Кармустин в терапии В-клеточных лимфом

Д.А. Королева, Е.Е. Звонков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Дарья Александровна Королева, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-44-72; e-mail: koroleva_12-12@mail.ru

Для цитирования: Королева Д.А., Звонков Е.Е. Кармустин в терапии В-клеточных лимфом. Клиническая онкогематология. 2021;14(4):496–502.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-496-502


РЕФЕРАТ

Цель. Анализ эффективности и токсичности различных схем высокодозной химиотерапии с целью определить оптимальный режим кондиционирования при трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Материалы и методы. В настоящем обзоре проведен анализ нескольких сравнительных ретроспективных исследований. Изучение фактических данных осуществлялось в два этапа, заключавшихся в поиске и последующей первичной обработке доступной литературы. В базе данных PubMed проведен поиск публикаций по теме, охватывающий период с 2004 по 2020 г.

Результаты. При рецидивах и рефрактерных формах неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина по результатам анализа литературных данных кармустин в составе режима кондиционирования BEAM демонстрирует удовлетворительную эффективность. Использование режима кондиционирования BEAM с последующей аутоТГСК позволяет достичь до 50 % полных ремиссий у пациентов с неходжкинскими лимфомами и до 70 % у больных лимфомой Ходжкина. В сравнительных исследованиях показано, что несмотря на опасения, связанные с развитием тяжелой токсичности, применение кармустина не коррелировало с увеличением частоты нежелательных явлений. Легочная и печеночная токсичность оказалась сопоставимой с таковой при использовании альтернативных программ высокодозной химиотерапии и составила 9 и 6 % при применении режимов LEAM и BEAM соответственно. Кроме того, в условиях отсутствия тиотепы рассмотрена и проанализирована возможность использования кармустина у пациентов с первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомой ЦНС.

Заключение. Доказана высокая эффективность кармустина в составе режима кондиционирования BEAM с последующей аутоТГСК в крайне неблагоприятной группе больных с рецидивами и рефрактерным течением неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина с приемлемым профилем токсичности. Изучение роли кармустина в терапии первичной лимфомы ЦНС представляется важным направлением клинических исследований, результаты которых позволят разработать рациональные опции лечения этой категории больных.

Ключевые слова: кармустин, неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина, аутоТГСК, ломустин, тиотепа, первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома ЦНС.

Получено: 15 июля 2021 г.

Принято в печать: 10 сентября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Fleming AB, Saltzman WM. Pharmacokinetics of the carmustine implant. Clin Pharmacokinet. 2002;41(6):403–19. doi: 10.2165/00003088-200241060-00002.
  2. Damaj G, Cornillon J, Bouabdallah K, et al. Carmustine replacement in intensive chemotherapy preceding reinjection of autologous HSCs in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: A review. Bone Marrow Transplant. 2017;52(7):941–9. doi: 10.1038/bmt.2016.340.
  3. Fenske TS, Zhang MJ, Carreras J, et al. Autologous or reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-sensitive mantle-cell lymphoma: Analysis of transplantation timing and modality. J Clin Oncol. 2014;32(4):273–81. doi: 10.1200/jco.2013.49.2454.
  4. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood. 2005;105(7):2677–84. doi: 10.1182/blood-2004-10-3883.
  5. Wang TF, Fiala MA, Cashen AF, et al. A phase II study of V-BEAM as conditioning regimen before second auto-SCT for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2014;49(11):1366–70. doi: 10.1038/bmt.2014.163.
  6. Bachanova V, Burns LJ. Hematopoietic cell transplantation for Waldenstrom macroglobulinemia. Bone Marrow Transplant. 2012;47(3):330–6. doi: 10.1038/bmt.2011.105.
  7. Sharma A, Kayal S, Iqbal S, et al. Comparison of BEAM vs. LEAM regimen in autologous transplant for lymphoma at AIIMS. Springerplus. 2013;2(1):1–6. doi: 10.1186/2193-1801-2-489.
  8. Colita A, Colita A, Bumbea H, et al. LEAM vs. BEAM vs. CLV Conditioning Regimen for Autologous Stem Cell Transplantation in Malignant Lymphomas. Retrospective Comparison of Toxicity and Efficacy on 222 Patients in the First 100 Days After Transplant, On Behalf of the Romanian Society for Bon. Front Oncol. 2019;9:892. doi: 10.3389/fonc.2019.00892.
  9. Kothari J, Foley M, Peggs KS, et al. A retrospective comparison of toxicity and initial efficacy of two autologous stem cell transplant conditioning regimens for relapsed lymphoma: LEAM and BEAM. Bone Marrow Transplant. 2016;51(10):1397–9. doi: 10.1038/bmt.2016.134.
  10. Tsang ES, Villa D, Loscocco F, et al. High-dose Benda-EAM versus BEAM in patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma undergoing autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2019;54(3):481–4. doi: 10.1038/s41409-018-0328-9.
  11. Joffe E, Rosenberg D, Rozovski U, et al. Replacing carmustine by thiotepa and cyclophosphamide for autologous stem cell transplantation in Hodgkin’s and non-Hodgkin’s B-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2018;53(1):29–33. doi: 10.1038/bmt.2017.205.
  12. Duque-Afonso J, Ihorst G, Waterhouse M, et al. Comparison of reduced-toxicity conditioning protocols using fludarabine, melphalan combined with thiotepa or carmustine in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2021;56(1):110–20. doi: 10.1038/s41409-020-0986-2.
  13. Puig N, De La Rubia J, Remigia MJ, et al. Morbidity and transplant-related mortality of CBV and BEAM preparative regimens for patients with lymphoid malignancies undergoing autologous stem-cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2006;47(8):1488–94. doi: 10.1080/10428190500527769.
  14. Caimi PF, William BM, Rondon CH S, et al. Comparison of 2 Carmustine-Containing Regimens in the Rituximab Era: Excellent Outcomes Even in Poor-Risk Patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(11):1926–31. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.06.007.
  15. Kirschey S, Flohr T, Wolf HH, et al. Rituximab combined with DexaBEAM followed by high dose therapy as salvage therapy in patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma: Mature results of a phase II multicentre study. Br J Haematol. 2015;168(6):824–34. doi: 10.1111/bjh.13234.
  16. Brandes AA, Tosoni A, Amista P, et al. How effective is BCNU in recurrent glioblastoma in the modern era? A phase II trial. Neurology. 2004;63(7):1281–4. doi: 10.1212/01.wnl.0000140495.33615.ca.
  17. Alnahhas I, Jawish M, Alsawas M, et al. Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary Central Nervous System Lymphoma: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2019;19(3):е129–е141. doi: 10.1016/j.clml.2018.11.018.
  18. Omuro A, Correa DD, DeAngelis LM, et al. R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma. 2015;125(9):1403–10. doi: 10.1182/blood-2014-10-604561.

Семейная агрегация лимфомы Ходжкина

С.В. Шахтарина, А.А. Даниленко, Н.А. Фалалеева

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036

Для переписки: Светлана Васильевна Шахтарина, д-р мед. наук, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036; тел.: +7(484)399-31-01; e-mail: shakhtarina@mrrc.obninsk.ru

Для цитирования: Шахтарина С.В., Даниленко А.А., Фалалеева Н.А. Семейная агрегация лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):193–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-193-197


РЕФЕРАТ

Актуальность. Прямым свидетельством возможности существования наследственной предрасположенности к заболеванию лимфомой Ходжкина (ЛХ) могут служить наблюдения семейной ЛХ. Имеющиеся в литературе сведения об образцах семейной агрегации ЛХ крайне ограничены.

Цель. Систематизировать и оценить данные наблюдений, касающихся семейной агрегации у пациентов с классической ЛХ, на основании последовательности развития опухоли у кровных родственников.

Материалы и методы. Данные о семьях, в которых ЛХ диагностирована более чем у одного члена семьи, собраны у 4700 больных ЛХ, получавших противоопухолевое лечение с 1970 по 2019 г. в Медицинском радиологическом научном центре им. А.Ф. Цыба.

Результаты. Среди кровных родственников выявлено 27 случаев ЛХ, что составило 0,57 % от 4700 больных. Выделено четыре группы семей: I — диагностика ЛХ у ребенка, родившегося до выявления и лечения ЛХ родителя (15 семей); II — диагностика ЛХ у ребенка, родившегося после лечения ЛХ у родителя (4 семьи); III — диагностика ЛХ у нескольких детей из одной семьи, родители которых не болели ЛХ (6 семей); IV — другие категории (2 семьи). Всего 54 больных ЛХ. В I группе было 30 пациентов (15 детей, 15 родителей), во II — 8 (4 дочери, 4 матери), в III — 12, в IV — 4.

Заключение. Доля больных, объединенных семейной агрегацией ЛХ, составила 0,57 %. Возраст всех 54 больных ЛХ, включенных в исследование, соответствовал первому возрастному пику этой болезни. В парах ребенок-родитель 78,9 % составляли дети, родившиеся до лечения ЛХ у родителя, 21,1 % — родившиеся после лечения ЛХ у матерей (все девочки). Случаев заболевания ЛХ у детей, родившихся в семьях после лечения ЛХ у отца, не отмечено. Полученные данные могут свидетельствовать об отсутствии влияния противоопухолевого лечения родителя на возникновение ЛХ у ребенка. Подтверждением этому служит заболевание ЛХ братьев и сестер в семьях, родители которых не получали лечение ЛХ, а также случай диагностики этой злокачественной опухоли вначале у внука, затем у бабушки.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, семейная агрегация, дети, родители.

Получено: 15 октября 2020 г.

Принято в печать: 1 февраля 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Cerhan JR, Slager SL. Familial predisposition and genetic risk factors for lymphoma. Blood. 2015;126(20):2265–73. doi: 10.1182/blood-2015-04-537498.
  2. Kharazmi E, Fallah M, Pukkala E, et al. Risk of familial classical Hodgkin lymphoma by relationship, histology, age and sex: a joint study from five Nordic countries. Blood. 2015;126(17):1990–5. doi: 10.1182/blood-2015-04-639781.
  3. Hemminki K, Li X, Czene K. Familial risk of cancer: data for clinical counseling and cancer genetics. Cancer. 2004;108(1):109–14. doi: 10.1002/ijc.11478.
  4. Paltiel О, Schmit Т, Adler B, et al. The incidence of lymphoma in first-degree relatives of patients with Hodgkin disease and non-Hodgkin lymphoma. Cancer. 2000;88(10):2357–66. doi: 10.1002/(sici)1097-0142(20000515)88:10<2357::aid-cncr21>3.0.co;2-3.
  5. Alteri A, Hemminki K. The familial risk of Hodgkin’s lymphoma ranks among the highest in the Swedish Family-Cancer Database. Leukemia. 2006;20(11):2062–3. doi: 10.1038/sj.leu.2404378.
  6. Звягинцева Д.А. Пути улучшения комбинированного лечения лимфомы Ходжкина у детей и подростков: Дис. … канд. мед. наук. СПб., 2017.
    [Zvyagintseva DA. Puti uluchsheniya kombinirovannogo lecheniya limfomy Khodzhkina u detei i podrostkov. (The ways to improve the combined treatment of Hodgkin’s lymphoma in children and young adults.) [dissertation] Saint Petersburg; 2017. (In Russ)]
  7. Goldin LR, Pfeiffer RM, Gridley G, et al. Familial aggregation of Hodgkin lymphoma and related tumors. Cancer. 2000;100(9):1902–8. doi: 10.1002/cncr.20189.
  8. Mack TM, Cozen W, Shibata DK, et al. Concordance for Hodgkin’s Disease in Identical Twins Suggesting Genetic Susceptibility to the Young-Adult Form of the Disease. N Engl J Med. 1995;332(7):413–8. doi: 10.1056/NEJM199502163320701.
  9. Hemminki K, Czene K. Attributable risks of familial cancer from the Family-Cancer database. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2002;11(12):1638–44.
  10. Goldin LR, McMaster ML, Ter-Minassian, et al. A genome screen of families at high risk for Hodgkin’s lymphoma: evidence for a susceptibility gene of chromosome. J Med Genet. 2005;42(7):595–601. doi: 10.1136/jmg.2004.027433.
  11. Landgren O, Kerstan KF, Gridley G, et al. Familial clustering of Hodgkin’s lymphoma and multiple sclerosis. J Natl Cancer Ins. 2005;97(7):543–4. doi: 10.1093/jnci/dji092.

