ISSN (print) 1997-6933     ISSN (online) 2500-2139
Том 17 № 4 (2024), КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Том 17 № 4 (2024)
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Промежуточные результаты российского проспективного многоцентрового клинического исследования READIT-2020 (снижение дозы ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ, концентрация иматиниба/нилотиниба в плазме, сохранение молекулярного ответа, лекарственная токсичность)

Опубликовано 01.10.2024
Маргарита Анатольевна Гурьянова
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
https://orcid.org/0000-0001-9984-389X
В.И. Казей
Биоаналитическая лаборатория «Экзактэ Лабс», Научный пр-д, д. 20, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 117246
https://orcid.org/0000-0003-2032-6289
О.А. Шухов
Биоаналитическая лаборатория «Экзактэ Лабс», Научный пр-д, д. 20, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 117246
https://orcid.org/0000-0001-5393-0816
Е.Ю. Челышева
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
https://orcid.org/0000-0001-6423-1789
А.Г. Никифорова
Биоаналитическая лаборатория «Экзактэ Лабс», Научный пр-д, д. 20, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 117246
https://orcid.org/0000-0002-5719-0787
П.Д. Соболев
Биоаналитическая лаборатория «Экзактэ Лабс», Научный пр-д, д. 20, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 117246
https://orcid.org/0000-0003-3634-596X
М.С. Долов
Биоаналитическая лаборатория «Экзактэ Лабс», Научный пр-д, д. 20, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 117246
https://orcid.org/0000-0003-1265-9673
Д.Ю. Гребенкин
Биоаналитическая лаборатория «Экзактэ Лабс», Научный пр-д, д. 20, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 117246
https://orcid.org/0000-0001-9304-8000
А.Н. Петрова
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
https://orcid.org/0000-0001-5730-2593
А.В. Быкова
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
https://orcid.org/0000-0002-3123-8316
И.С. Немченко
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
https://orcid.org/0000-0001-9178-1428
Е.А. Кузьмина
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
https://orcid.org/0000-0002-9181-6050
Л.В. Гаврилова
ГБУЗ РМ «Республиканская клиническая больница № 4», ул. Ульянова, д. 32, Саранск, Республика Мордовия, Российская Федерация, 430032
https://orcid.org/0000-0003-0805-150X
А.В. Кохно
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
https://orcid.org/0000-0003-0261-5941
А.Г. Туркина
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
https://orcid.org/0000-0001-9947-2371
2024-4
PDF_2024-17-4_347-359

Ключевые слова

хронический миелоидный лейкоз
ингибиторы тирозинкиназ
концентрация ингибиторов тирозинкиназ в плазме
снижение дозы ингибиторов тирозинкиназ
большой молекулярный ответ
глубокий молекулярный ответ
нежелательные явления

Как цитировать

Гурьянова М.А., Казей В.И., Шухов О.А., Челышева Е.Ю., Никифорова А.Г., Соболев П.Д., Долов М.С., Гребенкин Д.Ю., Петрова А.Н., Быкова А.В., Немченко И.С., Кузьмина Е.А., Гаврилова Л.В., Кохно А.В., Туркина А.Г. Промежуточные результаты российского проспективного многоцентрового клинического исследования READIT-2020 (снижение дозы ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ, концентрация иматиниба/нилотиниба в плазме, сохранение молекулярного ответа, лекарственная токсичность). Клиническая онкогематология. 2024;(4):347–359. doi:10.21320/2500-2139-2024-17-4-347-359.
ACM ACS APA ABNT Chicago Harvard IEEE MLA Turabian Vancouver AMA ГОСТ

