Аннотация
ЦЕЛЬ. Определить оптимальный объем противоопухолевой терапии у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением (р/р) первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы (ПМВКЛ).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В основу исследования положены клинические данные 26 пациентов с р/р ПМВКЛ, получавших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с 2010 по 2024 г. Больные были в возрасте 20–48 лет (медиана 33 года), женщин — 21 (81 %). У всех пациентов обнаруживалось массивное опухолевое образование в средостении (> 10 см в максимальном измерении).
РЕЗУЛЬТАТЫ. Все расчеты выполнялись в объединенной группе (n = 26), включавшей пациентов как с первично-рефрактерным течением ПМВКЛ (n = 21), так и с рецидивами опухоли (n = 5). Рефрактерность подтверждалась прогрессированием ПМВКЛ в срок менее 6 мес. от даты окончания первой программы терапии. Рецидивы развились в течение 2 лет после первой линии терапии. Лечение при р/р ПМВКЛ проводилось по схемам R-DHAP, R-ICE, R-BeGeV, R-B. У 24 из 26 больных программы терапии «спасения» второй и последующих линий усилены добавлением препаратов из группы ингибиторов иммунных контрольных точек (CPI; ниволумаб либо пембролизумаб) и иммуноконъюгатов (брентуксимаб ведотин, BV). CPI получали 11 (42 %) пациентов, CPI + BV — 13 (50 %). При медиане наблюдения 28 мес. в целом по группе пациентов с р/р ПМВКЛ (n = 26) 3-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 41,7 % (медиана 14 мес.), а 3-летняя общая выживаемость (ОВ) — 73,7 % (медиана не достигнута). Лучевая терапия (ЛТ) применена у 11 (42 %) больных. 3-летняя ВБП в группе с ЛТ составила 72,7 %, ОВ — 100 %; в группе без ЛТ эти показатели оказались равными 20,3 и 56,3 % соответственно. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) выполнена у 12 (46 %) пациентов. В группе с аутоТГСК 3-летняя ОВ составила 100 %, а в группе без таковой — 51 %.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В настоящем исследовании продемонстрировано, что добавление новых лекарственных препаратов, в частности CPI ± BV, к режимам «спасения» второй и последующих линий позволяет при р/р ПМВКЛ преодолеть первичную рефрактерность опухоли и нивелировать этот чрезвычайно неблагоприятный прогностический фактор. Высокодозная химиотерапия (кондиционирование) с последующей аутоТГСК отчетливо связана с лучшими показателями долгосрочной выживаемости. 12 пациентов с выполненной аутоТГСК ко времени подготовки настоящей публикации оставались под наблюдением без признаков опухоли. В тех случаях, когда ЛТ по разным причинам не проводилась на первоначальном этапе, при р/р ПМВКЛ именно облучение средостения имеет принципиально важное прогностически благоприятное значение и сопровождается существенным улучшением показателей ВБП и ОВ. В целом объем противоопухолевой терапии у пациентов с р/р ПМВКЛ включает известные режимы терапии «спасения» с добавлением CPI ± BV, а также аутоТГСК и ЛТ по показаниям.
Библиографические ссылки
- 1. Benjamin SP, McCormack LJ, Effler DB, Groves LK. Primary lymphatic tumors of the mediastinum. Cancer. 1972;30(3):708–12. doi: 10.1002/1097-0142(197209)30:3<708::aid-cncr2820300318>3.0.co;2-5.
- 2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues (World Health Organization). Lyon: IARC Press; 2001. pp. 119–88.
- 3. Savage KJ, Monti S, Kutok JL, et al. The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2003;102(12):3871–9. doi: 10.1182/blood-2003-06-1841.
- 4. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.
- 5. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013;368(15):1408–16. doi: 10.1056/NEJMoa1214561.
- 6. Goldschmidt N, Kleinstern G, Orevi M, et al. Favorable outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma patients treated with sequential RCHOP-RICE regimen without radiotherapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;77(5):1053–60. doi: 10.1007/s00280-016-3024-8.
- 7. Romejko-Jarosinska J, Ostrowska B, Dabrowska-Iwanicka A, et al. High efficacy of intensive immunochemotherapy for primary mediastinal B-cell lymphoma with prolonged follow up. Sci Rep. 2022;12(1):10551. doi: 10.1038/s41598-022-14067-3.
- 8. Gleeson M, Hawkes EA, Cunningham D, et al. R-CHOP in Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma (PMBL): Results from the UK NCRI R-CHOP 14 v 21 Trial. Blood. 2015;126(23):2689. doi: 10.1182/blood.V126.23.2689.2689.
- 9. Hayden AR, Tonseth P, Lee DG, et al. Outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma using R-CHOP: impact of a PET-adapted approach. Blood. 2020;136(24):2803–11. doi: 10.1182/blood.2019004296.