 

 

Поражение яичников при классической лимфоме Ходжкина

С.Ю. Смирнова1, Т.Н. Моисеева1, Л.С. Аль-Ради1, А.Б. Федоров2, С.А. Махиня1, Н.В. Волков1, Г.А. Яцык1, И.А. Шуплецова1, А.М. Ковригина1

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 Клиническая больница «МЕДСИ», Пятницкое ш., вл. 2 с1А, 6-й километр, Московская область, Российская Федерация, 123464

Для переписки: Светлана Юрьевна Смирнова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(926)879-65-94; e-mail: smirnova-s-ju@yandex.ru

Для цитирования: Смирнова С.Ю., Моисеева Т.Н., Аль-Ради Л.С. и др. Поражение яичников при классической лимфоме Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):188–92.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-188-192


РЕФЕРАТ

Лимфома Ходжкина — опухолевое заболевание, которое характеризуется преимущественным поражением лимфатических узлов. Первичное экстранодальное поражение встречается крайне редко. В доступной к настоящему времени мировой литературе найдены лишь единичные наблюдения классической лимфомы Ходжкина с вовлечением яичников. В настоящей статье мы приводим описание диагностики и лечения пациентки с классической лимфомой Ходжкина с вовлечением яичников, которое было подтверждено гистологическим и иммуногистохимическими исследованиями.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, яичники.

Получено: 22 сентября 2020 г.

Принято в печать: 16 февраля 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Taheri MR, Dighe MK, Kolokythas O, et al. Multifaceted genitourinary lymphoma. Curr Probl Diagn Radiol. 2008;37(2):80–93. doi: 10.1067/j.cpradiol.2007.08.010.
  2. Lin PS, Gershenson DM, Bevers MW, et al. The current status of surgical staging of ovarian serous borderline tumors. Cancer. 1999;85(4):905–11. doi: 10.1002/(sici)1097-0142(19990215)85:4<905::aid-cncr19>3.0.co;2-8.
  3. Matasar MJ, Zelenetz AD. Overview of lymphoma diagnosis and management. Radiol Clin N Am. 2008;46(2):175–98. doi: 10.1016/j.rcl.2008.03.005.
  4. Vang R, Medeiros LJ, Fuller GN, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma involving the gynecologic tract. A review of 88 cases. Adv Anat Pathol. 2001;8(4):200–17. doi: 10.1097/00125480-200107000-00002.
  5. Elharroudi T, Ismaili N, Errihani H, A Jalil. Primary lymphoma of the ovary. J Cancer Res Ther. 2008;4(4):195–6. doi: 10.4103/0973-1482.44291.
  6. Vang R, Medeiros LJ, Warnke RA, et al. Ovarian non-Hodgkin’s lymphoma: A clinicopathologic study of eight primary cases. Mod Pathol. 2001;14(11):1093–9. doi: 10.1038/modpathol.3880442.
  7. Мангасарова Я.К., Магомедова А.У., Ковригина А.М. и др. Экстрамедиастинальное поражение у больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой. Онкогематология. 2018;13(1):21–8.
    [Mangasarova YaK, Magomedova AU, Kovrigina AM, et al. Extramediastinal lesion in patients with primary mediastinal large B-cell Onkogematologiya. 2018;13(1):21–8. (In Russ)]
  8. Jackson H, Parker F. Hodgkin’s disease. II. Pathology. N Eng J Med. 1944;231:35–44.
  9. Heller EL, Palon W. Ovarian involvement in Hodgkin’s disease. Arch Path. 1946;41:282–9.
  10. Bare WW, McCloskey F. Primary Hodgkin’s disease of the ovary (report of a case). Obstet Gynec. 1961;17:477–80.
  11. Chorlton I, Norris HJ, King FM. Malignant reticuloendothelial disease involving the ovary as primary manifestation: a series of 19 lymphomas and 1 granulocytic sarcoma. Cancer. 1974;34(2):397–407. doi: 10.1002/1097-0142(197408)34:2<397::aid-cncr2820340225>3.0.co;2-0.
  12. Bittinger SE, Nazaretian SP, Gook DA, et al. Detection of Hodgkin lymphoma within ovarian tissue. Fertil Steril. 2011;95(2):803e3–803e6. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.1068.
  13. Khan MA, Dahill SW, Stewart KS. Primary Hodgkin’s disease of the ovary. Case report. Br J Obstet Gynaecol. 1986;93(12):1300–1. doi: 10.1111/j.1471-0528.1986.tb07870.x.
  14. Swerdlow SH., Campo E, Harris NL, et al. World Health Organization classification of tumors of haematopoietic lymphoid tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.
  15. Schwab U, Stein H, Gerdes J, et al. Production of a monoclonal antibody specific for Hodgkin and Sternberg-Reed cells of Hodgkin’s disease and a subset of normal lymphoid cells. Nature. 1982;299(5878):65–7. doi: 10.1038/299065a0.
  16. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. Том 2. С. 41–56.
    [Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. pр. 41–56. (In Russ)]
  17. Lassmann S, Gerlach UV, Technau-Ihling K, et al. Application of BIOMED-2 primers in fixed and decalcified bone marrow biopsies: analysis of immunoglobulin H receptor rearrangements in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. J Mol Diagn. 2005;7(5):582–91. doi: 10.1016/S1525-1578(10)60591-0.
  18. Сидорова Ю.В., Рыжикова Н.В., Смирнова С.Ю. и др. Определение В-клеточной клональности при лимфоме Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):63–6.
    [Sidorova YuV, Ryzhikova NV, Smirnova SYu. Determination of B­cell clonality in Hodgkin’s lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(1):63–6. (In Russ)]
  19. Ferrozzi F, Catanese C, Uccelli M, Bassi P. Ovarian lymphoma: Findings with ultrasonography, computerized tomography and magnetic resonance. Radio Med (Torino). 1998;95(5):493–7.
  20. Nelson GA, Dockerty MB, Pratt JH, ReMine WH. Malignant lymphoma involving the ovaries. Am J Obstet Gynecol. 1958;76(4):861–71. doi: 10.1016/0002-9378(58)90022-x.
  21. Skodras G, Fields V, Kragel PJ. Ovarian lymphoma and serous carcinoma of low malignant potential arising in the same ovary: A case report with review of literature of 14 primary ovarian lymphomas. Arch Pathol Lab Med. 1994;118(6):647–50.

Лимфома Ходжкина у ВИЧ-инфицированных пациентов

А.В. Пивник1, А.М. Вукович2, Н.В. Кремнева1, М.Г. Дубницкая1, А.В. Цахилова1

1 ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ», ш. Энтузиастов, д. 86, Москва, Российская Федерация, 111123

2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119991

Для переписки: Александр Васильевич Пивник, д-р мед. наук, профессор, ш. Энтузиастов, д. 86, Москва, Российская Федерация, 111123; тел.: +7(906)065-99-32; e-mail: pivnikav@gmail.com

Для цитирования: Пивник А.В., Вукович А.М., Кремнева Н.В. и др. Лимфома Ходжкина у ВИЧ-инфицированных пациентов. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):63–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-63-68


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить клинико-лабораторные особенности уникальной категории больных с сочетанием ВИЧ-инфекции, гепатита С или В и лимфомы Ходжкина (ЛХ).

Материалы и методы. В статье представлены данные о 85 больных с ВИЧ-инфекцией и ЛХ, которые наблюдались в отделении гематологии и вторичных иммунодефицитных заболеваний ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ с 2002 по 2019 г. (отсутствуют данные за 2008–2010 гг.). Распределение заболевших по полу было примерно равное, медиана возраста пациентов составила 35 лет (диапазон 20–74 года).

Результаты. Гистологический вариант ЛХ — преимущественно смешанно-клеточный с большим числом положительных тестов на вирус Эпштейна—Барр. Более 80 % пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией поступали с III–IV стадией ЛХ. Большинство из них получали высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) еще до постановки диагноза ЛХ. Отличительной особенностью ВИЧ-инфицированных пациентов с ЛХ было высокое (в сравнении с больными с ВИЧ-инфекцией и другими вариантами лимфом) содержание лимфоцитов CD4+. Этот феномен рассматривается в рамках воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ). Разгадка этого феномена, возможно, положит начало решению проблемы возникновения и развития ЛХ. Вирусная нагрузка была умеренной или неопределяемой. Коинфицирование вирусами гепатита С и/или В имело место у 75 % больных. Противовирусная терапия по поводу сопутствующего гепатита С назначалась одновременно с ВААРТ. Все больные получали противоопухолевое лечение по программам АBVD, BEACOPP-14, BEACOPP-escalated, DHAP, ESHAP. По показаниям назначалась лучевая терапия. ВААРТ и препараты прямого действия при гепатите С принимались одновременно с противоопухолевым лечением. Тяжелых побочных реакций не наблюдалось. Летальность в группе больных с ЛХ и сопутствующими ВИЧ-инфекцией и/или вирусными гепатитами еще до начала противоопухолевого лечения ЛХ составила 8 %. В группе больных с такой комбинацией сопутствующих вирусных инфекций, но получавших противоопухолевую терапию по поводу ЛХ, летальность была 10 %. Причиной смерти служила IVB стадия ЛХ в сочетании с вирусным циррозом печени, агранулоцитозом и сепсисом.

Заключение. Неизлечимые в прошлом заболевания, такие как ЛХ и гепатит С, сегодня удается излечить. Нарушенный иммунитет при ВИЧ-инфекции можно успешно стабилизировать с помощью ВААРТ.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, ВИЧ-инфекция, воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ).

Получено: 4 апреля 2020 г.

