ISSN (print) 1997-6933     ISSN (online) 2500-2139
Том 16 № 3 (2023), ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ
Том 16 № 3 (2023)
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Экспрессия генов семейства WNT у больных множественной миеломой с различным ответом на противоопухолевую терапию

Опубликовано 20.02.2024
Натэлла Иосифовна Енукашвили
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064; Центр клеточных технологий «Покровский», Большой пр-т В.О., д. 85, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 1949106
Л.А. Белик
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064; Центр клеточных технологий «Покровский», Большой пр-т В.О., д. 85, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 1949106
И.И. Кострома
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024
Н.Ю. Семенова
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024
В.А. Балашова
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024
Д.В. Барам
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024
С.В. Грицаев
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024
С.С. Бессмельцев
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024
С.В. Сидоркевич
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024
И.С. Мартынкевич
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024
2023-3
PDF_2023-16-3_294-302

Ключевые слова

множественная миелома
сигнальный путь WNT
гемопоэтическая ниша
мезенхимальные стромальные клетки
прогностические маркеры

Как цитировать

Енукашвили Н.И., Белик Л.А., Кострома И.И., Семенова Н.Ю., Балашова В.А., Барам Д.В., Грицаев С.В., Бессмельцев С.С., Сидоркевич С.В., Мартынкевич И.С. Экспрессия генов семейства WNT у больных множественной миеломой с различным ответом на противоопухолевую терапию. Клиническая онкогематология. 2024;(3):294–302. doi:10.21320/2500-2139-2023-16-3-294-302.
ACM ACS APA ABNT Chicago Harvard IEEE MLA Turabian Vancouver AMA ГОСТ

Скачать ссылку

Endnote/Zotero/Mendeley (RIS) BibTeX

Ключевые слова

Аннотация

Цель. Сравнить уровни экспрессии генов семейства WNT в мезенхимальных стромальных клетках (МСК) гемопоэтической ниши костного мозга (КМ) у больных множественной миеломой (ММ) и здоровых доноров.

Материалы и методы. В исследование включено 12 пациентов с ММ после стандартной индукционной терапии на основе бортезомиба. Пациенты были в возрасте 49–71 год (медиана 61 год). Эффективность лечения оценивали в соответствии с критериями Международной группы по изучению ММ (IMWG). Выделены следующие группы пациентов: с полным и частичным ответом (ПЧО; 1-я группа, n = 9), с отсутствием ответа (2-я группа, n = 3). Кроме того, сформирована группа первичных больных (n = 2), не получавших лечения. Контрольная группа — здоровые доноры КМ (n = 3). Уровень экспрессии генов WNT и CTNNB1 определяли методом ПЦР в реальном времени на выделенной кДНК из МСК.

Результаты. В группе из 2 первичных больных два гена (WNT2B и WNT9B) значительно различались по степени экспрессии. У пациентов, не ответивших на лечение (n = 3), экспрессия гена WNT2B не определялась, а гена WNT15, напротив, была повышена. В группе ПЧО (n = 9) содержание мРНК гена WNT5A повышалось после проведенного лечения, в то время как экспрессия гена WNT3A возвращалась к норме. Уровень транскрипции гена WNT7B не различался в группах сравнения и контроля. Выявлено значимое повышение уровня экспрессии гена CTNNB1, кодирующего β-катенин, в группе ПЧО.

Заключение. Обнаруженные различия в экспрессии генов WNT2B, WNT9B и CTNNB1 в перспективе позволяют предположить возможное их использование в качестве прогностических молекулярных маркеров при ММ.

