Лечение пациентов с рецидивами и рефрактерным течением первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы: собственные данные и обзор литературы
ISSN (print) 1997-6933     ISSN (online) 2500-2139
2025-1
PDF_2025-18-1-38-50

Ключевые слова

первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома
рецидив
рефрактерное течение
иммунохимиотерапия
лучевая терапия
аутоТГСК

Как цитировать

Аракелян А.В., Тумян Г.С., Семенова А.А., Кичигина М.Ю., Заводнова И.З., Тупицына Д.Н., Парамонова Е.В., Антипова А.С., Шпирко В.О., Ключагина Ю.И., Рамазанова С.Ф., Кошкина У.Г., Монин И.С., Золотайкина Н.М., Петрова Г.Д., Трофимова О.П., Субботин А.С., Сенченко М.А., Кирсанов В.Ю. Лечение пациентов с рецидивами и рефрактерным течением первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы: собственные данные и обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2025;(1):38–50. doi:10.21320/2500-2139-2025-18-1-38-50.

Ключевые слова

Аннотация

ЦЕЛЬ. Определить оптимальный объем противоопухолевой терапии у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением (р/р) первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы (ПМВКЛ).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В основу исследования положены клинические данные 26 пациентов с р/р ПМВКЛ, получавших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с 2010 по 2024 г. Больные были в возрасте 20–48 лет (медиана 33 года), женщин — 21 (81 %). У всех пациентов обнаруживалось массивное опухолевое образование в средостении (> 10 см в максимальном измерении).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Все расчеты выполнялись в объединенной группе (n = 26), включавшей пациентов как с первично-рефрактерным течением ПМВКЛ (n = 21), так и с рецидивами опухоли (n = 5). Рефрактерность подтверждалась прогрессированием ПМВКЛ в срок менее 6 мес. от даты окончания первой программы терапии. Рецидивы развились в течение 2 лет после первой линии терапии. Лечение при р/р ПМВКЛ проводилось по схемам R-DHAP, R-ICE, R-BeGeV, R-B. У 24 из 26 больных программы терапии «спасения» второй и последующих линий усилены добавлением препаратов из группы ингибиторов иммунных контрольных точек (CPI; ниволумаб либо пембролизумаб) и иммуноконъюгатов (брентуксимаб ведотин, BV). CPI получали 11 (42 %) пациентов, CPI + BV — 13 (50 %). При медиане наблюдения 28 мес. в целом по группе пациентов с р/р ПМВКЛ (n = 26) 3-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 41,7 % (медиана 14 мес.), а 3-летняя общая выживаемость (ОВ) — 73,7 % (медиана не достигнута). Лучевая терапия (ЛТ) применена у 11 (42 %) больных. 3-летняя ВБП в группе с ЛТ составила 72,7 %, ОВ — 100 %; в группе без ЛТ эти показатели оказались равными 20,3 и 56,3 % соответственно. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) выполнена у 12 (46 %) пациентов. В группе с аутоТГСК 3-летняя ОВ составила 100 %, а в группе без таковой — 51 %.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В настоящем исследовании продемонстрировано, что добавление новых лекарственных препаратов, в частности CPI ± BV, к режимам «спасения» второй и последующих линий позволяет при р/р ПМВКЛ преодолеть первичную рефрактерность опухоли и нивелировать этот чрезвычайно неблагоприятный прогностический фактор. Высокодозная химиотерапия (кондиционирование) с последующей аутоТГСК отчетливо связана с лучшими показателями долгосрочной выживаемости. 12 пациентов с выполненной аутоТГСК ко времени подготовки настоящей публикации оставались под наблюдением без признаков опухоли. В тех случаях, когда ЛТ по разным причинам не проводилась на первоначальном этапе, при р/р ПМВКЛ именно облучение средостения имеет принципиально важное прогностически благоприятное значение и сопровождается существенным улучшением показателей ВБП и ОВ. В целом объем противоопухолевой терапии у пациентов с р/р ПМВКЛ включает известные режимы терапии «спасения» с добавлением CPI ± BV, а также аутоТГСК и ЛТ по показаниям.