Принято в печать: 9 ноября 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Geller SA. Comments on the anniversary of the description of Hodgkin’s disease. J Natl Med Assoc. 1984;76(8):815–817.
  2. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswold’s meeting. J Clin Oncol. 1989;7(11):1630–6. doi: 10.1200/jco.1989.7.11.1630.
  3. Демина Е.А., Тумян Г.С., Чекан А.А. и др. Редкое заболевание — нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием: обзор литературы и собственные наблюдения. Клиническая онкогематология. 2014;7(4):522–32.
    [Demina EA, Tumyan GS, Chekan AA, et al. Rare Disease — Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin’s Lymphoma: Literature Review and Own Data. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(4):522–32. (In Russ)]
  4. Гурцевич В.Э. Вирус Эпштейна—Барр и классическая лимфома Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):101–14. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-101-114.
    [Gurtsevitch VE. Epstein-Barr Virus and Classical Hodgkin’s Lymphoma. Clinical oncohematology. 2016;9(2):101–14. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-101-114. (In Russ)]
  5. Демина Е.А. Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):398–405. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405.
    [Demina EA. Brentuximab Vedotin: New Possibilities for Treatment of Relapses and Refractory Hodgkin’s Lymphomas. Clinical oncohematology. 2016;9(4):398–405. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405. (In Russ)]
  6. Демина Е.А. Блокада PD-1-пути ниволумабом — новая возможность иммунотерапии классической лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):213–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-213-219.
    [Demina EA. PD-1 Blockade with Nivolumab as a New Immunotherapy for Classical Hodgkin’s Lymphoma. Clinical oncohematology. 2018;11(3):213–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-213-219. (In Russ)]
  7. Насибов О.М. Фиброз легких, кардиопатии и вторичных опухоли у лиц в длительной ремиссии лимфогранулематоза: Дис.… канд. мед. наук. М., 2000. 114 с.
    [Nasibov OM. Fibroz legkikh, kardiopatii i vtorichnykh opukholi u lits v dlitelnoi remissii limfogranulematoza. (Pulmonary fibrosis, cardiopathies and secondary tumors during long lymphogranulomatosis remission.) [dissertation] Moscow; 2000. 114 p. (In Russ)]
  8. Куприна И.В. Состояние щитовидной железы и особенности липидного обмена у больных лимфогранулематозом молодого и среднего возраста после комбинированной химиолучевой терапии: Дис.… канд. мед. наук. М., 2008. 122 с.
    [Kuprina IV. Sostoyanie shchitovidnoi zhelezy i osobennosti lipidnogo obmena u bolnykh limfogranulematozom molodogo i srednego vozrasta posle kombinirovannoi khimioluchevoi terapii. (Thyroid status and lipid metabolism characteristics in young and middle-aged lymphogranulomatosis patients after combined chemoradiation therapy.) [dissertation] Moscow; 2008. 122 p. (In Russ)]
  9. Philippova MM, Khachin DP, Sazonova OV, et al. Fragments of functional proteins in a primary culture of human erythrocytes. Russ J Bioorg Chem. 2008;34(2):145–55. doi: 10.1134/S1068162008020027.
  10. Pivnik AV, Rasstrigin NA, Philippova MM, et al. Alteration of Intraerythrocyte Proteolytic Degradation of Hemoglobin During Hodgkin’s Disease. Leuk Lymphoma. 1996;22(3–4):345–9. doi: 10.3109/10428199609051767.
  11. Непомнящая Н.И. Психологический аспект онкологических заболеваний. Психологический журнал. 1998;4:132–45.
    [Nepomnyashchaya NI. The psychological aspect of oncological diseases. Psikhologicheskii zhurnal. 1998;4:132–45. (In Russ)]
  12. Расстригин Н.А. Альтернирующая полихимиотерапия лимфогранулематоза: Дис. … канд. мед. наук. М., 1999. 124 с.
    [Rasstrigin NA. Alterniruyushchaya polikhimioterapiya limfogranulematoza. (Alternating polychemotherapy of lymphogranulomatosis.) [dissertation] Moscow; 1999. 124 p. (In Russ)]
  13. Асланиди И.П., Мухортова О.В., Катунина Т.А. и др. Современные аспекты применения позитронно-эмиссионной томографии при лимфомах. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):13–25. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-1-13-25.
    [Aslanidi IP, Mukhortova OV, Katunina TA, et al. Positron Emission Tomography in Modern Management of Lymphomas. Clinical oncohematology. 2015;8(1):13–25. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-1-13-25. (In Russ)]
  14. Khamaganova E, Aleschenko S, Murashova L, Zaretskaya Y. Immunogenetic factors of predisposition to blood malignancies in Russian population. Russ J Immunol. 2001;6(3):265–70.
  15. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  16. The Nobel Prize. Available from: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/press-release/ (accessed 27.10.2020).
  17. ЮНЭЙДС. COVID-19 и ВИЧ [электронный документ]. Доступно по: https://www.unaids.org/ru. Ссылка активна на 10.2020.
    [UNAIDS. COVID-19 and HIV. [Internet] Available from: https://www.unaids.org/ru. (accessed 27.10.2020) (In Russ)]
  18. ВИЧ-инфекция и СПИД: национальное руководство. Под ред. В.В. Покровского. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 696 с. doi: 10.33029/9704-5421-3-2020-VIC-1-696.
    [Pokrovsky VV, ed. VICh-infektsiya i SPID: natsionalnoe rukovodstvo. (HIV infection and AIDS: Federal Guidelines.) 2nd edition, revised and enlarged. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2020. 696 p. doi: 10.33029/9704-5421-3-2020-VIC-1-696. (In Russ)]
  19. Barre-Sinoussi F, Ross AL, Delfraissy JF. Past, present and future: 30 years of HIV research. Nat Rev Micr 2013;11(12):877–83. doi: 10.1038/nrmicro3132.
  20. Lu DY, Wu HY, Yarla NS, et al. HAART in HIV/AIDS Treatments: Future Trends. Infect Disord Drug Targ. 2018;18(1):15–22. doi: 10.2174/1871526517666170505122800.
  21. Brown I am the Berlin patient: a personal reflection. AIDS Res Hum Retrovir. 2015;31(1):2–3. doi: 10.1089/AID.2014.0224.
  22. Gallagher Berlin patient: First person cured of HIV, Timothy Ray Brown, dies. Available from: https://www.bbc.com/news/health-54355673. (accessed 27.10.2020).
  23. Пивник А.В., Туманова М.В., Чистякова А.В. и др. Анализ стационарной помощи инфицированным ВИЧ больным злокачественными лимфомами и гепатитами за 5 лет (2011–2015 гг.) в МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ. Терапевтический архив. 2017;89(7):105–11. doi: 10.17116/terarkh2017897105-111.
    [Pivnik AV, Tumanova MV, Chistyakova AV, et al. Analysis of inpatient care for HIV-positive patients with malignant lymphomas and hepatitis over 5 years (2011–2015) at the A.S. Loginov Moscow Clinical Research Center, Moscow Healthcare Department. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):105–11. doi: 10.17116/terarkh2017897105-111. (In Russ)]
  24. Lucas S, Nelson AM. HIV and the spectrum of human disease. J Pathol. 2015;235(2):229–41. doi: 1002/path.4449.
  25. Hosoda T, Uehara Y, Kasuga T, et al. An HIV-infected patient with acute retinal necrosis as immune reconstitution inflammatory syndrome due to varicella-zoster virus. AIDS. 2020;34(5):795–6. doi: 10.1097/QAD.0000000000002477.
  26. Namale PE, Abdullahi LH, Fine S. Paradoxical TB-IRIS in HIV-infected adults: a systematic review and meta-analysis. Fut Microbiol. 2015;10(6):1077–99. doi: 10.2217/fmb.15.9.
  27. Пивник А.В., Туманова М.В., Серегин Н.В. и др. Лимфомы у ВИЧ-инфицированных больных: обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2014;7(3):264–77.
    [Pivnik AV, Tumanova MV, Seregin NV, et al. Lymphomas in HIV­Infected Patients: Literature Review. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):264–77. (In Russ)]
  28. Лейгтон Р.А., ПивникА.В., Сергеева Е.П. и др. Плазмоклеточные опухоли у ВИЧ-инфицированных пациентов (обзор литературы и собственные наблюдения). Клиническая онкогематология. 2017;10(4):464–70. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-464-470.
    [Leigton RA, Pivnik AV, Sergeeva EP, et al. Plasma cell neoplasms in HIV-Infected Patients: A Literature Review and Case Series. Clinical oncohematology. 2017;10(4):464–70. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-464-470. (In Russ)]

Отдаленные результаты терапии ниволумабом у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в реальной клинической практике

К.В. Лепик1, Н.П. Волков1, Н.Б. Михайлова1, Е.В. Кондакова1, Л.А. Цветкова1, Ю.Р. Залялов1, Е.Е. Лепик1, Л.В. Федорова1, А.В. Бейнарович1, М.В. Демченкова2, О.Г. Смыкова1, П.В. Коцелябина1, И.С. Моисеев1, В.В. Байков1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», ул. Фрунзе, д. 32, Иркутск, Российская Федерация, 664035

Для переписки: Кирилл Викторович Лепик, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; е-mail: lepikkv@gmail.com

Для цитирования: Лепик К.В., Волков Н.П., Михайлова Н.Б. и др. Отдаленные результаты терапии ниволумабом у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):280–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-280-288


РЕФЕРАТ

Цель. Оценка прогностических факторов и анализ результатов лечения при использовании ниволумаба у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 42 пациентов, получавших ниволумаб в дозе 3 мг/кг после аутоТГСК в период с 2016 по 2020 г. Ответ на терапию ниволумабом оценивался каждые 3 мес. посредством ПЭТ/КТ всего тела согласно критериям LYRIC. Профиль токсичности оценивался путем регистрации нежелательных явлений (НЯ) согласно критериям NCI CTCAE 4.03.

Результаты. В исследование включено 42 пациента с рецидивами и рефрактерным течением кЛХ: 21 (50 %) мужчина и 21 (50 %) женщина. Медиана возраста составила 32,5 года (диапазон 22–43 года). Стадия кЛХ на момент постановки диагноза: II — у 14 (33,3 %) пациентов, III — у 12 (28,6 %), IV — у 16 (38,1 %). Первичная химиорезистентность после первой линии терапии констатирована у 26 (61,9 %) пациентов, ранний рецидив — у 4 (9,52 %). Медиана наблюдения составила 38 мес., 3-летняя общая выживаемость — 97 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 83,2–99,6 %), 3-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 34,8 % (95% ДИ 20,3–49,9 %; медиана 12,9 мес.). Объективный ответ констатирован у 69 % пациентов, полный ответ (ПО) — у 33,3 %, частичный — у 35,7 %, стабилизация заболевания — у 7,1 %, неопределенный ответ — у 14,3 %, прогрессирование — у 9,5 %. Анализ факторов, влияющих на ВБП, выявил статистически значимые различия у пациентов, достигших ПО после 6 введений ниволумаба: 3-летняя ВБП 56,2 (95% ДИ 24,4–79,1 %) vs 25,2 % (95% ДИ 10,46–43,1 %) у пациентов, не достигших ПО (= 0,054). При наличии экстранодальных поражений на момент начала терапии ниволумабом ВБП составила 29 (95% ДИ 7,8–37,5 %) vs 68 % (95% ДИ 35,9–86,8 %) при их отсутствии (= 0,0079). Общая частота НЯ на фоне терапии ниволумабом составила 92,9 %, тяжелые НЯ III–IV степени выявлены у 19,1 % пациентов.

Заключение. Ниволумаб демонстрирует высокую эффективность в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением кЛХ после неудачи аутоТГСК и значительно улучшает прогноз по сравнению с историческим контролем. Эффективность ниволумаба не зависит от использования брентуксимаба ведотина или длительности предшествующей терапии. На протяжении всего периода наблюдения ниволумаб показал приемлемый и контролируемый уровень токсичности. Выявлены клинические факторы, влияющие на прогноз у пациентов на фоне иммунотерапии.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, ниволумаб, брентуксимаб ведотин, аутоТГСК, иммунотерапия.

Получено: 24 марта 2020 г.

Принято в печать: 15 июня 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med. 1992;327(21):1478–84. doi: 10.1056/NEJM199211193272102.

  2. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2386–95. doi: 10.1056/NEJMoa022473.

  3. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol. 2009;27(27):4548–54. doi: 10.1200/JCO.2008.19.8820.

  4. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/s0140-6736(02)08938-9.

  5. Gravanis I, Tzogani K, van Hennik P, et al. The European Medicines Agency Review of Brentuximab Vedotin (Adcetris) for the Treatment of Adult Patients With Relapsed or Refractory CD30+ Hodgkin Lymphoma or Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma: Summary of the Scientific Assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Oncologist. 2016;21(1):102–9. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0276.

  6. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183–9. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0410.

  7. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2016;128(12):1562–6. doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.

  8. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.

  9. Green MR, Rodig S, Juszczynski P, et al. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: implications for targeted therapy. Clin Cancer Res. 18(6);1611–8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1942.

  10. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. Shipp MA. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.

  11. Venkataraman A, Sieber JR, Schmidt AW, et al. Variable responses of human microbiomes to dietary supplementation with resistant starch. Microbiome. 2016;4(1):33. doi: 10.1186/s40168-016-0178-x.

  12. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.

  13. Ramchandren R, Domingo-Domenech E, Rueda A, et al. Nivolumab for Newly Diagnosed Advanced-Stage Classic Hodgkin Lymphoma: Safety and Efficacy in the Phase II CheckMate 205 Study. J Clin Oncol. 2019;37(23):1997–2007. doi: 10.1200/JCO.19.00315.

  14. Makady A, de Boer A, Hillege H, et al. What Is Real-World Data? A Review of Definitions Based on Literature and Stakeholder Interviews. Value Health. 2017;20(7):858–65. doi: 10.1016/j.jval.2017.03.008.

  15. Manson G, Mear JB, Herbaux C, et al. Long-term efficacy of anti-PD1 therapy in Hodgkin lymphoma with and without allogenic stem cell transplantation. Eur J Cancer. 2019;115:47–56. doi: 10.1016/j.ejca.2019.04.006.

  16. Halabi S, Owzar K. The importance of identifying and validating prognostic factors in oncology. Semin Oncol. 2010;37(2):e9–e18. doi: 10.1053/j.seminoncol.2010.04.001.

  17. Cheson BD, Ansell S, Schwartz L, et al. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy. Blood. 2016;128(21):2489–96. doi: 10.1182/blood-2016-05-718528.

  18. Lepik KV, Mikhailova NB, Moiseev IS, et al. Nivolumab for the treatment of relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma after ASCT and in ASCT-naive patients. Leuk Lymphoma. 2019;60(9):2316–9. doi: 10.1080/10428194.2019.1573368.

  19. Bair SM, Strelec LE, Feldman TA, et al. Outcomes and Toxicities of Programmed Death-1 (PD-1) Inhibitors in Hodgkin Lymphoma Patients in the United States: A Real-World, Multicenter Retrospective Analysis. Oncologist. 2019;24(7):955–62. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0538.

  20. Arai S, Fanale M, DeVos S, et al. Defining a Hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell transplant. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2531–3. doi: 10.3109/10428194.2013.798868.

Бендамустин в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (обзор литературы и собственные данные)

С.С. Шкляев, Н.А. Фалалеева, Т.И. Богатырева, А.Ю. Терехова, М.А. Данилова

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036

Для переписки: Станислав Сергеевич Шкляев, канд. мед. наук, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская обл., Российская Федерация, 249036; тел.: +7(484)399-30-31; e-mail: staniss1@yahoo.com

Для цитирования: Шкляев С.С., Фалалеева Н.А., Богатырева Т.И. и др. Бендамустин в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2020;13(2):136–49.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-136-149


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность бендамустина в сочетании с дексаметазоном при рецидивах и рефрактерной лимфоме Ходжкина (ЛХ).

Материалы и методы. В статье представлен обновленный обзор литературы, а также данные проспективного наблюдательного клинического исследования у 47 больных ЛХ (17 мужчин и 30 женщин в возрасте 20–65 лет, медиана 36 лет) с рецидивами после стандартной или высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Схема лечения: бендамустин по 120 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни, дексаметазон по 20 мг внутрь в 1–4-й день. Повторный курс назначали через 21 день после начала предыдущего. Лучевую терапию проводили выборочно только на массивные очаги рецидива либо на очаги деструкции костей с болевым синдромом.

