Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе с поражением почек

М.В. Фирсова, Л.П. Менделеева, М.В. Соловьев, Д.А. Миронова, Л.А. Кузьмина, В.Г. Савченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Майя Валерьевна Фирсова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: firs-maia@yandex.ru

Для цитирования: Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Соловьев М.В. и др. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе с поражением почек. Клиническая онкогематология. 2022;15(1):97–106.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-97-106


РЕФЕРАТ

Цель. Изучить эффективность, спектр побочных эффектов высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у больных множественной миеломой (ММ) с острым повреждением почек, в т. ч. с потребностью в гемодиализе (ГД).

Материалы и методы. В ретроспективное одноцентровое исследование включено 64 пациента (30 мужчин, 34 женщины) с ММ, протекающей с поражением почек, в возрасте 19–65 лет (медиана 54 года), которым с 2013 по 2019 г. выполнена аутоТГСК. Медиана креатинина при первичной диагностике ММ составила 462 мкмоль/л, медиана скорости клубочковой фильтрации — 10 мл/мин/1,73 м2 (CKD-EPI). 23 (36 %) пациента были ГД-зависимыми при диагностике заболевания. В результате индукционной терапии прекратить ГД удалось у 13 (57 %) из 23 больных. Перед аутоТГСК общий противоопухолевый ответ составил 91 % (полная ремиссия — 45 %), общий почечный ответ — 80 % (полный почечный ответ — 28 %). Во время выполнения аутоТГСК 10 пациентов оставались ГД-зависимыми. Анализ проводился в двух группах: «ГД–» (больные, независимые от программного ГД во время выполнения аутоТГСК, n = 54) и «ГД+» (больные, которым аутоТГСК выполнялась на фоне программного ГД, n = 10).

Результаты. Реактивация герпесвирусной инфекции и обратимая токсическая энцефалопатия развивались статистически значимо чаще у больных из группы «ГД+» по сравнению с группой «ГД–» (30 vs 6 %, = 0,04 и 20 vs 0 %, = 0,02 соответственно). Больным, зависимым от ГД, статистически значимо чаще требовались трансфузии эритроцитной массы по сравнению с ГД-независимыми пациентами (100 vs 35 % случаев; = 0,0001). Через 100 дней после аутоТГСК общий противоопухолевый ответ увеличился с 91 до 96 %, частота полных ремиссий возросла с 45 до 64 %. После аутоТГСК отмечалось повышение частоты полных почечных ответов с 28 до 34 %, однако общий почечный ответ оставался в пределах 80 %. После аутоТГСК в 1 наблюдении ГД прекращен. В результате лечения 14 (61 %) больных стали независимыми от ГД. Летальность, связанная с трансплантацией, отсутствовала. При медиане наблюдения 48 мес. 5-летняя общая выживаемость больных составила 70 %, 5-летняя безрецидивная выживаемость — 42 %.

Заключение. Выполнение аутоТГСК — возможный, безопасный и эффективный метод лечения пациентов с ММ, осложненной острым повреждением почек. Проведение индукционной терапии с последующей аутоТГСК позволило уменьшить потребность в ГД с 36 % в дебюте ММ до 14 % по окончании лечения.

Ключевые слова: множественная миелома, аутоТГСК, гемодиализ, острое повреждение почек, цилиндровая нефропатия.

Получено: 8 июля 2021 г.

