Высокодозная химиотерапия при рецидиве фолликулярной лимфомы цитологического типа 3В с делецией локусов генов BCL6 (3q27) и ТР53 (17p13): собственное наблюдение и обзор литературы

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , ,

Звонков Е.Е., Габеева Н.Г., Фирсова М.В., Моисеева Е.В., Троицкая В.В., Кузьмина Л.А., Обухова Т.Н., Ковригина А.М., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г.

ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Новый Зыковский пр-д., д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Нэлли Георгиевна Габеева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-10; e-mail: dr.gabeeva@gmail.com

Для цитирования: Звонков Е.Е., Габеева Н.Г., Фирсова М.В. и др. Высокодозная химиотерапия при рецидиве фолликулярной лимфомы цитологического типа 3В с делецией локусов генов BCL6 (3q27) и ТР53 (17p13): собственное наблюдение и обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):36–43.

РЕФЕРАТ

Обоснование. В статье описывается редкое клиническое наблюдение фолликулярной лимфомы (ФЛ) цитологического типа 3В с нодулярно-диффузным ростом и представлен обзор литературы. ФЛ 3В с нодулярно-диффузным ростом — редкая лимфоидная опухоль без четко разработанного алгоритма лечения. Цитогенетически помимо отсутствия классической t(14;18) в небольшом числе наблюдений выявляются сочетанные делеции 17p13 (локус гена TP53) и 3q27 (локус гена BCL6). Возможно, такое сочетание отрицательно влияет на прогноз ФЛ. Уникальная способность бендамустина вызывать ТР53-независимый апоптоз открывает новые возможности для высокодозной химиотерапии лимфом.

Цель. Оценить эффективность и переносимость режима кондиционирования ВеЕАМ с использованием бендамустина в высоких дозах с последующей аутоТГСК у пациента с рецидивом ФЛ 3В с сочетанной делецией 17p13 и 3q27.

Методы. У пациента 58 лет с ФЛ 3В после 8 курсов R-CHOP и 2-летней поддерживающей терапии ритуксимабом выявлены генерализованное увеличение лимфатических узлов и очаг в левой доле печени. В биоптате печени подтвержден рецидив ФЛ 3В с нодулярно-диффузным ростом и высоким Ki-67 (60 %). Цитогенетически выявлены делеции 17p13 и 3q27.

Результаты. Было проведено 4 противорецидивных курса (2 — DHAP и 2 — ICE). ПЭТ-контроль: полная регрессия лимфатических узлов при сохранении размеров печени и степени накопления радиофармпрепарата в очаге. Выполнено кондиционирование в режиме ВеЕАМ (бендамустин 600 мг) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). На день +46 после аутоТГСК опухолевый очаг в печени был ПЭТ-отрицательным. Ремиссия сохраняется в течение 10 мес.

Выводы. Представляется перспективным дальнейшее изучение эффективности лечения с включением бендамустина в высоких дозах при ТР53-мутантных формах агрессивных лимфоидных опухолей.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, ТР53-независимый апоптоз, бендамустин.

Получено: 24 октября 2014 г.