Результаты. С апреля 2011 г. по сентябрь 2017 г. у 47 больных проведено 149 курсов бендамустина + дексаметазон с общим ответом на лечение 57 % (полный ответ 27 %, частичный — 30 %). Прогрессирование заболевания на фоне лечения наступило у 20 (43 %) пациентов, частота его была наибольшей после 1-го (n = 8) или 2-го (n = 4) курса. В группе 27 пациентов с общим ответом у 19 (70 %) развился повторный рецидив. Длительность периода без лечения у них колебалась от 8 до 31 мес. (медиана 11 мес.). 12 из 47 больных получили повторно 57 курсов бендамустина + дексаметазон с клиническим эффектом, продолжавшимся 4–36 мес. (медиана 6 мес.). После первой неудачи лечения на основе бендамустина у 13 пациентов использовались новые препараты терапии «спасения» брентуксимаб ведотин и ниволумаб. При медиане наблюдения 22 мес. (диапазон 1–69 мес.) медианы общей выживаемости (ОВ) и времени до следующего прогрессирования для всей группы составили 35 и 10 мес. соответственно. В многофакторном анализе на ОВ неблагоприятно влияло только наличие В-симптомов при назначении бендамустина с дексаметазоном (= 0,046), тогда как время до повторного прогрессирования сокращалось при наличии В-симптомов (= 0,017) и гистологическом варианте «нодулярный склероз II типа» (= 0,006).

Заключение. Лечение бендамустином в сочетании с дексаметазоном — относительно малотоксичный и эффективный способ продления жизни больных ЛХ с рефрактерным к химиотерапии течением опухоли и повторными рецидивами при условии отсутствия В-симптомов ко времени начала противоопухолевого воздействия.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, бендамустин, рефрактерное к химиотерапии течение, рецидивы.

Получено: 15 декабря 2019 г.

Принято в печать: 20 марта 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. J Royal Soc Med. 1832;MCT-17(1):68–114. doi: 1177/095952873201700106.

  2. Wilks Sir S. Cases of enlargement of the lymphatic glands and spleen (or Hodgkin’s disease), with remarks. Guy’s Hosp 1865;11:56–67.

  3. Lakhtakia R, Burney I. A Historical Tale of Two Lymphomas: Part I: Hodgkin lymphoma. Sultan Qaboos Univ Med J. 2015;15(2):e201–е206.

  4. Vadakara JB, Andrick B. Current advances in Hodgkin’s lymphoma. Chron Dis Transl Med. 2019;5(1):15–24. doi: 10.1016/j.c2019.02.003.

  5. Net. Lymphoma — Hodgkin: Statistics. Available from: https://www.cancer.net/cancer-types/lymphoma-hodgkin/statistics (accessed 30.12.2019).

  6. Brockelmann PJ, Boll B. Moving things forward in Hodgkin lymphoma. F1000Research. 2018;7:1786. doi: 10.12688/f1000research.16077.1.

  7. Богатырева Т.И., Павлов В.В. Лечение лимфомы Ходжкина. В кн.: Терапевтическая радиология: национальное руководство. Под ред. А.Д. Каприна, Ю.С. Мардынского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. С. 525–46.

    [Bogatyreva TI, Pavlov VV. Treatment of Hodgkin’s lymphoma. In: Kaprin AD, Mardynskii YuS, eds. Terapevticheskaya radiologiya: natsionalnoe rukovodstvo. (Therapeutic radiology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; pp. 525–46. (In Russ)]

  8. Shah GL, Moskowitz CH. Transplant strategies in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. 2018;131(15):1689–97. doi: 10.1182/blood-2017-09-772673.

  9. LaCasce AS. Treating Hodgkin lymphoma in the new millennium: relapsed and refractory disease. Hematol Oncol. 2019;37(Suppl. 1):87–91. doi: 10.1002/hon.2589.

  10. Eichenauer DA, Aleman BMP, Andre M, et al. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 4):iv19–iv29. doi: 10.1093/annonc/mdy080.

  11. Богатырева Т.И., Павлов В.В., Шкляев С.С. Рецидивы лимфомы Ходжкина: возможности продления жизни без высокодозной химиотерапии. Врач. 2012;11:5–8.

    [Bogatyreva TI, Pavlov VV, Shklyaev SS. Relapsed Hodgkin’s lymphoma: life prolongation options without high-dose chemotherapy. Vrach. 2012;11:5–8. (In Russ)]

  12. Bogatyreva T, Terekhova A, Shklyaev S, et al. Long-term treatment outcome of patients with refractory or relapsed Hodgkin’s lymphoma in the anthracycline era: a single-center intention-to-treat analysis. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 8): abstract 1021. doi: 10.1093/annonc/mdy286.016.

  13. Kalaycio M. Bendamustine: a new look at an old drug. Cancer. 2009;115(3):473–79. doi: 10.1002/cncr.24057.

  14. Ozegowski W, Krebs D. III. ω-[Bis-(β-chlorathyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propion-bzw.-buttersauren als potentielle Cytostatika. J Prakt Chem. 1963;20(3–4):178–86. doi: 10.1002/prac.19630200310.

  15. Ozegowski W, Krebs D. IMET 3393, gamma-(1-methyl-5-bis-(ss-chlrathyl)-amino-benzimidazlolyl(2)-buttersaure-hydrochlorid, ein neues Zytostatikum aus der Reihe der Benzimidazol-Loste. Zbl Pharm. 1971;110:1013–9.

  16. Шкляев С.С., Павлов В.В. Лимфома Ходжкина и «новый старый» бендамустин. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):139–47.

    [Shklyaev SS, Pavlov VV. Hodgkin’s lymphoma and a “new old” bendamustine. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):139–47. (In Russ)]

  17. Anger G, Fink R, Fleischer J, et al. Vergleichsuntersuchungen zwischen Cytostasan und Cyclophosphamid bei der chronischen Lymphadenose, dem Plasmozytom, der Lymphogranulomatose und dem Bronchialkarzinom. Dt Gesundh Wesen. 1975;30:1280–5.

  18. Hoche D, Wutke K, Anger G, et al. Vergleichende Untersuchung zur Wirksamkeit des DBVCy-Protocolls mit dem ABVD-Protokoll beim fortgeschrittenen Hodgkin Lymphom. Arch Geschwulstforsch. 1984;54(4):333–42.

  19. Herold M, Anger G, Hoche D, et al. Vorlaufige Ergebnisse einer zyklisch-alternierenden Chemotherapie (CVPP/DBVCy) bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin. Med Klin. 1987;82(10):345–9.

  20. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Gerecitano J, et al. Bendamustine is highly active in heavily pre-treated relapsed and refractory Hodgins lymphoma and serves as a bridge to allogeneic stem cell transplant. Blood. 2009;114(22):720. doi: 10.1182/blood.v114.22.720.720.

  21. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales MA, et al. Phase II Study of Bendamustine in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31(4):456–60. doi: 10.1200/JCO.2012.45.3308.

  22. D’Elia GM, De Anelis F, Breccia M, et al. Efficacy of bendamustine as salvage treatment in a heavily pre-treated Hodgkin lymphoma. Leuk Res. 2010;34(11):e300–e301. doi: 10.1016/j.leukers.2010.06.011.

  23. De Flippi R, Aldinucci D, Galati D, et al. Effect of bendamustine on apoptosis and colony-initiating precursors in Hodgkin lymphoma cells. J Clin Oncol. 2011;29(15 Suppl):e18559. doi: 10.1200/jco.2011.29.15 e18559.

  24. Leoni LM, Bailey B, Reifert J, et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res. 2008;14(1):309–17. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1061.

  25. Leoni LM, Niemeyer CC, Kerfoot C, et al. In vitro and ex vivo activity of SDX-105 (bendamustine) in drug-resistant lymphoma Proc Am Assoc Cancer Res. 2004;45:278, abstract 1215.

  26. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicentere, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26(2):204–10. doi: 10.1200/JCO.2007.12.5070.

  27. Konstantinov SM, Kostovski A, Topashka-Ancheva M, et al. Cytotoxic efficacy of bendamustine in human leukemia and breast cancer cell lines. J Cancer Res Clin Oncol. 2002;128(5):271–8. doi: 10.1007/s00432-002-0331-8.

  28. Leoni LM, Hartley JA. Mechanism of action: the unique pattern of bendamustine-induced cytotoxicity. Semin Hematol. 2011;48(Suppl. 1):S12–23. doi: 10.1053/j.seminhematol.2011.03.003.

  29. Furukawa Y, Hiraoka N, Wada T, et al. Mechanisms of action and clinical effectiveness of the newly approved anti-cancer drug bendamustine. Nihon Yakurigaku Zasshi (Folia Pharmacol Jpn). 2011;138(1):26–32. doi: 10.1254/fpj.138.26.

  30. De Filippi R, Cillo M, Crisci S, et al. Continuous Exposure to Bendamustine (BDM) Results in Stable Upregulation of CD30 and Increased Sensitivity to Brentuximab Vedotin (BV) in Tumor Cells of Hodgkin Lymphoma (HL). 2015;126(23):2479. doi: 10.1182/blood.V126.23.2479.2479.

  31. Cosenza M, Civallero, Marcheselli M, et al. Ricolinostat, a selective HDAC6 inhibitor, shows anti-lymphoma cell activity alone and in combination with bendamustine. Apoptosis. 2017;22(6):827–40. doi: 10.1007/s10495-017-1364-4.

  32. Adams H, Fritzsche FR, Dirnhofer S, et al. Class I histone deacetylases 1, 2 and 3 are highly expressed in classical Hodgkin’s lymphoma. Expert Opin Ther Targets. 2010;14(6):577–84. doi: 10.1517/14728221003796609.

  33. Magyari F, Simon Z, Barna S, et al. Successful administration of rituximab-bendamustine regimen in the relapse of Hodgkin lymphoma after autologous hemopoietic stem cell transplantation. Hematol Oncol. 2012;30(2):98–100. doi: 10.1002/hon.1004.

  34. Jones RJ, Gocke CD, Kasamon YL, et al. Circulating clonotypic B cells in classic Hodgkin lymphoma. Blood. 2009;113(23):5920–6. doi: 10.1182/blood-2008-11-189688.

  35. Rummel MJ, Chow KU, Hoelzer D, et al. In vitro studies with bendamustine: enhanced activity in combination with rituximab. Semin Oncol. 2002;29(4 Suppl. 13):12–4. doi: 10.1053/sonc.2002.34873.

  36. Mian M, Farsad M, Pescosta N, et al. Bendamustine salvage for the treatment of relapsed Hodgkin’s lymphoma after allogeneic bone marrow transplantation. Ann Hematol. 2013;92(1):121–3. doi: 10.1007/s00277-012-1525-z.

  37. Moskowitz A, Perales M, Kewalramani T, et al. Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2009;146(2):158–63. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07727.x.

  38. Ghesquieres H, Stamatoullas A, Casasnovas O, et al. Clinical experience of bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin Lymphoma: a retrospective analysis of the French compassionate use program in 28 patients. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2399–404. doi: 10.3109/10428194.2013.776165.

  39. Anastasia A, Carlo-Stella C, Corradini P, et al. Bendamustine for Hodgkin lymphoma patients failing autologous or autologous and allogeneic stem cell transplantation: a retrospective study of the Fondazione Italiana Linfomi. Br J Haematol. 2014;166(1):140–2. doi: 10.1111/bjh.12821.

  40. Zinzani PL, Vitolo U, Viviani S, et al. Safety and efficacy of single-agent bendamustine after failure of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: experience with 27 patients. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15(7):404–8. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.023.

  41. Corazzelli G, Angrilli F, D’Arco A, et al. Efficacy and safety of bendamustine for the treatment of patients with recurring Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2013;160(2):207–15. doi: 10.1111/bjh.12120.

  42. Sala E, Crocchiolo R, Ganolfi S, et al. Bendamustine combined with donor lymphocytes infusion in Hodgkin’s lymphoma relapsing after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(9):1444–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.05.024.

  43. Howell M, Gibb A, Radford R, et al. Bendamustine can be a bridge to allogeneic transplantation in relapsed Hodgkin lymphoma refractory to brentuximab vedotin. Br J Haematol. 2017;179(5):841–3. doi: 10.1111/bjh.14257.

  44. Santoro A. Bendamustine, Gemcitabine, and Vinorelbine (BeGEV) as Induction Therapy in Relapsed/Refractory Hodgkin’s Lymphoma Patients. NLM Identifier: NCT01884441. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01884441 (accessed 12.2019).

  45. Santoro A, Mazza R, Pulsoni A, et al. Bendamustine in Combination With Gemcitabine and Vinorelbine Is an Effective Regimen As Induction Chemotherapy Before Autologous Stem-Cell Transplantation for Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma: Final Results of a Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2016;34(27):3293–9. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4466.

  46. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.

  47. Frankiewicz A, Sadus-Wojciechowska M, Najda J, et al. Comparable safety profile of BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) and BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan) as conditioning before autologous haematopoietic cell transplantation. Wspolczesna Onkologia. 2018;22(2):113–7. doi: 10.5114/wo.2018.77046.

  48. O’Connor OA, Lue JK, Sawas A, et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an international, multicentre, single-arm, phase 1–2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(2):257–66. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30912-9.

  49. Kalac M, Lue JK, Lichtenstein E, et al. Brentuximab vedotin and bendamustine produce high complete response rates in patients with chemotherapy refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2018;180(5):757–60. doi: 10.1111/bjh.14449.

  50. LaCasce AS, Bociek RG, Sawas A, et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine: a highly active first salvage regimen for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;132(1):40–8. doi: 10.1182/blood-2017-11-815183.