Принято в печать: 28 ноября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N, et al. International Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment. J Clin Oncol. 2016;34(13):1544–57. doi: 10.1200/JCO.2015.65.0044.
  2. Knudsen LM, Hjorth M, Hippe E. Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on the prognosis. Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol. 2000;65(3):175–81. doi: 10.1034/j.1600-0609.2000.90221.x.
  3. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–е548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  4. Yadav P, Cook M, Cockwell P. Current Trends of Renal Impairment in Multiple Myeloma. Kidney Dis (Basel). 2016;1(4):241–57. doi: 10.1159/000442511.
  5. Blade J, Fernandez-Llama P, Bosch F, et al. Renal failure in multiple myeloma: presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution. Arch Intern Med. 1998;158(17):1889–93. doi: 10.1001/archinte.158.17.1889.
  6. Mendeleeva LP, Solovev M, Alexeeva A, et al. Multiple Myeloma in Russia (First Results of the Registration Trial). Blood. 2017;130(S1):5408.
  7. Kastritis E, Terpos E, Dimopoulos MA. Current treatments for renal failure due to multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(11):1477–95. doi: 10.1517/14656566.2013.803068.
  8. Sengul S, Zwizinski C, Simon EE, et al. Endocytosis of light chains induces cytokines through activation of NF-kappaB in human proximal tubule cells. Kidney Int. 2002;62(6):1977–88. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00660.x.
  9. Рехтина И.Г., Казарина Е.В., Столяревич Е.С. и др. Морфологические и иммуногистохимические предикторы почечного ответа на терапию у пациентов с миеломной каст-нефропатией и острым повреждением почек с потребностью в диализе. Терапевтический архив. 2020;92(7):63–9. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000776.
    [Rekhtina IG, Kazarina EV, Stolyarevich ES, et al. Morphological and immunohistochemical predictors of renal response to therapy patients with myeloma cast nephropathy and dialysis-dependent acute kidney injury. Terapevticheskii arkhiv. 2020;92(7):63–9. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000776. (In Russ)]
  10. Dimopoulos MA, Delimpasi S, Katodritou E, et al. Significant improvement in the survival of patients with multiple myeloma presenting with severe renal impairment after the introduction of novel agents. Ann Oncol. 2014;25(1):195–200. doi: 10.1093/annonc/mdt483.
  11. Khan R, Apewokin S, Grazziutti M, et al. Renal insufficiency retains adverse prognostic implications despite renal function improvement following Total Therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Leukemia. 2015;29(5):1195–201. doi: 10.1038/leu.2015.15.
  12. Uttervall K, Duru AD, Lund J, et al. The use of novel drugs can effectively improve response, delay relapse and enhance overall survival in multiple myeloma patients with renal impairment. PLoS One. 2014;9(7):e101819. doi: 10.1371/journal.pone.0101819.
  13. Badros A, Barlogie B, Siegel E, et al. Results of autologous stem cell transplant in multiple myeloma patients with renal failure. Br J Haematol. 2001;114(4):822–9. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.03033.x.
  14. Lee CK, Zangari M, Barlogie B, et al. Dialysis-dependent renal failure in patients with myeloma can be reversed by high-dose myeloablative therapy and autotransplant. Bone Marrow Transplant. 2004;33(8):823–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1704440.
  15. Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Соловьев М.В. и др. Трансплантация аутологичных стволовых клеток крови больным множественной миеломой, осложненной диализ-зависимой почечной недостаточностью. Терапевтический архив. 2020;92(7):70–6. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000777.
    [Firsova MV, Mendeleeva LP, Solovev MV, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma complicated by dialysis-dependent renal failure. Terapevticheskii arkhiv. 2020;92(7):70–6. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000777. (In Russ)]
  16. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.
  17. Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, et al. Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol. 2010;28(33):4976–84. doi: 10.1200/JCO.2010.30.8791.
  18. Waszczuk-Gajda A, Lewandowski Z, Drozd-Sokolowska J, et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in dialysis-dependent multiple myeloma patients-DAUTOS Study of the Polish Myeloma Study Group. Eur J Haematol. 2018;101(4):475–85. doi: 10.1111/ejh.13101.
  19. Ecotiere L, Thierry A, Debiais-Delpech C, et al. Prognostic value of kidney biopsy in myeloma cast nephropathy: a retrospective study of 70 patients. Nephrol Dial Transplant. 2016;31(1):64–72. doi: 10.1093/ndt/gfv283.
  20. Roussou M, Kastritis E, Migkou M, et al. Treatment of patients with multiple myeloma complicated by renal failure with bortezomib-based regimens. Leuk Lymphoma. 2008;49(5):890–5. doi: 10.1080/10428190801930506.
  21. St Bernard R, Chodirker L, Masih-Khan E, et al. Efficacy, toxicity and mortality of autologous SCT in multiple myeloma patients with dialysis-dependent renal failure. Bone Marrow Transplant. 2015;50(1):95–9. doi: 10.1038/bmt.2014.226.
  22. Li AY, Atenafu EG, Bernard RS, et al. Toxicity and survival outcomes of autologous stem cell transplant in multiple myeloma patients with renal insufficiency: an institutional comparison between two eras. Bone Marrow Transplant. 2020;55(3):578–85. doi: 10.1038/s41409-019-0697-8.
  23. Parikh GC, Amjad AI, Saliba RM, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse renal failure in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(7):812–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.03.021.
  24. Tosi P, Zamagni E, Ronconi S, et al. Safety of autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma and chronic renal failure. Leukemia. 2000;14(7):1310–3. doi: 10.1038/sj.leu.2401819.
  25. Bird JM, Fuge R, Sirohi B, et al. The clinical outcome and toxicity of high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with myeloma or amyloid and severe renal impairment: a British Society of Blood and Marrow Transplantation study. Br J Haematol. 2006;134(4):385–90. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06191.x.
  26. Knudsen LM, Nielsen B, Gimsing P, Geisler C. Autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: outcome in patients with renal failure. Eur J Haematol. 2005;75(1):27–33. doi: 10.1111/j.1600-0609.2005.00446.x.
  27. Mohyuddin GR, Abbasi S, Okoniewski M, et al. Inpatient mortality of patients with multiple myeloma and renal impairment undergoing autologous stem cell transplantation. Eur J Haematol. 2020;105(5):571–7. doi: 10.1111/ejh.13487.
  28. Rios-Tamayo R, Sainz J, Martinez-Lopez J, et al. Early mortality in multiple myeloma: the time-dependent impact of comorbidity: A population-based study in 621 real-life patients. Am J Hematol. 2016;91(7):700–4. doi: 10.1002/ajh.24389.
  29. Boenink R, Stel VS, Waldum-Grevbo BE, et al. Data from the ERA-EDTA Registry were examined for trends in excess mortality in European adults on kidney replacement therapy. Kidney Int. 2020;98(4):999–1008. doi: 10.1016/j.kint.2020.05.039.
  30. Antlanger M, Dust T, Reiter T, et al. Impact of renal impairment on outcomes after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: a multi-center, retrospective cohort study. BMC Cancer. 2018;18(1):1008. doi: 10.1186/s12885-018-4926-0.

Плазмобластная лимфома у пациентов с ВИЧ-инфекцией: обзор литературы и результаты российского многоцентрового ретроспективного исследования

М.О. Попова1, И.В. Цыганков1, Я.В. Гудожникова1, Ю.А. Рогачева1, Н.П. Волков1, К.В. Лепик1, М.В. Демченкова2, М.В. Григорьева2, А.Ю. Ефиркина2, Т.В. Шнейдер3, Ю.В. Копейкина3, С.А. Степанова3, В.Г. Потапенко4, А.В. Климович4, Н.В. Медведева4, М.А. Колесникова5, Т.И. Поспелова5, Н.Б. Михайлова1, В.В. Байков1, А.Д. Кулагин1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», ул. Фрунзе, д. 32, Иркутск, Российская Федерация, 664035

3 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45, корп. 2А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

4 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

5 Городской гематологический центр, ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051

Для переписки: Марина Олеговна Попова, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(911)711-39-77; e-mail: marina.popova.spb@gmail.com

Для цитирования: Попова М.О., Цыганков И.В., Гудожникова Я.В. и др. Плазмобластная лимфома у пациентов с ВИЧ-инфекцией: обзор литературы и результаты российского многоцентрового ретроспективного исследования. Клиническая онкогематология. 2022;15(1):28–41.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-28-41


РЕФЕРАТ

Актуальность. Плазмобластная лимфома (ПБЛ) относится к редким вариантам лимфопролиферативных заболеваний и встречается почти исключительно на фоне иммунодефицитных состояний. Наибольший опыт химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при данном варианте лимфомы накоплен именно у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Цель. Представить современные подходы к диагностике и терапии ПБЛ у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также результаты первого многоцентрового ретроспективного исследования эпидемиологии и эффективности терапии ПБЛ у ВИЧ-инфицированных пациентов в Российской Федерации.

