Аннотация
ЦЕЛЬ. Определить значения остаточной и максимальной концентраций ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) в плазме больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) при приеме препаратов в стандартных и сниженных дозах; оценить влияние концентрации ИТК в плазме на потерю большого/глубокого молекулярного ответа (МО) после снижения дозы препаратов, а также влияние концентрации ИТК в плазме на динамику проявлений лекарственной токсичности.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование включено 46 пациентов, получавших лечение иматинибом, и 16 — нилотинибом. Изучались остаточная (Сtrough) и максимальная (Cmax) концентрации ИТК в плазме. При терапии иматинибом/нилотинибом Ctrough проанализирована в 104/22 образцах плазмы, а Cmax — в 63/15 соответственно.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Средние значения Ctrough иматиниба в плазме при приеме препарата в дозах 400, 300 и 200 мг в сутки составили 1092 ± 346, 809,5 ± 313,0 и 570,9 ± 280,0 нг/мл соответственно. Средние значения Cmax иматиниба в плазме при приеме в дозах 300 и 200 мг/сут были 1944 ± 577 и 1233,4 ± 44,0 нг/мл соответственно. В группе больных без потери глубокого МО в период терапии иматинибом в дозах 300 и 200 мг/сут средние значения Ctrough в плазме составили 773,5 ± 303,0 и 586,3 ± 308,0 нг/мл, а средние значение Cmax — 1866,5 ± 532,0 и 1283,7 ± 481,0 нг/мл соответственно. В группе больных с потерей глубокого МО при терапии иматинибом в дозах 300 и 200 мг/сут средние значения Ctrough в плазме были 774,8 ± 553,0 и 490,6 ± 175,0 нг/мл, а средние значения Cmax — 2246 ± 1171 и 1124,7 ± 281,0 нг/мл соответственно (p > 0,05). Средние значения Ctrough иматиниба в плазме при приеме в дозе 400 мг/сут в группе больных с признаками лекарственной токсичности составили 1120,6 ± 303,0 нг/мл, а при отсутствии таковых — 998,4 ± 402,0 нг/мл (p = 0,09). Средние значения Ctrough нилотиниба при приеме в дозах 600, 400 и 200 мг в сутки составили 651,4 ± 397,0, 468,7 ± 220,0 и 376,7 ± 151,0 нг/мл соответственно, средние значения Cmax нилотиниба при приеме в дозах 400 и 200 мг/сут — 655,3 ± 189,0 и 628 ± 293 нг/мл соответственно.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Выявленные в настоящем клиническом исследовании различия в значениях Ctrough и Cmax иматиниба в плазме у больных ХМЛ, получавших препарат в стандартных и сниженных дозах, оказались статически значимыми (p < 0,05). Статистически значимых различий в значениях Ctrough и Cmax нилотиниба в плазме не обнаружено. Статистически значимых различий по результатам исследования Ctrough и Cmax иматиниба в плазме при приеме препарата в дозах 400 и 300 мг/сут в группах пациентов с нежелательными явлениями и без таковых не выявлено. Однако при распределении значений Ctrough иматиниба в плазме в период приема препарата в дозе 400 мг/сут на 4 квартиля (где Q1 включал пациентов с самыми низкими значениями Ctrough, а Q4 — с самыми высокими) доля больных с проявлениями лекарственной токсичности была наиболее высокой в Q4 и составила 90 %.
Библиографические ссылки
- Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Терапия хронического миелолейкоза согласно современным рекомендациям: результаты пилотного проспективного исследования «Ранняя индукционная терапия и мониторинг» (РИТМ). Клиническая онкогематология 2019;12(2):194–201. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-194-201. [Shukhov O.A., Turkina A.G., Chelysheva E.Yu., et al. Treatment of Chronic Myeloid Leukemia According to Current Guidelines: The Results of the Pilot Prospective Study “Early Induction Therapy and Monitoring” (РИТМ). Clinical oncohematology. 2019;12(2):194–201. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-194-201. (In Russ)]
- Челышева Е.Ю., Лазарева О.В., Туркина А.Г. и др. Возможность наблюдения в ремиссии без лечения больных хроническим миелолейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом по данным российской части международного многоцентрового популяционного исследования EUTOS PBS. Гематология и трансфузиология. 2022;67(3):351–66. doi: 10.35754/0234-5730-2022-67-3-351-366. [Chelysheva E.Yu., Lazareva O.V., Turkina A.G., et al. Observation in a treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients with a stable deep molecular response in the Russian portion of the international multicenter population based study EUTOS PBS. Russian journal of hematology and transfusiology. 2022;67(3):351–66. doi: 10.35754/0234-5730-2022-67-3-351-366. (In Russ)]
- Singh N, Kumar L, Meena R, et al. Drug monitoring of imatinib levels in patients undergoing therapy for chronic myeloid leukaemia: comparing plasma levels of responders and non-responders. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(6):545–9. doi: 10.1007/s00228-009-0621-z.
- Larson RA, Druker BJ, Guilhot F, et al. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study. Blood. 2008;111(8):4022–8. doi: 10.1182/blood-2007-10-116475.
- Picard S, Titier K, Etienne G, et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood. 2007;109(8):3496–9. doi: 10.1182/blood-2006-07-036012.
- Куцев С.И., Оксенюк О.С. Мониторинг в терапии хронического миелолейкоза иматинибом. Клиническая онкогематология. 2009;2(3):225–31. [Kutsev S.I., Oksenyuk O.S. Monitoring in the imatinib therapy for chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(3):225–31. (In Russ)]
- Larson RA, Yin OQ, Hochhaus A, et al. Population pharmacokinetic and exposure–response analysis of nilotinib in patients with newly diagnosed Ph+ chronic myeloid leukemia in chronic phase. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(5):723–33. doi: 10.1007/s00228-011-1200-7.
- Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006;354(24):2542–51. doi: 10.1056/NEJMoa055104.
- Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017;31(11):2398–406. doi: 10.1038/leu.2017.253.
- Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
- Cortes JE, Saglio G, Kantarjian H, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/jco.2015.64.8899.
- Cortes JE, Baccarani M, Guilhot F, et al. Phase III, Randomized, Open-Label Study of Daily Imatinib Mesylate 400 mg Versus 800 mg in Patients With Newly Diagnosed, Previously Untreated Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Using Molecular End Points: Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity Study. J Clin Oncol. 2010;28(3):424–30. doi: 10.1200/JCO.2009.25.3724.
- Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. [Lazorko N.S., Lomaia E.G., Romanova E.G., et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
- Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia: results from the randomized BFORE trial. J Clin Oncol. 2017;36(3):231–7. doi: 10.1200/jco.2017.74.7162
- Wang X, Roy A, Hochhaus A, et al. Differential effects of dosing regimen on the safety and efficacy of dasatinib: retrospective exposure–response analysis of a Phase III study. Clin Pharmacol. 2013;10(5):85–97. doi: 10.2147/CPAA.S42796.
- Mita A, Abumiya M, Miura M, et al. Correlation of plasma concentration and adverse effects of bosutinib: standard dose or dose-escalation regimens of bosutinib treatment for patients with chronic myeloid leukemia. Exp Hematol Oncol. 2018;7:9. doi: 10.1186/s40164-018-0101-1.
- Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. [Turkina A.G., Zaritskii A.Yu., Shuvaev V.A., et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]
- Hehlmann R. The New ELN Recommendations for Treating CML. J Clin Med. 2020;9(11):3671. doi: 10.3390/jcm9113671.
- Santana-Hernandez P, Rocio Colunga Pedraza P, Duque SG, et al. Low-Dose Dasatinib as First-Line Treatment for Chronic Myeloid Leukemia: Preliminary Report. Blood. 2017;130(Suppl 1):5254. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.5254.5254.
- Naqvi K, Jabbour E, Skinner J, et al. Long-term follow-up of lower dose dasatinib (50 mg daily) as frontline therapy in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer. 2020;126(1):67–75. doi: 10.1002/cncr.32504.
- Carella AM, Lerma E. Durable responses in chronic myeloid leukemia patients maintained with lower doses of imatinib mesylate after achieving molecular remission. Ann Hematol. 2007;86(10):749–52. doi: 10.1007/s00277-007-0326-2.
- Cervantes F, Correa JG, Perez I, et al. Imatinib dose reduction in patients with chronic myeloid leukemia in sustained deep molecular response. Ann Hematol. 2017;96(1):81–5. doi: 10.1007/s00277-016-2839-z.
- Iriyama N, Ohashi K, Hashino S, et al. The efficacy of reduced-dose dasatinib as a subsequent therapy in patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase: the LD-CML study of the Kanto CML Study Group. Intern Med. 2018;57(1):17–23. doi: 10.2169/internalmedicine.9035-17.
- Russo D, Martinelli G, Malagola M, et al. Effects and outcome of a policy of intermittent imatinib treatment in elderly patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2013;121(26):5138–44. doi: 10.1182/blood-2013-01-480194.
- La Rosee P, Martiat P, Leitner A, et al. Improved tolerability by a modified intermittent treatment schedule of dasatinib for patients with chronic myeloid leukemia resistant or intolerant to imatinib. Ann Hematol. 2013;92(10):1345–50. doi: 10.1007/s00277-013-1769-2.
- Шухов О.А., Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю. и др. Оценка стабильности молекулярного ответа у больных хроническим миелоидным лейкозом на сниженных дозах ингибиторов тирозинкиназ второго поколения. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1):111–2. [Shukhov O.A., Gurianova M.A., Chelysheva E.Yu., et al. Assessment of molecular response stability in chronic myeloid leukemia patients treated with second generation tyrosine kinase inhibitors. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(1):111–2. (In Russ)]
- ClinicalTrials.gov. A Study of REduction And DIscontinuation Treatment of TKI (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib and Bosutinib) (READIT). Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04578847 (accessed 23.05.2024).
- Туркина А.Г., Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю., Шухов О.А. Российское проспективное нерандомизированное клиническое исследование по редукции доз ингибиторов тирозинкиназ с последующей полной отменой терапии у больных хроническим миелоидным лейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом READIT-2020 (обоснование, цель и основные задачи, дизайн, ожидаемые результаты). Клиническая онкогематология. 2022;15(1):54–61. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-54-61. [Turkina A.G., Gurianova M.A., Chelysheva E.Yu., Shukhov O.A. Russian Prospective Non-Randomized Clinical Study on Dose Reduction of Tyrosine Kinase Inhibitors with Subsequent Complete Therapy Discontinuation in Chronic Myeloid Leukemia Patients with Stable Deep Molecular Response (READIT-2020): Background, Aim, Main Objectives, Design, and Expected Results. Clinical oncohematology. 2022;15(1):54–61. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-54-61. (In Russ)]
- Peng B, Hayes M, Resta D, et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Imatinib in a Phase I Trial With Chronic Myeloid Leukemia Patients. J Clin Oncol. 2004;22(5):935–42. doi: 10.1200/JCO.2004.03.050.
- Tanaka C, Yin OQP, Sethuraman V, et al. Clinical Pharmacokinetics of the BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitor Nilotinib. Clin Pharmacol Ther. 2010;87(2):197–203. doi: 10.1038/clpt.2009.208.
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная.
Copyright (c) 2024 Клиническая онкогематология