- 10. Kuruvilla J, Pintilie M, Tsang R, et al. Salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation are inferior for relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma compared with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2008;49(7):1329–36. doi: 10.1080/10428190802108870.
- 11. Aoki T, Shimada K, Suzuki R, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood Cancer J. 2015;5(12):e372. doi: 10.1038/bcj.2015.101.
- 12. Vardhana S, Hamlin PA, Yang J, et al. Outcomes of Relapsed and Refractory Primary Mediastinal (Thymic) Large B Cell Lymphoma Treated with Second-Line Therapy and Intent to Transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(10):2133–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.06.009.
- 13. Avivi I, Boumendil A, Finel H, et al. Autologous stem cell transplantation for primary mediastinal B-cell lymphoma: long-term outcome and role of post-transplant radiotherapy. A report of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2018;53(8):1001–9. doi: 10.1038/s41409-017-0063-7.
- 14. Fenske TS, Ahn KW, Graff TM, et al. Allogeneic transplantation provides durable remission in a subset of DLBCL patients relapsing after autologous transplantation. Br J Haematol. 2016;174(2):235–48. doi: 10.1111/bjh.14046.
- 15. Bacher U, Klyuchnikov E, Le-Rademacher J, et al. Conditioning regimens for allotransplants for diffuse large B-cell lymphoma: myeloablative or reduced intensity?. Blood. 2012;120(20):4256–62. doi: 10.1182/blood-2012-06-436725.
- 16. Glass B, Hasenkamp J, Wulf G, et al. Rituximab after lymphoma-directed conditioning and allogeneic stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma (DSHNHL R3): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(7):757–66. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70161-5.
- 17. Herrera AF, Chen L, Khajavian S, et al. Allogeneic Stem Cell Transplantation Provides Durable Remission in Patients with Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(12):2383–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.07.041.
- 18. Kondo E, Shimizu-Koresawa R, Chihara D, et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for primary mediastinal large B-cell lymphoma patients relapsing after high dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation: data from the Japan Society for Haematopoietic Cell Transplantation registry. Br J Haematol. 2019;186(6):e219–e223. doi: 10.1111/bjh.16115.
- 19. Le Calvez B, Tessoullin B, Renaud L, et al. Outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adults with primary mediastinal B cell lymphoma: a SFGM-TC and LYSA study. Acta Oncol. 2022;61(11):1332–8. doi: 10.1080/0284186X.2022.2130709.
- 20. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183–9. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0410.
- 21. Pro B, Advani R, Brice P, et al. Five-year results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood. 2017;130(25):2709–17. doi: 10.1182/blood-2017-05-780049.
- 22. Steidl C, Gascoyne RD. The molecular pathogenesis of primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2011;118(10):2659–69. doi: 10.1182/blood-2011-05-326538.
- 23. Gaulard P, Harris NL, Pileri SA, et al. Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds.) WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon: WHO; 2008. pp. 250–1.
- 24. Zinzani PL, Pellegrini C, Chiappella A, et al. Brentuximab vedotin in relapsed primary mediastinal large B-cell lymphoma: results from a phase 2 clinical trial. Blood. 2017;129(16):2328–30. doi: 10.1182/blood-2017-01-764258.
- 25. Jacobsen ED, Sharman JP, Oki Y, et al. Brentuximab vedotin demonstrates objective responses in a phase 2 study of relapsed/refractory DLBCL with variable CD30 expression. Blood. 2015;125(9):1394–402. doi: 10.1182/blood-2014-09-598763.
- 26. Roemer MGM, Redd RA, Cader FZ, et al. Major histocompatibility complex Class II and programmed death ligand 1 expression predict outcome after programmed death 1 blockade in classic Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2018;36(10):942–50. doi: 10.1200/JCO.2017.77.3994.
- 27. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.
- 28. Twa DD, Chan FC, Ben-Neriah S, et al. Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2014;123(13):2062–5. doi: 10.1182/blood-2013-10-535443.
- 29. Shi M, Roemer MG, Chapuy B, et al. Expression of programmed cell death 1 ligand 2 (PD-L2) is a distinguishing feature of primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma and associated with PDCD1LG2 copy gain. Am J Surg Pathol. 2014;38(12):1715–23. doi: 10.1097/PAS.0000000000000297.
- 30. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2018;26:677–704. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331.
- 31. Wang Y, Wenzl K, Manske MK, et al. Amplification of 9p24.1 in diffuse large B-cell lymphoma identifies a unique subset of cases that resemble primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood Cancer J. 2019;9(9):73. doi: 10.1038/s41408-019-0233-5.