Материалы и методы. В исследование включено 26 пациентов с ПБЛ и ВИЧ-инфекцией, получавших лечение или наблюдавшихся в 2012–2019 гг. в 5 российских центрах. Настоящее исследование является частью многоцентрового ретроспективного исследования по изучению эпидемиологии лимфом у пациентов с ВИЧ-инфекцией в России.

Результаты. ПБЛ составила 9,5 % всех лимфом у ВИЧ-инфицированных пациентов, включенных в многоцентровое ретроспективное исследование по изучению эпидемиологии лимфом у пациентов с ВИЧ-инфекцией в России. Эпидемиологические характеристики включенных пациентов соответствовали ранее опубликованным работам: диагностика преимущественно на поздних стадиях заболевания (88 %), поражение слизистых оболочек полости рта и носа, часто с вовлечением костей лицевого скелета (65 %), отсутствие оптимального контроля ВИЧ-инфекции (66,7 %). В качестве первой линии пациентам чаще всего проводилась EPOCH-подобная терапия (50 %). Однако эффективность первичной терапии была неудовлетворительная. Общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) в течение 1 года после начала первой линии терапии составили 57 и 46 % соответственно. Включение бортезомиба в первую линию терапии связано с тенденцией к более благоприятному прогнозу. У половины пациентов регистрируется рецидив или прогрессирование лимфомы после первичного лечения. Наиболее часто используемым режимом второй линии терапии была схема DHAP. Общий ответ на терапию второй линии 38,5 %. После начала второй линии терапии 1-летние ОВ и ВБП составили 26 и 15 % соответственно.

Заключение. Пациенты с ПБЛ на фоне ВИЧ-инфекции имеют неблагоприятный прогноз. Усилия по улучшению прогноза пациентов с ПБЛ на фоне ВИЧ-инфекции должны быть направлены на повышение эффективности первой линии терапии и предполагают включение интенсивных схем химиотерапии с использованием бортезомиба. Место аутоТГСК и аллоТГСК в терапии ПБЛ четко не определено, однако пациентов с ПБЛ, несмотря на ВИЧ-инфекцию, следует рассматривать как кандидатов на аутоТГСК в первой ремиссии и на аллоТГСК в случае развития рецидива. Необходимы проспективные многоцентровые исследования с целью оптимизировать лечение пациентов с ПБЛ на фоне ВИЧ-инфекции.

Ключевые слова: плазмобластная лимфома, ВИЧ-инфекция, вирус Эпштейна—Барр, MYC, PD-1/PD-L1/2, аутоТГСК, аллоТГСК, бортезомиб, ниволумаб, иммунотерапия.

Получено: 20 июля 2021 г.

Принято в печать: 27 ноября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. World Health Organization. HIV data and statistics. Available from: https://www.who.int/teams/global-hiv-hepatitis-and-stis-programmes/hiv/strategic-information/hiv-data-and-statistics (accessed 20.07.2021).
  2. Shiels MS, Pfeiffer RM, Gail MH, et al. Cancer burden in the HIV-infected population in the United States. J Natl Cancer Inst. 2011;103(9):753–62. doi: 10.1093/jnci/djr076.
  3. Heron M. Deaths: Leading Causes for 2017. Natl Vital Stat Rep. 2019;68(6):1–77.
  4. Selik RM, Mokotoff ED, Branson B, et al. Revised Surveillance Case Definition for HIV Infection — United States, 2014. Morbid Mortal Weekly Rep. 2014;63(RR-03):1–10.
  5. Robbins HA, Shiels MS, Pfeiffer RM, et al. Epidemiologic contributions to recent cancer trends among HIV-infected people in the United States. AIDS. 2014;28(6):881–90. doi: 10.1097/QAD.0000000000000163.
  6. Goncalves PH, Montezuma-Rusca JM, Yarchoan R, Uldrick TS. Cancer prevention in HIV-infected populations. Semin Oncol. 2016;43(1):173–88. doi: 10.1053/j.seminoncol.2015.09.011.
  7. Delecluse HJ, Anagnostopoulos I, Dallenbach F, et al. Plasmablastic lymphomas of the oral cavity: a new entity associated with the human immunodeficiency virus infection. 1997;89(4):1413–20.
  8. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 2011;117(19):5019–32. doi: 10.1182/blood-2011-01-293050.
  9. Knowles DM, Chadburn A Lymphadenopathy and the lymphoid neoplasms associated with the acquired immune deficiency syndrome (AIDS). In: Knowles DM, ed. Neoplastic Hematopathology. Baltimore: Williams and Walker; 1992. pp. 773.
  10. Zuze T, Painschab MS, Seguin R, et al. Plasmablastic lymphoma in Malawi. Infect Agent Cancer. 2018;13:22. doi: 10.1186/s13027-018-0195-4.
  11. Liu JJ, Zhang L, Ayala E, et al. Human immunodeficiency virus (HIV)-negative plasmablastic lymphoma: a single institutional experience and literature review. Leuk Res. 2011;35(12):1571–7. doi: 10.1016/j.leukres.2011.06.023.
  12. Tchernonog E, Faurie P, Coppo P, et al. Clinical characteristics and prognostic factors of plasmablastic lymphoma patients: analysis of 135 patients from the LYSA group. Ann Oncol. 2017;28(4):843–8. doi: 10.1093/annonc/mdw684.
  13. Castillo JJ, Winer ES, Stachurski D, et al. Clinical and pathological differences between human immunodeficiency virus-positive and human immunodeficiency virus-negative patients with plasmablastic lymphoma. Leuk Lymphoma. 2010;51(11):2047–53. doi: 10.3109/10428194.2010.516040.
  14. Morscio J, Dierickx D, Nijs J, et al. Clinicopathologic comparison of plasmablastic lymphoma in HIV-positive, immunocompetent, and posttransplant patients: single-center series of 25 cases and meta-analysis of 277 reported cases. Am J Surg Pathol. 2014;38(7):875–86. doi: 10.1097/PAS.0000000000000234.
  15. Loghavi S, Alayed K, Aladily TN, et al. Stage, age, and EBV status impact outcomes of plasmablastic lymphoma patients: a clinicopathologic analysis of 61 patients. J Hematol Oncol. 2015;8:65. doi: 10.1186/s13045-015-0163-z.
  16. Bibas M, Antinori A. EBV and HIV-Related Lymphoma. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2009;1(2):e2009032. doi: 10.4084/MJHID.2009.032.
  17. Castillo J, Pantanowitz L, Dezube BJ. HIV-associated plasmablastic lymphoma: lessons learned from 112 published cases. Am J Hematol. 2008;83(10):804–9. doi: 10.1002/ajh.21250.
  18. Dolcetti R, Gloghini A, Caruso A, Carbone A. A lymphomagenic role for HIV beyond immune suppression? Blood. 2016;127(11):1403–9. doi: 10.1182/blood-2015-11-681411.
  19. Valera A, Balague O, Colomo L, et al. IG/MYC rearrangements are the main cytogenetic alteration in plasmablastic lymphomas. Am J Surg Pathol. 2010;34(11):1686–94. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181f3e29f.
  20. Montes-Moreno S, Martinez-Magunacelaya N, Zecchini-Barrese T, et al. Plasmablastic lymphoma phenotype is determined by genetic alterations in MYC and PRDM1. Mod Pathol. 2017;30(1):85–94. doi: 10.1038/modpathol.2016.162.
  21. Garcia JF, Roncador G, Garcia JF, et al. PRDM1/BLIMP-1 expression in multiple B and T-cell lymphoma. Haematologica. 2006;91(4):467–74.
  22. Liu F, Asano N, Tatematsu A, et al. Plasmablastic lymphoma of the elderly: a clinicopathological comparison with age-related Epstein-Barr virus-associated B cell lymphoproliferative disorder. Histopathology. 2012;61(6):1183–97. doi: 10.1111/j.1365-2559.2012.04339.x.
  23. Boy SC, van Heerden MB, Babb C, et al. Dominant genetic aberrations and coexistent EBV infection in HIV-related oral plasmablastic lymphomas. Oral Oncol. 2011;47(9):883–7. doi: 10.1016/j.oraloncology.2011.06.506.
  24. Gruhne B, Sompallae R, Masucci MG. Three Epstein-Barr virus latency proteins independently promote genomic instability by inducing DNA damage, inhibiting DNA repair and inactivating cell cycle checkpoints. Oncogene. 2009;28(45):3997–4008. doi: 10.1038/onc.2009.258.
  25. Price AM, Luftig MA. Dynamic Epstein-Barr virus gene expression on the path to B-cell transformation. Adv Virus Res. 2014;88:279–313. doi: 10.1016/B978-0-12-800098-4.00006-4.
  26. Ma SD, Hegde S, Young KH, et al. A new model of Epstein-Barr virus infection reveals an important role for early lytic viral protein expression in the development of lymphomas. J Virol. 2011;85(1):165–77. doi: 10.1128/JVI.01512-10.
  27. Shannon-Lowe C, Adland E, Bell AI, et al. Features distinguishing Epstein-Barr virus infections of epithelial cells and B cells: viral genome expression, genome maintenance, and genome amplification. J Virol. 2009;83(15):7749–60. doi: 10.1128/JVI.00108-09.
  28. Di Pietro A. Epstein-Barr Virus Promotes B Cell Lymphomas by Manipulating the Host Epigenetic Machinery. Cancers (Basel). 2020;12(10):3037. doi: 10.3390/cancers12103037.
  29. Montes-Moreno S, Gonzalez-Medina AR, Rodriguez-Pinilla SM, et al. Aggressive large B-cell lymphoma with plasma cell differentiation: immunohistochemical characterization of plasmablastic lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma with partial plasmablastic phenotype. Haematologica. 2010;95(8):1342–9. doi: 10.3324/haematol.2009.016113.
  30. Harmon CM, Smith LB. Plasmablastic Lymphoma: A Review of Clinicopathologic Features and Differential Diagnosis. Arch Pathol Lab Med. 2016;140(10):1074–8. doi: 10.5858/arpa.2016-0232-RA.
  31. Grimm KE, O’Malley DP. Aggressive B cell lymphomas in the 2017 revised WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. Ann Diagn Pathol. 2019;38:6–10. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2018.09.014.
  32. Ramis-Zaldivar JE, Gonzalez-Farre B, Nicolae A, et al. MAP-kinase and JAK-STAT pathways dysregulation in plasmablastic lymphoma. Haematologica. 2021;106(10):2682–93. doi: 10.3324/haematol.2020.271957.
  33. Nasta SD, Carrum GM, Shahab I, et al. Regression of a plasmablastic lymphoma in a patient with HIV on highly active antiretroviral therapy. Leuk Lymphoma. 2002;43(2):423–6. doi: 10.1080/10428190290006260.
  34. Lester R, Li C, Phillips P, et al. Improved outcome of human immunodeficiency virus-associated plasmablastic lymphoma of the oral cavity in the era of highly active antiretroviral therapy: a report of two cases. Leuk Lymphoma. 2004;45(9):1881–5. doi: 10.1080/10428190410001697395.
  35. Armstrong R, Bradrick J, Liu YC. Spontaneous regression of an HIV-associated plasmablastic lymphoma in the oral cavity: a case report. J Oral Maxillofac Surg. 2007;65(7):1361–4. doi: 10.1016/j.joms.2005.12.039.
  36. Yordanova K, Stilgenbauer S, Bohle RM, et al. Spontaneous regression of a plasmablastic lymphoma with MYC rearrangement. Br J Haematol. 2019;186(6):e203–e207. doi: 10.1111/bjh.16082.
  37. Natkunam Y, Gratzinger D, Chadburn A, et al. Immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders: time for reappraisal? Blood. 2018;132(18):1871–8. doi: 10.1182/blood-2018-04-842559.
  38. Vaubell JI, Sing Y, Ramburan A, et al. Pediatric plasmablastic lymphoma: a clinicopathologic study. Int J Surg Pathol. 2014;22(7):607–16. doi: 10.1177/1066896914531815.
  39. Jariwal R, Raza N, Bhandohal J, Cobos E. Non-Hodgkin’s Plasmablastic Lymphoma as Initial Presentation of Human Immunodeficiency Virus. J Investig Med High Impact Case Rep. 2021;9:23247096211014689. doi: 10.1177/23247096211014689.
  40. Little RF, Dunleavy K. Update on the treatment of HIV-associated hematologic malignancies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013(1):382–8. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.382.
  41. Schommers P, Wyen C, Hentrich M, et al. Poor outcome of HIV-infected patients with plasmablastic lymphoma: results from the German AIDS-related lymphoma cohort study. AIDS. 2013;27(5):842–5. doi: 10.1097/QAD.0b013e32835e069d.
  42. Dittus C, Grover N, Ellsworth S, et al. Bortezomib in combination with dose-adjusted EPOCH (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin) induces long-term survival in patients with plasmablastic lymphoma: a retrospective analysis. Leuk Lymphoma. 2018;59(9):2121–7. doi: 10.1080/10428194.2017.1416365.
  43. Barta SK, Xue X, Wang D, et al. Treatment factors affecting outcomes in HIV-associated non-Hodgkin lymphomas: a pooled analysis of 1546 patients. Blood. 2013;122(19):3251–62. doi: 10.1182/blood-2013-04-498964.
  44. Castillo JJ, Furman M, Beltran BE, et al. Human immunodeficiency virus-associated plasmablastic lymphoma: poor prognosis in the era of highly active antiretroviral therapy. Cancer. 2012;118(21):5270–7. doi: 10.1002/cncr.27551.
  45. Ibrahim IF, Shapiro GA, Naina HVK. Treatment of HIV-associated plasmablastic lymphoma: A single-center experience with 25 patients. J Clin Oncol. 2014;32(5 Suppl):8583. doi: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.8583.
  46. NCCN Guidelines Version: 4.2021. B-Cell Lymphomas. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf. (accessed 20.07.2021).
  47. Antinori A, Cingolani A, Alba L, et al. Better response to chemotherapy and prolonged survival in AIDS-related lymphomas responding to highly active antiretroviral therapy. AIDS. 2001;15(12):1483–91. doi: 10.1097/00002030-200108170-00005.
  48. Guan B, Zhang X, Ma H, et al. Meta-analysis of highly active anti-retroviral therapy for treatment of plasmablastic lymphoma. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2010;3(1):7–12. doi: 10.1016/s1658-3876(10)50050-5.
  49. Francischini E, Martins FM, Braz-Silva PH, et al. HIV-associated oral plasmablastic lymphoma and role of adherence to highly active antiretroviral therapy. Int J STD AIDS. 2010;21(1):68–70. doi: 10.1258/ijsa.2008.008476.
  50. Re A, Cattaneo C, Michieli M, et al. High-dose therapy and autologous peripheral-blood stem-cell transplantation as salvage treatment for HIV-associated lymphoma in patients receiving highly active antiretroviral therapy. J Clin Oncol. 2003;21(23):4423–7. doi: 10.1200/JCO.2003.06.039.
  51. Re A, Michieli M, Casari S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation as salvage treatment for AIDS-related lymphoma: long-term results of the Italian Cooperative Group on AIDS and Tumors (GICAT) study with analysis of prognostic factors. Blood. 2009;114(7):1306–13. doi: 10.1182/blood-2009-02-202762.
  52. Popova MO, Rogacheva YA, Nekrasova AV, et al. Autologous hematopoietic cell transplantation for HIV-related lymphoma: results of a single center (CIC725) matched case-control study. Cell Ther Transplant. 2017;6(4):42–51. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2017-6-4-42-51.
  53. Popova M, Tsygankov I, Rogacheva Y, et al. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with HIV-related lymphoma. Annals Oncol. 2020;31(Suppl 4):S651. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.010.
  54. Younan P, Kowalski J, Kiem HP. Genetic modification of hematopoietic stem cells as a therapy for HIV/AIDS. Viruses. 2013;5(12):2946–62. doi: 10.3390/v5122946.
  55. Mock U, Machowicz R, Hauber I, et al. mRNA transfection of a novel TAL effector nuclease (TALEN) facilitates efficient knockout of HIV co-receptor CCR5. Nucl Acids Res. 2015;43(11):5560–71. doi: 10.1093/nar/gkv469.
  56. Wang CX, Cannon PM. The clinical applications of genome editing in HIV. 2016;127(21):2546–52. doi: 10.1182/blood-2016-01-678144.
  57. Попова М.О., Сергеев В.С., Лепик К.В. и др. Генная клеточная терапия ВИЧ и злокачественных опухолей кроветворной и лимфатической ткани на основе трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием сайт-специфического редактирования генома. Журнал инфектологии. 2017;9(1):31–9. doi: 10.22625/2072-6732-2017-9-1-31-39.
    [Popova MО, Sergeev VS, Lepik KV, et al. Gene-Cell Therapy of HIV and Hematological Malignances Based on Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Site-Specific Genome Editing. Journal Infectology. 2017;9(1):31–9. doi: 10.22625/2072-6732-2017-9-1-31-39. (In Russ)]
  58. Morgan RA, Gray D, Lomova A, et al. Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy: Progress and Lessons Learned. Cell Stem Cell. 2017;21(5):574–90. doi: 10.1016/j.stem.2017.10.010.
  59. Popova MO, Lepik KV, Sergeev VS, et al. Clinical implementation of genome editing for correction of human diseases. Cell Ther Transplant. 2017;6(1):37–43. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2017-6-1-37-43.
  60. Serrano D, Carrion R, Balsalobre P, et al. Spanish Cooperative Groups GELTAMO and GESIDA. HIV-associated lymphoma successfully treated with peripheral blood stem cell transplantation. Exp Hematol. 2005;33(4):487–94. doi: 10.1016/j.exphem.2004.12.008.
  61. Bowden RA, Coombs RW, Nikora BH, et al. Progression of human immunodeficiency virus type-1 infection after allogeneic marrow transplantation. Am J Med. 1990;88(5N):49N–52N.
  62. Al-Malki MM, Castillo JJ, Sloan JM, et al. Hematopoietic cell transplantation for plasmablastic lymphoma: a review. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(12):1877–84. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.06.009.
  63. Gupta V, Tomblyn M, Pedersen TL, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation in human immunodeficiency virus-positive patients with hematologic disorders: a report from the center for international blood and marrow transplant research. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(7):864–71. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.03.023.
  64. Hamadani M, Devine SM. Reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in HIV patients with hematologic malignancies: yes, we can. Blood. 2009;114(12):2564–6. doi: 10.1182/blood-2009-06-229666.
  65. Afanasyev BV, Popova MO, Bondarenko SN, et al. St. Petersburg experience of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute leukemia and human immunodeficiency virus. Cell Ther Transplant. 2015;4(1–2):24–30. doi: 10.18620/1866-8836-2015-4-1-2-24-30.
  66. Yoon JH, Jeon YW, Lee SE, et al. Allogeneic stem cell transplantation using lymphoablative rather than myeloablative conditioning regimen for relapsed or refractory lymphomas. Hematol Oncol. 2017;35(1):17–24. doi: 10.1002/hon.2201.
  67. Rong C, Sheng L, Wu A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in a patient with HIV-negative recurrent plasmablastic lymphoma: A case report. Medicine (Baltimore). 2021;100(7):e24498. doi: 10.1097/MD.0000000000024498.
  68. Lepik KV, Mikhailova NB, Moiseev IS, et al. Nivolumab for the treatment of relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma after ASCT and in ASCT-naive patients. Leuk Lymphoma. 2019;60(9):2316–9. doi: 10.1080/10428194.2019.1573368.
  69. Ambinder RF, Wu J, Logan B, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant for HIV Patients with Hematologic Malignancies: The BMT CTN-0903/AMC-080 Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(11):2160–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.06.033.
  70. Umeanaeto O, Gamboa J, Diaz J, et al. Incorporating Bortezomib in the Management of Plasmablastic Lymphoma. Anticancer Res. 2019;39(9):5003–7. doi: 10.21873/anticanres.13690.
  71. Castillo JJ, Reagan JL, Sikov W, et al. Bortezomib in combination with infusional dose-adjusted EPOCH for the treatment of plasmablastic lymphoma. Br J Haematol. 2015;169(3):352–5. doi: 10.1111/bjh.1330.
  72. Cao C, Liu T, Zhu H, et al. Bortezomib-contained chemotherapy and thalidomide combined with CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone) play promising roles in plasmablastic lymphoma: a case report and literature review. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14(5):e145–е150. doi: 10.1016/j.clml.2014.03.002.
  73. Cencini E, Fabbri A, Guerrini S, et al. Long-term remission in a case of plasmablastic lymphoma treated with COMP (cyclophosphamide, liposomal doxorubicin, vincristine, prednisone) and bortezomib. Eur J Haematol. 2016;96(6):650–4. doi: 10.1111/ejh.12732.
  74. Colomo L, Loong F, Rives S, et al. Diffuse large B-cell lymphomas with plasmablastic differentiation represent a heterogeneous group of disease entities. Am J Surg Pathol. 2004;28(6):736–47. doi: 10.1097/01.pas.0000126781.87158.e3.
  75. Holderness BM, Malhotra S, Levy NB, Danilov AV. Brentuximab vedotin demonstrates activity in a patient with plasmablastic lymphoma arising from a background of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(12):e197–е199. doi: 10.1200/JCO.2012.46.9593.
  76. Pretscher D, Kalisch A, Wilhelm M, et al. Refractory plasmablastic lymphoma-a review of treatment options beyond standard therapy. Ann Hematol. 2017;96(6):967–70. doi: 10.1007/s00277-016-2904-7.
  77. Laurent C, Fabiani B, Do C, et al. Immune-checkpoint expression in Epstein-Barr virus positive and negative plasmablastic lymphoma: a clinical and pathological study in 82 patients. Haematologica. 2016;101(8):976–84. doi: 10.3324/haematol.2016.141978.
  78. Damlaj M, Alzayed M, Alahmari B, et al. Therapeutic Potential of Checkpoint Inhibitors in Refractory Plasmablastic Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19(10):e559–e563. doi: 10.1016/j.clml.2019.06.008.
  79. Popova M, Rogacheva Y, Tsygankov I, et al. Immunotherapy in patients with relapsed/refractory HIV-related lymphomas. Annals Oncol. 2019;30(11):XI22. doi: 10.1093/annonc/mdz449.015.
  80. Lepik KV, Mikhailova NB, Kondakova EV, et al. A Study of Safety and Efficacy of Nivolumab and Bendamustine (NB) in Patients With Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma After Nivolumab Monotherapy Failure. Hemasphere. 2020;4(3):e401. doi: 10.1097/HS9.0000000000000401.
  81. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–68. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800.
  82. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. [Kaprin AD, Starinskii VV, Shakhzadova AO. Sostoyanie onkologicheskoi pomoshchi naseleniyu Rossii v 2019 godu. (The state of cancer care in Russia in 2019.) Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU “NMITs radiologii” Publ.; (In Russ)]
  83. Информационные бюллетени Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом: Бюллетень № 40 (электронный документ). Доступно по: http://www.hivrussia.ru/files/bulpdf. Ссылка активна на 20.07.2021.
    [Information Bulletins of Federal Scientific and Methodological Center for the Prevention and Control of AIDS: Bulletin No. 40 (Internet). Available from: http://www.hivrussia.ru/files/bul_40.pdf. (accessed 20.07.2021) (In Russ)]

Кармустин в терапии В-клеточных лимфом

Д.А. Королева, Е.Е. Звонков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Дарья Александровна Королева, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-44-72; e-mail: koroleva_12-12@mail.ru

Для цитирования: Королева Д.А., Звонков Е.Е. Кармустин в терапии В-клеточных лимфом. Клиническая онкогематология. 2021;14(4):496–502.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-496-502


РЕФЕРАТ

Цель. Анализ эффективности и токсичности различных схем высокодозной химиотерапии с целью определить оптимальный режим кондиционирования при трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Материалы и методы. В настоящем обзоре проведен анализ нескольких сравнительных ретроспективных исследований. Изучение фактических данных осуществлялось в два этапа, заключавшихся в поиске и последующей первичной обработке доступной литературы. В базе данных PubMed проведен поиск публикаций по теме, охватывающий период с 2004 по 2020 г.

Результаты. При рецидивах и рефрактерных формах неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина по результатам анализа литературных данных кармустин в составе режима кондиционирования BEAM демонстрирует удовлетворительную эффективность. Использование режима кондиционирования BEAM с последующей аутоТГСК позволяет достичь до 50 % полных ремиссий у пациентов с неходжкинскими лимфомами и до 70 % у больных лимфомой Ходжкина. В сравнительных исследованиях показано, что несмотря на опасения, связанные с развитием тяжелой токсичности, применение кармустина не коррелировало с увеличением частоты нежелательных явлений. Легочная и печеночная токсичность оказалась сопоставимой с таковой при использовании альтернативных программ высокодозной химиотерапии и составила 9 и 6 % при применении режимов LEAM и BEAM соответственно. Кроме того, в условиях отсутствия тиотепы рассмотрена и проанализирована возможность использования кармустина у пациентов с первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомой ЦНС.

Заключение. Доказана высокая эффективность кармустина в составе режима кондиционирования BEAM с последующей аутоТГСК в крайне неблагоприятной группе больных с рецидивами и рефрактерным течением неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина с приемлемым профилем токсичности. Изучение роли кармустина в терапии первичной лимфомы ЦНС представляется важным направлением клинических исследований, результаты которых позволят разработать рациональные опции лечения этой категории больных.

Ключевые слова: кармустин, неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина, аутоТГСК, ломустин, тиотепа, первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома ЦНС.

Получено: 15 июля 2021 г.

Принято в печать: 10 сентября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Fleming AB, Saltzman WM. Pharmacokinetics of the carmustine implant. Clin Pharmacokinet. 2002;41(6):403–19. doi: 10.2165/00003088-200241060-00002.
  2. Damaj G, Cornillon J, Bouabdallah K, et al. Carmustine replacement in intensive chemotherapy preceding reinjection of autologous HSCs in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: A review. Bone Marrow Transplant. 2017;52(7):941–9. doi: 10.1038/bmt.2016.340.
  3. Fenske TS, Zhang MJ, Carreras J, et al. Autologous or reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-sensitive mantle-cell lymphoma: Analysis of transplantation timing and modality. J Clin Oncol. 2014;32(4):273–81. doi: 10.1200/jco.2013.49.2454.
  4. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood. 2005;105(7):2677–84. doi: 10.1182/blood-2004-10-3883.
  5. Wang TF, Fiala MA, Cashen AF, et al. A phase II study of V-BEAM as conditioning regimen before second auto-SCT for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2014;49(11):1366–70. doi: 10.1038/bmt.2014.163.
  6. Bachanova V, Burns LJ. Hematopoietic cell transplantation for Waldenstrom macroglobulinemia. Bone Marrow Transplant. 2012;47(3):330–6. doi: 10.1038/bmt.2011.105.
  7. Sharma A, Kayal S, Iqbal S, et al. Comparison of BEAM vs. LEAM regimen in autologous transplant for lymphoma at AIIMS. Springerplus. 2013;2(1):1–6. doi: 10.1186/2193-1801-2-489.
  8. Colita A, Colita A, Bumbea H, et al. LEAM vs. BEAM vs. CLV Conditioning Regimen for Autologous Stem Cell Transplantation in Malignant Lymphomas. Retrospective Comparison of Toxicity and Efficacy on 222 Patients in the First 100 Days After Transplant, On Behalf of the Romanian Society for Bon. Front Oncol. 2019;9:892. doi: 10.3389/fonc.2019.00892.
  9. Kothari J, Foley M, Peggs KS, et al. A retrospective comparison of toxicity and initial efficacy of two autologous stem cell transplant conditioning regimens for relapsed lymphoma: LEAM and BEAM. Bone Marrow Transplant. 2016;51(10):1397–9. doi: 10.1038/bmt.2016.134.
  10. Tsang ES, Villa D, Loscocco F, et al. High-dose Benda-EAM versus BEAM in patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma undergoing autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2019;54(3):481–4. doi: 10.1038/s41409-018-0328-9.
  11. Joffe E, Rosenberg D, Rozovski U, et al. Replacing carmustine by thiotepa and cyclophosphamide for autologous stem cell transplantation in Hodgkin’s and non-Hodgkin’s B-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2018;53(1):29–33. doi: 10.1038/bmt.2017.205.
  12. Duque-Afonso J, Ihorst G, Waterhouse M, et al. Comparison of reduced-toxicity conditioning protocols using fludarabine, melphalan combined with thiotepa or carmustine in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2021;56(1):110–20. doi: 10.1038/s41409-020-0986-2.
  13. Puig N, De La Rubia J, Remigia MJ, et al. Morbidity and transplant-related mortality of CBV and BEAM preparative regimens for patients with lymphoid malignancies undergoing autologous stem-cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2006;47(8):1488–94. doi: 10.1080/10428190500527769.
  14. Caimi PF, William BM, Rondon CH S, et al. Comparison of 2 Carmustine-Containing Regimens in the Rituximab Era: Excellent Outcomes Even in Poor-Risk Patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(11):1926–31. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.06.007.
  15. Kirschey S, Flohr T, Wolf HH, et al. Rituximab combined with DexaBEAM followed by high dose therapy as salvage therapy in patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma: Mature results of a phase II multicentre study. Br J Haematol. 2015;168(6):824–34. doi: 10.1111/bjh.13234.
  16. Brandes AA, Tosoni A, Amista P, et al. How effective is BCNU in recurrent glioblastoma in the modern era? A phase II trial. Neurology. 2004;63(7):1281–4. doi: 10.1212/01.wnl.0000140495.33615.ca.
  17. Alnahhas I, Jawish M, Alsawas M, et al. Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary Central Nervous System Lymphoma: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2019;19(3):е129–е141. doi: 10.1016/j.clml.2018.11.018.
  18. Omuro A, Correa DD, DeAngelis LM, et al. R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma. 2015;125(9):1403–10. doi: 10.1182/blood-2014-10-604561.