  51. Chen RW. Is there a place for the combination of brentuximab vedotin and bendamustine in treatment of patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma? Ann Transl Med. 2018;6(11):238. doi: 10.21037/atm.2018.05.40.

  52. Gordon LI. Getting to transplant in Hodgkin lymphoma: BVB. Blood. 2018;132(1):1–3. doi: 10.1182/blood-2018-05-848366.

  53. Picardi M, Della Pepa R, Giordano C, et al. Brentuximab vedotin followed by bendamustine supercharge for refractory or relapsed Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2019;3(9):1546–52. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000123.

  54. Friedberg JW, Ferero-Torres A, Bordoni RE, et al. Frontline brentuximab vedotin in combination with dacarbazine or bendamustine in patients aged ≥ 60 years with HL. Blood. 2017;130(26):2829–37. doi: 10.1182/blood-2017-06-787200.

  55. Anastasia A, Pulsoni A, Re A, et al. Mobilization of Hematopoietic Stem Cells by a Bendamustine-Containing Regimen in Hodgkin’s Lymphoma. Blood. 2012;120(21):1914. doi: 10.1182/blood.V120.21.1914.1914.

  56. Saleh K, Dany A, Koscielny S, et al. A retrospective, matched paired analysis comparing bendamustine containing BeEAM versus BEAM conditioning regimen: results from a single center experience. Leuk Lymphoma. 2018;59(11):2580–7. doi: 10.1080/10428194.2017.1403019.

  57. Prusila REI, Haapasaari K-M, Marin K, et al. R-Bendamustine in the treatment of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Acta Oncol. 2018;57(9):1265–7. doi: 10.1080/0284186X.2018.1450522.

  58. Yu WY, Geng M, Hao J, et al. Clinical Features and Prognosis Analysis of Hodgkin Lymphoma: A Multicenter Retrospective Study Over a Decade of Patients in China. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(5):274–82. doi: 10.1016/j.clml.2017.02.005.

  59. Pavlov VV, Falaleeva NA, Bogatyreva TI, et al. Bendamustine in heavily pre-treated Hodgkin lymphoma patients. HemaSphere. 2018;2(S1):47. doi: 1097/01.hs9.0000547962.13629.cb.

  60. A Study of Safety and Efficacy of Nivolumab and Bendamusitne (NB) in Patients with Relapsed/Refractory Hodgkin’s Lymphoma (NB001). NLM Identifier: NCT03343652. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03343652 (accessed 12.2019).

  61. Gemcitabine, Bendamustine, and Nivolumab in Patients with Relapsed or Refractory Classical Hodgkin’s Lymphoma. NLM Identifier: NCT03739619. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03739619 (accessed 12.2019).

Лимфома Ходжкина: результаты анализа данных регионального регистра (Волгоград)

К.Д. Капланов1,2, Н.П. Волков1, Т.Ю. Клиточенко1, И.В. Матвеева1, А.Л. Шипаева1, М.Н. Широкова1, Н.В. Давыдова3, Э.Г. Гемджян4

1 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

2 ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр», ул. Рокоссовского, д. 1Г, Волгоград, Российская Федерация, 400081

3 ГУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника № 2», ул. Ангарская, д. 114А, Волгоград, Российская Федерация, 400081

4 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Камиль Даниялович Капланов, канд. мед. наук, ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138; e-mail: kamilos@mail.ru

Для цитирования: Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Лимфома Ходжкина: результаты анализа данных регионального регистра (Волгоград). Клиническая онкогематология. 2019;12(4):363–76.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-363-376


РЕФЕРАТ

Актуальность. В настоящей работе рассматриваются возможности терапии первой и второй линий, а также значение различных факторов риска в популяции всех впервые выявленных больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) за 14-летний период, по данным регионального регистра (Волгоград).

Материалы и методы. С 2003 по 2017 г. в популяционный регистр отделения гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер» включены все пациенты с впервые установленным диагнозом ЛХ (n = 622): 272 (44 %) мужчины, 350 (56 %) женщин, в возрасте 18–84 года (средний возраст 38 лет, медиана 33 года). Пациенты с ранними стадиями без факторов риска — 97 (16 %), ранними стадиями с факторами риска — 165 (27 %), с распространенными стадиями — 360 (59 %), симптомами интоксикации (В-стадия) — 308 (50 %), наличием большого очага опухоли (≥ 10 см) — 179 (29 %). Лечение по схеме ABVD получало 190 (30,5 %) больных, усиленный BEACO(D)PP — 39 (6 %), BEACO(D)PP-14 — 159 (26 %), стандартный BEACO(D)PP — 200 (32 %), IVDG — 25 (4 %), другие режимы — 9 (1,5 %). Вторую линию терапии получало 120 (19 %) из 622 больных. На конец августа 2018 г. под наблюдением оставалось 514 (83 %) человек, умерло — 108 (17 %). Прогностическое значение международного прогностического индекса (IPS), ПЭТ и других факторов было оценено в многофакторном регрессионном анализе Кокса. Фармакоэкономическая составляющая различий между опциями терапии первой линии была проанализирована с помощью модели Маркова.

Результаты. В группе пациентов с распространенными стадиями ЛХ, получавших интенсифицированные варианты BEACO(D)PP (усиленный и BEACO(D)PP-14), 5- и 10-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 83 и 74 % соответственно, медиана ОВ не достигнута. На фоне стандартного BEACO(D)PP при распространенных стадиях ЛХ медиана ОВ была 139 мес. (11,6 года), показатели 5- и 10-летней ОВ — 68 и 54 % соответственно (= 0,012). В группе с ранними стадиями и неблагоприятным прогнозом, где применялись интенсифицированные варианты BEACO(D)PP, 5- и 10-летняя ОВ была 100 и 90 % соответственно, в объединенной группе ABVD и стандартного BEACO(D)PP — 83 и 75 % (= 0,035). Замена прокарбазина на дакарбазин в стандартном и усиленных вариантах BEACOPP не отразилась на эффективности терапии. Марковский анализ показал преимущество интенсифицированных вариантов лечения для ранних стадий с неблагоприятным прогнозом и для распространенных стадий в количестве лет добавленной жизни. Из 7 факторов IPS на ОВ значимо влияли мужской пол, возраст ≥ 45 лет, гемоглобин < 105 г/л и альбумин < 40 мг/л. На основании этих данных предложен скорректированный прогностический индекс.

Заключение. Преимущество интенсифицированной стратегии терапии первой линии при ЛХ находит отражение в показателях выживаемости и имеет фармакоэкономическое обоснование. Значение некоторых лабораторных факторов риска IPS может быть пересмотрено; в частности, очевидно возрастающее значение ПЭТ для прогнозирования потребности в терапии «спасения».

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, BEACO(D)PP, ABVD, международный прогностический индекс, анализ выживаемости, фармакоэкономика, модель Маркова, «добавленные годы жизни» (LYG), «отношение затраты-эффективность» (ICER).

Получено: 21 февраля 2019 г.

Принято в печать: 17 сентября 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Jaffe ES, Arber DA, Campo E, et al. Hematopathology, 2nd edition. Elsevier Ltd.; 2017. 1216 p.

  2. Glaser SL, Jarrett RF. The epidemiology of Hodgkin’s disease. Baill Clin Haematol. 1996;9(3):401–16. doi: 10.1016/s0950-3536(96)80018-7.

  3. Злокачественные новообразования в России в 2017 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2018. 250 с.

    [Kaprin AD, Starinskii VV, Petrova GV, eds. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2017 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignancies in Russia in 2017: incidence and mortality.) Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena; 2018. 250 p. (In Russ)]

  4. Grufferman S, Cole P, Smith PG, et al. Hodgkin’s disease in siblings. N Engl J Med. 1977;296(5):248–50. doi: 10.1056/NEJM197702032960504.

  5. Lynch HT, Marcus JN, Lynch JF. Genetics of Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma: a review. Cancer Invest. 1992;10(3):247–56. doi: 10.3109/07357909209032768.

  6. Mack TM, Cozen W, Shibata DK, et al. Concordance for Hodgkin’s disease in identical twins suggesting genetic susceptibility to the young-adult form of the disease. N Engl J Med. 1995;332(7):413–8. doi: 10.1056/NEJM199502163320701.

  7. Horwitz M, Wiernik PH. Pseudoautosomal linkage of Hodgkin disease. Am J Hum Genet. 1999;65(5):1413–22. doi: 10.1086/302608.

  8. Weiss LM, Strickler JG, Warnke RA, et al. Epstein-Barr viral DNA in tissues of Hodgkin’s disease. Am J Pathol. 1987;129(1):86–91.

  9. Alexander FE, Jarrett RF, Lawrence D, et al. Risk factors for Hodgkin’s disease by Epstein-Barr virus (EBV) status: prior infection by EBV and other agents. Br J Cancer. 2000;82(5):1117–21. doi: 10.1054/bjoc.1999.1049.

  10. Andrieu JM, Roithmann S, Tourani JM, et al. Hodgkin’s disease during HIV1 infection: the French registry experience. French Registry of HIV-associated Tumors. Ann Oncol. 1993;4(8):635–41. doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a058617.

  11. Tirelli U, Errante D, Dolcetti R, et al. Hodgkin’s disease and human immunodeficiency virus infection: clinicopathologic and virologic features of 114 patients from the Italian Cooperative Group on AIDS and Tumors. J Clin Oncol. 1995;13(7):1758–67. doi: 10.1200/JCO.1995.13.7.1758.

  12. Tubiana M, Henry-Amar M, Carde P, et al. Toward comprehensive management tailored to prognostic factors of patients with clinical stages I and II Hodgkin’s disease. The EORTC Lymphoma Group controlled clinical trials: 1964–1987. Blood. 1989;73(1):47–56.

  13. Diehl V, Stein H, Hummel M, et al. Hodgkin’s lymphoma: biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease. Hematology. 2003;2003(1):225–47. doi: 10.1182/asheducation-2003.1.225.

  14. Hasenclever D, Diehl V, Armitage JO, et al. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med. 1998;339(21):1506–14. doi: 10.1056/NEJM199811193392104.

  15. Andre MP, Girinsky T, Federico M, et al. Early positron emission tomography response-adapted treatment in stage I and II Hodgkin lymphoma: final results of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol. 2017;35(16):1786–94. doi: 10.1200/JCO.2016.68.6394.

  16. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al. Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2016;374(25):2419–29. doi: 10.1056/NEJMoa1510093.

  17. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.

  18. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 genetic alterations define classical Hodgkin lymphoma and predict outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.

  19. Roemer MGM, Redd RA, Cader FZ, et al. Major histocompatibility complex Class II and programmed death ligand 1 expression predict outcome after programmed death 1 blockade in classic Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2018;36(10):942–50. doi: 10.1200/JCO.2017.77.3994.

  20. Liu L, Giusti F, Schaapveld M, et al. Survival differences between patients with Hodgkin lymphoma treated inside and outside clinical trials. A study based on the EORTC-Netherlands Cancer Registry linked data with 20 years of follow-up. Br J Haematol. 2017;176(1):65–75. doi: 10.1111/bjh.14379.

  21. Капланов К.Д., Шипаева А.Л., Васильева В.А. и др. Эффективность программ химиотерапии первой линии при различных стадиях лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):22–9.

    [Kaplanov KD, Shipaeva AL, Vasil’eva VA, et al. Efficacy of first line chemotherapy programs for different stages of Hodgkin’s lymphomas. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):22–9. (In Russ)]

  22. Капланов К.Д., Шипаева А.Л., Васильева В.А. и др. Международный прогностический индекс при распространенных стадиях лимфомы Ходжкина в условиях современной терапии. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):294–302.

    [Kaplanov KD, Shipaeva AL, Vasil’eva VA, et al. International prognostic score in advanced Hodgkin’s lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):294–302. (In Russ)]

  23. Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Первая линия терапии лимфомы из клеток зоны мантии: анализ эффективности и клинико-экономическая оценка. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):150–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-150-159.

    [Kaplanov KD, Volkov NP, Klitochenko TYu, et al. First-Line Treatment of Mantle-Cell Lymphoma: Analysis of Effectiveness and Cost-Effectiveness. Clinical oncohematology. 2018;11(2):150–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-150-159. (In Russ)]

  24. Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):154–64. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164.

    [Kaplanov KD, Volkov NP, Klitochenko TYu, et al. Analysis Results of the Regional Registry of Patients with Diffuse Large B-cell Lymphoma: Risk Factors and Chemo-Immunotherapy Issues. Clinical oncohematology. 2019;12(2):154–64. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164. (In Russ)]

  25. Kaplanov K, Klitochenko T, Shipaeva A, et al. Combination of idarubicin, vinblastine, dacarbazine, and gemcitabine (IVDG) as therapy for elderly patients with Hodgkin lymphoma with cardiac and pulmonary comorbidity. Hematol Oncol. 2017;35(Suppl 2):317. doi: 1002/hon.2439_57.