- 32. Kuruvilla J, Armand P, Hamadani M, et al. Pembrolizumab for patients with non-Hodgkin lymphoma: phase 1b KEYNOTE-013 study. Leuk Lymphoma. 2023;64(1):130–9. doi: 10.1080/10428194.2022.2136956.
- 33. Armand P, Rodig S, Melnichenko V, et al. Pembrolizumab in Relapsed or Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(34):3291–9. doi: 10.1200/JCO.19.01389.
- 34. Zinzani PL, Thieblemont C, Melnichenko V, et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma: final analysis of KEYNOTE-170. Blood. 2023;142(2):141–5. doi: 10.1182/blood.2022019340.
- 35. Zinzani PL, Santoro A, Gritti G, et al. Nivolumab Combined With Brentuximab Vedotin for Relapsed/Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma: Efficacy and Safety From the Phase II CheckMate 436 Study. J Clin Oncol. 2019;37(33):3081–9. doi: 10.1200/JCO.19.01492.
- 36. Zinzani PL, Santoro A, Gritti G, et al. Nivolumab combined with brentuximab vedotin for R/R primary mediastinal large B-cell lymphoma: a 3-year follow-up. Blood Adv. 2023;7(18):5272–80. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010254.
- 37. Mei Q, Zhang W, Liu Y, et al. Camrelizumab Plus Gemcitabine, Vinorelbine, and Pegylated Liposomal Doxorubicin in Relapsed/Refractory Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma: A Single-Arm, Open-Label, Phase II Trial. Clin Cancer Res. 2020;26(17):4521–30. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0514.
- 38. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531–44. doi: 10.1056/NEJMoa1707447.
- 39. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet. 2020;396(10254):839–52. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31366-0.
- 40. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2019;380(1):45–56. doi: 10.1056/NEJMoa1804980.
- 41. Cappell KM, Sherry RM, Yang JC, et al. Long-Term Follow-Up of Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. J Clin Oncol. 2020;38(32):3805–15. doi: 10.1200/JCO.20.01467.
- 42. Crombie JL, Nastoupil LJ, Redd R, et al. Real-world outcomes of axicabtagene ciloleucel in adult patients with primary mediastinal B-cell lymphoma. Blood Adv. 2021;5(18):3563–7. doi: 10.1182/bloodadvances.2021004880.
- 43. Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(7):640–54. doi: 10.1056/NEJMoa2116133.
- 44. Kamdar M, Solomon SR, Arnason J, et al. Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2022;399(10343):2294–308. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00662-6.
- 45. FDA. FDA approves lisocabtagene maraleucel for second-line treatment of large B-cell lymphoma. Available from: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-lisocabtagene-maraleucel-second-line-treatment-large-b-cell-lymphoma (accessed 16.09.2024).
- 46. Bishop MR, Dickinson M, Purtill D, et al. Second-Line Tisagenlecleucel or Standard Care in Aggressive B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(7):629–39. doi: 10.1056/NEJMoa2116596.
- 47. FDA. ColumviTM. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/761309s000lbl.pdf#page=19 (accessed 16.09.2024).
- 48. FDA. EpkinlyTM. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/761324s000lbl.pdf#page=26 (accessed 16.09.2024).
- 49. Thieblemont C, Phillips T, Ghesquieres H, et al. Epcoritamab, a Novel, Subcutaneous CD3xCD20 Bispecific T-Cell-Engaging Antibody, in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Dose Expansion in a Phase I/II Trial. J Clin Oncol. 2023;41(12):2238–47. doi: 10.1200/JCO.22.01725.
- 50. Karimi Y, Ghesquieres H, Jurczak W, et al. Effect of follow-up time on the ability of subcutaneous epcoritamab to induce deep and durable complete remissions in patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma: Updated results from the pivotal EPCORE NHL-1 trial. J Clin Oncol. 2023;41(16_suppl):7525. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.7525.
- 51. Dickinson MJ, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;387(24):2220–31. doi: 10.1056/NEJMoa2206913.
- 52. Falchi L, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab monotherapy in pts with relapsed/refractory (R/R) large B-cell lymphoma (LBCL): Extended follow-up and landmark analyses from a pivotal phase II study. J Clin Oncol. 2023; (16_suppl):7550. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.7550.
- 53. Заводнова И.З., Кичигина М.Ю., Парамонова Е.В. и др. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома: опыт лечения 131 пациента в условиях одного Национального медицинского исследовательского центра России. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):59–67. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-59-67. [Zavodnova I.Z., Kichigina M.Yu., Paramonova E.V., et al. Primary Mediastinal (Thymic) Large B-Cell Lymphoma: Experience in Treating 131 Patients at a National Medical Research Center in Russia. Clinical oncohematology. 2019;12(1):59–67. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-59-67. (In Russ)]
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная.
Copyright (c) 2025 Клиническая онкогематология