Принято в печать: 27 октября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Pasqualucci L, Khiabanian H, Fangazio M, et al. Genetics of follicular lymphoma transformation. Cell Rep. 2014;6(1):130–40. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.027.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  3. Harris NL, Kluin P. Follicular lymphoma grade 3B: is it a real disease? Haematologica. 2011;96(9):1244–6. doi: 10.3324/haematol.2011.050930.
  4. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  5. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–62. doi: 10.1200/jco.2008.21.3991.
  6. Wahlin BE, Yri OE, Kimby E, et al. Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol. 2012;156:225–33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08942.x.
  7. Freedman A. Follicular lymphoma: 2012 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2012;87(10):988–95. doi: 10.1002/ajh.23313.
  8. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–64. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  9. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–60. doi: 10.1200/jco.2008.21.3991.
  10. Harris NL, Swerdlow SH, Jaffe ES, et al. Follicular lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. pp. 220–6.
  11. Ott G, Katzenberger T, Lohr A, et al. Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood. 2002;99(10):3806–12. doi: 10.1182/blood.v99.10.3806.
  12. Horn H, Schmelter C, Leich E, et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011;96(9):1327–34. doi: 10.3324/haematol.2011.042531.
  13. Bosga-Bouwer AG, van Imhoff GW, Boonstra R, et al. Follicular lymphoma grade 3B includes 3 cytogenetically defined subgroups with primary t(14;18), 3q27, or other translocations: t(14;18) and 3q27 are mutually exclusive. Blood. 2003;101(3):1149–54. doi: 10.1182/blood.v101.3.1149.
  14. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Капланская И.Б., Любимова Л.С. Высокодозная полихимиотерапия с последующей аутотрансплантацией при лимфогранулематозе и лимфосаркомах. Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. М., 2000. 60 с. [Mendeleeva LP, Savchenko VG, Kaplanskaya IB, Lyubimova LS. High-dose polychemotherapy with subsequent autotransplantation in lymphogranulomatosis and lymphosarcomas. Materialy IV ezhegodnoi Rossiiskoi onkologicheskoi konferentsii. Moscow; 2000. 60 p. (In Russ)]
  15. Oschlies I, Salaverria I, Mahn F, et al. Pediatric follicular lymphoma – a clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma-Berlin–Frankfurt–Munster (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica. 2010;95:253–9. doi: 10.3324/haematol.2009.013177.
  16. Hicks EB, Rappaport H, Winter W. Follicular lymphoma; a re-evaluation of its position in the scheme of malignant lymphoma, based on a survey of 253 cases. Cancer. 1956;9(4):792–821. doi: 10.1002/1097-0142(195607/08)9:4<792::aid-cncr2820090429>3.0.co;2-b.
  17. Rappaport H. Tumours of the haematopoietic system. In: Atlas of tumour pathology. Sec. 3. Fasc. 8. Washington: Armed Forces Institute of Pathology; 1966.
  18. Lennert K, Feller A. Histopathology of non-Hodgkin’s lymphomas. New York: Springer; 1992. doi: 10.1007/978-3-642-97187-7.
  19. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European–American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84(5):1361–92.
  20. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2001.
  21. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Дифференциальная диагностика неходжкинских В-клеточных лимфом. Онкогематология. 2007;2:4–9. [Kovrigina AM, Probatova NA. Differential diagnostics of non-Hodgkin’s B-cell lymphomas. Onkogematologiya. 2007;2:4–9. (In Russ)]
  22. Bosga-Bouwer AG, van den Berg A, Haralambieva E, et al. Molecular, cytogenetic, and immunophenotypic characterization of follicular lymphoma grade 3B; a separate entity or part of the spectrum of diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma? Hum Pathol. 2006;37(5):528–33. doi: 10.1016/j.humpath.2005.12.005.
  23. Karube K, Guo Y, Suzumiya J, et al. CD10-MUM1+ follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007;109(7):3076–9.
  24. Leich E, Salaverria I, Bea S, et al. Follicular lymphomas with and without translocation t(14;18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009;114(4):826–34. doi: 10.1182/blood-2009-01-198580.
  25. Otsuki T, Yano T, Clark HM, et al. Analysis of LAZ3 (BCL-6) status in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas: results of rearrangement and gene expression studies and a mutational analysis of coding region sequences. Blood. 1995;85(10):2877–84.
  26. Lee D, Seo J, Oh Y, et al. Analysis of follicular lymphoma by dual-color fluorescence in situ hybridization. Virchows Arch. 2008;452(1):75–81. doi: 10.1007/s00428-007-0531-3.
  27. Butler MP, Iida S, Capello D, et al. Alternative translocation breakpoint cluster region 5 to BCL-6 in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Res. 2002;62(14):4089–94.
  28. Akasaka T, Lossos IS, Levy R. BCL6 gene translocation in follicular lymphoma: a harbinger of eventual transformation to diffuse aggressive lymphoma. Blood. 2003;102(4):1443–8. doi: 10.1182/blood-2002-08-2482.