  26. Капланов К.Д., Клиточенко Т.Ю., Шипаева А.Л. и др. Программа IVDG — возможный выбор первой линии терапии лимфомы Ходжкина у пациентов пожилого возраста с сопутствующими сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):358–65. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-358-365.

    [Kaplanov KD, Klitochenko TYu, Shipaeva АL, et al. The IVDG Regimen is the Possible Treatment of Choice as First Line Therapy For Hodgkin’s Lymphoma in Elderly Patients with Cardiovascular and Pulmonary Comorbidity. Clinical oncohematology. 2017;10(3):358–65. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-358-365. (In Russ)]

  27. Bosh TM. Pharmacogenomics of drug-metabolizing enzymes and drug transporters in chemotherapy. Meth Mol Biol. 2008;448:63–76. doi: 10.1007/978-1-59745-205-2_5.

  28. Lee NH. Pharmacogenetics of drug metabolizing enzymes and transporters: effects on pharmacokinetics and pharmacodynamics of anticancer agents. Anti-cancer Agents Med Chem. 2010;10(8):583–92. doi: 10.2174/187152010794474019.

  29. Ekhart C, Rodenhuis S, Smits PH, et al. An overview of the relations between polymorphisms in drug metabolising enzymes and drug transporters and survival after cancer drug treatment. Cancer Treat Rev. 2009;35(1):18–31. doi: 10.1016/j.ctrv.2008.07.003.

  30. Von Treschkow B, Kreissl S, Goergen H, et al. Intensive treatment strategies in advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD9 and HD12): analysis of long-term survival in two randomised trial. Lancet Haematol. 2018;5(10):e462–e473. doi: 10.1016/S2352-3026(18)30140-6.

  31. Skoetz N, Will A, Monsef I. Comparison of first-line chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for people with early unfavorable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2017;5:CD007941. doi: 10.1002/14651858.CD007941.pub3.

  32. Rancea M, Monsef I, von Tresckow B, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2013;6:CD009411. doi: 10.1002/14651858.CD009411.pub2.

  33. von Tresckow B, Moskowitz CH. Treatment of relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Semin Hematol. 2016;53(3):180–5. doi: 10.1053/j.seminhematol.2016.05.010.

  34. Kobe C, Goergen H, Baues C, et al. Outcome-based interpretation of early interim PET in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;132(21):2273–9. doi: 10.1182/blood-2018-05-852129.

  35. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2386–95. doi: 10.1056/NEJMoa022473.

  36. Moccia AA, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. International Prognostic Score in Advanced-Stage Hodgkin’s Lymphoma: Altered Utility in the Modern Era. J Clin Oncol. 2012;30(27):3383–8. doi: 10.1200/JCO.2011.41.0910.

  37. Gordon LI, Hong F, Fisher RI, et al. Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without radiation therapy in locally extensive and advanced-stage Hodgkin lymphoma: an intergroup study coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496). J Clin Oncol. 2013;31(6):684–91. doi: 10.1200/JCO.2012.43.4803.

  38. Dann EJ, Blumenfeld Z, Bar-Shalom R, et al. A 10-year experience with treatment of high and standard risk Hodgkin disease: six cycles of tailored BEACOPP, with interim scintigraphy, are effective and female fertility is preserved. Am J Hematol. 2012;87(1):32–6. doi: 10.1002/ajh.22187.

  39. Dann EJ, Bairey O, Bar-Shalom R, et al. Modification of initial therapy in early and advanced Hodgkin lymphoma, based on interim PET/CT is beneficial: a prospective multicenter trial of 355 patients. Br J Haematol. 2017;178(5):709–18. doi: 10.1111/bjh.14734.

  40. Sieber M, Bredenfeld H, Josting A, et al. 14-day variant of the bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone regimen in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: results of a pilot study of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 2003;21(9):1734–9. doi: 10.1200/JCO.2003.06.028.

  41. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2012;379(9828):1791–9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61940-5.

  42. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol. 2009;27(27):4548–54. doi: 10.1200/JCO.2008.19.8820.

  43. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(10):943–52. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70341-3.

Блокада PD-1-пути ниволумабом — новая возможность иммунотерапии классической лимфомы Ходжкина

Е.А. Демина

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Елена Андреевна Демина, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; e-mail: drdemina@yandex.ru

Для цитирования: Демина Е.А. Блокада PD-1-пути ниволумабом — новая возможность иммунотерапии классической лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):213–19.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-213-219


РЕФЕРАТ

За последние два десятилетия показано, что индивидуализация программного лечения с одновременной интенсификацией химиотерапии позволяет излечить большинство больных классической лимфомой Ходжкина (кЛХ). Однако у 10–30 % больных развиваются рецидивы или отмечается резистентное течение заболевания. Дальнейшая интенсификация терапии сопровождается токсичностью, снижающей общую выживаемость и качество жизни больных. Современный стандарт терапии второй линии, включающий высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), позволяет достичь длительной 5-летней выживаемости без прогрессирования лишь у 50–60 % больных с рецидивами и не более 40–45 % — при рефрактерном течении. Приблизительно у 50 % больных после ВДХТ и аутоТГСК наблюдается возврат заболевания. Медиана общей выживаемости у пациентов с рецидивами не превышает 2 лет. АллоТГСК несколько улучшает результаты, но ее выполнение возможно далеко не у всех больных. Необходимость повышения эффективности терапии рецидивов и резистентных форм кЛХ и снижения токсичности высокоэффективных программ послужила основанием для поиска новых возможностей лечения. Идея использовать анти-CD30-моноклональные антитела против специфичного маркера опухолевых клеток Березовского—Рид—Штернберга в качестве средства для доставки высокоэффективного противоопухолевого соединения монометилауристатина Е непосредственно в опухолевую клетку привела к созданию нового CD30-таргетного конъюгата брентуксимаба ведотина. Препарат продемонстрировал высокую эффективность, но не решил проблему полностью. Создание анти-PD1-антител ниволумаба открыло новые возможности в лечении кЛХ. В настоящем обзоре представлены сведения о фармакологии препарата, механизме противоопухолевого действия, а также результаты крупных международных рандомизированных клинических исследований.

Ключевые слова: ниволумаб, лимфома Ходжкина, рецидив, резистентность, лечение.

Получено: 5 февраля 2018 г.

Принято в печать: 30 апреля 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Engert A, Jounes A, Hematologic malignancies: Hodgkin lymphoma. A Comprehensive Overview. 2nd edition. Berlin, Heidelberg: Springer; 2015. pp. 437. doi: 10.1007/978-3-319-12505-3.
  2. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(10):943–52. doi:1016/s1470-2045(13)70341-3.
  3. Czyz J, Szydlo R, Knopinska-Posluszny W, et al. Treatment for primary refractory Hodgkin’s disease: a comparison of high-dose chemotherapy followed by ASCT with conventional therapy. Bone Marrow Transplant. 2004;33(12):1225–9. doi: 10.1038/sj.bmt.1704508.
  4. Gerrie AS, Power MM, Shepherd JD, et al. Chemoresistance can be overcome with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2014;25(11):2218–23. doi: 10.1093/annonc/mdu387.
  5. Sureda A, Constans M, Iriondo A, et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol. 2005;16(4):625–33. doi: 10.1093/annonc/mdi119.
  6. Brice P, Bouabdallah R, Moreau P, et al. Prognostic factors for survival after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin’s disease: analysis of 280 patients from the French registry. Societe Francaise de Greffe de Moelle. Bone Marrow Transplant. 1997;20(1):21–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1700838.
  7. Crump M. Management of Hodgkin lymphoma in relapse after autologous stem cell transplant. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008;2008(1):326–33. doi: 10.1182/asheducation-2008.1.326.
  8. Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, et al. cAC10-vcMMAE, an antiCD30–monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood. 2003;102(4):1458–65. doi: 10.1182/blood-2003-01-0039.
  9. Sutherland MSK, Sanderson RJ, Gordon KA, et al. Lysosomal Trafficking and Cysteine Protease Metabolism Confer Target-specific Cytotoxicity by Peptide-linked Anti-CD30-Auristatin Conjugates. J Biol Chem. 2006;281(15):10540–7. doi: 10.1074/jbc.M510026200.
  10. Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125(8):1236–43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801.
  11. Arai S, Fanale M, DeVos S, et al. Defining a Hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell transplant. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2531–3. doi: 10.3109/10428194.2013.798868.
  12. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60165-9.
  13. Boussiotis VA. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway. N Engl J Med. 2016;375(18):1767–78. doi: 10.1056/NEJMra1514296.
  14. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;372(21):2006–17. doi: 10.1056/NEJMoa1414428.
  15. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33. doi: 10.1056/NEJMoa1606774
  16. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13. doi: 10.1056/NEJMoa1510665.
  17. Kuppers R. The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):15–27. doi: 10.1038/nrc2542.
  18. Yamamoto R, Nishikori M, Kitawaki T, et al. PD-1-PD-1 ligand interaction contributes to immunosuppressive microenvironment of Hodgkin lymphoma. Blood. 2008;111(6):3220–4. doi: 1182/blood-2007-05-085159.
  19. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.
  20. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.
  21. Green MR, Rodig S, Juszczynski P, et al. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: implications for targeted therapy. Clin Cancer Res. 2012;18(6):1611–8. doi: 1158/1078-0432.ccr-11-1942.
  22. Chen BJ, Chapuy B, Ouyang J, et al. PD-L1 expression is characteristic of a subset of aggressive B-cell lymphomas and virus-associated malignancies. Clin Cancer Res. 2013;19(13):3462–73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0855.
  23. Merryman R, Armand Ph. Hodgkin lymphoma and PD-1 blockade: an unfinished story. Ann Lymphoma. 2017;1:4. doi: 10.21037/aol.2017.08.03.
  24. Ansell SM. Nivolumab in the Treatment of Hodgkin Lymphoma. Clin Cancer Res. 2017;23(7):1623–6. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1387.
  25. Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67. doi: 10.1056/NEJMoa1602252.
  26. Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–22. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7.
  27. Borghaei H, Paz‑Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627–39. doi: 10.1056/NEJMoa1507643.
  28. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(2):123–35. doi: 10.1056/NEJMoa1504627.
  29. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13. doi: 10.1056/NEJMoa1510665.
  30. Wolchok JD, Rollin L, Larkin J. Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(25):2503–4. doi: 10.1056/NEJMc1714339.
  31. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.
  32. Armand P. Immune checkpoint blockade in hematologic malignancies. Blood. 2015;125(22):3393–400. doi: 10.1182/blood-2015-02-567453.
  33. Kasamon YL, De Carlo RA, Wang Y, et al. FDA Approval Summary: Nivolumab for the Treatment of Relapsed or Progressive Classical Hodgkin Lymphoma. 2017;22(5):585–91. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0004.
  34. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579–86. doi: 10.1200/JCO.2006.09.2403.
  35. Fanale M, Engert A, Younes A. Nivolumab for relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma after autologous transplant: full results after extended follow-up of the phase 2 CheckMate 205 trail. Hematol Oncol. 2017;35:135–6. doi: 10.1002/hon.2437_124.
  36. Majhail NS, Weisdorf DJ, Defor TE, et al. Long-Term Results of Autologous Stem Cell Transplantation for Primary Refractory or Relapsed Hodgkin’s Lymphoma. Biol Blood Marrow 2006;12(10):1065–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.06.006
  37. Merryman RW, Kim HT, Zinzani PL, et al. Safety and efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplant after PD-1 blockade in relapsed/refractory lymphoma. Blood. 2017;129(10):1380–8. doi: 10.1182/blood-2016-09-738385.
  38. Saha A, Aoyama K, Taylor PA, et al. Host programmed death ligand 1 is dominant over programmed death ligand 2 expression in regulating graft-versus-host disease lethality. Blood. 2013;122(17):3062–73. doi: 10.1182/blood-2013-05-500801.
  39. Ciurea SO, Zhang MJ, Bacigalupo AA, et al. Haploidentical transplant with posttransplant cyclophosphamidevs matched unrelated donor transplant for acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(8):1033–40. doi: 10.1182/blood-2015-04-639831.
  40. Опдиво® [инструкция по медицинскому применению]. Принстон, США: Bristol-Myers Squibb Company. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/opdivo. Ссылка активна на 30.03.2018.[Opdivo® [package insert]. Princeton, NJ, USA: Bristol-Myers Squibb Company. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/opdivo. (accessed 30.03.2018) (In Russ)]
  41. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hodgkin Lymphoma. Version 1.2018. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf (accessed 05.04.2018).
  42. Herrera AF, Moskowitz AJ, Bartlett NL, et al. Interim results from a phase 1/2 study of brentuximab vedotin in combination with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Hematol Oncol. 2017;35:85–6. doi: 10.1002/hon.2437_73.
  43. Ramchandren R, Fanale MA, Rueda A, et al. Nivolumab for Newly Diagnosed Advanced-Stage Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): Results from the Phase 2 CheckMate 205 Study. ASH Annual Meeting Abstracts. 2017: Abstract 651.
  44. Mikhailova N, Lepik K, Kondakova E, et al. Regaining the Tumor Control in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma after Nivolumab Failure with Addition of Another Antineoplastic Agent. ASH Annual Meeting Abstracts. 2017: Abstract