PDF_2025-18-1-38-50

Библиографические ссылки

  1. 1. Benjamin SP, McCormack LJ, Effler DB, Groves LK. Primary lymphatic tumors of the mediastinum. Cancer. 1972;30(3):708–12. doi: 10.1002/1097-0142(197209)30:3<708::aid-cncr2820300318>3.0.co;2-5.
  2. 2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues (World Health Organization). Lyon: IARC Press; 2001. pp. 119–88.
  3. 3. Savage KJ, Monti S, Kutok JL, et al. The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2003;102(12):3871–9. doi: 10.1182/blood-2003-06-1841.
  4. 4. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.
  5. 5. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013;368(15):1408–16. doi: 10.1056/NEJMoa1214561.
  6. 6. Goldschmidt N, Kleinstern G, Orevi M, et al. Favorable outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma patients treated with sequential RCHOP-RICE regimen without radiotherapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;77(5):1053–60. doi: 10.1007/s00280-016-3024-8.
  7. 7. Romejko-Jarosinska J, Ostrowska B, Dabrowska-Iwanicka A, et al. High efficacy of intensive immunochemotherapy for primary mediastinal B-cell lymphoma with prolonged follow up. Sci Rep. 2022;12(1):10551. doi: 10.1038/s41598-022-14067-3.
  8. 8. Gleeson M, Hawkes EA, Cunningham D, et al. R-CHOP in Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma (PMBL): Results from the UK NCRI R-CHOP 14 v 21 Trial. Blood. 2015;126(23):2689. doi: 10.1182/blood.V126.23.2689.2689.
  9. 9. Hayden AR, Tonseth P, Lee DG, et al. Outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma using R-CHOP: impact of a PET-adapted approach. Blood. 2020;136(24):2803–11. doi: 10.1182/blood.2019004296.
  10. 10. Kuruvilla J, Pintilie M, Tsang R, et al. Salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation are inferior for relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma compared with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2008;49(7):1329–36. doi: 10.1080/10428190802108870.
  11. 11. Aoki T, Shimada K, Suzuki R, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood Cancer J. 2015;5(12):e372. doi: 10.1038/bcj.2015.101.
  12. 12. Vardhana S, Hamlin PA, Yang J, et al. Outcomes of Relapsed and Refractory Primary Mediastinal (Thymic) Large B Cell Lymphoma Treated with Second-Line Therapy and Intent to Transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(10):2133–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.06.009.
  13. 13. Avivi I, Boumendil A, Finel H, et al. Autologous stem cell transplantation for primary mediastinal B-cell lymphoma: long-term outcome and role of post-transplant radiotherapy. A report of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2018;53(8):1001–9. doi: 10.1038/s41409-017-0063-7.
  14. 14. Fenske TS, Ahn KW, Graff TM, et al. Allogeneic transplantation provides durable remission in a subset of DLBCL patients relapsing after autologous transplantation. Br J Haematol. 2016;174(2):235–48. doi: 10.1111/bjh.14046.
  15. 15. Bacher U, Klyuchnikov E, Le-Rademacher J, et al. Conditioning regimens for allotransplants for diffuse large B-cell lymphoma: myeloablative or reduced intensity?. Blood. 2012;120(20):4256–62. doi: 10.1182/blood-2012-06-436725.
  16. 16. Glass B, Hasenkamp J, Wulf G, et al. Rituximab after lymphoma-directed conditioning and allogeneic stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma (DSHNHL R3): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(7):757–66. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70161-5.
  17. 17. Herrera AF, Chen L, Khajavian S, et al. Allogeneic Stem Cell Transplantation Provides Durable Remission in Patients with Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(12):2383–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.07.041.