Скачать ссылку

Endnote/Zotero/Mendeley (RIS) BibTeX

Ключевые слова

Аннотация

ЦЕЛЬ. Определить значения остаточной и максимальной концентраций ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) в плазме больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) при приеме препаратов в стандартных и сниженных дозах; оценить влияние концентрации ИТК в плазме на потерю большого/глубокого молекулярного ответа (МО) после снижения дозы препаратов, а также влияние концентрации ИТК в плазме на динамику проявлений лекарственной токсичности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование включено 46 пациентов, получавших лечение иматинибом, и 16 — нилотинибом. Изучались остаточная (Сtrough) и максимальная (Cmax) концентрации ИТК в плазме. При терапии иматинибом/нилотинибом Ctrough проанализирована в 104/22 образцах плазмы, а Cmax — в 63/15 соответственно.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Средние значения Ctrough иматиниба в плазме при приеме препарата в дозах 400, 300 и 200 мг в сутки составили 1092 ± 346, 809,5 ± 313,0 и 570,9 ± 280,0 нг/мл соответственно. Средние значения Cmax иматиниба в плазме при приеме в дозах 300 и 200 мг/сут были 1944 ± 577 и 1233,4 ± 44,0 нг/мл соответственно. В группе больных без потери глубокого МО в период терапии иматинибом в дозах 300 и 200 мг/сут средние значения Ctrough в плазме составили 773,5 ± 303,0 и 586,3 ± 308,0 нг/мл, а средние значение Cmax — 1866,5 ± 532,0 и 1283,7 ± 481,0 нг/мл соответственно. В группе больных с потерей глубокого МО при терапии иматинибом в дозах 300 и 200 мг/сут средние значения Ctrough в плазме были 774,8 ± 553,0 и 490,6 ± 175,0 нг/мл, а средние значения Cmax — 2246 ± 1171 и 1124,7 ± 281,0 нг/мл соответственно (p > 0,05). Средние значения Ctrough иматиниба в плазме при приеме в дозе 400 мг/сут в группе больных с признаками лекарственной токсичности составили 1120,6 ± 303,0 нг/мл, а при отсутствии таковых — 998,4 ± 402,0 нг/мл (p = 0,09). Средние значения Ctrough нилотиниба при приеме в дозах 600, 400 и 200 мг в сутки составили 651,4 ± 397,0, 468,7 ± 220,0 и 376,7 ± 151,0 нг/мл соответственно, средние значения Cmax нилотиниба при приеме в дозах 400 и 200 мг/сут — 655,3 ± 189,0 и 628 ± 293 нг/мл соответственно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Выявленные в настоящем клиническом исследовании различия в значениях Ctrough и Cmax иматиниба в плазме у больных ХМЛ, получавших препарат в стандартных и сниженных дозах, оказались статически значимыми (p < 0,05). Статистически значимых различий в значениях Ctrough и Cmax нилотиниба в плазме не обнаружено. Статистически значимых различий по результатам исследования Ctrough и Cmax иматиниба в плазме при приеме препарата в дозах 400 и 300 мг/сут в группах пациентов с нежелательными явлениями и без таковых не выявлено. Однако при распределении значений Ctrough иматиниба в плазме в период приема препарата в дозе 400 мг/сут на 4 квартиля (где Q1 включал пациентов с самыми низкими значениями Ctrough, а Q4 — с самыми высокими) доля больных с проявлениями лекарственной токсичности была наиболее высокой в Q4 и составила 90 %.