PDF_2023-16-3_294-302

Библиографические ссылки

  1. Ругаль В.И., Бессмельцев С.С., Семенова Н.Ю. и др. Характеристика микроокружения костного мозга при множественной миеломе до и после терапии. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(1):112–8.
  2. [Rugal VI, Bessmeltsev SS, Semenova NYu, et al. Characteristics of bone marrow environment in multiple myeloma before and after treatment. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2019;39(1):112–8. (In Russ)]
  3. Чубарь А.В., Енукашвили Н.И. Мезенхимные стромальные клетки: роль в формировании гематоонкологической ниши. Цитология. 2020;62(11):763–72. doi: 10.31857/S0041377120110024.
  4. [Chubar AV, Enukashvili NI. Mesenchymal stem cells: role in the formation of hematooncological niche. Tsitologiya. 2020;62(11):763–72. doi: 10.31857/S0041377120110024. (In Russ)]
  5. Семенова Н.Ю., Бессмельцев С.С., Ругаль В.И. Биология ниши гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2014;7(4):501–11.
  6. [Semenova NYu, Bessmeltsev SS, Rugal VI. Biology of Hematopoietic Stem Cell Niche. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(4):501–11. (In Russ)]
  7. Dazzi F, Ramasamy R, Glennie S, et al. The role of mesenchymal stem cells in haemopoiesis. Blood Rev. 2006;20(3):161–71. doi: 10.1016/j.blre.2005.11.002.
  8. Enukashvily NI, Semenova N, Chubar AV, et al. Pericentromeric non-coding DNA transcription is associated with niche impairment in patients with ineffective or partially effective multiple myeloma treatment. Int J Mol Sci. 2022;23(6):3359. doi: 10.3390/ijms23063359.
  9. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть Клиническая онкогематология. 2013;6(3):237–57.
  10. [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma (pathogenesis, clinical features, diagnosis, differential diagnosis). Part I. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):237–57. (In Russ)]
  11. Albers J, Keller J, Baranowsky A, et al. Canonical Wnt signaling inhibits osteoclastogenesis independent of osteoprotegerin. J Cell Biol. 2013;200(4):537–49. doi: 10.1083/jcb.201207142.
  12. Glass DA 2nd, Bialek P, Ahn JD, et al. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation. Dev Cell. 2005;8(5):751–64. doi: 10.1016/j.devcel.2005.02.017.
  13. Spencer GJ, Utting JC, Etheridge SL, et al. Wnt signalling in osteoblasts regulates expression of the receptor activator of NFκB ligand and inhibits osteoclastogenesis in vitro. J Cell Sci. 2006;119(7):1283–96. doi: 10.1242/jcs.02883.
  14. Edwards CM, Zhuang J, Mundy GR. The pathogenesis of the bone disease of multiple myeloma. Bone. 2008;42(6):1007–13. doi: 10.1016/j.bone.2008.01.027.
  15. Ling L, Nurcombe V, Cool SM. Wnt signaling controls the fate of mesenchymal stem cells. Gene. 2009;433(1–2):1–7. doi: 10.1016/j.gene.2008.12.008.
  16. Maeda K, Kobayashi Y, Udagawa N, et al. Wnt5a-Ror2 signaling between osteoblast-lineage cells and osteoclast precursors enhances osteoclastogenesis. Nat Med. 2012;18(3):405–12. doi: 10.1038/nm.2653.
  17. Pederson L, Ruan M, Westendorf JJ, et al. Regulation of bone formation by osteoclasts involves Wnt/BMP signaling and the chemokine sphingosine-1-phosphate. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(52):20764–9. doi: 10.1073/pnas.0805133106.
  18. Семенова Н.Ю., Чубарь А.В., Енукашвили Н.И. и др. Перестройка ключевых элементов стромального микроокружения костного мозга при множественной миеломе. Вестник гематологии. 2020;16(1):15–21.
  19. [Semenova NYu, Chubar AV, Enukashvili NI, et al. Reconstruction of key elements of the stromal microenvironment of the bone marrow in multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2020;16(1):15–21. (In Russ)]
  20. Meads MB, Gatenby RA, Dalton WS. Environment-mediated drug resistance: a major contributor to minimal residual disease. Nat Rev Cancer. 2009;9(9):665–74. doi: 10.1038/nrc2714.
  21. Ivanovic Z. Hypoxia or in situ normoxia: The stem cell paradigm. J Cell Physiol. 2009;219(2):271–5. doi: 10.1002/jcp.21690.
  22. Nakamura Y, Nawata M, Wakitani S. Expression profiles and functional analyses of wnt-related genes in human joint disorders. Am J Pathol. 2005;167(1):97–105. doi: 10.1016/s0002-9440(10)62957-4.
  23. Kobune M, Chiba H, Kato J, et al. Wnt3/RhoA/ROCK signaling pathway is involved in adhesion-mediated drug resistance of multiple myeloma in an autocrine mechanism. Mol Cancer Ther. 2007;6(6):1774–84. doi: 10.1158/1535-7163.mct-06-0684.