  18. 18. Kondo E, Shimizu-Koresawa R, Chihara D, et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for primary mediastinal large B-cell lymphoma patients relapsing after high dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation: data from the Japan Society for Haematopoietic Cell Transplantation registry. Br J Haematol. 2019;186(6):e219–e223. doi: 10.1111/bjh.16115.
  19. 19. Le Calvez B, Tessoullin B, Renaud L, et al. Outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adults with primary mediastinal B cell lymphoma: a SFGM-TC and LYSA study. Acta Oncol. 2022;61(11):1332–8. doi: 10.1080/0284186X.2022.2130709.
  20. 20. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183–9. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0410.
  21. 21. Pro B, Advani R, Brice P, et al. Five-year results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood. 2017;130(25):2709–17. doi: 10.1182/blood-2017-05-780049.
  22. 22. Steidl C, Gascoyne RD. The molecular pathogenesis of primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2011;118(10):2659–69. doi: 10.1182/blood-2011-05-326538.
  23. 23. Gaulard P, Harris NL, Pileri SA, et al. Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds.) WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon: WHO; 2008. pp. 250–1.
  24. 24. Zinzani PL, Pellegrini C, Chiappella A, et al. Brentuximab vedotin in relapsed primary mediastinal large B-cell lymphoma: results from a phase 2 clinical trial. Blood. 2017;129(16):2328–30. doi: 10.1182/blood-2017-01-764258.
  25. 25. Jacobsen ED, Sharman JP, Oki Y, et al. Brentuximab vedotin demonstrates objective responses in a phase 2 study of relapsed/refractory DLBCL with variable CD30 expression. Blood. 2015;125(9):1394–402. doi: 10.1182/blood-2014-09-598763.
  26. 26. Roemer MGM, Redd RA, Cader FZ, et al. Major histocompatibility complex Class II and programmed death ligand 1 expression predict outcome after programmed death 1 blockade in classic Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2018;36(10):942–50. doi: 10.1200/JCO.2017.77.3994.
  27. 27. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.
  28. 28. Twa DD, Chan FC, Ben-Neriah S, et al. Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2014;123(13):2062–5. doi: 10.1182/blood-2013-10-535443.
  29. 29. Shi M, Roemer MG, Chapuy B, et al. Expression of programmed cell death 1 ligand 2 (PD-L2) is a distinguishing feature of primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma and associated with PDCD1LG2 copy gain. Am J Surg Pathol. 2014;38(12):1715–23. doi: 10.1097/PAS.0000000000000297.
  30. 30. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2018;26:677–704. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331.
  31. 31. Wang Y, Wenzl K, Manske MK, et al. Amplification of 9p24.1 in diffuse large B-cell lymphoma identifies a unique subset of cases that resemble primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood Cancer J. 2019;9(9):73. doi: 10.1038/s41408-019-0233-5.
  32. 32. Kuruvilla J, Armand P, Hamadani M, et al. Pembrolizumab for patients with non-Hodgkin lymphoma: phase 1b KEYNOTE-013 study. Leuk Lymphoma. 2023;64(1):130–9. doi: 10.1080/10428194.2022.2136956.
  33. 33. Armand P, Rodig S, Melnichenko V, et al. Pembrolizumab in Relapsed or Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(34):3291–9. doi: 10.1200/JCO.19.01389.
  34. 34. Zinzani PL, Thieblemont C, Melnichenko V, et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma: final analysis of KEYNOTE-170. Blood. 2023;142(2):141–5. doi: 10.1182/blood.2022019340.
  35. 35. Zinzani PL, Santoro A, Gritti G, et al. Nivolumab Combined With Brentuximab Vedotin for Relapsed/Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma: Efficacy and Safety From the Phase II CheckMate 436 Study. J Clin Oncol. 2019;37(33):3081–9. doi: 10.1200/JCO.19.01492.
  36. 36. Zinzani PL, Santoro A, Gritti G, et al. Nivolumab combined with brentuximab vedotin for R/R primary mediastinal large B-cell lymphoma: a 3-year follow-up. Blood Adv. 2023;7(18):5272–80. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010254.