Полимеразная цепная реакция в оценке прогноза и мониторинге вирус Эпштейна—Барр-ассоциированной лимфомы Ходжкина

Н.А. Катин1, И.В. Жильцов1, В.М. Семенов1, Д.К. Новик2

1 УО «Витебский государственный медицинский университет», пр-т Фрунзе, д. 27, Витебск, Республика Беларусь, 210023

2 ГУ «Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека», ул. Ильича, д. 290, Гомель, Республика Беларусь, 246040

Для переписки: Иван Викторович Жильцов, д-р мед. наук, профессор, пр-т Фрунзе, д. 27, Витебск, Республика Беларусь, 210023; тел.: +375(29)7104368-93-29; e-mail: zhyltsou@tut.by

Для цитирования: Катин Н.А., Жильцов И.В., Семенов В.М., Новик Д.К. Полимеразная цепная реакция в оценке прогноза и мониторинге вирус Эпштейна—Барр-ассоциированной лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):182–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-182-186


РЕФЕРАТ

В обзоре представлен анализ 34 статей, посвященных изучению полимеразной цепной реакции (ПЦР) в качестве метода определения ДНК вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ) в биологическом материале у пациентов с ВЭБ-ассоциированными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина (ЛХ). Приводится сравнительный анализ различных методик определения ДНК ВЭБ в биологическом материале. ВЭБ связан с ЛХ в 20–100 % случаев в зависимости от географического региона и ВИЧ-статуса пациента. Для ВЭБ-ассоциированных ЛХ характерен тип латенции II. Установлено, что ВЭБ находится во всех атипичных клетках и может определяться в крови у пациентов с ВЭБ-ассоциированной ЛХ методом ПЦР. Представлены результаты различных исследований, в которых выявление ВЭБ методом ПЦР сравнивается с методами in situ гибридизации и иммуногистохимии при различных ВЭБ-ассоциированных онкологических заболеваниях, включая ЛХ. Полученные данные указывают на возможность использовать ПЦР для количественного определения ДНК ВЭБ в плазме у больных ЛХ при мониторинге эффективности лечения, оценке прогноза течения и развития рецидивов заболевания. Количественное определение ДНК ВЭБ с помощью метода ПЦР в режиме реального времени в плазме у пациентов с ВЭБ-ассоциированной ЛХ является перспективным методом. Для дальнейшего внедрения в практику необходимы стандартизация методики, проведение более крупных исследований, а также сопоставление с позитронно-эмиссионной томографией.

Ключевые слова: вирус Эпштейна—Барр, лимфома Ходжкина, полимеразная цепная реакция.

Получено: 20 декабря 2017 г.

Принято в печать: 28 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Thorley-Lawson DA. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system. Nat Rev Immunol. 2001;1(1):75–82. doi: 10.1038/35095584.
  2. Murata T. Regulation of Epstein-Barr virus reactivation from latency. Microbiol Immunol. 2014;58(6):307–17. doi: 10.1111/1348-0421.12155.
  3. Shannon-Lowe C, Rickinson AB, Bell AI. Epstein–Barr virus-associated lymphomas. Philos Trans R Soc B Biol Sci. 2017;372(1732):20160271.
  4. Young LS, Murray PG. Epstein-Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours. Oncogene. 2003;22(33):5108–21. doi: 10.1038/sj.onc.1206556.
  5. Rickinson AB, Rowe M, Hart IJ, et al. T-cell-mediated regression of ‘spontaneous’ and of Epstein-Barr virus-induced B-cell transformation in vitro: studies with cyclosporin A. Cell Immunol. 1984;87(2):646–58. doi: 1016/0008-8749(84)90032-7.
  6. Mancao C, Hammerschmidt W. Epstein-Barr virus latent membrane protein 2A is a B-cell receptor mimic and essential for B-cell survival. Blood. 2007;110(10):3715–21. doi: 1182/blood-2007-05-090142.
  7. Massini G, Siemer D, Hohaus S. EBV in Hodgkin Lymphoma. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2009;1(2):e2009013. doi: 10.4084/MJHID.2009.013.
  8. Flavell KJ, Murray PG. Hodgkin’s disease and the Epstein-Barr virus. Mol Pathol. 2000;53(5):262–9. doi:1136/mp.53.5.262.
  9. Weinreb M, Day PJ, Niggli F, et al. The role of Epstein-Barr virus in Hodgkin’s disease from different geographical areas. Arch Dis Child. 1996;74(1):27–31. doi: 10.1136/adc.74.1.27.
  10. Gandhi MK, Tellam JT, Khanna R. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin’s lymphoma. Br J Haematol. 2004;125(3):267–81. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.04902.x.
  11. Glaser SL, Lin RJ, Stewart SL, et al. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin’s disease: epidemiologic characteristics in international data. Int J Cancer. 1997;70(4):375–82. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19970207)70:4<375::aid-ijc1>3.0.co;2-t.
  12. Dolcetti R, Boiocchi M, Gloghini A, et al. Pathogenetic and histogenetic features of HIV-associated Hodgkin’s disease. Eur J Cancer. 2001;37(10):1276–87. doi: 10.1016/S0959-8049(01)00105-8.
  13. Gulley ML, Tang W. Laboratory Assays for Epstein-Barr Virus-Related Disease. J Mol Diagn. 2008;10(4):279–92. doi: 2353/jmoldx.2008.080023.
  14. Maurmann S, Fricke L, Wagner H-J, et al. Molecular parameters for precise diagnosis of asymptomatic Epstein-Barr virus reactivation in healthy carriers. J Clin Microbiol. 2003;41(12):5419–28. doi: 10.1128/jcm.41.12.5419-5428.2003.
  15. Hohaus S, Santangelo R, Giachelia M, et al. The viral load of Epstein-Barr virus (EBV) DNA in peripheral blood predicts for biological and clinical characteristics in Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2011;17(9):2885–92. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-3327.
  16. Qi Z-L, Han X-Q, Hu J, et al. Comparison of three methods for the detection of Epstein-Barr virus in Hodgkin’s lymphoma in paraffin-embedded tissues. Mol Med Rep. 2013;7(1):89–92. doi: 10.3892/mmr.2012.1163.
  17. Ryan JL, Fan H, Glaser SL, et al. Epstein-Barr virus quantitation by real-time PCR targeting multiple gene segments: a novel approach to screen for the virus in paraffin-embedded tissue and plasma. J Mol Diagn. 2004;6(4):378–85. doi: 1016/S1525-1578(10)60535-1.
  18. Lo YM, Leung SF, Chan LY, et al. Kinetics of plasma Epstein-Barr virus DNA during radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 2000;60(9):2351-5.
  19. To EWH, Chan KCA, Leung S-F, et al. Rapid clearance of plasma Epstein-Barr virus DNA after surgical treatment of nasopharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res. 2003;9(9):3254–9.
  20. Zhao F, Liu X, Chen X, et al. Levels of plasma Epstein-Barr virus DNA prior and subsequent to treatment predicts the prognosis of nasopharyngeal carcinoma. Oncol Lett. 2015;10(5):2888–94. doi: 3892/ol.2015.3628.
  21. Au W-Y, Pang A, Choy C, et al. Quantification of circulating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring of natural killer cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients. Blood. 2004;104(1):243–9. doi: 1182/blood-2003-12-4197.
  22. Lei KIK, Chan LYS, Chan W-Y, et al. Diagnostic and prognostic implications of circulating cell-free Epstein-Barr virus DNA in natural killer/T-cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2002;8(1):29–34.
  23. Hohaus S, Giachelia M, Massini G, et al. Cell-free circulating DNA in Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphomas. Ann Oncol. 2009;20(8):1408–13. doi: 1093/annonc/mdp006.
  24. Gallagher A, Armstrong AA, MacKenzie J, et al. Detection of Epstein-Barr virus (EBV) genomes in the serum of patients with EBV-associated Hodgkin’s disease. Int J Cancer. 1999;84(4):442–8. doi:1002/(sici)1097-0215(19990820)84:4<442::aid-ijc20>3.0.co;2-j.
  25. Chan KCA, Zhang J, Chan ATC, et al. Molecular characterization of circulating EBV DNA in the plasma of nasopharyngeal carcinoma and lymphoma patients. Cancer Res. 2003;63(9):2028–32.
  26. Lei KIK, Chan LYS, Chan WY, et al. Quantitative analysis of circulating cell-free Epstein-Barr virus (EBV) DNA levels in patients with EBV-associated lymphoid malignancies. Br J Haematol. 2000;111(1):239–46. doi:1111/j.1365-2141.2000.02344.x.
  27. Gandhi MK, Lambley E, Burrows J, et al. Plasma Epstein-Barr virus (EBV) DNA is a biomarker for EBV-positive Hodgkin’s lymphoma. Clin Cancer Res. 2006;12(2):460–4. doi: 1158/1078-0432.CCR-05-2008.
  28. Kanakry JA, Li H, Gellert LL, et al. Plasma Epstein-Barr virus DNA predicts outcome in advanced Hodgkin lymphoma: correlative analysis from a large North American cooperative group trial. Blood. 2013;121(18):3547–53. doi: 1182/blood-2012-09-454694.
  29. Sinha M, Rao CR, Shafiulla M, et al. Plasma Epstein Barr viral load in adult-onset Hodgkin lymphoma in South India. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2016;9(1):8–13. doi: 10.1016/j.hemonc.2015.11.004.
  30. Spacek M, Hubacek P, Markova J, et al. Plasma EBV-DNA monitoring in Epstein-Barr virus-positive Hodgkin lymphoma patients. APMIS. 2011;119(1):10–6. doi: 1111/j.1600-0463.2010.02685.x.
  31. Welch JJG, Schwartz CL, Higman M, et al. Epstein-Barr virus DNA in serum as an early prognostic marker in children and adolescents with Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2017;1(11):681–4. doi: 1182/bloodadvances.2016002618.
  32. De Paoli P, Pratesi C, Bortolin MT. The Epstein Barr virus DNA levels as a tumor marker in EBV-associated cancers. J Cancer Res Clin Oncol. 2007;133(11):809–15. doi: 1007/s00432-007-0281-2.
  33. Le Q-T, Jones CD, Yau T-K, et al. A Comparison Study of Different PCR Assays in Measuring Circulating Plasma Epstein-Barr Virus DNA Levels in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma. Clin Cancer Res. 2005;11(16):5700–7. doi: 1158/1078-0432.CCR-05-0648.
  34. Bortolin MT, Pratesi C, Dolcetti R, et al. Clinical value of Epstein–Barr virus DNA levels in peripheral blood samples of Italian patients with undifferentiated carcinoma of nasopharyngeal type. Cancer Lett. 2006;233(2):247–54. doi: 10.1016/j.canlet.2005.03.015.

Конвенциональная и конформная лучевая терапия с модуляцией пучка по интенсивности и без таковой при лимфоме Ходжкина II стадии с поражениями выше диафрагмы

Ю.Н. Виноградова1, Е.И. Иванова1, А.И. Чумаченко1, Е.В. Смирнова2, Г.И. Андреев2, А.М. Калесник2, Н.А. Воробьев2, Н.В. Ильин1

1 ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. акад. A.M. Гранова» Минздрава России, ул. Ленинградская, д. 70, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758

2 ООО «Центр ядерной медицины Международного института биологических систем им. С.М. Березина», ул. Карла Маркса, д. 43, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758

Для переписки: Николай Васильевич Ильин, д-р мед. наук, профессор, ул. Ленинградская, д. 70, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758; тел.: +7(812)596-90-35; e-mail: ilyin_prof@mail.ru.

Для цитирования: Виноградова Ю.Н., Иванова Е.И., Чумаченко А.И. и др. Конвенциональная и конформная лучевая терапия с модуляцией пучка по интенсивности и без таковой при лимфоме Ходжкина II стадии с поражениями выше диафрагмы. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):70-7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-70-77


РЕФЕРАТ

Цель. Повышение эффективности химиолучевого лечения больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) II стадии с поражениями выше диафрагмы в условиях разных режимов фракционирования (обычного [ОФ], мультифракционирования [МФ]) и объемов облучения (мантиевидного, облучения пораженных зон [IFRT] или областей [ISRT]).

Материалы и методы. В исследование включено 317 пациентов с классической ЛХ II стадии с поражениями выше диафрагмы, получавших химиолучевое лечение в РНЦРХТ им. акад. A.M. Гранова в 1986–2015 гг. (n = 301) и в МИБС им. С.М. Березина в 2014–2016 гг. (n = 16). Средний возраст больных составил 30,9 года (диапазон 18–65 лет); мужчин было 107, женщин — 210. Диагноз у всех больных был подтвержден иммуноморфологическим исследованием. Программу терапии с учетом прогностических факторов, как правило, составляли 2–6 циклов ABVD с последующей лучевой терапией (ЛТ) в режиме ОФ (n = 153) или МФ (n = 148). Использовались принципы мантиевидного облучения или IFRT до СОД 30–40 Гр (2D-планирование, n = 237) либо ISRT до СОД 30–40 Гр (3D-планирование, n = 80, только ОФ). Режим МФ применяли только при 2D-планировании, мантиевидном облучении и IFRT, а режим ОФ — при 2D (n = 89) в таком же объеме ЛТ и 3D-планировании с применением конформной ЛТ (3D-КЛТ) в объеме ISRT до СОД 30–36 Гр (n = 80); у 16 больных — с модуляцией пучка по интенсивности (IMRT) и у 64 — без таковой.

Результаты. Объективный ответ (ПР + ЧР) в группе 2D-планирования констатирован у 235 (99,2 %) из 237 больных. Прогрессирование заболевания наблюдали у 2 (0,8 %) пациентов. Из 235 больных с ремиссией у 222 (94,5 %) зафиксирована ПР, а у 13 (5,5 %) — ЧР. Всего в группе конвенциональной ЛТ рецидивы развились у 19 (8,1 %) пациентов. Общая 5- и 10-летняя выживаемость (ОВ) была одинаковой и составила 98,0 ± 1,4 %, а безрецидивная (БРВ) — 85,9 ± 1,3 %. У больных с ОФ 5- и 10-летняя ОВ составила 97,8 ± 1,7 %, а БРВ на эти же сроки при стандартном режиме фракционирования — 85,0 ± 1,5 %, при МФ — 86,2 ± 1,6 % (> 0,1). Общее число местных лучевых реакций в целом и лучевых пульмонитов в частности было значительно меньше при облучении 2 раза в день, чем при ОФ в условиях 2D-планирования и мантиевидного облучения. Уменьшение объема облучения с мантиевидного до IFRT также снижало число пульмонитов. Количество эзофагитов не различалось при разных режимах фракционирования и указанных объемах облучения. Результаты анализа подтверждают полное отсутствие лучевых перикардитов при двух видах конформной ЛТ: с IMRT и без таковой. Пульмониты также не наблюдали при IMRT, но были при 3D-КЛТ и 2D-ЛТ, их число было статистически значимо выше. Частота эзофагитов в группе КЛТ (n = 80) была почти в 2 раза ниже таковой при конвенциональной ЛТ (22,5 и 43,9 %; < 0,01).

Заключение. Снижение частоты непосредственных местных лучевых реакций является главным достоинством новых технологий, которые, несомненно, послужат основой профилактики серьезных поздних лучевых осложнений, влияющих на продолжительность и качество жизни больных ЛХ.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, лучевая терапия, фракционирование, 2D- и 3D-планирование.

Получено: 16 сентября 2017 г.

Принято в печать: 5 декабря 2017 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Yahalom J, Hoppe RT. Principles of Radiation Techniques in Hodgkin Lymphoma. In: Engert A, Horning SJ, eds. Hodgkin Lymphoma. A Comprehensive Update on Diagnostics and Clinics. Berlin, Heidelberg: Springer; 2011. pp. 117–39. doi: 10.1007/978-3-642-12780-9.
  2. Даниленко А.А., Шахтарина С.В. Лучевая терапия лимфомы Ходжкина: от «радикальной программы» лечения до современных технологий. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2015;60(4):71–9. [Danilenko AA, Shakhtarina Radiation therapy of Hodgkin’s lymphoma: from the “radical radiation therapy” to the actual technology. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost’. 2015;60(4):71–9. (In Russ)]
  3. Lugtenburg E, Hagenbeek A. Treatment of Early Favorable Hodgkin Lymphoma. In: Engert A, Horning SJ, eds. Hodgkin Lymphoma. A Comprehensive Update on Diagnostics and Clinics. Berlin, Heidelberg: Springer; 2011. pp. 163–81. doi: 10.1007/978-3-642-12780-9.
  4. Hoppe R. Radiotherapy Planning for the Lymphomas: Expanding Roles for Biologic Imaging. In: Meyer JL, ed. IMRT, IGRT, SBRT: Advances in the Treatment Planning and Delivery of Radiotherapy, 2nd, revised and extended edition. Basel: Karger; 2011. 487 p.
  5. Pavlovsky S, Maschio M, Santarelli MT, et al. Randomized trial of chemotherapy versus chemotherapy plus radiotherapy for stage I–II Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst. 1988;80(18):1466–73. doi: 10.1093/jnci/80.18.1466.
  6. Laskar S, Gupta T, Vimal S, et al. Consolidation radiation after complete remission in Hodgkin’s disease following six cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine chemotherapy: is there a need? J Clin Oncol. 2004;22(1):62–8. doi: 10.1200/jco.2004.01.021.
  7. Straus DJ, Portlock CS, Qin J, et al. Results of a prospective randomized clinical trial of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) followed by radiation therapy (RT) versus ABVD alone for stages III, and IIIA non bulky Hodgkin disease. Blood. 2004;104(12):3483–9. doi: 10.1182/blood-2004-04-1311.
  8. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin’s lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2005;23(21):4634–42. doi: 10.1200/JCO.2005.09.085.
  9. Engert A, Shiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin’s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin’s Study Group. J Clin Oncol. 2003;21(19):3601–8. doi: 10.1200/jco.2003.03.023.
  10. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin’s disease: long-term results. J Clin Oncol. 2004;22(14):2835–41. doi: 10.1200/jco.2004.12.170.
  11. Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2007;357(19):1916–27. doi: 10.1056/NEJMoa064601.
  12. Von Treskow B, Gorgen H, Plutschow A, et al. Infradiaphragmatic Hodgkin lymphoma in patients treated with state-of-the-art therapies: a risk factors analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD13 and HD14 trials. Haematologica. 2013;98(2):12–3. (abstr. P036).
  13. Акимов А.А., Ильин Н.В. Роль фракционирования дозы в повышении эффективности лучевой терапии опухолей. СПб.: Берсерк, 2005. 29 с.[Akimov AA, Il’in NV. Rol’ fraktsionirovaniya dozy v povyshenii effektivnosti luchevoi terapii opukholei. (Significance of dose fractionation in increasing of efficacy of tumor radiation therapy.) Saint Petersburg: Berserk Publ.; 2005. 29 p. (In Russ)]
  14. Yahalom J. Principles, Indications, and Techniques of Radiation Therapy of Lymphomas. In: Canellos G, Lister TA, Young B, eds. The Lymphomas, 2nd edition. Elsevier; 2006. pp. 203–24. doi: 10.1016/b978-0-7216-0081-9.50016-9.
  15. Крутилина Н.И. Эффективность нетрадиционной лучевой терапии больных лимфогранулематозом IIA-IIIA стадий. Медицинская радиология. 1990;9:44. [Krutilina NI. Efficacy of non-traditional radiotherapy of stages IIA/IIIA Hodgkin’s lymphoma. Meditsinskaya radiologiya. 1990;9:44. (In Russ)]
  16. Ильин Н.В. Оптимизация методов лучевой терапии лимфогранулематоза: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 1993. 42 с.[Il’in NV. Optimizatsiya metodov luchevoi terapii limfogranulematoza. (Optimization of methods of radiation treatment of Hodgkin’s disease.) [dissertation] Saint Petersburg; 1993. 42 p. (In Russ)]
  17. Акимов А.А. Анализ дозно-временных зависимостей при лучевой терапии злокачественных опухолей: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2000. 48 с. [Akimov AA. Analiz dozno-vremennykh zavisimostei pri luchevoi terapii zlokachestvennykh opukholei. (Analysis of dose and time correlations in radiation treatment of malignant tumors.) [dissertation] Saint Petersburg; 2000. 48 p. (In Russ)]
  18. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева Е.Н., Смирнова Е.В. Значение мультифракционирования дозы радиации при первичном лучевом лечении больных лимфомой Ходжкина. Онкогематология. 2007;4:47–53. [Il’in NV, Vinogradova YuN, Nikolaeva EN, Smirnova EV. Value of accelerated hyperfraction doses of radiation in primary radiation treatment for Hodgkin’s lymphoma. Onkogematologiya. 2007;4:47–53. (In Russ)]
  19. Изотов Б.М. Исходные прогностические факторы и оптимизация терапии больных лимфогранулематозом IIIA стадии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2000. 24 с. [Izotov BM. Iskhodnye prognosticheskie faktory i optimizatsiya terapii bol’nykh limfogranulematozom IIIA stadii. (Background prognostic factors and optimization of treatment of stage IIIA Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Saint Petersburg; 2000. 24 p. (In Russ)]
  20. Николаева Е.Н. Оценка эффективности режима ускоренного мультифракционирования дозы в лучевом и комбинированном лечении больных лимфомой Ходжкина II–III стадий: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2005. 23 с. [Nikolaeva EN. Otsenka effektivnosti rezhima uskorennogo mul’tifraktsionirovaniya dozy v luchevom i kombinirovannom lechenii bol’nykh limfomoi Khodzhkina II–III stadii. (Efficacy evaluation of the accelerated dose multifranctionation in radiation and combined treatment of stages II/III Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Saint Petersburg; 2005. 23 p. (In Russ)]
  21. Specht L, Yahalom J, Illidge T, et al. Modern Radiation Therapy for Hodgkin’s lymphoma: Field and Dose Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG). Int J Rad Oncol Biol Phys. 2014;89(4):854–62. doi: 10.1016/j.ijrobp.2013.05.005.
  22. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al. Report of the Committee on Hodgkin’s disease staging classification. Cancer Res. 1971;31:1860–1.
  1. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol. 1989;7(11):1630–6. doi: 10.1200/jco.1989.7.11.1630.
  2. Симбирцева Л.П., Синицын Р.В., Виноградов В.М., Ватницкий С.М. Планирование и проведение лучевой терапии больных лимфогранулематозом по радикальной программе с помощью крупных полей сложных конфигураций: Методические рекомендации. Ленинград, 1979. 27 с. [Simbirtseva LP, Sinitsyn RV, Vinogradov VM, Vatnitskii SM. Planirovanie i provedenie luchevoi terapii bol’nykh limfogranulematozom po radikal’noi programme s pomoshch’yu krupnykh polei slozhnykh konfiguratsii. Metodicheskie rekomendatsii. (Radiotherapy planning and realization in patients with Hodgkin’s disease according to the radical program using large fields with complicated configuration. Methodological guidelines.) Leningrad; 1979. 27 p. (In Russ)]
  3. Kaplan H. The radical radiotherapy of regionally localized Hodgkin’s disease. Radiology. 1962;78(4):553–61. doi: 10.1148/78.4.553.
  4. Yahalom J, Mauch P. The involved field is back: issues in delineating the radiation field in Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 2002;13(Suppl 1):79–83. doi: 10.1093/annonc/13.s1.79.
  5. Girinsky T, van der Maazen, Specht L, et al. Involved-node radiotherapy (INRT) in patients with early Hodgkin lymphoma: concepts and guidelines. Radiother Oncol. 2006;79(3):270–7. doi: 10.1016/j.radonc.2006.05.015.
  6. World health statistics annual. Volume II. Infectious diseases: Cases and deaths 228 World Health Organization Geneva 1978 Sw. fr. 32 EW. Public Health. 1979;93(3):199–200. doi: 10.1016/s0033-3506(79)80127-4.
  7. Cox J, Stetz J, Pajak T. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;31(5):1341–6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-c.
  8. Cheson BD, Horning SJ, Coiffer B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 1999:17(4):1244–53. doi: 10.1200/jco.1999.17.4.1244.
  9. Cheson BD, Pfisther B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579–86. doi: 10.1200/jco.2006.09.2403.
  10. Волчков В.А. Краткое практическое руководство по биометрии для врачей, 2-е издание. СПб., 2004. 60 с. [Volchkov VA. Kratkoe prakticheskoe rukovodstvo po biometrii dlya vrachei. (Quick practical guide on biometry for medical doctors.) 2nd edition. Saint Petersburg; 2004. 60 p. (In Russ)]
  11. Macdonald DA, DingK, Gospodarowicz MK, et al. Patterns of disease progression and outcomes in a randomized trial testing ABVD alone for patients with limited-stage Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2007;18(10):1680–4. doi: 10.1093/annonc/mdm
  12. Количественный анализ повреждений здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований (Проект QUANTEC). Обзор толерантности нормальных тканей: Пер. с англ. под ред. С.И. Ткачева. М., 2015. 250 c. [Quantitative analysis of normal organ and tissue injuries in radiotherapy of malignant neoplasms (QUANTEC project). Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic. (Russ. ed.: Tkachev SI. Kolichestvennyi analiz povrezhdenii zdorovykh organov i tkanei pri provedenii luchevoi terapii zlokachestvennykh novoobrazovanii (Proekt QUANTEC). Obzor tolerantnosti normal’nykh tkanei. Moscow; 2015. 250 p.)]
  13. Terezakis SA, Hunt M, Specht L, Yahalom J. Traditional and Modern Techniques for Radiation Treatment Planning. In: Specht L, Yahalom J, eds. Radiotherapy for Hodgkin Lymphoma. Berlin, Heidelberg: Springer; 2011. pp. 123–51. doi: 10.1007/978-3-540-78944-4_10.