удлинение интервала QTc

Сравнительный анализ нарушений сердечно-сосудистой системы у пациентов с хроническим миелолейкозом на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ , , , , , , , ,

Л.М. Макеева1, Е.И. Емелина1, А.В. Быкова2, Г.Е. Гендлин1, Г.А. Гусарова2, И.Г. Никитин1, Е.Ю. Челышева2, О.Ю. Виноградова1,3,4, И.Е. Лазарев3, Е.Г. Аршанская3, А.Г. Туркина2

1 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

4 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Геннадий Ефимович Гендлин, д-р мед. наук, профессор, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; e-mail: rgmugt2@mail.ru

Для цитирования: Макеева Л.М., Емелина Е.И., Быкова А.В. и др. Сравнительный анализ нарушений сердечно-сосудистой системы у пациентов с хроническим миелолейкозом на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):104–111.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-104-111

РЕФЕРАТ

Цель. Анализ нежелательных сердечно-сосудистых явлений у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших различные ингибиторы тирозинкиназы (ИТК).

Материалы и методы. В исследование включено 97 пациентов с ХМЛ, имевших показания к назначению нилотиниба, дазатиниба или иматиниба. Ко времени обследования пациенты получали лечение ИТК в течение 1–138 мес. Из них 3 больных на протяжении наблюдения получали последовательно 2 препарата. Все пациенты с ХМЛ были в возрасте 22–79 лет (медиана 53,5 года): 55 женщин в возрасте 22–71 год (медиана 53,5 года) и 42 мужчины в возрасте 24–79 лет (медиана 53 года).

Результаты. Сравнительный анализ показал статистически значимо большее влияние нилотиниба на продолжительность интервала QTc по сравнению с другими ИТК. У пациентов, получавших нилотиниб (n = 15), при сроке приема более 38 мес. QTc был 0,47 с (межквартильный интервал [МКИ] 0,46–0,47 с), в группе иматиниба (n = 17) — 0,43 с (МКИ 0,43–0,44 с), дазатиниба (n = 4) — 0,43 с (МКИ 0,42–0,44 с) (p = 0,0008). Доля больных с QTc > 0,46 с среди всех получавших нилотиниб составила 62 % (31/50), в группах иматиниба (6/41) и дазатиниба (2/18) — 14,6 и 11,1 % соответственно (p = 0,0008). У 5 пациентов QTc был более 0,48 с, что служит показанием к прекращению лечения или к редукции дозы препарата. У 2 пациентов выявленные изменения продолжительности интервала QTc потребовали временной отмены ИТК. При отмене или снижении дозы нилотиниба во всех случаях в течение 2 нед. отмечалась нормализация интервала QTc. Cнижение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) < 0,9 без выраженной клинической симптоматики выявлено у 2 пациентов, получавших нилотиниб. В дальнейшем у них установлена периферическая окклюзионная болезнь нижних конечностей, терапия нилотинибом отменена. У пациентов, получавших лечение другими ИТК, окклюзионных поражений сосудов не наблюдалось. Выявлен и описан случай развития хронической сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса левого желудочка на фоне приема нилотиниба.

Заключение. Несмотря на высокую специфичность в отношении тирозинкиназы BCR-ABL, новые ИТК редко, но приводят к развитию нежелательных сердечно-сосудистых явлений. Больным ХМЛ перед назначением ИТК требуется проведение ЭКГ, ЭхоКГ с оценкой систолической функции, определением давления в легочной артерии и ЛПИ. Повторный мониторинг следует выполнить в конце 1-го года применения препаратов из группы ИТК, если не возникает показаний для внеочередного обследования. Суточное мониторирование ЭКГ с измерением максимального интервала QTc желательно проводить перед назначением нилотиниба, затем — 1 раз в год в течение 2 лет терапии этим препаратом и 1 раз в 6 мес. после 3 лет лечения.

Ключевые слова: иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, хронический миелолейкоз, удлинение интервала QTc, внезапная сердечная смерть, периферическая окклюзионная болезнь нижних конечностей, хроническая сердечная недостаточность, кардиомиопатия, легочная артериальная гипертензия.

Получено: 8 сентября 2019 г.

Принято в печать: 21 декабря 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348(11):994–1004. doi: 10.1056/NEJMoa022457.

  2. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.

  3. Aghel N, Delgado DH, Lipton JH. Cardiovascular toxicities of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: preventive strategies and cardiovascular surveillance. Vasc Health Risk Manage. 2017;13:293–303. doi: 10.2147/VHRM.S108874.

  4. Shah AM, Campbell P, Rocha GQ, et al. Effect of imatinib as add-on therapy on echocardiographic measures of right ventricular function in patients with significant pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2015;36(10):623–32. doi: 10.1093/eurheartj/ehu035.

  5. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016;37(1):67–119. doi: 10.1093/eurheartj/ehv317.

  6. Valent P, Hadzijusufovic E, Hoermann G, et al. Risk factors and mechanisms contributing to TKI-induced vascular events in patients with CML. Leuk Res. 2017;59:47–54. doi: 10.1016/j.leukres.2017.05.008.

