. Treatment pathways and clinical outcomes in Hodgkin lymphoma outside Europe and North America: results from the international, multicenter, retrospective, B-HOLISTIC study. Leuk Lymphoma. 2022;63(14):3317–30. doi: 10.1080/10428194.2022.2126281.
  19. Aparicio J, Segura A, Garcera S, et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 1999;10(5):593–5. doi: 10.1023/a:1026454831340.
  20. Josting A, Rudolph C, Reiser M, et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 2002;13(10):1628–35. doi: 10.1093/annonc/mdf221.
  21. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood. 2001;97(3):616–23. doi: 10.1182/blood.v97.3.616.
  22. Santoro A, Magagnoli M, Spina M, et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2007;92(1):35–41. doi: 10.3324/haematol.10661.
  23. Moskowitz AJ, Schoder H, Yahalom J, et al. PET-adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin followed by augmented ifosamide, carboplatin, and etoposide for patients with relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: a non-randomised, open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(3):284–92. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70013-6.
  24. Cassaday RD, Fromm J, Cowan A, et al. Safety and activity of brentuximab vedotin (BV) plus ifosfamide, carboplatin, and etoposide (ICE) for relapsed/refractory (Rel/Ref) classical Hodgkin lymphoma (cHL): initial results of a phase I/II trial [abstract]. Blood. 2016;128(22):1834. doi: 10.1182/blood.V128.22.1834.1834.
  25. Garcia-Sanz R, Sureda A, de la Cruz F, et al. Brentuximab vedotin and ESHAP is highly effective as second-line therapy for Hodgkin lymphoma patients (long-term results of a trial by the Spanish GELTAMO Group). Ann Oncol. 2019;30(4):612–20. doi: 10.1093/annonc/mdz009.
  26. Hagenbeek A, Zijlstra JM, Plattel WJ, et al. Combining brentuximab vedotin with DHAP as salvage treatment in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: the phase II HOVON/LLPC transplant BRaVE study. Blood. 2018;132(Suppl_1):2923. doi: 10.1182/blood-2018-99-112235.
  27. Лепик К.В. Эффективность и безопасность PD-1 ингибитора (ниволумаба) в лечении резистентной и рецидивирующей лимфомы Ходжкина: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2019. 152 с. [Lepik KV. Effektivnost’ i bezopasnost’ PD-1 ingibitora (nivolumaba) v lechenii rezistentnoi i retsidiviruyushchei limfomy Khodzhkina. (Efficacy and safety of the PD-1 inhibitor (nivolumab) in the treatment of relapsed/refractory Hodgkin lymphoma.) [dissertation] Saint Petersburg; 2019. 152 p. (In Russ)]
  28. Mokrane FZ, Chen A, Schwartz LH, et al. Performance of CT Compared with 18F-FDG PET in Predicting the Efficacy of Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma. Radiology. 2020;295(3):651–61. doi: 10.1148/radiol.2020192056.
  29. Саржевский В.О., Демина Е.А., Мочкин Н.Е. и др. Ингибиторы контрольных точек и классическая лимфома Ходжкина: эффективность и безопасность пембролизумаба при рецидивах и рефрактерном течении опухоли (опыт ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России). Клиническая онкогематология. 2021;14(1):53–62. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-53-62. [Sarzhevskii VO, Demina EA, Mochkin NE, et al. Checkpoint Inhibitors and Classical Hodgkin’s Lymphoma: Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Relapsed/Refractory Tumor (Experience at the NI Pirogov Russian National Medical Center of Surgery). Clinical oncohematology. 2021;14(1):53–62. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-53-62. (In Russ)]
Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2023 Клиническая онкогематология