Результаты российской многоцентровой кооперативной проспективно-ретроспективной наблюдательной программы лечения лимфомы Ходжкина RNWOHG-HD1

И.С. Моисеев1, С.М. Алексеев2,24, Н.Б. Михайлова1, К.Д. Капланов3,21, М.В. Демченкова4, Л.В. Анчукова5, В.В. Байков1, А.М. Беляев2, Ю.А. Васильева6, Н.П. Волков1, Ю.Н. Виноградова7, А.Ю. Зарицкий8, А.Е. Здоров9, Н.В. Ильин7, Л.О. Кашинцева10, Е.В. Кондакова1, П.В. Коцелябина1, В.А. Лапин11, К.В. Лепик1, И.В. Лесечко12, В.М. Моисеенко13, Г.М. Манихас14, Н.В. Медведева15, Ю.А. Олейник2, Е.С. Павлюченко16, К.С. Парфенова17, Е.В. Патракова18, А.В. Пройдаков19, Д.В. Сайдуллаева20, Е.В. Тарасова21, А.Л. Шипаева22, Т.В. Шнейдер23, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, ул. Ленинградская, д. 68, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

4 ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», ул. Фрунзе, д. 32, Иркутск, Российская Федерация, 664035

5 БУЗ ВО «Вологодская областная клиническая больница», ул. Лечебная, д. 17, Вологда, Российская Федерация, 160002

6 ГБУЗ «Псковский онкологический диспансер», ул. Вокзальная, д. 15а, Псков, Российская Федерация, 180004

7 ФГБУ «РНЦРХТ им. акад. А.М. Гранова» Минздрава России, ул. Ленинградская, д. 70, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758

8 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

9 ГБУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова», ул. Пирогова (Перевалка р-н), д. 3, Петрозаводск, Республика Карелия, Российская Федерация, 185002

10 ГУЗ «Тульская областная клиническая больница», ул. Яблочкова, д. 1а, Тула, Российская Федерация, 300053

11 ГБУЗ «Ярославская областная клиническая больница», ул. Яковлевская, д. 7, Ярославль, Российская Федерация, 150062

12 ГБУЗ «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер», ул. Октябрьская, д. 182а, Ставрополь, Российская Федерация, 355047

13 ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», ул. Ленинградская, д. 68А, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758

14 ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», 2-я Березовая аллея, д. 3/5, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

15 ГУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

16 Клиника им. Э.Э. Эйхвальда, ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова», ул. Кирочная, д. 41, корп. 7, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191123

17 ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер», ул. Солнечная, д. 11, Сызрань, Российская Федерация, 446020

18 БУЗ «Вологодская областная клиническая больница № 2», ул. Данилова, д. 15, Череповец, Вологодская обл., Российская Федерация, 162602

19 ГУ «Коми республиканский онкологический диспансер», Нювчимское ш., д. 46, ПГТ Краснозатонский, Сыктывкар, Республика Коми, Российская Федерация, 167904

20 ГБУЗ «Тверской областной онкологический диспансер», ул. 15 лет Октября, д. 57/37, Тверь, Российская Федерация, 170008

21 БУЗ «Первая республиканская клиническая больница» Минздрава УР, Воткинское ш., д. 57, Ижевск, Российская Федерация, 426039

22 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. им. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

23 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45, корп. 2А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

24 ГБУЗ «Ленинградский областной клинический онкологический диспансер им. Л.Д. Романа», ул. Заозерная, д. 2, пос. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская область, Российская Федерация, 188663

Для переписки: Иван Сергеевич Моисеев, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: 8(812)338-62-65; e-mail: moisiv@mail.ru

Для цитирования: Моисеев И.С., Алексеев С.М., Михайлова Н.Б. и др. Результаты российской многоцентровой кооперативной проспективно-ретроспективной наблюдательной программы лечения лимфомы Ходжкина RNWOHG-HD1. Клиническая онкогематология. 2021;14(4):455–65.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-455-465


РЕФЕРАТ

Цель. Наблюдательная программа была направлена на получение данных об особенностях распространения классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) в Российской Федерации, вариантах терапии и клинических исходах лечения. Цель проспективной части программы заключалась в стандартизации подходов к лечению и сравнении его результатов с терапией вне рамок протокола.

Материалы и методы. В проспективно-ретроспективной наблюдательной программе по лечению лимфомы Ходжкина участвовало 32 региональных и федеральных центра. Включено 218 пациентов, из них 21 в проспективную часть программы RNWOHG-HD1 (Russian North-West Oncology and Hematology Group — Hodgkin Disease Study 1). Медиана возраста составила 36 лет (диапазон 22–87 лет). I и II стадии кЛХ определены у 48 % пациентов, III–IV — у 52 %. В проспективной части программы использовался эскалационный протокол при I–IIA стадии и отсутствии факторов риска, деэскалационный протокол — у пациентов с распространенными стадиями. В анализ общей (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) включено 160 и 152 пациента соответственно. ПЭТ-КТ использовалась для оценки ответа у 33 % пациентов.

Результаты. В исследовании применялись следующие схемы химиотерапии первой линии: ABVD в 42 % случаев, BEACOPPst — в 11 %, BEACOPP-14 — в 17 %, BEACOPPesc — в 25 %, EACOPP — в 1 %. После завершения первой линии терапии частота объективного ответа составила 91 %, в т. ч. 61 % полных ответов. Структура ответа статистически значимо не различалась в группах неинтенсивной химиотерапии (ABVD и BEACOPPst), интенсифицированных режимов (BEACOPP-14, BEACOPPesc, EACOPP) и лечения по протоколу RNWOHG-HD1 (91, 92 и 96 % соответственно; = 0,7226). В общей группе пациентов 3-летняя ОВ составила 97 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 94–99 %), ВБП — 87 % (95% ДИ 80–92 %). 3-летняя ВБП не различалась в группах пациентов, получавших ABVD, BEACOPPst, BEACOPP-14, BEACOPPesc и терапию по протоколу RNWOHG-HD1 (= 0,37). Международный прогностический индекс (IPS) позволил получить статистически значимые результаты прогноза ВБП за счет пациентов с оценкой 5–6 баллов, но не 1–4 балла (= 0,0028).

Заключение. Наблюдательная программа продемонстрировала, что большинство участвовавших центров использует риск-адаптированный подход ABVD/BEACOPPesc, что определяет отсутствие различий в ВБП при этих вариантах химиотерапии. Исследование выявило необходимость использования ПЭТ-КТ для оценки ответа, т. к. одна КТ не позволяет дифференцировать полный и частичный ответы у значительного числа пациентов. В РФ вполне может быть реализована проспективная унифицированная программа лечения кЛХ.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, многоцентровое исследование, ABVD, BEACOPP, позитронно-эмиссионная томография, риск-адаптированная терапия.

Получено: 25 мая 2021 г.

Принято в печать: 30 августа 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Савченко В.Г. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. М.: Практика, 2018. Т. 2. С. 39–57.
    [Savchenko VG. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. pр. 39–57. (In Russ)]
  2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67(1):7–30. doi: 10.3322/caac.21387.
  3. Злокачественные новообразования в России в 2018 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с.
    [Kaprin AD, Starinskii VV, Petrova GV, eds. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2018 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignant neoplasms in Russia in 2018 (incidence and mortality.) Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU “NMITs radiologii” Publ.; 250 р. (In Russ)]
  4. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. (In Russ)]
  5. Roman E, Smith AG. Epidemiology of lymphomas. Histopathology. 2011;58(1):4–14. doi: 10.1111/j.1365-2559.2010.03696.x.
  6. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина: от Томаса Ходжкина до наших дней. Клиническая онкогематология. 2008;1(2):114–8.
    [Demina EA. Hodgkin’s lymphoma: from Thomas Hodgkin till present days. Klinicheskaya onkogematologiya. 2008;1(2):114–8. (In Russ)]
  7. DeVita VT Jr, Carbone PP. Treatment of Hodgkin’s disease. Med Ann Dist Columbia. 1967;36(4):232–4.
  8. Bonadonna G, Viviani S, Bonfante V, et al. Survival in Hodgkin’s disease patients—report of 25 years of experience at the Milan Cancer Institute. Eur J Cancer. 2005;41(7):998–1006. doi: 10.1016/j.ejca.2005.01.006.
  9. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med. 1992;327(21):1478–84. doi: 10.1056/NEJM199211193272102.
  10. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al.; German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2386–95. doi: 10.1056/NEJMoa022473.
  11. Federico M, Luminari S, Iannitto E, et al. ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin’s lymphoma: results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol. 2009;27(5):805–11. doi: 10.1200/JCO.2008.17.0910.
  12. Carde P, Karrasch M, Fortpied C, et al. Eight Cycles of ABVD Versus Four Cycles of BEACOPPescalated Plus Four Cycles of BEACOPPbaseline in Stage III to IV, International Prognostic Score ≥ 3, High-Risk Hodgkin Lymphoma: First Results of the Phase III EORTC 20012 Intergroup Trial. J Clin Oncol. 2016;34(17):2028–36. doi: 10.1200/JCO.2015.64.5648.
  13. Bauer K, Skoetz N, Monsef I, et al. Comparison of chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for patients with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2011;8:CD007941. doi: 10.1002/14651858.CD007941.pub2.
  14. De Bruin ML, Huisbrink J, Hauptmann M, et al. Treatment-related risk factors for premature menopause following Hodgkin lymphoma. Blood. 2008;111(1):101–8. doi: 10.1182/blood-2007-05-090225.
  15. Hodgson DC, Gilbert ES, Dores GM, et al. Long-term solid cancer risk among 5-year survivors of Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(12):1489–97. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0936.
  16. Borchmann P, Haverkamp H, Diehl V, et al. Eight cycles of escalated-dose BEACOPP compared with four cycles of escalated-dose BEACOPP followed by four cycles of baseline-dose BEACOPP with or without radiotherapy in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the HD12 trial of the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol. 2011;29(32):4234–42. doi: 10.1200/JCO.2010.33.9549.
  17. Hutchings M, Loft A, Hansen M, et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood. 2006;107(1):52–9. doi: 10.1182/blood-2005-06-2252.
  18. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al. Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2016;374(25):2419–29. doi: 10.1056/NEJMoa1510093.
  19. Casasnovas O, Brice P, Bouabdallah R, et al. Randomized Phase III Study Comparing an Early PET Driven Treatment De-Escalation to a Not PET-Monitored Strategy in Patients with Advanced Stages Hodgkin Lymphoma: Interim Analysis of the AHL2011 Lysa Study. Blood. 2015;126(23):577. doi: 10.1182/blood.V126.23.577.577.
  20. Шахтарина С.В., Павлов В.В., Даниленко А.А., Афанасова Н.В. Лечение больных лимфомой Ходжкина с локальными стадиями I, II, IE, IIE; опыт медицинского радиологического научного центра. Онкогематология. 2007;2(4):36–46.
    [Shakhtarina SV, Pavlov VV, Danilenko AA, Afanasova NV. Management of patients with Hodgkin’s lymphoma with local stages I, II, IE, IIE: experience of the Medical radiological scientific center. Onkogematologiya. 2007;2(4):36–46. (In Russ)]
  21. Филатова Л.В. Особенности клинического течения и эффективность различных программ комбинированной химиотерапии у больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями: Дис.… д-ра мед. наук. СПб., 2015. 325 с.
    [Filatova LV. Osobennosti klinicheskogo techeniya i effektivnost’ razlichnykh programm kombinirovannoi khimioterapii u bol’nykh limfomoi Khodzhkina s ekstranodal’nymi porazheniyami. (Clinical features and efficacy of different combined chemotherapy programs in patients with Hodgkin’s lymphoma with extranodal lesions.) [dissertation] Saint-Petersburg; 325 p. (In Russ)]
  22. Демина Е.А., Леонтьева А.А., Тумян Г.С. и др. Оптимизация терапии первой линии у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: эффективность и токсичность интенсивной схемы ЕАСОРР-14 (опыт ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России). Клиническая онкогематология. 2017;10(4):443–52.
    [Demina EA, Leont’eva AA, Tumyan GS, et al. First-Line Therapy for Patients with Advanced Hodgkin’s Lymphoma: Efficacy and Toxicity of Intensive ЕАСОРР-14 Program (NN Blokhin National Medical Cancer Research Center Data). Clinical oncohematology. 2017;10(4):443–52. (In Russ)]
  23. Ларина Ю.В., Миненко С.В., Биячуев Э.Р. и др. Лечение распространенных форм лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых. Проблема эффективности и токсичности. Онкогематология. 2014;9(1):11–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-1-11-18.
    [Larina YuV, Minenko SV, Biyachuev ER, et al. Treatment of advanced Hodgkin lymphomas in adolescents and young adults: efficacy and toxicity issues. Oncohematology. 2014;9(1):11–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-1-11-18. (In Russ)]
  24. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–67. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800.
  25. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al.; German Hodgkin Study Group; Swiss Group for Clinical Cancer Research; Arbeitsgemeinschaft Medikamentose Tumortherapie. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2012;379(9828):1791–9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61940-5.
  26. Engert A, Plutschow A, Eich HT, et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2010;363(7):640–52. doi: 10.1056/NEJMoa1000067.
  27. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al.; ECHELON-1 Study Group. Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2018;378(4):331–44. doi: 10.1056/NEJMoa1708984.
  28. Brockelmann PJ, Goergen H, Keller U, et al. Efficacy of Nivolumab and AVD in Early-Stage Unfavorable Classic Hodgkin Lymphoma: The Randomized Phase 2 German Hodgkin Study Group NIVAHL Trial. JAMA Oncol. 2020;6(6):872–80. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.0750.
  29. Allen PB, Savas H, Evens AM, et al. Pembrolizumab followed by AVD in untreated early unfavorable and advanced-stage classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2021;137(10):1318–26. doi: 10.1182/blood.2020007400.
  30. Borchmann P, Plutschow A, Kobe C, et al. PET-guided omission of radiotherapy in early-stage unfavourable Hodgkin lymphoma (GHSG HD17): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(2):223–34. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30601-X.
  31. Casasnovas RO, Bouabdallah R, Brice Р, et al. PET-adapted treatment for newly diagnosed advanced Hodgkin lymphoma (AHL2011): a randomised, multicentre, non-inferiority, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019;20(2):202–15. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30784-8.
  32. Carras S, Dubois B, Senecal D, et al. Interim PET Response-adapted Strategy in Untreated Advanced Stage Hodgkin Lymphoma: Results of GOELAMS LH 2007 Phase 2 Multicentric Trial. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2018;18(3):191–8. doi: 10.1016/j.clml.2018.01.003.
  33. World Health Organization International Agency for Research on Cancer (IARC). GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx (accessed 25.05.2021).
  34. ЕМИСС. Государственная статистика [электронный документ]. Доступно по: https://www.fedstat.ru/indicator/31293. Ссылка активна на 25.05.2021.
    [Unified Interdepartmental Statistical Information System. Governmental statistics. [Internet] Available from https://www.fedstat.ru/indicator/31293 (accessed 05.2021). (In Russ)]
  35. Guermazi A, Brice P, de Kerviler EE, et al. Extranodal Hodgkin disease: spectrum of disease. Radiographics. 2001;21(1):161–79. doi: 10.1148/radiographics.21.1.g01ja02161.
  36. Kim MS, Park HY, Kho BG, et al. Artificial intelligence and lung cancer treatment decision: agreement with recommendation of multidisciplinary tumor board. Transl Lung Cancer Res. 2020;9(3):507–14. doi: 10.21037/tlcr.2020.04.11.
  37. Капланов К.Д., Шипаева А.Л., Васильева В.А. и др. Международный прогностический индекс при распространенных стадиях лимфомы Ходжкина в условиях современной терапии. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):294–302.
    [Kaplanov KD, Shipaeva AL, Vasil’eva VA, et al. International prognostic score in advanced Hodgkin’s lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):294–302. (In Russ)]
  38. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A, et al. Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood. 2007;109(3):905–9. doi: 10.1182/blood-2006-04-019901.
  39. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Hodgkin Lymphoma. Version 4.2021. Available from: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1439 (accessed 25.05.2021).

Ниволумаб при первично-рефрактерной классической лимфоме Ходжкина у пациентки с абсолютной лимфоцитопенией до начала противоопухолевого лечения: обзор литературы и клиническое наблюдение

Т.И. Богатырева, А.О. Афанасов, Н.А. Фалалеева, Л.Ю. Гривцова, А.Ю. Терехова

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036

Для переписки: Татьяна Ивановна Богатырева, д-р мед. наук, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036; e-mail: bogatyreva@mrrc.obninsk.ru

Для цитирования: Богатырева Т.И., Афанасов А.О., Фалалеева Н.А. и др. Ниволумаб при первично-рефрактерной классической лимфоме Ходжкина у пациентки с абсолютной лимфоцитопенией до начала противоопухолевого лечения: обзор литературы и клиническое наблюдение. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):179–87.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-179-187


РЕФЕРАТ

В статье описывается клиническое наблюдение первично-рефрактерного течения классической лимфомой Ходжкина IIАХ стадии при ПЭТ-адаптированной терапии у пациентки с абсолютной лимфоцитопенией до начала противоопухолевого лечения. Представлен обзор литературы по выбору клинической тактики для подобных категорий пациентов. Ниволумаб был назначен пациентке в феврале 2019 г. в связи с прогрессированием лимфомы Ходжкина после неудачного использования четырех линий противоопухолевой терапии, включая брентуксимаб ведотин. Проводилось также лучевое воздействие на конгломерат медиастинальных лимфатических узлов. Спустя 18 мес. от начала терапии ниволумабом и 6 мес. после ее отмены сохранялся полный метаболический ответ. Исходная лимфоцитопения у пациентки с первично-рефрактерной лимфомой Ходжкина не препятствовала реализации полного клинического эффекта при назначении ниволумаба.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, абсолютная лимфоцитопения, рефрактерное к химиотерапии течение, иммунотерапия, терапия «спасения».

Получено: 9 сентября 2020 г.

Принято в печать: 18 февраля 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Brockelmann PJ, Sasse S, Engert A. Balancing risk and benefit in early-stage classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;131(15):1666–78. doi: 10.1182/blood-2017-10-772665.
  2. Богатырева Т.И., Павлов В.В. Лечение лимфомы Ходжкина. В кн.: Терапевтическая радиология: национальное руководство. Под ред. А.Д. Каприна, Ю.С. Мардынского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. С. 525–46.
    [Bogatyreva TI, Pavlov VV. Treatment of Hodgkin’s lymphoma. In: Kaprin AD, Mardynskii YuS, eds. Terapevticheskaya radiologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Therapeutic radiology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2018. pp. 525–46. (In Russ)]
  3. Sieber M, Engert A, Diehl V. Treatment of Hodgkin’s disease: results and current concepts of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 1):81–5. doi: 10.1093/annonc/11.suppl_1.s81.
  4. Spinner MA, Advani RH, Connors JM, et al. New Treatment Algorithms in Hodgkin Lymphoma: Too Much or Too Little? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018;38:626–36. doi: 10.1200/EDBK_200679.
  5. Eichenauer DA, Aleman BMP, Andre M, et al. on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Hodgkin’s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29(Suppl 4):iv18–iv29. doi: 10.1093/annonc/mdy080.
  6. von Tresckow B, Plutschow A, Fuchs M, et al. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 trial. J Clin Oncol. 2012;30(9):907–13. doi: 10.1200/JCO.2011.38.5807.
  7. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина. В кн.: Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2018. С. 28–43.
    [Demina EA. Hodgkin lymphoma. In: Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu zlokachestvennykh limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of malignant lymphoproliferative diseases.) Moscow; 2018. pp. 28–43. (In Russ)]
  8. Богатырева Т.И., Терехова А.Ю., Афанасов А.О. и др. Влияние исходного дефицита СD4+ Т-лимфоцитов периферической крови на результаты химиолучевого лечения больных лимфомой Ходжкина. Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):317–30. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-3-317-330.
    [Bogatyreva TI, Terekhova AYu, Afanasov AO, et al. Impact of the pre-treatment CD4+ T-lymphocyte deficiency in the peripheral blood on the results of chemoradiotherapy in patients with Hodgkin’s lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2019;64(3):317–30. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-3-317-330. (In Russ)]
  9. Andre MPE, Girinsky T, Federico M, et al. Early positron emission tomography response-adapted treatment in stage I and II Hodgkin lymphoma: final results of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol. 2017;35(16):1786–94. doi: 10.1200/JCO.2016.68.6394.
  10. Sureda A, Constans M, Iriondo A. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol. 2005;16(4):625–33. doi: 10.1093/annonc/mdi119.
  11. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2016;128(12):1562–6. doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.
  12. Шкляев С.С., Фалалеева Н.А., Богатырева Т.И. и др. Бендамустин в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2020;13(2):136–49. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-136-149.
    [Shklyaev SS, Falaleeva NA, Bogatyreva TI, et al. Bendamustine in the Treatment of Relapsed/Refractory Hodgkin’s Lymphoma: Literature Review and Clinical Experience. Clinical oncohematology. 2020;13(2):136–49. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-136-149. (In Russ)]
  13. Bogatyreva TI, Terekhova AY, Shklyaev SS, et al. Long-term treatment outcome of patients with refractory or relapsed Hodgkin’s lymphoma in the anthracycline era: a single-center intention-to-treat analysis. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 8):viii364. doi: 10.1093/annonc/mdy286.016.
  14. Cheah CY, Chihara D, Horowitz S, et al. Patients with classical Hodgkin lymphoma experiencing disease progression after treatment with brentuximab vedotin have poor outcomes. Ann Oncol. 2016;27(7):1317–23. doi: 10.1093/annonc/mdw169.
  15. Лепик К.В., Михайлова Н.Б., Кондакова Е.В. и др. Эффективность и безопасность ниволумаба в лечении рецидивирующей и рефрактерной классической лимфомы Ходжкина: опыт ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Онкогематология. 2018;13(4):17–26. doi: 10.17650/1818-8346-2019-13-4-17-26.
    [Lepik KV, Mikhailova NV, Kondakova EV, et al. Efficacy and safety of nivolumab in the treatment of relapsed/refractory classical Hodgkin’s lymphoma: Pavlov First Saint Petersburg State Medical University experience. Oncohematology. 2018;13(4):17–26. doi: 10.17650/1818-8346-2019-13-4-17-26. (In Russ)]
  16. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.
  17. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.
  18. Yamamoto R, Nishikori M, Kitawaki T, et al. PD-1-PD-1 ligand interaction contributes to immunosuppressive microenvironment of Hodgkin lymphoma. Blood. 2008;111(6):3220–4. doi: 10.1182/blood-2007-05-085159.
  19. Опдиво® (инструкция по медицинскому применению). Принстон, США: Bristol-Myers Squibb Company. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/opdivo. Ссылка активна на 18.02.2021.
    [Opdivo® (package insert). Princeton, USA: Bristol-Myers Squibb Company. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/opdivo. Accessed 18.02.2021. (In Russ)]
  20. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for relapsed/refractory classic Hodgkin’s lymphoma after failure of autologous hematopoietic cell transplantation: extended follow-up of the multicohort single-arm phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.
  21. Hude I, Sasse S, Brockelmann PJ. Leucocyte and eosinophil counts predict progression-free survival in relapsed or refractory classical Hodgkin Lymphoma patients treated with PD1 inhibition. Br J Haematol. 2018;181(6):837–40. doi: 10.1111/bjh.14705.
  22. Hasenclever D, Diehl V, Armitage JO, et al. A Prognostic Score for Advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med. 1998;339(21):1506–14. doi: 10.1056/NEJM199811193392104.
  23. Демина Е.А., Леонтьева А.А., Тумян Г.С. и др. Оптимизация терапии первой линии у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: эффективность и токсичность интенсивной схемы ЕАСОРР-14 (опыт ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России). Клиническая онкогематология. 2017;10(4):443–52. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-443-452.
    [Demina EA, Leont’eva AA, Tumyan GS, et al. First-Line Therapy for Patients with Advanced Hodgkin’s Lymphoma: Efficacy and Toxicity of Intensive ЕАСОРР-14 Program (NN Blokhin National Medical Cancer Research Center Data). Clinical oncohematology. 2017;10(4):443–52. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-443-452. (In Russ)]
  24. Gallamini A, Tarella C, Viviani S, et al. Early chemotherapy intensification with escalated BEACOPP in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma with a positive interim positron emission tomography/computed tomography scan after two ABVD cycles: long-term results of the GITIL/FIL HD 0607 trial. J Clin Oncol. 2018;36(5):454–622. doi: 10.1200/JCO.2017.75.2543.
  25. Bari A, Marcheselli R, Sacchi S, et al. The classic prognostic factors in advanced Hodgkin’s lymphoma patients are losing their meaning at the time of PET-guided treatments. Ann Hematol. 2020;99(2):277–82. doi: 10.1007/s00277-019-03893-7.
  26. Kumar A, Casulo C, Yahalom J. Brentuximab vedotin and AVD followed by involved-site radiotherapy in early stage, unfavorable risk Hodgkin lymphoma. Blood. 2016;128(11):1458–64. doi: 10.1182/blood-2016-03-703470.
  27. Brockelmann PJ, Goergen H, Keller U, et al. Efficacy of Nivolumab and AVD in Early-Stage Unfavorable Classic Hodgkin Lymphoma: The Randomized Phase 2 German Hodgkin Study Group NIVAHL Trial. JAMA Oncol. 2020;6(6):872. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.0750.
  28. Богатырева Т.И., Терехова А.Ю., Шкляев С.С. и др. Исходы лечения больных лимфомой Ходжкина с рефрактерным и рецидивирующим течением: анализ 142 последовательных случаев. Евразийский онкологический журнал. 2020;8(приложение 2):229.
    [Bogatyreva TI, Terekhova AYu, Shklyaev SS, et al. Treatment outcomes in patients with relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma: analysis of 142 successive cases. Evraziiskii onkologicheskii zhurnal. 2020;8(Suppl 2):229. (In Russ)]

Ингибиторы контрольных точек и классическая лимфома Ходжкина: эффективность и безопасность пембролизумаба при рецидивах и рефрактерном течении опухоли (опыт ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России)

В.О. Саржевский, Е.А. Демина, Н.Е. Мочкин, А.А. Спорник, А.А. Мамедова, Е.Г. Смирнова, А.Е. Банникова, А.А. Самойлова, В.С. Богатырев, В.Я. Мельниченко

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Владислав Олегович Саржевский, д-р мед. наук, профессор, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(495)603-72-17; e-mail: vladsar100@gmail.com

Для цитирования: Саржевский В.О., Демина Е.А., Мочкин Н.Е. и др. Ингибиторы контрольных точек и классическая лимфома Ходжкина: эффективность и безопасность пембролизумаба при рецидивах и рефрактерном течении опухоли (опыт ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России). Клиническая онкогематология. 2021;14(1):53–62.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-53-62


РЕФЕРАТ

Актуальность. Ингибиторы контрольных точек позволяют улучшить результаты лечения пациентов с рецидивами и резистентным течением классической лимфомы Ходжкина (кЛХ). В статье представлен первый обобщенный российский опыт иммунотерапии кЛХ с использованием пембролизумаба. Особенностью исследования является длительный период наблюдения за больными.

Цель. Ретроспективная оценка эффективности и безопасности иммунотерапии пембролизумабом при рецидивах и рефрактерном течении кЛХ.

Материалы и методы. В исследование включено 14 пациентов с кЛХ. Среди них было 3 мужчины и 11 женщин в возрасте 24–57 лет (медиана 33 года). Пембролизумаб вводился каждые 3 нед. в/в в дозе 200 мг или 2 мг/кг. Медиана числа введений пембролизумаба составила 27 введений (максимально 52 введения), медиана наблюдения за больными после начала иммунотерапии — 31 мес.

Результаты. Полный ответ (как лучший ответ) получен у 8 (57 %) пациентов, частичный (как лучший ответ) — у 3 (21 %). Общий объективный ответ составил 78 %. Медиана введений пембролизумаба, после которых достигался лучший ответ на иммунотерапию, составила 4 введения, что соответствовало 3 мес. терапии. Максимальное число введений пембролизумаба до достижения лучшего ответа было 32. Продолжительность лучшего ответа (время от его достижения до прогрессирования/рецидива заболевания или до даты окончания сбора данных в случае сохраняющегося ответа) варьировала от 3 до 56 мес. (медиана 15 мес.). Наиболее часто встречающимися тяжелыми нежелательными явлениями III–IV степени были легочные осложнения. Показатели общей выживаемости на 12, 24 и 36 мес. составили 92,9, 85,7 и 85,7 % соответственно, а показатели выживаемости без прогрессирования — 76,9, 59,3 и 37,1 % соответственно; медиана до прогрессирования — 27,7 мес.

Заключение. Российский опыт иммунотерапии пембролизумабом рецидивов и резистентной кЛХ подтверждает эффективность и относительную безопасность данного терапевтического подхода. Длительный период наблюдения за пациентами позволяет затронуть ряд важных практических вопросов, связанных с иммунотерапией, ответы на которые еще предстоит получить в будущем.

Ключевые слова: ингибиторы контрольных точек, иммунотерапия, классическая лимфома Ходжкина, пембролизумаб.

Получено: 7 сентября 2020 г.

Принято в печать: 2 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ansell S, Lesokhin A, Borrello I, et al. PD-1 Blockade With Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.
  2. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.
  3. Armand P, Shipp MA, Ribrag V, et al. Programmed Death-1 Blockade With Pembrolizumab in Patients With Classical Hodgkin Lymphoma After Brentuximab Vedotin Failure. J Clin Oncol. 2016;34(31):3733–9. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3467.
  4. Chen R, Zinzani P, Fanale M, et al. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(19):2125–32. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1316.
  5. Zinzani P, Lee H, Armand P, et al. Three-Year Follow-up of Keynote-087: Pembrolizumab Monotherapy in Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. 2019;134(Suppl_1):240. doi: 10.1182/blood-2019-127280.
  6. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–68. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800.
  7. Cheson BD, Ansell S, Schwartz L, et al. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy. Blood. 2016;128(21):2489–96. doi: 10.1182/blood-2016-05-718528.
  8. Younes A, Hilden P, Coiffier B, et al. International Working Group consensus response evaluation criteria in lymphoma (RECIL 2017). Ann 2017;28(7):1436–47. doi: 10.1093/annonc/mdx097.
  9. Лепик К.В. Эффективность и безопасность PD-1 ингибитора (ниволумаба) в лечении резистентной и рецидивирующей лимфомы Ходжкина: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2019.
    [Lepik KV. Effektivnost i bezopasnost PD-1 ingibitora (nivolumaba) v lechenii rezistentnoi i retsidiviruyushchei limfomy Khodzhkina. (Efficacy and safety of PD-1 inhibitor (nivolumab) in the treatment of relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Saint Petersburg; 2019. (In Russ)]
  10. Mokrane F-Z, Chen A, Schwartz LH, et al. Performance of CT Compared with 18F-FDG PET in Predicting the Efficacy of Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma. Radiology. 2020;295(3):651–61. doi: 10.1148/radiol.2020192056.
  11. Ansell S, Armand Р, Timmerman J, et al. Nivolumab re-treatment in patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: safety and efficacy outcomes from a phase 1 clinical trial. Poster presentation at the 10th International Symposium on Hodgkin Lymphoma (ISHL); October 22–25, 2016; Cologne, Germany. Abstract 583/P090.
  12. Chen R, Zinzani PL, Lee HJ, et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: Two-year follow-up of KEYNOTE-087. Blood. 2019;134(14):114–53. doi: 10.1182/blood.2019000324.
  13. Manson G, Brice P, Herbaux C, et al. Efficacy of anti-PD1 Re-Treatment in Patients With Hodgkin Lymphoma Who Relapsed After anti-PD1 Discontinuation. Haematologica. 2020;105. [Epub ahead of print] doi: 10.3324/haematol.2019.242529.
  14. Armand P, Kuruvilla J, Michot J-M, et al. KEYNOTE-013 4-year follow-up of pembrolizumab in classical Hodgkin lymphoma after brentuximab vedotin failure. Blood Adv. 2020;4(12):2617–22. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001367.
  15. Domingo-Domenech E, Sureda А. Treatment of Hodgkin Lymphoma Relapsed after Autologous Stem Cell Transplantation. J Clin Med. 2020;9(5):1384. doi: 10.3390/jcm9051384.

Использование ингибиторов контрольных точек при классической лимфоме Ходжкина в период пандемии COVID-19 (опыт Пироговского центра)

В.О. Саржевский, Е.А. Демина, Н.Е. Мочкин, А.А. Спорник, А.А. Мамедова, Е.Г. Смирнова, А.Е. Банникова, А.А. Самойлова, В.С. Богатырев, О.Ю. Бронов, Ю.А. Абович, В.Я. Мельниченко

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Владислав Олегович Саржевский, д-р мед. наук, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(495)603-72-17; e-mail: vladsar100@gmail.com

Для цитирования: Саржевский В.О., Демина Е.А., Мочкин Н.Е. и др. Использование ингибиторов контрольных точек при классической лимфоме Ходжкина в период пандемии COVID-19 (опыт Пироговского центра). Клиническая онкогематология. 2020;13(3):307–15.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-307-315


РЕФЕРАТ

Актуальность. В настоящее время отсутствуют систематизированные данные и клинические рекомендации по проведению иммунотерапии ингибиторами контрольных точек у онкологических больных в условиях пандемии COVID-19. В этом плане не является исключением и классическая лимфома Ходжкина (кЛХ). В статье приведен опыт Пироговского центра (ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ) иммунотерапии PD-1-ингибиторами при рецидивах и рефрактерной кЛХ в условиях пандемии COVID-19. Авторы постарались дать ответы на актуальные вопросы по проведению иммунотерапии и дифференциальной диагностике пульмональных нежелательных явлений, возникающих в новых реалиях оказания медицинской помощи онкологическим больным.

Цель. Оценить возможность и безопасность проведения иммунотерапии ингибиторами контрольных точек при рецидивах и рефрактерной кЛХ в условиях пандемии COVID-19.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ нежелательных явлений, сопровождавших лечение, летальности и заболеваемости COVID-19 у 50 пациентов с кЛХ, получавших иммунотерапию в Пироговском центре в период весенней пандемии COVID-19 2020 г.

Результаты. За анализируемый период (с 11 марта 2020 г. — день объявления начала пандемии COVID-19 — по 25 мая 2020 г.) в группе из 50 пациентов с кЛХ зафиксирована относительно невысокая общая частота впервые выявленных нежелательных иммуноопосредованных явлений (14 %; n = 7). Серьезные нежелательные явления диагностированы у 2 (4 %) больных. Частота бактериальных инфекций составила 6 % (n = 3). Клинические признаки коронавирусной инфекции с последующим лабораторным подтверждением COVID-19 отмечались у 2 (4 %) пациентов. Зарегистрирован 1 летальный исход, не связанный с COVID-19. Наиболее значимой проблемой, с которой пришлось столкнуться врачебному персоналу клиники, была необходимость проведения дифференциального диагноза между лекарственным пульмонитом (в т. ч. иммуноопосредованным) и пневмонией, связанной с COVID-19.

Заключение. Проведенный ретроспективный анализ свидетельствует о том, что иммунотерапия PD-1-ингибиторами у пациентов с кЛХ в условиях пандемии COVID-19 является выполнимым, но требующим повышенного внимания методом лечения. Особое внимание необходимо уделять сходству клинической и рентгенологической картин пневмонии, вызванной COVID-19, и пульмонита как осложнения иммунотерапии.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, иммунотерапия, PD-1-ингибиторы, пандемия COVID-19.

Получено: 29 мая 2020 г.

Принято в печать: 28 июня 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Coronavirus W.H.O. WHO; 2020. COVID-19. [Internet] Available from: https://who.sprinklr.com. (accessed 28.05.2020).

  2. Стопкороновирус.рф. [электронный документ] Доступно по: https://стопкоронавирус.рф. Ссылка активна на 28.05.2020.[Stopcoronavirus.rf. [Internet] Available from: https://стопкоронавирус.рф (accessed 28.05.2020) (In Russ)]

  3. Liang W, Guan W, Chen R, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol. 2020;21(3):335–7. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30096-6.

  4. Zhang L, Zhu F, Xie L, et al. Clinical characteristics of COVID-19-infected cancer patients: a retrospective case study in three hospitals within Wuhan, China. Ann Oncol. 2000 (in press). doi: 10.1016/j.annonc.2020.03.296.

  5. Petrelli F, Ardito R, Borgonovo K, et al. Haematological toxicities with immunotherapy in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2018;103:7–16. doi: 10.1016/j.ejca.2018.07.129.

  6. Finkel I, Sternschuss M, Wollner M, et al. Immune-related neutropenia following treatment with immune checkpoint inhibitors. J Immunother. 2020;43(2):67–74. doi: 10.1097/CJI.0000000000000293.

  7. Choi J, Lee SY. Clinical characteristics and treatment of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors. Immune Netw. 2020;20(1):e9. doi: 10.4110/in.2020.20.e9.

  8. Stroud CR, Hegde A, Cherry C, et al. Tocilizumab for the management of immune mediated adverse events secondary to PD-1 blockade. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(3):551–7. doi: 10.1177/1078155217745144.

  9. Xu X, Han M, Li T, et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Nat Acad Sci. 2020;117(20):10970–5. doi: 10.1073/pnas.2005615117.

  10. Ansell S, Lesokhin A, Borrello I, et al. PD-1 Blockade With Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.

  11. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.

  12. Chen R, Zinzani P, Fanale M, et al. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(19):2125–32. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1316.

  13. D’Souza A, Jaiyesimi I, Trainor L, et al. Granulocyte Colony-Stimulating Factor Administration: Adverse Events. Transfus Med Rev. 2008;22(4):280–90. doi: 10.1016/j.tmrv.2008.05.005.

  14. Rochefoucauld J, Noel N, Lambotte O. Management of Immune-Related Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Patients: A Patient-Centred Approach. Intern Emerg Med. 2020. doi: 10.1007/s11739-020-02295-2.

  15. Diamantopoulos P, Gaggadi M, Kassi E, et al. Late-onset Nivolumab-Mediated Pneumonitis in a Patient With Melanoma and Multiple Immune-Related Adverse Events. Melanoma Res. 2017;27(4):391–5. doi: 10.1097/CMR.0000000000000355.

Ингибиторы иммунных контрольных точек в терапии лимфом

К.В. Лепик

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Кирилл Викторович Лепик, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: lepikkv@gmail.com

Для цитирования: Лепик К.В. Ингибиторы иммунных контрольных точек в терапии лимфом. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):303–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-303-312


РЕФЕРАТ

Рецепторы и лиганды программируемой клеточной гибели (PD-1 и PD-L1) — наиболее изученные представители семейства иммунных контрольных точек (ИКТ), представляют собой ключевой элемент регуляции иммунного ответа. Способность злокачественных клеток воздействовать на рецепторы ИКТ является одним из важнейших механизмов подавления противоопухолевого иммунитета. Создание препаратов — ингибиторов ИКТ предоставляет возможность контроля и активации иммунного ответа, открывая новые перспективы иммунотерапии злокачественных новообразований, в т. ч. лимфом. В данном обзоре освещаются биологические основы применения ингибиторов ИКТ при классической лимфоме Ходжкина и неходжкинских лимфомах, а также представлен опыт их использования в клинике. Кроме того, обозначены новые подходы к созданию комбинированных режимов с включением ИКТ.

Ключевые слова: иммунные контрольные точки (ИКТ), PD-1, PD-L1, классическая лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, ингибиторы ИКТ.

Получено: 25 марта 2018 г.

Принято в печать: 23 июля 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA. CTLA 4 ligation blocks CD28 dependent T cell activation. J Exp Med. 1996;183(6):2541–50.

  2. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y. Engagement of the Pd-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med. 2000;192(7):1027–34. doi: 1084/jem.192.7.1027.

  3. Greaves P, Gribben JG. The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood. 2013;121(5):734–44. doi: 1182/blood-2012-10-385591.

  4. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 1056/NEJMoa1411087.

  5. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26(1):677–704. doi: 1146/annurev.immunol.26.021607.090331.

  6. Lee SJ, Jang BC, Lee SW, et al. Interferon regulatory factor-1 is prerequisite to the constitutive expression and IFN-gamma-induced upregulation of B7-H1 (CD274). FEBS Lett. 2006;580(3):755–62. doi: 1016/j.febslet.2005.12.093.

  7. Liu J, Hamrouni A, Wolowiec D, et al. Plasma cells from multiple myeloma patients express B7-H1 (PD-L1) and increase expression after stimulation with IFN-gamma and TLR ligands via a MyD88-, TRAF6-, and MEK-dependent pathway. Blood. 2007;110(1):296–304. doi: 1182/blood-2006-10-051482.

  8. Fife BT, Pauken KE, Eagar TN, et al. Interactions between PD-1 and PD-L1 promote tolerance by blocking the TCR-induced stop signal. Nat Immunol. 2009;10(11):1185–92. doi: 1038/ni.1790.

  9. Yokosuka T, Takamatsu M, Kobayashi-Imanishiet W, et al. Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2. J Exp Med. 2012;209(6):1201–17. doi: 1084/jem.20112741.

  10. Chemnitz JM, Parry RV, Nicholset KE, et al. SHP-1 and SHP-2 associate with immunoreceptor tyrosine-based switch motif of programmed death 1 upon primary human T cell stimulation, but only receptor ligation prevents T cell activation. J Immunol. 2004;173(2):945–54. doi: 4049/jimmunol.173.2.945.

  11. Nurieva R, Thomas S, Nguyen T, et al. T-cell tolerance or function is determined by combinatorial costimulatory signals. EMBO J. 2006;25(11):2623–33. doi: 1038/sj.emboj.7601146.

  12. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7 H1 promotes T cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793–800. doi: 1038/nm730.

  13. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711–23. doi: 1056/NEJMoa1003466.

  14. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;372(4):320–30. doi: 10.1056/NEJMoa1412082.

  15. Weber JS, D’Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA 4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(4):375–84. doi: 1016/S1470-2045(15)70076-8.

  16. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol. 2014;32(10):1020–30. doi: 1200/JCO.2013.53.0105.

  17. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 genetic alterations define classical Hodgkin lymphoma and predict outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/jco.2016.66.4482.

  18. Carey CD, Gusenleitner D, Lipschitz M, et al. Topological analysis reveals a PD-L1-associated microenvironmental niche for Reed-Sternberg cells in Hodgkin lymphoma. Blood. 2017;130(22):2420–30. doi: 10.1182/blood-2017-03-770719.

  19. Kuppers R. The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):15–27. doi: 10.1038/nrc2542.

  20. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.

  21. Chen BJ, Chapuy B, Ouyang J, et al. PD-L1 expression is characteristic of a subset of aggressive B-cell lymphomas and virus-associated malignancies. Clin Cancer Res. 2013;19(13):3462–73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0855.

  22. Steidl C, Lee T, Shah SP, et al. Tumor-associated macrophages and survival in classic Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2010;362(10):875–85. doi: 10.1056/NEJMoa0905680.

  23. Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, et al. PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity. Nature. 2017;545(7655):495–9. doi: 10.1038/nature22396.

  24. Paydas S, Bagir E, Seydaoglu G, et al. Programmed death-1 (PD-1), programmed death-ligand 1 (PD-L1), and EBV-encoded RNA (EBER) expression in Hodgkin lymphoma. Ann Hematol. 2015;94(9):1545–52. doi: 10.1007/s00277-015-2403-2.

  25. Hollander P, Kamper P, Smedby KE, et al. High proportions of PD-1+ and PD-L1+ leukocytes in classical Hodgkin lymphoma microenvironment are associated with inferior outcome. Blood Adv. 2017;1(18):1427–39. doi: 10.1182/bloodadvances.2017006346.

  26. Younes A, Santoro A, Shipp M, et al. Nivolumab for classical Hodgkin’s lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(9):1283–94. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30167-X.

  27. Armand P, Shipp MA, Ribrag V, et al. Pembrolizumab in Patients with Classical Hodgkin Lymphoma after Brentuximab Vedotin Failure: Long-Term Efficacy from the Phase 1b Keynote-013 Study. Blood. 2016;128:1108, abstract.

  28. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.

  29. Engert A, Fanale M, Santoro A, et al. Nivolumab for relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma after autologous transplant: full results after extended follow-up of the multicohort multicenter phase 2 CheckMate 205 trial. EHA conference 2017. Abstract S412.

  30. Armand P, Shipp MA, Ribrag V, et al. Programmed Death-1 blockade with pembrolizumab in patients with classical Hodgkin lymphoma after brentuximab vedotin failure. J Clin Oncol. 2016; 34(31):3733–9. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3467.

  31. Chen R, Zinzani PL, Fanale MA, et al. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(19):2125–32. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1316.

  32. Tsimberidou AM, Braiteh F, Stewart DJ, Kurzrock R. Ultimate fate of oncology drugs approved by the US Food and Drug Administration without a randomized trial. J Clin Oncol. 2009;27(36):6243–50. doi: 10.1200/JCO.2009.23.6018.

  33. Nishijima TF, Shachar SS, Nyrop KA, Muss HB. Safety and tolerability of PD-1/PD-L1 inhibitors compared with chemotherapy in patients with advanced cancer: a meta-analysis. Oncologist. 2017;22(4):470–9. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0419.

  34. Shi M, Roemer MGM, Chapuy B, et al. Expression of programmed cell death 1 ligand 2 (PD-L2) is a distinguishing feature of primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma and associated with PDCD1LG2 copy gain. Am J Surg Pathol. 2014;38(12):1715–23. doi: 10.1097/PAS.0000000000000297.

  35. Twa DDW, Chan FC, Ben-Neriah S, et al. Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2014;123(13):2062–5. doi: 10.1182/blood-2013-10-535443.

  36. Van Roosbroeck K, Ferreiro JF, Tousseyn T, et al. Genomic alterations of the JAK2 and PDL loci occur in a broad spectrum of lymphoid malignancies. Genes Chromos Cancer. 2016;55(5):428–41. doi: 10.1002/gcc.22345.

  37. Zinzani PL, Ribrag V, Moskowitz CH, et al. Safety and tolerability of pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2017;130(3):267–70. doi: 10.1182/blood-2016-12-758383.

  38. Zinzani PL, Thieblemont C, Melnichenko V, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Relapsed/Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma (rrPMBCL): Updated Analysis of the Keynote-170 Phase 2 Trial. ASH conference 2017. Abstract 2833B.

  39. Chapuy B, Roemer MGM, Stewart C, et al. Targetable genetic features of primary testicular and primary central nervous system lymphomas. Blood. 2016;127(7):869–81. doi: 10.1182/blood-2015-10-673236.

  40. Nayak L, Iwamoto FM, LaCasce A, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed/refractory primary central nervous system and testicular lymphoma. Blood. 2017;129(23):3071–3. doi: 10.1182/blood-2017-01-764209.

  41. Eberle FC, Salaverria I, Steidl C, et al. Gray zone lymphoma: chromosomal aberrations with immunophenotypic and clinical correlations. Mod Pathol. 2011;24(12):1586–97. doi: 10.1038/modpathol.2011.116.

  42. Melani C, Major A, Schowinsky J, et al. PD-1 blockade in mediastinal gray-zone lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(1):89–91. doi: 10.1056/NEJMc1704767.

  43. Georgiou K, Chen L, Berglund M, et al. Genetic basis of PD-L1 overexpression in diffuse large B-cell lymphomas. Blood. 2016;127(24):3026–34. doi: 10.1182/blood-2015-12-686550.

  44. Kiyasu J, Miyoshi H, Hirata A, et al. Expression of programmed cell death ligand 1 is associated with poor overall survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2015;126(19):2193–201. doi: 10.1182/blood-2015-02-629600.

  45. Chen M, Andreozzi M, Pockaj B, et al. Development and validation of a novel clinical fluorescence in situ hybridization assay to detect JAK2 and PD-L1 amplification. Mod Pathol. 2017;30(11):1516–26. doi: 10.1038/modpathol.2017.86.

  46. Gupta M, Han JJ, Stenson M, et al. Elevated serum IL-10 levels in diffuse large B-cell lymphoma: a mechanism of aberrant JAK2 activation. Blood. 2012;119(12):2844–53. doi: 10.1182/blood-2011-10-388538.

  47. Choi JW, Kim Y, Lee JH, et al. MYD88 expression and L265P mutation in diffuse large B-cell lymphoma. Hum Pathol. 2013;44(7):1375–81. doi: 10.1016/j.humpath.2012.10.026.

  48. Bellucci R, Martin A, Bommarito D, et al. Interferon-γ-induced activation of JAK1 and JAK2 suppresses tumor cell susceptibility to NK cells through upregulation of PD-L1 expression. OncoImmunology. 2015;4(6):e1008824. doi: 10.1080/2162402X.2015.1008824.

  49. Laurent C, Charmpi K, Gravelle P, et al. Several immune escape patterns in non-Hodgkin’s lymphomas. OncoImmunology. 2015;4(8):e1026530. doi: 10.1080/2162402X.2015.1026530.

  50. Andorsky DJ, Yamada RE, Said J, et al. Programmed death ligand 1 is expressed by non-Hodgkin lymphomas and inhibits the activity of tumor-associated T cells. Clin Cancer Res. 2011;17(13):4232–44. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2660.

  51. Jo JC, Kim M, Choi Y, et al. Expression of programmed cell death 1 and programmed cell death ligand 1 in extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type. Ann Hematol. 2017;96(1):25–31. doi: 10.1007/s00277-016-2818-4.

  52. Muenst S, Hoeller S, Willi N, et al. Diagnostic and prognostic utility of PD-1 in B cell lymphomas. Dis Markers. 2010;29(1):47–53. doi: 10.1155/2010/404069.

  53. Hu L-Y, Xu X-L, Rao H-L, et al. Expression and clinical value of programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) in diffuse large B cell lymphoma: a retrospective study. Chin J Cancer. 2017;36(1):94. doi: 10.1186/s40880-017-0262-z.

  54. Ansell SM, Hurvitz SA, Koenig PA, et al. Phase I study of ipilimumab, an anti-CTLA-4 monoclonal antibody, in patients with relapsed and refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2009;15(20):6446–53. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1339.

  55. Lesokhin AM, Ansell SM, Armand P, et al. Nivolumab in patients with relapsed or refractory hematologic malignancy: preliminary results of a phase Ib study. J Clin Oncol. 2016;34(23):2698–704. doi: 10.1200/JCO.2015.65.9789.

  56. Armand P, Nagler A, Weller EA, et al. Disabling immune tolerance by programmed death-1 blockade with pidilizumab after autologous hematopoietic stem-cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma: results of an international phase II trial. J Clin Oncol. 2013;31(33):4199–206. doi: 10.1200/JCO.2012.48.3685.

  57. Palomba ML, Till BG, Park SI, et al. A phase IB study evaluating the safety and clinical activity of atezolizumab combined with obinutuzumab in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma (NHL). Hematol Oncol. 2017;35(Suppl 2):137–8. doi: 10.1002/hon.2437_126.

  58. Ansell S, Gutierrez ME, Shipp MA, et al. A phase 1 study of nivolumab in combination with ipilimumab for relapsed or refractory hematologic malignancies (CheckMate 039). Blood. 2016;128;22, abstract 183.

  59. Brusa D, Serra S, Coscia M, et al. The PD-1/PD-L1 axis contributes to T-cell dysfunction in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2013;98(6):953–63. doi: 10.3324/haematol.2012.077537.

  60. Soma LA, Craig FE, Swerdlow SH. The proliferation center microenvironment and prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Hum Pathol. 2006;37(2):152–9. doi: 10.1016/j.humpath.2005.09.029.

  61. Nunes C, Wong R, Mason M, et al. Expansion of a CD8(+)PD-1(+) replicative senescence phenotype in early stage CLL patients is associated with inverted CD4:CD8 ratios and disease progression. Clin Cancer Res. 2012;18(3):678–87. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2630.

  62. Ramsay AG, Johnson AJ, Lee AM, et al. Chronic lymphocytic leukemia T cells show impaired immunological synapse formation that can be reversed with an immunomodulating drug. J Clin Invest. 2008;118(7):2427–37. doi: 10.1172/JCI35017.

  63. Berger R, Rotem-Yehudar R, Slama G, et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT-011, a humanized antibody interacting with PD-1, in patients with advanced hematologic malignancies. Clin Cancer Res. 2008;14(10):3044–51. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-07-4079.

  64. Ding W, LaPlant BR, Call TG, et al. Pembrolizumab in patients with CLL and Richter transformation or with relapsed CLL. Blood. 2017;129(26):3419–27. doi: 10.1182/blood-2017-02-765685.

  65. Panjwani P, Charu V, DeLisser M, et al. Programmed death-1 ligands PD-L1 and PD-L2 show distinctive and restricted patterns of expression in lymphoma subtypes. Hum Pathol. 2018;71:91–9. doi: 10.1016/j.humpath.2017.10.029.

  66. Menter T, Bodmer-Haecki A, Dirnhoferet S, et al. Evaluation of the diagnostic and prognostic value of PDL1 expression in Hodgkin and B-cell lymphomas. Hum Pathol. 2016;54:17–24. doi: 10.1016/j.humpath.2016.03.005.

  67. Wherry EJ. T cell exhaustion. Nat Immunol. 2011;131(6):492–9. doi: 10.1038/ni.2035.

  68. Wahlin BE, Aggarwal M, Montes-Moreno S, et al. A unifying microenvironment model in follicular lymphoma: outcome is predicted by programmed death-1—positive, regulatory, cytotoxic, and helper T cells and macrophages. Clin Cancer Res. 2010;16(2):637–50. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2487.

  69. Myklebust JH, Irish JM, Brody J, et al. High PD-1 expression and suppressed cytokine signaling distinguish T cells infiltrating follicular lymphoma tumors from peripheral T cells. Blood. 2013;121(8):1367–76. doi: 10.1182/blood-2012-04-421826.

  70. Smeltzer JP, Jones JM, Ziesmer SC, et al. Pattern of CD14+ follicular dendritic cells and PD1+ T cells independently predicts time to transformation in follicular lymphoma. Clin Cancer Res. 2014;20(11):2862–72. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2367.

  71. Carreras J, Lopez-Guillermo A, Roncador G, et al. High numbers of tumor-infiltrating programmed cell death 1-positive regulatory lymphocytes are associated with improved overall survival in follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27(9):1470–6. doi: 10.1200/JCO.2008.18.0513.

  72. Richendollar BG, Pohlman B, Elson P, et al. Follicular programmed death 1-positive lymphocytes in the tumor microenvironment are an independent prognostic factor in follicular lymphoma. Hum Pathol. 2011;42(4):552–7. doi: 10.1016/j.humpath.2010.08.015.

  73. Yang ZZ, Grote DM, Ziesmer SC, et al. PD-1 expression defines two distinct T-cell sub-populations in follicular lymphoma that differentially impact patient survival. Blood Cancer J. 2015;5:e281. doi: 10.1038/bcj.2015.1.

  74. Horning SJ, Rosenberg SA. The natural history of initially untreated low-grade non-Hodgkin’s lymphomas. N Engl J Med. 1984;311(23):1471–5. doi: 10.1056/NEJM198412063112303.

  75. Berger R, Rotem-Yehudar R, Slama G, et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT-011, a humanized antibody interacting with PD-1, in patients with advanced hematologic malignancies. Clin Cancer Res. 2008;14(10):3044–51. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4079.

  76. Westin JR, Chu F, Zhang M, et al. Safety and activity of PD1 blockade by pidilizumab in combination with rituximab in patients with relapsed follicular lymphoma: a single group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):69–77. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70551-5.

  77. Cheson BD, Leonard JP. Monoclonal antibody therapy for B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2008;359(6):613–26. doi: 10.1056/NEJMra0708875.

  78. Nastoupil LJ, Westin J, Fowler N, et al. High response rates with pembrolizumab in combination with rituximab in patients with relapsed follicular lymphoma: interim results of an on open-label, phase II study. Hematol Oncol. 2017;35(Suppl 2):120–1. doi: 10.1002/hon.2437_108.

  79. Zaja F, Tabanelli V, Agostinelli C. CD38, BCL-2, PD-1, and PD-1L expression in nodal peripheral T-cell lymphoma: Possible biomarkers for novel targeted therapies? Am J Hematol. 2017;92(1):E1–E2. doi: 10.1002/ajh.24571.

  80. Xerri L, Chetaille B, Serriari N. Programmed death 1 is a marker of angioimmunoblastic T-cell lymphoma and B-cell small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia. Hum Pathol. 2008;39(7):1050–8. doi: 10.1016/j.humpath.2007.11.012.

  81. Wilcox RA, Feldman AL, Wada DA, et al. B7-H1 (PD-L1, CD274) suppresses host immunity in T-cell lymphoproliferative disorders. Blood. 2009;114(10):2149–58. doi: 10.1182/blood-2009-04-216671.

  82. Vranic S, Ghosh N, Kimbrough J. PD-L1 Status in Refractory Lymphomas. PLoS One. 2016;11(11):e0166266. doi: 10.1371/journal.pone.0166266.

  83. Merryman RW, Armand P, Wright KT, Rodig SJ. Checkpoint blockade in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2017;1(26):2643–54. doi: 10.1182/bloodadvances.2017012534.

  84. Marzec M, Zhang Q, Goradia A, et al. Oncogenic kinase NPM/ALK induces through STAT3 expression of immunosuppressive protein CD274 (PD-L1, B7-H1). Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(52):20852–7. doi: 10.1073/pnas.0810958105.

  85. Brown JA, Dorfman DM, Ma FR, et al. Blockade of programmed death-1 ligands on dendritic cells enhances T cell activation and cytokine production. J Immunol. 2003;170(3):1257–66. doi: 10.4049/jimmunol.170.3.1257.

  86. Hebart H, Lang P, Woessmann W. Nivolumab for Refractory Anaplastic Large Cell Lymphoma: A Case Report. Ann Intern Med. 2016;165(8):607–8. doi: 10.7326/116-0037.

  87. Cetinozman F, Jansen PM, Willemze R. Expression of programmed death-1 in primary cutaneous CD4-positive small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma, cutaneous pseudo-T-cell lymphoma, and other types of cutaneous T-cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 2012;36(1):109–16. doi: 10.1097/PAS.0b013e318230df87.

  88. Xia Y, Medeiros JL, Young KH. Signaling pathway and dysregulation of PD1 and its ligands in lymphoid malignancies. Biochim Biophys Acta. 2016;1865(1):58–71. doi: 10.1016/j.bbcan.2015.09.002.

  89. Cetinozman F, Jansen PM, Vermeer MH, et al. Differential expression of programmed death-1 (PD-1) in Sezary syndrome and mycosis fungoides. Arch Dermatol. 2012;148(12):1379. doi: 10.1001/archdermatol.2012.2089.

  90. Khodadoust M, Rook AH, Porcu P, et al. Pembrolizumab for treatment of relapsed/refractory mycosis fungoides and Sezary syndrome: clinical efficacy in a Citn multicenter phase 2 study. Blood. 2016;128:22, abstract 181.

  91. Kwong YL, Chan TSY, Tan D, et al. PD1 blockade with pembrolizumab is highly effective in relapsed or refractory NK/T-cell lymphoma failing l-asparaginase. Blood. 2017;129(17):2437–42. doi: 10.1182/blood-2016-12-756841.

  92. Chan TSY, Li J, Loong F, et al. PD1 blockade with low-dose nivolumab in NK/T cell lymphoma failing L-asparaginase: efficacy and safety. Ann Hematol. 2018;97(1):193–6. doi: 10.1007/s00277-017-3127-2.

  93. Four M, Cacheux V, Tempier A, et al. PD1 and PDL1 expression in primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma are frequent and expression of PD1 predicts poor survival. Hematol Oncol. 2017;35(4):487–96. doi: 10.1002/hon.2375.

  94. Pelland K, Mathews S, Kamath A, et al. Dendritic Cell Markers and PD-L1 are Expressed in Mediastinal Gray Zone Lymphoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2017. doi: 10.1097/PAI.0000000000000615. [Epub ahead of print]

  95. Park JH, Han JH, Kanget HY, et al. Expression of follicular helper T-cell markers in primary cutaneous T-cell lymphoma. Am J Dermatopathol. 201;36(6):465–70. doi: 10.1097/DAD.0b013e3182a72f8c.

Результаты лечения классической лимфомы Ходжкина, включающего высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в НМХЦ им. Н.И. Пирогова

Н.Е. Мочкин, В.О. Саржевский, Ю.Н. Дубинина, Е.Г. Смирнова, Д.А. Федоренко, А.Е. Банникова, Д.С. Колесникова, В.С. Богатырев, Н.М. Фаддеев, В.Я. Мельниченко

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова», Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Никита Евгеньевич Мочкин, канд. мед. наук, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: 8(495)603-72-17; e-mail: nickmed@yandex.ru

Для цитирования: Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Дубинина Ю.Н. и др. Результаты лечения классической лимфомы Ходжкина, включающего высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в НМХЦ им. Н.И. Пирогова. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):234–40.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-234-240


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить долгосрочные результаты программного лечения, включающего высокодозную химиотерапию (ВДХТ) и трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), при классической лимфоме Ходжкина (кЛХ) в рамках одного центра и влияние различных факторов на полученные результаты.

Материалы и методы. C декабря 2006 г. по март 2017 г. в клинике гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России ВДХТ с аутоТГСК выполнена у 260 больных кЛХ. Возраст пациентов 17–62 года (медиана 29 лет). Мужчин было 40 % (n = 104), женщин — 60 % (n = 156). Медиана линий предтрансплантационной химиотерапии составила 3 (диапазон 2–9). На этом этапе, предшествующем аутоТГСК, частота полных ремиссий (ПР) составила 26,5 %, частичных (ЧР) — 52,3 %, стабилизации заболевания — 13,5 %. ВДХТ с аутоТГСК применялись при прогрессировании в качестве терапии «спасения» у 7,7 % больных. У 79,6 % пациентов использовались стандартные режимы кондиционирования ВЕАМ и CBV.

Результаты. У 260 больных кЛХ 5-летняя общая выживаемость (ОВ) после ВДХТ с аутоТГСК составила 74 %, а 5-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 48 %, что соответствует данным ряда международных исследований. Показатели 5-летней ОВ после ВДХТ с аутоТГСК были статистически значимо выше при их выполнении в 1-ю ПР или ЧР (85 %) vs во 2-ю и последующие ПР или ЧР (71 %). Влияние пола (= 0,4) и статуса ECOG (= 0,2) на ОВ и ВБП не выявлено. Показатели 5-летней ОВ были статистически значимо выше при проведении ВДХТ с аутоТГСК в ПР или ЧР (82 %) vs при стабилизации или прогрессировании заболевания (54 %), а также после достижения ПР (93 %) vs ЧР (77 %).

Заключение. При кЛХ сохранение чувствительности опухоли к химиотерапии является основным условием выполнения ВДХТ с аутоТГСК по показаниям. Оптимальным временем проведения ВДХТ с аутоТГСК при кЛХ считается 1-я ПР/ЧР, а наилучшие результаты лечения достигаются при их выполнении пациентам с полным ответом перед ВДХТ с аутоТГСК.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, высокодозная химиотерапия, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 9 февраля 2018 г.

Принято в печать: 3 мая 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016.[Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines in diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders). Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. (In Russ)]
  2. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(10):943–52. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70341-3.
  3. Kuruvilla J, Keating A, Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2011;117(16):4208–17. doi: 10.1182/blood-2010-09-288373.
  4. Thomas RK, Re D, Zander T, et al. Epidemiology and etiology of Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 2002;13(Suppl. 4):147–52. doi: 10.1093/annonc/mdf652.
  5. Linch D, Winfield D, Goldstone A, et al. Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease: results of a BNLI randomized trial. Lancet. 1993;341(8852):1051–4. doi: 10.1016/0140-6736(93)92411-L.
  6. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: a randomized trial. Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08938-9.
  7. Josting A, Franklin J, May M, et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma registered in the database of the German Hodgkin’s lymphoma study group. J Clin Oncol. 2002;20(1):221–30. doi: 10.1200/JCO.2002.20.1.221
  8. Ljungman P, Bregni M, Brune M, et al. Allogenic and autologous transplantation for haematological disease, solid tumors and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):219–34. doi: 10.1038/bmt.2009.141.
  9. Perales M-A, Ceberio I, Armand Ph, et al. Role of cytotoxic therapy with hematopoietic cell transplantation in the treatment of Hodgkin lymphoma: guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(6):971–983. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.022.
  10. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hodgkin Lymphoma. Version 1.2018. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf (accessed 05.03.2018).
  11. Moscowitz CH, Kewalramani T, Nimer SD, et al. Effectiveness of high-dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin’s disease. Br J Haematol. 2004;124(5):645–52. doi: 1111/j.1365-2141.2003.04828.x.
  12. Sirohi B, Cunningham D, Powles R, et al. Long-term outcome of autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 2008;19(7):1312–9. doi: 10.1093/annonc/mdn052.
  13. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenets AD, et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood. 2001;97(3):616–23. doi: 10.1182/blood.V97.3.616.
  14. Phillips JK, Spearing RL, Davies JM, et al. VIM-D salvage chemotherapy in Hodgkin’s disease. Cancer Chemother Pharmacol. 1990;27(2):161–3. doi: 10.1007/bf00689103.
  15. The International ChlVPP Treatment Group. ChlVPP therapy for Hodgkin’s disease: experience of 960 patients. Ann Oncol 1995;6(2):167–72.
  16. Colwill R, Crump M, Couture F, et al. Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin’s disease before intensive therapy and autologous bone marrow transplantation. J Clin Oncol. 1995;13(2):396–402. doi: 10.1200/JCO.1995.13.2.396.
  17. Rodriguez MA, Cabanillas FC, Hagemeister FB, et al. A phase II trial of mesna/ifosfamide, mitoxantrone and etoposide for refractory lymphomas. Ann Oncol. 1995;6(6):609–12. doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a059252.
  18. Aparicio J, Segura A, Garcera S, et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 1999;10(5):593–5. doi: 10.1023/a:1026454831340.
  19. Martin A, Femandez-Jimenez MC, Caballero MD, et al. Long-term follow-up in patients treated with Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin’s disease. Br J Haematol. 2001;113(1):161–71. doi:1046/j.1365-2141.2001.02714.x.
  20. Josting A, Rudolph C, Reiser M, et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 2002;13(10):1628–35. doi: 10.1093/annonc/mdf221.
  21. Abali H, Urun Y, Oksuzoglu B, et al. Comparison of ICE (ifosfamide-carboplatin-etoposide) versus DHAP (cytosine arabinoside-cisplatin-dexamethasone) as salvage chemotherapy in patients with relapsed or refractory lymphoma. Cancer Invest. 2008;26(4):401–6. doi: 10.1080/07357900701788098.
  22. European Society for Blood and Marrow Transplantation Annual Report 2016. Available from: http://www.ebmt.org/sites/default/files/migration_legacy_files/document/Annual%20Report%202016_EBMT.pdf. (accessed 28.03.2018).
  23. Passweg JR, Baldomero H, Bregni M, et al. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2011. Bone Marrow Transplant. 2013;48(9):1161–7. doi: 10.1038/bmt.2013.51.
  24. Жуков Н.В., Усс А.Л., Миланович Н.Ф. и др. Оптимальные сроки проведения аутологичной трансплантации клеток предшественников гемопоэза при неблагоприятном течении лимфомы Ходжкина. Зарубежные рекомендации и отечественная практика. Онкогематология. 2014;2:37–44.[Zhukov NV, Uss AL, Milanovich NF, et al. The optimal time for autologous hematopoietic progenitor cell transplantation during treatment of Hodgkin’s lymphoma. Foreign recommendations and Russian experience. Onkogematologiya. 2014;2:37–44. (In Russ)]
  25. Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Дубинина Ю.Н. и др. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных кроветворных стволовых клеток при лимфоме Ходжкина. Десятилетний опыт ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2017;4(2):85–90. doi: 10.17650/2311-1267-2017-4-2-85-90.[Mochkin NE, Sarzhevskii VO, Dubinina YuN, et al. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma. 10-year experience of the NI Pirogov Russian National Medical Center of Surgery. Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii. 2017;4(2):85–90. doi: 17650/2311-1267-2017-4-2-85-90. (In Russ)]
  26. Sasse S, Alram M, Muller H, et al. Prognostic relevance of DHAP dose-density in relapsed Hodgkin lymphoma: an analysis of the German Hodgkin-Study Group.Leuk Lymphoma.2016;57(5):1067–73. doi: 10.3109/10428194.2015.1083561.
  27. Moskowitz AJ, Hamlin PA, Perales M-A, et al. Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31(4):456–60. doi: 10.1200/JCO.2012.45.3308.
  28. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.
  29. Caballero MD, Rubio V, Rifon J, et al. BEAM chemotherapy followed by autologous stem cell support in lymphoma patient: analysis of efficacy, toxicity and prognostic factors. Bone Marrow Transplant. 1997;20(6):451–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1700913.
  30. Jagannath S, Armitage JO, Dicke KA, et al. Prognostic factors for response and survival after high-dose cyclophosphamide, carmustine, and etoposide with autologous bone marrow transplantation for relapsed Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 1989;7(2):179–85. doi: 10.1200/jco.1989.7.2.179.
  31. Provencio M, Sanchez A, Sanchez-Beato M. New drugs and targeted treatments in Hodgkin’s lymphoma. Cancer Treat Rev. 2014;40(3):457–64. doi. 10.1016/j.ctrv.2013.09.005.

Вирус Эпштейна—Барр у больных классической лимфомой Ходжкина

В.Э. Гурцевич, Е.А. Демина, Н.Б. Сенюта, И.В. Ботезату, К.В. Смирнова, Т.Е. Душенькина, Д.М. Максимович, У.В. Парамонова, И.С. Монин, А.В. Лихтенштейн

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Владимир Эдуардович Гурцевич, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: 8(499)324-25-64; e-mail: gurtsevitch-vlad-88@yandex.ru

Для цитирования: Гурцевич В.Э., Демина Е.А. Сенюта Н.Б. и др. Вирус Эпштейна—Барр у больных классической лимфомой Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):160–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-160-166


РЕФЕРАТ

Обоснование. Тесная связь между вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) и классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) установлена примерно у 1/3 больных. ВЭБ-положительные случаи этой лимфомы характеризуются повышенными титрами ВЭБ-специфических антител, часто возникающими задолго до появления симптомов опухоли, а также высокой концентрацией ДНК ВЭБ в плазме больных. Эти вирусные маркеры, как правило, коррелируют с клиническими проявлениями болезни и эффектом проведенной терапии. Однако у больных с ВЭБ-отрицательными вариантами кЛХ оценка клинической значимости гуморального ответа на ВЭБ и концентрации ДНК ВЭБ в плазме не проводилась.

Цель. Поиск возможной диагностической и прогностической значимости маркеров ВЭБ у больных с ВЭБ-отрицательными вариантами кЛХ.

Методы. В исследование включено 13 больных кЛХ, наблюдавшихся в отделении химиотерапии гемобластозов НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Соотношение мужчин и женщин 1:1,3, средний возраст составил 26,4 года. У всех больных до лечения, в процессе его проведения, после его окончания и в период наблюдения анализировали количество лейкоцитов и лимфоцитов крови. Контрольную группу, в которой анализу подвергнуты те же показатели, составили 40 здоровых лиц (средний возраст 41,1 года, соотношение мужчин и женщин 1,5:1). В исследовании использовались серологический тест на антитела к ВЭБ и количественное определение числа копий вирусной ДНК в плазме крови.

Результаты. Полученные данные свидетельствуют о низком уровне гуморального ответа к ВЭБ у изучаемых больных, часто еще более снижающемся после нескольких курсов полихимиотерапии, что коррелировало со снижением абсолютного числа лейкоцитов и лимфоцитов крови. В отличие от титров вирусспецифических антител, не отражающих эффективность противоопухолевой терапии, концентрация ДНК ВЭБ в плазме у 2 пациентов снизилась до 0 после достижения ремиссии.

Заключение. Ограниченное число наблюдений, тем не менее, позволяет предположить, что показатели вирусной нагрузки в плазме больных ВЭБ-отрицательными вариантами кЛХ могут оказаться полезным маркером, отражающим эффективность противоопухолевого воздействия. Необходимы дополнительные исследования для внесения ясности в изучаемую проблему.

Ключевые слова: вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ), классическая лимфома Ходжкина, ДНК ВЭБ, ВЭБ-отрицательная классическая лимфома Ходжкина, титр вирусспецифических антител.

Получено: 13 ноября 2017 г.

Принято в печать: 8 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Alexander FE, Jarrett RF, Lawrence D, et al. Risk factors for Hodgkin’s disease by Epstein-Barr virus (EBV) status: prior infection by EBV and other agents. Br J Cancer. 2000;82(5):1117–21.
  2. Mueller N, Evans A, Harris NL, et al. Hodgkin’s disease and Epstein-Barr virus. Altered antibody pattern before diagnosis. N Engl J Med. 1989;320(11):689–95. doi: 10.1056/nejm198903163201103.
  3. Anagnostopoulos I, Herbst H, Niedobitek G, et al. Demonstration of monoclonal EBV genomes in Hodgkin’s disease and Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma by combined Southern blot and in situ hybridization. Blood. 1989;74(2):810–6.
  4. Tanyildiz HG, Yildiz I, Bassullu N, et al. The Role of Epstein-Barr Virus LMP-1 Immunohistochemical Staining in Childhood Hodgkin Lymphoma. Iran J Pediatr. 2015;25(6):e2359. doi: 10.5812/ijp.2359.
  5. Iwakiri D, Takada K. Role of EBERs in the pathogenesis of EBV infection. Adv Cancer Res. 2010;107:119–36. doi: 10.1016/s0065-230x(10)07004-1.
  6. Glaser SL, Lin RJ, Stewart SL, et al. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin’s disease: epidemiologic characteristics in international data. Int J Cancer. 1997;70(4):375–82. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19970207)70:4<375::aid-ijc1>3.3.co;2-l.
  7. Jarrett AF, Armstrong AA, Alexander E. Epidemiology of EBV and Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 1996;7(Suppl 4):s5–s10. doi: 10.1093/annonc/7.suppl_4.s5.
  8. Ambinder RF. Gammaherpesviruses and “Hit-and-Run” oncogenesis. Am J Pathol. 2000;156(1):1–3. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64697-4.
  9. Meij P, Vervoort MB, Bloemena E, et al. Antibody responses to Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein-1 (LMP1) and expression of LMP1 in juvenile Hodgkin’s disease. J Med Virol. 2002;68(3):370–7. doi: 10.1002/jmv.10213.
  10. Chang ET, Zheng T, Lennette ET, et al. Heterogeneity of risk factors and antibody profiles in Epstein-Barr virus genome-positive and -negative Hodgkin lymphoma. J Infect Dis. 2004;189(12):2271–81. doi: 10.1086/420886.
  11. Gallagher A, Perry J, Freeland J, et al. Hodgkin lymphoma and Epstein-Barr virus (EBV): no evidence to support hit-and-run mechanism in cases classified as non-EBV-associated. Int J Cancer. 2003;104(5):624–30. doi: 10.1002/ijc.10979.
  12. Staratschek-Jox A, Kotkowski S, Belge G, et al. Detection of Epstein-Barr virus in Hodgkin-Reed-Sternberg cells: no evidence for the persistence of integrated viral fragments in Latent membrane protein-1 (LMP-1)-negative classical Hodgkin’s disease. Am J Pathol. 2000;156(1):209–16. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64721-9.
  13. zur Hausen H, de Villiers EM. Virus target cell conditioning model to explain some epidemiologic characteristics of childhood leukemias and lymphomas. Int J Cancer. 2005;115(1):1–5. doi: 10.1002/ijc.20905.
  14. Jelcic I, Hotz-Wagenblatt A, Hunziker A, et al. Isolation of multiple TT virus genotypes from spleen biopsy tissue from a Hodgkin’s disease patient: genome reorganization and diversity in the hypervariable region. J Virol. 2004;78(14):7498–507. doi: 10.1128/jvi.78.14.7498-7507.2004.
  15. Feng H, Shuda M, Chang Y, et al. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science. 2008;319(5866):1096–100. doi: 10.1126/science.1152586.
  16. Volter C, Hausen H, Alber D, et al. Screening human tumor samples with a broad-spectrum polymerase chain reaction method for the detection of polyomaviruses. Virology. 1997;237(2):389–96. doi: 10.1006/viro.1997.8772.
  17. Lo YM, Leung SF, Chan LY, et al. Kinetics of plasma Epstein-Barr virus DNA during radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 2000;60(9):2351–5.
  18. Wang WY, Twu CW, Chen HH, et al. Plasma EBV DNA clearance rate as a novel prognostic marker for metastatic/recurrent nasopharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res. 2010;16(3):1016–24. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-09-2796.
  19. Au WY. Quantification of circulating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring of natural killer cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients. Blood. 2004;104(1):243–9. doi: 10.1182/blood-2003-12-4197.
  20. Hohaus S, Santangelo R, Giachelia M, et al. The viral load of Epstein-Barr virus (EBV) DNA in peripheral blood predicts for biological and clinical characteristics in Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2011;17(9):2885–92. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-10-3327.
  21. Kasamon YL, Jacene HA, Gocke CD, et al. Phase 2 study of rituximab-ABVD in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119(18):4129–32. doi: 10.1182/blood-2012-01-402792.
  22. Kanakry JA, Li H, Gellert LL, et al. Plasma Epstein-Barr virus DNA predicts outcome in advanced Hodgkin lymphoma: correlative analysis from a large North American cooperative group trial. Blood. 2013;121(18):3547–53. doi: 10.1182/blood-2012-09-454694.
  23. Dinand V, Sachdeva A, Datta S, et al. Plasma Epstein Barr Virus (EBV) DNA as a Biomarker for EBV associated Hodgkin lymphoma. Indian Pediatr. 2015;52(8):681–5. doi: 10.1007/s13312-015-0696-9.
  24. Stein H, Delsol G, Pileri SA, et al. Classical Hodgkin lymphoma, introduction. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  25. Lo YM, Chan LY, Chan AT, et al. Quantitative and temporal correlation between circulating cell-free Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 1999;59(21):5452–5.
  26. Botezatu IV, Kondratova VN, Shelepov VP, et al. DNA melting analysis: application of the “open tube” format for detection of mutant KRAS. Anal Biochem. 2011;419(2):302–8. doi: 10.1016/j.ab.2011.08.015.
  27. Srinivas SK, Sample JT, Sixbey JW. Spontaneous loss of viral episomes accompanying Epstein-Barr virus reactivation in a Burkitt’s lymphoma cell line. J Infect Dis. 1998;177(6):1705–9. doi: 10.1086/517427.
  28. Razzouk BI, Srinivas S, Sample CE, et al. Epstein-Barr Virus DNA recombination and loss in sporadic Burkitt’s lymphoma. J Infect Dis. 1996;173(3):529–35. doi: 10.1093/infdis/173.3.529.