  7. Barber MC, Mauro MJ, Moslehi J. Cardiovascular care of patients with chronic myeloid leukemia (CML) on tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):110–4. doi: 10.1182/asheducation-2017.1.110.

  8. Ross DM, Arthur C, Burbury K, et al. Chronic myeloid leukaemia and tyrosine kinase inhibitor therapy: assessment and management of cardiovascular risk factors. Intern Med J. 2018;48(Suppl 2):5–13. doi: 10.1111/imj.13716.

  9. Dahlen T, Edgren G, Lambe M, et al. Cardiovascular events associated with use of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: A population-based cohort study. Ann Intern Med. 2016;165(3):161–6. doi: 10.7326/M15-2306.

  10. Chai-Adisaksopha C, Lam W, Hillis C. Major arterial events in patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors: a meta-analysis. Leuk Lymphoma. 2016;57(6):1300–10. doi: 10.3109/10428194.2015.1091929.

  11. Aghel N, Lipton JH, Atenafu EG, et al. Cardiovascular Events After Exposure to Nilotinib in Chronic Myeloid Leukemia: Long-term Follow-up. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(12):870–8. doi: 10.1016/j.clml.2017.07.006.

  12. Pasvolsky O, Leader A, Iakobishvili Z, et al. Tyrosine kinase inhibitor associated vascular toxicity in chronic myeloid leukemia. Cardio-Oncol. 2015;1(1):5. doi: 10.1186/s40959-015-0008-5.

  13. Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M, et al. Recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016;30(8):1648–71. doi: 10.1038/leu.2016.104.

  14. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  15. Porta-Sanchez A, Gilbert C, Spears D, et al. Incidence, Diagnosis, and Management of QT Prolongation Induced by Cancer Therapies: A Systematic Review. J Am Heart Assoc. 2017;6(12):e007724. doi: 10.1161/JAHA.117.007724.

  16. Cheng Y-J, Nie X-Y, Chen X-M, et al. The Role of Macrolide Antibiotics in Increasing Cardiovascular Risk. J Am College Cardiol. 2015;66(20):2173–84. doi: 10.1016/j.jacc.2015.09.029.

  17. Объединенная рабочая группа. Национальные российские рекомендации по применению методики холтеровского мониторирования в клинической практике. Российский кардиологический журнал. 2014;2(106):6–71.

    [The Joint Task Force. National Russian guidelines on application of the methods of Holter monitoring in clinical practice. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal. 2014;2(106):6–71. (In Russ)]

  18. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2016;37(29):2315–81. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106.

  19. Guirguis-Blake JM, Evans CV, Redmond N, et al. Screening for Peripheral Artery Disease Using the Ankle-Brachial Index: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2018;320(2):184–96. doi: 10.1001/jama.2018.4250.

  20. O’Neal WT, Singleton MJ, Roberts JD, et al. Association Between QT-Interval Components and Sudden Cardiac Death. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017;10(10):e005485. doi: 10.1161/CIRCEP.117.005485.

  21. PrTASIGNA®. Product monograph. Available from: https://www.novartis.ca/sites/www.novartis.ca/files/tasigna_scrip_e.pdf (accessed 10.12.2019).

  22. Hadzijusufovic E, Albrecht-Schgoer K, Hoermann G, et al. Nilotinib-induced vasculopathy: identification of vascular endothelial cells as a primary target site. Leukemia. 2017;31(11):2388–97. doi: 10.1038/leu.2017.245.

  23. Gora-Tybor J, Medras E, Calbecka M, et al. Real-life comparison of severe vascular events and other non-hematological complications in patients with chronic myeloid leukemia undergoing second-line nilotinib or dasatinib treatment. Leuk Lymphoma. 2015;56(8):2309–14. doi: 10.3109/10428194.2014.994205.

  24. Kim TD, Rea D, Schwarz M, et al. Peripheral artery occlusive disease in chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or imatinib. Leukemia. 2013;27(6):1316–21. doi: 10.1038/leu.2013.70.

  25. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37(39):2999–3058. doi: 10.1093/eurheartj/ehw272.

  26. Kim TD, le Coutre P, Schwarz M, et al. Clinical cardiac safety profile of nilotinib. Haematologica. 2012;97(6):883–9. doi: 13324/haematol.2011.058776.

  27. Xu Z, Cang S, Yang N, Liu D. Cardiotoxicity of tyrosine kinase inhibitors in chronic myelogenous leukemia therapy. Hematol Rev. 2009;1(1):e4. doi: 10.4081/hr.2009.e4.

  28. Gurguis C, de Armas RL, Kantarjian HM. Echocardiographic Findings in Patients (pts) Receiving Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia (CML). Blood. 2017;130(Suppl 1):2893.

  29. Larsen C.M, Mulvagh S.L. Cardio-oncology: what you need to know now for clinical practice and echocardiography. Echo Res Pract. 2017;4(1):R33–R41. doi: 10.1530/ERP-17-0013.