PDF_2024-17-4_347-359

Библиографические ссылки

  1. Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Терапия хронического миелолейкоза согласно современным рекомендациям: результаты пилотного проспективного исследования «Ранняя индукционная терапия и мониторинг» (РИТМ). Клиническая онкогематология 2019;12(2):194–201. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-194-201. [Shukhov O.A., Turkina A.G., Chelysheva E.Yu., et al. Treatment of Chronic Myeloid Leukemia According to Current Guidelines: The Results of the Pilot Prospective Study “Early Induction Therapy and Monitoring” (РИТМ). Clinical oncohematology. 2019;12(2):194–201. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-194-201. (In Russ)]
  2. Челышева Е.Ю., Лазарева О.В., Туркина А.Г. и др. Возможность наблюдения в ремиссии без лечения больных хроническим миелолейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом по данным российской части международного многоцентрового популяционного исследования EUTOS PBS. Гематология и трансфузиология. 2022;67(3):351–66. doi: 10.35754/0234-5730-2022-67-3-351-366. [Chelysheva E.Yu., Lazareva O.V., Turkina A.G., et al. Observation in a treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients with a stable deep molecular response in the Russian portion of the international multicenter population based study EUTOS PBS. Russian journal of hematology and transfusiology. 2022;67(3):351–66. doi: 10.35754/0234-5730-2022-67-3-351-366. (In Russ)]
  3. Singh N, Kumar L, Meena R, et al. Drug monitoring of imatinib levels in patients undergoing therapy for chronic myeloid leukaemia: comparing plasma levels of responders and non-responders. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(6):545–9. doi: 10.1007/s00228-009-0621-z.
  4. Larson RA, Druker BJ, Guilhot F, et al. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study. Blood. 2008;111(8):4022–8. doi: 10.1182/blood-2007-10-116475.
  5. Picard S, Titier K, Etienne G, et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood. 2007;109(8):3496–9. doi: 10.1182/blood-2006-07-036012.
  6. Куцев С.И., Оксенюк О.С. Мониторинг в терапии хронического миелолейкоза иматинибом. Клиническая онкогематология. 2009;2(3):225–31. [Kutsev S.I., Oksenyuk O.S. Monitoring in the imatinib therapy for chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(3):225–31. (In Russ)]
  7. Larson RA, Yin OQ, Hochhaus A, et al. Population pharmacokinetic and exposure–response analysis of nilotinib in patients with newly diagnosed Ph+ chronic myeloid leukemia in chronic phase. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(5):723–33. doi: 10.1007/s00228-011-1200-7.
  8. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006;354(24):2542–51. doi: 10.1056/NEJMoa055104.
  9. Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017;31(11):2398–406. doi: 10.1038/leu.2017.253.
  10. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  11. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian H, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/jco.2015.64.8899.
  12. Cortes JE, Baccarani M, Guilhot F, et al. Phase III, Randomized, Open-Label Study of Daily Imatinib Mesylate 400 mg Versus 800 mg in Patients With Newly Diagnosed, Previously Untreated Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Using Molecular End Points: Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity Study. J Clin Oncol. 2010;28(3):424–30. doi: 10.1200/JCO.2009.25.3724.
  13. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. [Lazorko N.S., Lomaia E.G., Romanova E.G., et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
  14. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia: results from the randomized BFORE trial. J Clin Oncol. 2017;36(3):231–7. doi: 10.1200/jco.2017.74.7162
  15. Wang X, Roy A, Hochhaus A, et al. Differential effects of dosing regimen on the safety and efficacy of dasatinib: retrospective exposure–response analysis of a Phase III study. Clin Pharmacol. 2013;10(5):85–97. doi: 10.2147/CPAA.S42796.
  16. Mita A, Abumiya M, Miura M, et al. Correlation of plasma concentration and adverse effects of bosutinib: standard dose or dose-escalation regimens of bosutinib treatment for patients with chronic myeloid leukemia. Exp Hematol Oncol. 2018;7:9. doi: 10.1186/s40164-018-0101-1.
  17. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. [Turkina A.G., Zaritskii A.Yu., Shuvaev V.A., et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]
  18. Hehlmann R. The New ELN Recommendations for Treating CML. J Clin Med. 2020;9(11):3671. doi: 10.3390/jcm9113671.
  19. Santana-Hernandez P, Rocio Colunga Pedraza P, Duque SG, et al. Low-Dose Dasatinib as First-Line Treatment for Chronic Myeloid Leukemia: Preliminary Report. Blood. 2017;130(Suppl 1):5254. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.5254.5254.
  20. Naqvi K, Jabbour E, Skinner J, et al. Long-term follow-up of lower dose dasatinib (50 mg daily) as frontline therapy in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer. 2020;126(1):67–75. doi: 10.1002/cncr.32504.
  21. Carella AM, Lerma E. Durable responses in chronic myeloid leukemia patients maintained with lower doses of imatinib mesylate after achieving molecular remission. Ann Hematol. 2007;86(10):749–52. doi: 10.1007/s00277-007-0326-2.
  22. Cervantes F, Correa JG, Perez I, et al. Imatinib dose reduction in patients with chronic myeloid leukemia in sustained deep molecular response. Ann Hematol. 2017;96(1):81–5. doi: 10.1007/s00277-016-2839-z.
  23. Iriyama N, Ohashi K, Hashino S, et al. The efficacy of reduced-dose dasatinib as a subsequent therapy in patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase: the LD-CML study of the Kanto CML Study Group. Intern Med. 2018;57(1):17–23. doi: 10.2169/internalmedicine.9035-17.
  24. Russo D, Martinelli G, Malagola M, et al. Effects and outcome of a policy of intermittent imatinib treatment in elderly patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2013;121(26):5138–44. doi: 10.1182/blood-2013-01-480194.
  25. La Rosee P, Martiat P, Leitner A, et al. Improved tolerability by a modified intermittent treatment schedule of dasatinib for patients with chronic myeloid leukemia resistant or intolerant to imatinib. Ann Hematol. 2013;92(10):1345–50. doi: 10.1007/s00277-013-1769-2.
  26. Шухов О.А., Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю. и др. Оценка стабильности молекулярного ответа у больных хроническим миелоидным лейкозом на сниженных дозах ингибиторов тирозинкиназ второго поколения. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1):111–2. [Shukhov O.A., Gurianova M.A., Chelysheva E.Yu., et al. Assessment of molecular response stability in chronic myeloid leukemia patients treated with second generation tyrosine kinase inhibitors. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(1):111–2. (In Russ)]
  27. ClinicalTrials.gov. A Study of REduction And DIscontinuation Treatment of TKI (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib and Bosutinib) (READIT). Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04578847 (accessed 23.05.2024).
  28. Туркина А.Г., Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю., Шухов О.А. Российское проспективное нерандомизированное клиническое исследование по редукции доз ингибиторов тирозинкиназ с последующей полной отменой терапии у больных хроническим миелоидным лейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом READIT-2020 (обоснование, цель и основные задачи, дизайн, ожидаемые результаты). Клиническая онкогематология. 2022;15(1):54–61. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-54-61. [Turkina A.G., Gurianova M.A., Chelysheva E.Yu., Shukhov O.A. Russian Prospective Non-Randomized Clinical Study on Dose Reduction of Tyrosine Kinase Inhibitors with Subsequent Complete Therapy Discontinuation in Chronic Myeloid Leukemia Patients with Stable Deep Molecular Response (READIT-2020): Background, Aim, Main Objectives, Design, and Expected Results. Clinical oncohematology. 2022;15(1):54–61. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-54-61. (In Russ)]
  29. Peng B, Hayes M, Resta D, et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Imatinib in a Phase I Trial With Chronic Myeloid Leukemia Patients. J Clin Oncol. 2004;22(5):935–42. doi: 10.1200/JCO.2004.03.050.
  30. Tanaka C, Yin OQP, Sethuraman V, et al. Clinical Pharmacokinetics of the BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitor Nilotinib. Clin Pharmacol Ther. 2010;87(2):197–203. doi: 10.1038/clpt.2009.208.
Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2024 Клиническая онкогематология