  37. 37. Mei Q, Zhang W, Liu Y, et al. Camrelizumab Plus Gemcitabine, Vinorelbine, and Pegylated Liposomal Doxorubicin in Relapsed/Refractory Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma: A Single-Arm, Open-Label, Phase II Trial. Clin Cancer Res. 2020;26(17):4521–30. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0514.
  38. 38. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531–44. doi: 10.1056/NEJMoa1707447.
  39. 39. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet. 2020;396(10254):839–52. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31366-0.
  40. 40. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2019;380(1):45–56. doi: 10.1056/NEJMoa1804980.
  41. 41. Cappell KM, Sherry RM, Yang JC, et al. Long-Term Follow-Up of Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. J Clin Oncol. 2020;38(32):3805–15. doi: 10.1200/JCO.20.01467.
  42. 42. Crombie JL, Nastoupil LJ, Redd R, et al. Real-world outcomes of axicabtagene ciloleucel in adult patients with primary mediastinal B-cell lymphoma. Blood Adv. 2021;5(18):3563–7. doi: 10.1182/bloodadvances.2021004880.
  43. 43. Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(7):640–54. doi: 10.1056/NEJMoa2116133.
  44. 44. Kamdar M, Solomon SR, Arnason J, et al. Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2022;399(10343):2294–308. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00662-6.
  45. 45. FDA. FDA approves lisocabtagene maraleucel for second-line treatment of large B-cell lymphoma. Available from: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-lisocabtagene-maraleucel-second-line-treatment-large-b-cell-lymphoma (accessed 16.09.2024).
  46. 46. Bishop MR, Dickinson M, Purtill D, et al. Second-Line Tisagenlecleucel or Standard Care in Aggressive B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(7):629–39. doi: 10.1056/NEJMoa2116596.
  47. 47. FDA. ColumviTM. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/761309s000lbl.pdf#page=19 (accessed 16.09.2024).
  48. 48. FDA. EpkinlyTM. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/761324s000lbl.pdf#page=26 (accessed 16.09.2024).
  49. 49. Thieblemont C, Phillips T, Ghesquieres H, et al. Epcoritamab, a Novel, Subcutaneous CD3xCD20 Bispecific T-Cell-Engaging Antibody, in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Dose Expansion in a Phase I/II Trial. J Clin Oncol. 2023;41(12):2238–47. doi: 10.1200/JCO.22.01725.
  50. 50. Karimi Y, Ghesquieres H, Jurczak W, et al. Effect of follow-up time on the ability of subcutaneous epcoritamab to induce deep and durable complete remissions in patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma: Updated results from the pivotal EPCORE NHL-1 trial. J Clin Oncol. 2023;41(16_suppl):7525. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.7525.
  51. 51. Dickinson MJ, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;387(24):2220–31. doi: 10.1056/NEJMoa2206913.
  52. 52. Falchi L, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab monotherapy in pts with relapsed/refractory (R/R) large B-cell lymphoma (LBCL): Extended follow-up and landmark analyses from a pivotal phase II study. J Clin Oncol. 2023; (16_suppl):7550. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.7550.
  53. 53. Заводнова И.З., Кичигина М.Ю., Парамонова Е.В. и др. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома: опыт лечения 131 пациента в условиях одного Национального медицинского исследовательского центра России. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):59–67. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-59-67. [Zavodnova I.Z., Kichigina M.Yu., Paramonova E.V., et al. Primary Mediastinal (Thymic) Large B-Cell Lymphoma: Experience in Treating 131 Patients at a National Medical Research Center in Russia. Clinical oncohematology. 2019;12(1):59–67. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-59-67. (In Russ)]
Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2025 Клиническая онкогематология