  29. Gollub W, Stassek B, Huckhagel T, et al. BCL6-translocations affect the phenotype of follicular lymphomas only in the absence of t(14;18)IgH/BCL2. Anticancer Res. 2009;29(11):4649–55.
  30. Jardin F, Gaulard P, Buchonnet G, et al. Follicular lymphoma without t(14;18) and with BCL-6 rearrangement: a lymphoma subtype with distinct pathological, molecular and clinical characteristics. Leukemia. 2002;16(11):2309–17. doi: 10.1038/sj.leu.2402707.
  31. Katzenberger T, Ott G, Klein T, et al. Cytogenetic alterations affecting BCL6 are predominantly found in follicular lymphomas grade 3B with a diffuse large B-cell component. Am J Pathol. 2004;165(2):481–90. doi: 10.1016/s0002-9440(10)63313-5.
  32. O’Shea D, O’Riain C, Taylor C, et al. The presence of TP53 mutation at diagnosis of follicular lymphoma identifies a high-risk group of patients with shortened time to disease progression and poorer overall survival. Blood. 2008;112(8):3126–9. doi: 10.1182/blood-2008-05-154013.
  33. Phan RT, Dalla-Favera R. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells. Nature. 2004;432(7017):635–9. doi: 10.1038/nature03147.
  34. Margalit O, Amram H, Amariglio N, et al. BCL6 is regulated by p53 through a response element frequently disrupted in B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2006;107(4):1599–607. doi: 10.1182/blood-2005-04-1629.
  35. Lin P, Medeiros LJ. High-grade B-cell lymphoma/leukemia associated with t(14;18) and 8q24/MYC rearrangement: a neoplasm of germinal center immunophenotype with poor prognosis. Haematologica. 2007;92(10):1297–301. doi: 10.3324/haematol.11263.
  36. Johnson NA, Savage KJ, Ludkovski O, et al. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood. 2009;114(11):2273–9. doi: 10.1182/blood-2009-03-212191.
  37. Тумян Г.С., Леонтьева А.А., Фалалеева Н.А. и др. Фолликулярная лимфома: 10 лет терапии. Клиническая онкогематология. 2012;5(3):204–13.
    [Tumyan GS, Leont’eva AA, Falaleeva NA, et al. Follicular lymphoma: 10 years of therapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(3):204–13. (In Russ)].
  38. Кравченко С.К., Нестерова Е.С., Барях Е.А. Протокол лечения фолликулярной лимфомы у больных из группы высокого риска. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. С. 595–618.
    [Kravchenko SK, Nesterova ES, Baryakh EA. Protocol of treatment of folicular lymphoma in high risk patients. In: Savchenko VG, ed. Programmnoe lechenie zabolevanii sistemy krovi. (Scheduled therapy of hematological disorders.) Moscow: Praktika Publ.; 2012. pp. 595–618. (In Russ)]
  39. Schwanen C, Hecker T, Hubinger G. In vitro evaluation of bendamustine induced apoptosis in B-chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2002;16(10):2096–105. doi: 10.1038/sj.leu.2402651.
  40. Roos WP, Kaina B. DNA damage-induced cell death by apoptosis. Trends Mol Med. 2006;12(9):440–50. doi: 10.1016/j.molmed.2006.07.007.
  41. Gaul L, Mandl-Weber S, Baumann P, et al. Bendamustine induces G2 cell cycle arrest and apoptosis in myeloma cells: the role of ATM-Chk2-25A and ATM-p53-21-pathways. J Cancer Res Clin Oncol. 2008;134(2):245–53. doi: 10.1007/s00432-007-0278-x.
  42. Di Leonardo A, Linke SP, Clarkin K, Wahl GM. DNA damage triggers a prolonged p53-dependent G1 arrest and long-term induction of Cip1 in normal human fibroblasts. Genes Dev. 1994;8(21):2540–51. doi: 10.1101/gad.8.21.2540.
  43. Roue G, Lopez-Guerra M, Milpied P, et al. Bendamustine is effective in p53-deficient B-cell neoplasms and requires oxidative stress and caspase-independent signaling. Clin Cancer Res. 2008;14(21):6907–15. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-08-0388.
  44. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicenter, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26(2):204–10. doi: 10.1200/jco.2007.12.5070.
  45. Kahl BS, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Bendamustine is effective therapy in patients with rituximab-refractory, indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma: results from a Multicenter Study. Cancer. 2010;116(1):106–14. doi: 10.1002/cncr.24714.
  46. Rummel MJ, Kaiser U, Balser C, et al. Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114:405.
  47. Vacirca JL, Acs PI, Tabbara IA, et al. Bendamustine combined with rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol. 2014;93(3):403–9. doi: 10.1007/s00277-013-1879-x.
  48. Beeharry N, Rattner JB, Bellacosa A, et al. Dose dependent effects on cell cycle checkpoints and DNA repair by bendamustine. PLoS One. 2012;7(6):e40342. doi: 10.1371/journal.pone.0040342.
  49. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.
  50. Mark TM, Reid W, Niesvizky R, et al. A phase 1 study of bendamustine and melphalan conditioning for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(5):831–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.02.013.
  51. Михайлова Н.Б., Кондакова Е.В., Власов А.А. и др. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении лимфом. Гематология и трансфузиология. 2012;3(приложение):15.
    [Mikhailova NB, Kondakova EV, Vlasov AA, et al. Role of hematopoietic stem cell transplantation in treatment of lymphomas. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;3(Suppl):15. (In Russ)]