  24. Qiang Y-W, Shaughnessy JD Jr, Yaccoby S. Wnt3a signaling within bone inhibits multiple myeloma bone disease and tumor growth. Blood. 2008;112(2):374–82. doi: 10.1182/blood-2007-10-120253.
  25. Mahtouk K, Moreaux J, Hose D, et al. Growth factors in multiple myeloma: a comprehensive analysis of their expression in tumor cells and bone marrow environment using Affymetrix microarrays. BMC Cancer. 2010;10:198. doi: 10.1186/1471-2407-10-198.
  26. Bolzoni M, Donofrio G, Storti P, et al. Myeloma cells inhibit non-canonical wnt co-receptor ror2 expression in human bone marrow osteoprogenitor cells: effect of wnt5a/ror2 pathway activation on the osteogenic differentiation impairment induced by myeloma cells. Leukemia. 2013;27(2):451–63. doi: 10.1038/leu.2012.190.
  27. Qiang Y-W, Chen Y, Stephens O, et al. Myeloma-derived Dickkopf-1 disrupts Wnt-regulated osteoprotegerin and RANKL production by osteoblasts: a potential mechanism underlying osteolytic bone lesions in multiple myeloma. Blood. 2008;112(1):196–207. doi: 10.1182/blood-2008-01-132134.
  28. Suthon S, Perkins RS, Bryja V, et al. WNT5B in Physiology and Disease. Front Cell Dev Biol. 2021;9:667581. doi: 10.3389/fcell.2021.667581.
  29. Song S, Fan G, Li Q, et al. IDH2 contributes to tumorigenesis and poor prognosis by regulating m6A RNA methylation in multiple myeloma. Oncogene. 2021;40(35):5393–402. doi: 10.1038/s41388-021-01939-7.
  30. Katoh M. Networking of WNT, FGF, Notch, BMP, and Hedgehog signaling pathways during carcinogenesis. Stem Cell Rev. 2007;3(1):30–8. doi: 10.1007/s12015-007-0006-6.
  31. Shi C, Chen X, Yin W, et al. Wnt8b regulates myofibroblast differentiation of lung-resident mesenchymal stem cells via the activation of Wnt/β-catenin signaling in pulmonary fibrogenesis. Differentiation. 2022;125:35–44. doi: 10.1016/j.diff.2022.03.004.
  32. Zmuda JM, Yerges LM, Kammerer CM, et al. Association analysis of WNT10B with bone mass and structure among individuals of African ancestry. J Bone Miner Res. 2009;24(3):437–47. doi: 10.1359/jbmr.081106.
  33. Wend P, Wend K, Krum SA, Miranda-Carboni GA. The role of WNT10B in physiology and disease. Acta Physiol (Oxf). 2012;204(1):34–51. doi: 10.1111/j.1748-1716.2011.02296.x.
  34. Komori T. Regulation of proliferation, differentiation and functions of osteoblasts by Runx2. Int J Mol Sci. 2019;20(7):1694. doi: 10.3390/ijms20071694.
  35. Reya T, O’Riordan M, Okamura R, et al. Wnt Signaling Regulates B Lymphocyte Proliferation through a LEF-1 Dependent Mechanism. Immunity. 2000;13(1):15–24. doi: 10.1016/s1074-7613(00)00004-2.
  36. Bunaciu RP, Tang T, Mao CD. Differential expression of Wnt13 isoforms during leukemic cell differentiation. Oncol Rep. 2008;20(1):195–201. doi: 10.3892/or.20.1.195.
  37. Richter J, Stanley EG, Ng ES, et al. WNT9A Is a Conserved Regulator of Hematopoietic Stem and Progenitor Cell Development. Genes (Basel). 2018;9(2):66. doi: 10.3390/genes9020066.
  38. Kirikoshi H, Sekihara H, Katoh M. Expression of WNT14 and WNT14B mRNAs in human cancer, up-regulation of WNT14 by IFNγ and up-regulation of WNT14B by β-estradiol. Int J Oncol. 2001;19(6):1221–5. doi: 10.3892/ijo.19.6.1221.
  39. Lu S, Yakirevich E, Yang D, et al. Wnt Family Member 9b (Wnt9b) Is a New Sensitive and Specific Marker for Breast Cancer. Am J Surg Pathol. 2021;45(12):1633–40. doi: 10.1097/pas.0000000000001784.
  40. Spaan I, Raymakers RA, van de Stolpe A, Peperzak V. Wnt signaling in multiple myeloma: A central player in disease with therapeutic potential. J Hematol Oncol. 2018;11(1):1–18. doi: 10.1186/s13045-018-0615-3.
  41. Van Andel H, Kocemba KA, Spaargaren M, Pals ST. Aberrant Wnt signaling in multiple myeloma: molecular mechanisms and targeting options. Leukemia. 2019;33(5):1063–75. doi: 10.1038/s41375-019-0404-1.
  42. Frenquelli M, Caridi N, Antonini E, et al. The WNT receptor ROR2 drives the interaction of multiple myeloma cells with the microenvironment through AKT activation. Leukemia. 2020;34(1):257–70. doi: 10.1038/s41375-019-0486-9.
  43. Chen X, Shi C, Cao H, et al. The hedgehog and Wnt/β-catenin system machinery mediate myofibroblast differentiation of LR-MSCs in pulmonary fibrogenesis. Cell Death Dis. 2018;9(6):639. doi: 10.1038/s41419-018-0692-9.
  44. Subramanian R, Basu D, Dutta TK. Significance of bone marrow fibrosis in multiple myeloma. Pathology. 2007;39(5):512–5. doi: 10.1080/00313020701570038.
Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная.