Фармакоэкономический анализ терапии CAR Т-клетками при диффузной В-крупноклеточной лимфоме и В-линейных острых лимфобластных лейкозах

И.В. Грибкова, А.А. Завьялов

ГБУ «НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента ДЗМ», ул. Шарикоподшипниковская, д. 9, Москва, Российская Федерация, 115088

Для переписки: Ирина Владимировна Грибкова, канд. биол. наук, ул. Шарикоподшипниковская, д. 9, Москва, Российская Федерация, 115088; тел.: +7(916)078-73-90; e-mail: igribkova@yandex.ru

Для цитирования: Грибкова И.В., Завьялов А.А. Фармакоэкономический анализ терапии CAR Т-клетками при диффузной В-крупноклеточной лимфоме и В-линейных острых лимфобластных лейкозах. Клиническая онкогематология. 2022;15(2):205–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-205-212


РЕФЕРАТ

Генетически модифицированные Т-лимфоциты с химерными антигенными рецепторами (CAR T-клетки) представляют собой новую стратегию лечения пациентов с рецидивами или рефрактерным течением В-клеточных злокачественных новообразований. В 2017–2018 гг. два препарата CAR T-клеточной терапии: тисагенлеклейсел и аксикабтаген силолейсел — были одобрены Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для клинического применения у пациентов с рефрактерным острым лимфобластным лейкозом и рецидивами/рефрактерными В-клеточными лимфомами. К настоящему времени CAR Т-клеточная терапия все более становится неотъемлемой частью клинической практики благодаря своей высокой эффективности. Однако стоимость этого метода противоопухолевого воздействия чрезвычайно высока. Средняя стоимость тисагенлеклейсела составляет 475 000 долларов США ($), а аксикабтагена силолейсела — 373 000 $. Следует отметить, что это только цены на лекарственные препараты без учета других затрат, связанных с данным методом терапии. В работах 2018–2020 гг. группы исследователей предприняли попытки оценить затраты, связанные с CAR T-клеточной терапией. Цель настоящего обзора — анализ этих исследований, оценка общей стоимости терапии и структуры затрат, рассмотрение факторов, ведущих к увеличению затрат, обсуждение возможности повышения доступности технологии CAR-T в целом. Результаты показали, что в среднем общая стоимость терапии тисагенлеклейселом при В-клеточной лимфоме составила 515 150 $, аксикабтагеном силолейселом — 503 955 $. Стоимость терапии острого лимфобластного лейкоза составила 580 459 $. Основными факторами, влияющими на общую стоимость лечения, были цены на препараты CAR T-клеток, высокая степень тяжести нежелательных явлений и большая опухолевая нагрузка до инфузии CAR T-клеточного продукта. Признается, что в качестве основных возможностей повышения доступности терапии CAR T-клетками может служить понижение цены на препараты (например, за счет собственного производства на базе медицинского учреждения), дальнейшее совершенствование терапии с целью снизить ее токсичность, а также применение на ранних стадиях опухолевого заболевания.

Ключевые слова: В-клеточная лимфома, острый лимфобластный лейкоз, CAR T-клеточная терапия, химерный антигенный рецептор, тисагенлеклейсел, аксикабтаген силолейсел, затраты, обзор.

Получено: 29 октября 2021 г.

Принято в печать: 15 февраля 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017;130(16):1800–8. doi: 10.1182/blood-2017-03-769620.
  2. Topp MS, Gokbuget N, Stein AS, et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(1):57–66. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71170-2.
  3. Roex G, Feys T, Beguin Y, et al. Chimeric Antigen Receptor-T-Cell Therapy for B-Cell Hematological Malignancies: An Update of the Pivotal Clinical Trial Data. Pharmaceutics. 2020;12(2):194. doi: 10.3390/pharmaceutics12020194.
  4. Zheng XH, Zhang XY, Dong QQ, et al. Efficacy and safety of chimeric antigen receptor-T cells in the treatment of B cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. Chin Med J (Engl). 2020;133(1):74–85. doi: 10.1097/CM9.0000000000000568.
  5. Ершов А.В., Демьянов Г.В., Насруллаева Д.А. и др. Новейшие тенденции в совершенствовании CAR-T-клеточной терапии: от лейкозов к солидным злокачественным новообразованиям. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2021;8(2):84–95. doi: 10.21682/2311-1267-2021-8-2-84-95.
    [Ershov AV, Demyanov GV, Nasrullaeva DA, et al. The latest trends in improving CAR-T cell therapy: from leukemias to solid malignant neoplasms. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2021;8(2):84–95. doi: 10.21682/2311-1267-2021-8-2-84-95. (In Russ)]
  6. Грибкова И.В., Завьялов А.А. CAR Т-клетки для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза: обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):225–30. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-225-230.
    [Gribkova IV, Zavyalov CAR-Т Cells for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: Literature Review. Clinical oncohematology. 2021;14(2):225–30. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-225-230. (In Russ)]
  7. Грибкова И.В., Завьялов А.А. Терапия Т-лимфоцитами с химерным антигенным рецептором (CAR) В-клеточной неходжкинской лимфомы: возможности и проблемы. Вопросы онкологии. 2021;67(3):350–60. doi: 10.37469/0507-3758-2021-67-3-350-360.
    [Gribkova IV, Zavyalov AA. Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma: Opportunities And Challenges. Voprosy onkologii. 2021;67(3):350–60. doi: 10.37469/0507-3758-2021-67-3-350-360. (In Russ)]
  8. Orlowski RJ, Porter DL, Frey NV. The promise of chimeric antigen receptor T cells (CARTs) in leukaemia. Br J Haematol. 2017;177(1):13–26. doi: 10.1111/bjh.14475.
  9. Park JH, Riviere I, Gonen M, et al. Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):449–59. doi: 10.1056/NEJMoa1709919.
  10. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):439–48. doi: 10.1056/NEJMoa1709866.
  11. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531–44. doi: 10.1056/NEJMoa1707447.
  12. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2019;380(1):45–56. doi: 10.1056/NEJMoa1804980.
  13. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1–2 trial. Lancet Oncol. 2019;20:31–42. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30864-7.
  14. Bach PB, Giralt SA, Saltz LB. FDA Approval of Tisagenlecleucel: Promise and Complexities of a $475 000 Cancer Drug. JAMA. 2017;318(19):1861–2. doi: 10.1001/jama.2017.15218.
  15. Nastoupil LJ, Jain MD, Feng L, et al. Standard-of-Care Axicabtagene Ciloleucel for Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Results From the US Lymphoma CAR T Consortium. J Clin Oncol. 2020;38(27):3119–28. doi: 10.1200/JCO.19.02104.
  16. de Lima Lopes G, Nahas GR. Chimeric antigen receptor T cells, a savior with a high price. Chin Clin Oncol. 2018;7(2):21. doi: 10.21037/cco.2018.04.02.
  17. Makita S, Imaizumi K, Kurosawa S, Tobinai K. Chimeric antigen receptor T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma: opportunities and challenges. Drugs Context. 2019;8:212567. doi: 10.7573/dic.212567.
  18. Yakoub-Agha I, Chabannon C, Bader P, et al. Management of adults and children undergoing chimeric antigen receptor T-cell therapy: best practice recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the Joint Accreditation Committee of ISCT and EBMT (JACIE). Haematologica. 2020;105(2):297–316. doi: 10.3324/haematol.2019.229781.
  19. Lyman GH, Nguyen A, Snyder S, et al. Economic Evaluation of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy by Site of Care Among Patients With Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma. JAMA Netw Open. 2020;3(4):e202072. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.2072.
  20. Lin JK, Muffly LS, Spinner MA, et al. Cost Effectiveness of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Multiply Relapsed or Refractory Adult Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(24):2105–19. doi: 10.1200/JCO.18.02079.
  21. Harris AH, Hohmann S, Dolan C. Real-World Quality and Cost Burden of Cytokine Release Syndrome Requiring Tocilizumab or Steroids during CAR-T Infusion Encounter. Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26(3):S312. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.12.389.
  22. Hernandez I, Prasad V, Gellad WF. Total Costs of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy. JAMA Oncol. 2018;4(7):994–6. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0977.
  23. Roth JA, Sullivan SD, Lin VW, et al. Cost-effectiveness of axicabtagene ciloleucel for adult patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma in the United States. J Med Econ. 2018;21(12):1238–45. doi: 10.1080/13696998.2018.1529674.
  24. Whittington MD, McQueen RB, Ollendorf DA, et al. Long-term Survival and Cost-effectiveness Associated With Axicabtagene Ciloleucel vs Chemotherapy for Treatment of B-Cell Lymphoma. JAMA Netw Open. 2019;2(2):e190035. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.0035.
  25. Sarkar RR, Gloude NJ, Schiff D, Murphy JD. Cost-Effectiveness of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Pediatric Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. J Natl Cancer Inst. 2019;111(7):719–26. doi: 10.1093/jnci/djy193.
  26. Thielen FW, van Dongen-Leunis A, Arons AMM, et al. Cost-effectiveness of anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy in pediatric relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia. A societal view. Eur J Haematol. 2020;105(2):203–15. doi: 10.1111/ejh.13427.
  27. Yang H, Hao Y, Qi CZ, et al. Estimation of Total Costs in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed or Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia Receiving Tisagenlecleucel from a U.S. Hospital’s Perspective. J Manag Care Spec Pharm. 2020;26(8):971–80. doi: 10.18553/jmcp.2020.20052.
  28. Lin JK, Lerman BJ, Barnes JI, et al. Cost Effectiveness of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Pediatric B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2018;36(32):3192–202. doi: 10.1200/JCO.2018.79.0642.
  29. Whittington MD, McQueen RB, Ollendorf DA, et al. Long-term Survival and Value of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Pediatric Patients With Relapsed or Refractory Leukemia. JAMA Pediatr. 2018;172(12):1161–8. doi: 10.1001/jamapediatrics.2018.2530.
  30. Furzer J, Gupta S, Nathan PC, et al. Cost-effectiveness of Tisagenlecleucel vs Standard Care in High-risk Relapsed Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia in Canada. JAMA Oncol. 2020;6(3):393–401. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.5909.
  31. Zhu F, Wei G, Zhang M, et al. Factors Associated with Costs in Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Malignancies. Cell Transplant. 2020;29:963689720919434. doi: 10.1177/0963689720919434.
  32. Heine R, Thielen FW, Koopmanschap M, et al. Health Economic Aspects of Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapies for Hematological Cancers: Present and Future. Hemasphere. 2021;5(2):e524. doi: 10.1097/HS9.0000000000000524.
  33. Zhang LN, Song Y, Liu D. CD19 CAR-T cell therapy for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: factors affecting toxicities and long-term efficacies. J Hematol Oncol. 2018;11(1):41. doi: 10.1186/s13045-018-0593-5.
  34. Brudno JN, Kochenderfer JN. Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management. Blood. 2016;127(26):3321–30. doi: 10.1182/blood-2016-04-703751.
  35. Kochenderfer JN, Somerville RPT, Lu T, et al. Lymphoma remissions caused by anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells are associated with high serum interleukin-15 levels. J Clin Oncol. 2017;35(16):1803–13. doi: 10.1200/JCO.2016.71.3024.
  36. Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood. 2014;124(2):188–95. doi: 10.1182/blood-2014-05-552729.
  37. Ran T, Eichmuller SB, Schmidt P, Schlander M. Cost of decentralized CAR T-cell production in an academic nonprofit setting. Int J Cancer. 2020;147(12):3438–45. doi: 10.1002/ijc.33156.
  38. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet. 2020;396(10254):839–52. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31366-0.
  39. Benjamin R, Graham C, Yallop D, et al. Genome-edited, donor-derived allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells in paediatric and adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: results of two phase 1 studies. Lancet. 2020;396(10266):1885–94. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32334-5.
  40. Pfeiffer A, Thalheimer FB, Hartmann S, et al. In vivo generation of human CD19-CAR T cells results in B-cell depletion and signs of cytokine release syndrome. EMBO Mol Med. 2018;10(11):e9158. doi: 10.15252/emmm.201809158.
  41. Jones BS, Lamb LS, Goldman F, Di Stasi A. Improving the safety of cell therapy products by suicide gene transfer. Front Pharmacol. 2014;5:254. doi: 10.3389/fphar.2014.00254.
  42. Wu CY, Roybal KT, Puchner EM, et al. Remote control of therapeutic T cells through a small molecule-gated chimeric receptor. Science. 2015;350(6258):aab4077. doi: 10.1126/science.aab4077.
  43. Mikkilineni L, Kochenderfer JN. CAR T cell therapies for patients with multiple myeloma. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(2):71–84. doi: 10.1038/s41571-020-0427-6.
  44. Strati P, Ahmed S, Furqan F, et al. Prognostic impact of corticosteroids on efficacy of chimeric antigen receptor T-cell therapy in large B-cell lymphoma. Blood. 2021;137(23):3272–6. doi: 10.1182/blood.2020008865.
  45. Gauthier J, Hirayama AV, Hay KA, et al. Comparison of efficacy and toxicity of CD19-specific chimeric antigen receptor T-cells alone or in combination with ibrutinib for relapsed and/or refractory CLL. Blood. 2018;132(Suppl 1):299. doi: 10.1182/blood-2018-99-111061.
  46. Gill SI, Vides V, Frey NV, et al. Prospective clinical trial of anti-CD19 CAR T cells in combination with ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia shows a high response rate. Blood. 2018;132(Suppl 1):298. doi: 10.1182/blood-2018-99-115418.

CAR Т-клетки для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза: обзор литературы

И.В. Грибкова, А.А. Завьялов

ГБУ «НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента ДЗМ», ул. Шарикоподшипниковская, д. 9, Москва, Российская Федерация, 115088

Для переписки: Ирина Владимировна Грибкова, канд. биол. наук, ул. Шарикоподшипниковская, д. 9, Москва, Российская Федерация, 115088; тел.: +7(916)078-73-90; e-mail: igribkova@yandex.ru

Для цитирования: Грибкова И.В., Завьялов А.А. CAR Т-клетки для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза: обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):225–30.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-225-230


РЕФЕРАТ

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) является наиболее распространенным злокачественным лимфоидным заболеванием взрослых. Несмотря на появление новых высокоэффективных таргетных препаратов, прогноз у больных с рецидивами и резистентной формой заболевания остается неблагоприятным. CAR Т-клеточная терапия, предполагающая использование Т-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором (CAR), продемонстрировала свою эффективность в лечении ряда онкогематологических заболеваний, таких как В-клеточные неходжкинские лимфомы и острый лимфобластный лейкоз. В настоящем обзоре литературы рассматривается опыт применения CAR Т-клеток для лечения ХЛЛ. Представлены преимущества и недостатки данной технологии, а также проблемы, которые еще предстоит решить для внедрения метода в широкую клиническую практику.

Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, CAR T-клеточная терапия, химерный антигенный рецептор, адоптивная терапия, иммунотерапия.

Получено: 15 декабря 2020 г.

Принято в печать: 10 марта 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017;92(9):946–65. doi: 10.1002/ajh.24826.
  2. Fernandez-Martinez JL, de Andres-Galiana EJ, Sonis ST. Genomic data integration in chronic lymphocytic leukemia. J Gene Med. 2017;19(1–2):e2936. doi: 10.1002/jgm.2936.
  3. Kipps TJ, Stevenson FK, Wu CJ, et al. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017;3(1):16096. doi: 10.1038/nrdp.2016.96.
  4. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–23. doi: 10.1056/NEJMoa1400376.
  5. Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016;374(4):311–22. doi: 10.1056/NEJMoa1513257.
  6. Bottcher S, Ritgen M, Fischer K, et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol. 2012;30(9):980–8. doi: 10.1200/JCO.2011.36.9348.
  7. Strati P, Keating MJ, O’Brien SM, et al. Outcomes of first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion. Haematologica. 2014;99(8):1350–5. doi: 10.3324/haematol.2014.104661.
  8. Mato AR, Nabhan C, Barr PM, et al. Outcomes of CLL patients treated with sequential kinase inhibitor therapy: a real world experience. Blood. 2016;128(18):2199–205. doi: 10.1182/blood-2016-05-716977.
  9. Anderson MA, Tam C, Lew TE, et al. Clinicopathological features and outcomes of progression of CLL on the BCL2 inhibitor venetoclax. Blood. 2017;129(25):3362–70. doi: 10.1182/blood-2017-01-763003.
  10. Dreger P, Schetelig J, Andersen N, et al. Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: Stem cell transplantation or novel agents? 2014;124(26):3841–9. doi: 10.1182/blood-2014-07-586826.
  11. June CH, O’Connor RS, Kawalekar OU, et al. CAR T cell immunotherapy for human cancer. 2018;359(6382):1361–5. doi: 10.1126/science.aar6711.
  12. Грибкова И.В., Завьялов А.А. Терапия Т-лимфоцитами с химерным антигенным рецептором (CAR) В-клеточной неходжкинской лимфомы: возможности и проблемы. Вопросы онкологии. 2021. В печати.
    [Gribkova IV, Zav’yalov AA. Chimeric antigen receptor T‑cell therapy of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: opportunities and challenges. Voprosy onkologii. 2021. In print. (In Russ)]
  13. Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011;365(8):725–33. doi: 10.1056/NEJMoa1103849.
  14. Forconi F, Moss P. Perturbation of the normal immune system in patients with CLL. Blood. 2015;126(5):573–81. doi: 10.1182/blood-2015-03-567388.
  15. Pourgheysari B, Bruton R, Parry H, et al. The number of cytomegalovirus-specific CD4+ T cells is markedly expanded in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and determines the total CD4+ T-cell repertoire. 2010;116(16):2968–74. doi: 10.1182/blood-2009-12-257147.
  16. Palma M, Gentilcore G, Heimersson K, et al. T cells in chronic lymphocytic leukemia display dysregulated expression of immune checkpoints and activation markers. 2017;102(3):562–72. doi: 10.3324/haematol.2016.151100.
  17. Riches JC, Davies JK, McClanahan F, et al. T cells from CLL patients exhibit features of T-cell exhaustion but retain capacity for cytokine production. Blood. 2013;121(9):1612–21. doi: 10.1182/blood-2012-09-457531.
  18. Ramsay AG, Clear AJ, Fatah R, Gribben JG. Multiple inhibitory ligands induce impaired T-cell immunologic synapse function in chronic lymphocytic leukemia that can be blocked with lenalidomide: Establishing a reversible immune evasion mechanism in human cancer. Blood. 2012;120(7):1412–21. doi: 10.1182/blood-2012-02-411678.
  19. D’Arena G, Laurenti L, Minervini MM, et al. Regulatory T-cell number is increased in chronic lymphocytic leukemia patients and correlates with progressive disease. Leuk Res. 2011;35(3):363–8. doi: 10.1016/j.leukres.2010.08.010.
  20. Gorgun G, Holderried TA, Zahrieh D, et al. Chronic lymphocytic leukemia cells induce changes in gene expression of CD4 and CD8 T cells. J Clin Invest. 2005;115(7):1797–805. doi: 10.1172/JCI24176.
  21. Piper KP, Karanth M, McLarnon A, et al. Chronic lymphocytic leukaemia cells drive the global CD4+ T cell repertoire towards a regulatory phenotype and leads to the accumulation of CD4+ forkhead box P3+ T cells. Clin Exp Immunol. 2011;166(2):154–63. doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04466.x.
  22. Brentjens RJ, Riviere I, Park JH, et al. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood. 2011;118(18):4817–28. doi: 10.1182/blood-2011-04-348540.
  23. Kalos M, Levine BL, Porter DL, et al. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci Transl Med. 2011;3(95):95ra73. doi: 10.1126/scitranslmed.3002842.
  24. Kochenderfer JN, Dudley ME, Feldman SA, et al. B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells. 2012;119(12):2709–20. doi: 10.1182/blood-2011-10-384388.
  25. Cruz CRY, Micklethwaite KP, Savoldo B, et al. Infusion of donor-derived CD19-redirected virus-specific T cells for B-cell malignancies relapsed after allogeneic stem cell transplant: a phase 1 study. Blood. 2013;122(17):2965–73. doi: 10.1182/blood-2013-06-506741.
  26. Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, et al. Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor. J Clin Oncol. 2015;33(6):540–9. doi: 10.1200/JCO.2014.56.2025.
  27. Porter DL, Hwang W-T, Frey NV, et al. Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Sci Transl Med. 2015;7(303):303ra139. doi: 10.1126/scitranslmed.aac5415.
  28. Fraietta JA, Beckwith KA, Patel PR, et al. Ibrutinib enhances chimeric antigen receptor T-cell engraftment and efficacy in leukemia. 2016;127(9):1117–27. doi: 10.1182/blood-2015-11-679134.
  29. Brudno JN, Somerville RPT, Shi V, et al. Allogeneic T cells that express an anti-CD19 chimeric antigen receptor induce remissions of B-cell malignancies that progress after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation without causing graft-versus-host disease. J Clin Oncol. 2016;34(10):1112–21. doi: 10.1200/JCO.2015.64.5929.
  30. Ramos CA, Savoldo B, Torrano V, et al. Clinical responses with T lymphocytes targeting malignancy-associated κ light chains. J Clin Invest. 2016;126(7):2588–96. doi: 10.1172/JCI86000.
  31. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi L-A, et al. Durable molecular remissions in chronic lymphocytic leukemia treated with CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells after failure of ibrutinib. J Clin Oncol. 2017;35(26):3010–20. doi: 10.1200/JCO.2017.72.8519.
  32. Geyer MB, Riviere I, Senechal B, et al. Autologous CD19-targeted CAR T cells in patients with residual CLL following initial purine analog-based therapy. Mol Ther J Am Soc Gene Ther. 2018;26(8):1896–905. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.05.018.
  33. Gauthier J, Hirayama AV, Hay KA, et al. Comparison of efficacy and toxicity of CD19-specific chimeric antigen receptor T-cells alone or in combination with ibrutinib for relapsed and/or refractory CLL. Blood. 2018;132(Suppl 1):299. doi: 1182/blood-2018-99-111061.
  34. Gill SI, Vides V, Frey NV, et al. Prospective clinical trial of anti-CD19 CAR T cells in combination with ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia shows a high response rate. Blood. 2018;132(Suppl 1):298. doi: 10.1182/blood-2018-99-115418.
  35. Siddiqi T, Soumerai JD, Wierda WG, et al. Rapid MRD-negative responses in patients with relapsed/refractory CLL treated with Liso-Cel, a CD19-directed CAR T-cell product: preliminary results from transcend CLL 004, a phase 1/2 study including patients with high-risk disease previously treated with ibrutinib. Blood. 2018;132(Suppl 1):300. doi: 10.1182/blood-2018-99-110462.
  36. Geyer MB, Riviere I, Senechal B, et al. Safety and tolerability of conditioning chemotherapy followed by CD19-targeted CAR T cells for relapsed/refractory CLL. JCI Insight. 2019;4(9):e122627. doi: 10.1172/jci.insight.122627.
  37. Fraietta JA, Lacey SF, Orlando EJ, et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med. 2018;24(5):563–71. doi: 10.1038/s41591-018-0010-1.
  38. Porter DL, Frey NV, Melenhorst JJ, et al. Randomized, phase II dose optimization study of chimeric antigen receptor modified T cells directed against CD19 (CTL019) in patients with relapsed, refractory CLL. Blood. 2014;124(21):1982. doi: 10.1182/blood.V124.21.1982.1982.
  39. Porter DL, Frey NV, Melenhorst JJ, et al. Randomized, phase II dose optimization study of chimeric antigen receptor (CAR) modified T cells directed against CD19 in patients (pts) with relapsed, refractory (R/R) CLL. J Clin Oncol. 2016;34(15_Suppl):3009. doi: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.3009.
  40. Hofland T, Eldering E, Kater AP, Tonino SH. Engaging Cytotoxic T and NK Cells for Immunotherapy in Chronic Lymphocytic Leukemia. Int J Mol Sci. 2019;20(17):4315. doi: 10.3390/ijms20174315.
  41. Zou Y, Xu W, Li J. Chimeric antigen receptor-modified T cell therapy in chronic lymphocytic leukemia. J Hematol Oncol. 2018;11(1):130. doi: 10.1186/s13045-018-0676-3.
  42. Bair SM, Porter DL. Accelerating chimeric antigen receptor therapy in chronic lymphocytic leukemia: The development and challenges of chimeric antigen receptor T-cell therapy for chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2019;94(Suppl 1):S10–S17. doi: 10.1002/ajh.25457.
  43. Gattinoni L, Finkelstein SE, Klebanoff CA, et al. Removal of homeostatic cytokine sinks by lymphodepletion enhances the efficacy of adoptively transferred tumor-specific CD8+ T cells. J Exp Med. 2005;202(7):907–12. doi: 10.1084/jem.20050732.
  44. Dudley ME, Wunderlich JR, Yang JC, et al. Adoptive cell transfer therapy following non-myeloablative but lymphodepleting chemotherapy for the treatment of patients with refractory metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2005;23(10):2346–57. doi: 10.1200/JCO.2005.00.240.
  45. Yin Q, Sivina M, Robins H, et al. Ibrutinib therapy increases T cell repertoire diversity in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Immunol. 2017;198(4):1740–7. doi: 10.4049/jimmunol.1601190.
  46. Geyer MB, Park JH, Riviere I, et al. Implications of concurrent ibrutinib therapy on CAR T cell manufacturing and phenotype and on clinical outcomes following CD19-targeted CAR T cell administration in adults with relapsed/refractory CLL. Blood. 2016;128(22):58. doi: 10.1182/blood.V128.22.58.58.
  47. Golubovskaya V, Wu L. Different subsets of T cells, memory, effector functions, and CAR-T immunotherapy. Cancers (Basel). 2016;8(3):36. doi: 10.3390/cancers8030036.
  48. Hoffmann JM, Schubert ML, Wang L, et al. Differences in expansion potential of naive chimeric antigen receptor T cells from healthy donors and untreated chronic lymphocytic leukemia patients. Front Immunol. 2018;8: doi: 10.3389/fimmu.2017.01956.
  49. Sommermeyer D, Hudecek M, Kosasih PL, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells derived from defined CD8+ and CD4+ subsets confer superior antitumor reactivity in vivo. Leukemia. 2016;30(2):492–500. doi: 10.1038/leu.2015.247.
  50. Hill JA, Li D, Hay KA, et al. Infectious complications of CD19-targeted chimeric antigen receptor-modified T-cell immunotherapy. Blood. 2018;131(1):121–30. doi: 10.1182/blood-2017-07-793760.
  51. Hay KA, Hanafi LA, Li D, et al. Kinetics and biomarkers of severe cytokine release syndrome after CD19 chimeric antigen receptor-modified T-cell therapy. Blood. 2017;130(21):2295–306. doi: 10.1182/blood-2017-06-793141.
  52. Gust J, Hay KA, Hanafi LA, et al. Endothelial activation and blood-brain barrier disruption in neurotoxicity after adoptive immunotherapy with CD19 CAR-T cells. Cancer Discov. 2017;7(12):1404–19. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0698.
  53. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2014;6(224):224ra25. doi: 10.1126/scitranslmed.3008226.
  54. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014;371(16):1507–17. doi: 10.1056/NEJMoa1407222.
  55. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy – assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(1):47–62. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.148.