Отдаленные результаты терапии ниволумабом у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в реальной клинической практике

К.В. Лепик1, Н.П. Волков1, Н.Б. Михайлова1, Е.В. Кондакова1, Л.А. Цветкова1, Ю.Р. Залялов1, Е.Е. Лепик1, Л.В. Федорова1, А.В. Бейнарович1, М.В. Демченкова2, О.Г. Смыкова1, П.В. Коцелябина1, И.С. Моисеев1, В.В. Байков1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», ул. Фрунзе, д. 32, Иркутск, Российская Федерация, 664035

Для переписки: Кирилл Викторович Лепик, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; е-mail: lepikkv@gmail.com

Для цитирования: Лепик К.В., Волков Н.П., Михайлова Н.Б. и др. Отдаленные результаты терапии ниволумабом у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):280–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-280-288


РЕФЕРАТ

Цель. Оценка прогностических факторов и анализ результатов лечения при использовании ниволумаба у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 42 пациентов, получавших ниволумаб в дозе 3 мг/кг после аутоТГСК в период с 2016 по 2020 г. Ответ на терапию ниволумабом оценивался каждые 3 мес. посредством ПЭТ/КТ всего тела согласно критериям LYRIC. Профиль токсичности оценивался путем регистрации нежелательных явлений (НЯ) согласно критериям NCI CTCAE 4.03.

Результаты. В исследование включено 42 пациента с рецидивами и рефрактерным течением кЛХ: 21 (50 %) мужчина и 21 (50 %) женщина. Медиана возраста составила 32,5 года (диапазон 22–43 года). Стадия кЛХ на момент постановки диагноза: II — у 14 (33,3 %) пациентов, III — у 12 (28,6 %), IV — у 16 (38,1 %). Первичная химиорезистентность после первой линии терапии констатирована у 26 (61,9 %) пациентов, ранний рецидив — у 4 (9,52 %). Медиана наблюдения составила 38 мес., 3-летняя общая выживаемость — 97 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 83,2–99,6 %), 3-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 34,8 % (95% ДИ 20,3–49,9 %; медиана 12,9 мес.). Объективный ответ констатирован у 69 % пациентов, полный ответ (ПО) — у 33,3 %, частичный — у 35,7 %, стабилизация заболевания — у 7,1 %, неопределенный ответ — у 14,3 %, прогрессирование — у 9,5 %. Анализ факторов, влияющих на ВБП, выявил статистически значимые различия у пациентов, достигших ПО после 6 введений ниволумаба: 3-летняя ВБП 56,2 (95% ДИ 24,4–79,1 %) vs 25,2 % (95% ДИ 10,46–43,1 %) у пациентов, не достигших ПО (= 0,054). При наличии экстранодальных поражений на момент начала терапии ниволумабом ВБП составила 29 (95% ДИ 7,8–37,5 %) vs 68 % (95% ДИ 35,9–86,8 %) при их отсутствии (= 0,0079). Общая частота НЯ на фоне терапии ниволумабом составила 92,9 %, тяжелые НЯ III–IV степени выявлены у 19,1 % пациентов.

Заключение. Ниволумаб демонстрирует высокую эффективность в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением кЛХ после неудачи аутоТГСК и значительно улучшает прогноз по сравнению с историческим контролем. Эффективность ниволумаба не зависит от использования брентуксимаба ведотина или длительности предшествующей терапии. На протяжении всего периода наблюдения ниволумаб показал приемлемый и контролируемый уровень токсичности. Выявлены клинические факторы, влияющие на прогноз у пациентов на фоне иммунотерапии.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, ниволумаб, брентуксимаб ведотин, аутоТГСК, иммунотерапия.

Получено: 24 марта 2020 г.

Принято в печать: 15 июня 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med. 1992;327(21):1478–84. doi: 10.1056/NEJM199211193272102.

  2. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2386–95. doi: 10.1056/NEJMoa022473.

  3. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol. 2009;27(27):4548–54. doi: 10.1200/JCO.2008.19.8820.

  4. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/s0140-6736(02)08938-9.

  5. Gravanis I, Tzogani K, van Hennik P, et al. The European Medicines Agency Review of Brentuximab Vedotin (Adcetris) for the Treatment of Adult Patients With Relapsed or Refractory CD30+ Hodgkin Lymphoma or Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma: Summary of the Scientific Assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Oncologist. 2016;21(1):102–9. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0276.

  6. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183–9. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0410.

  7. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2016;128(12):1562–6. doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.

  8. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.

  9. Green MR, Rodig S, Juszczynski P, et al. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: implications for targeted therapy. Clin Cancer Res. 18(6);1611–8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1942.

  10. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. Shipp MA. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.

  11. Venkataraman A, Sieber JR, Schmidt AW, et al. Variable responses of human microbiomes to dietary supplementation with resistant starch. Microbiome. 2016;4(1):33. doi: 10.1186/s40168-016-0178-x.

  12. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.

  13. Ramchandren R, Domingo-Domenech E, Rueda A, et al. Nivolumab for Newly Diagnosed Advanced-Stage Classic Hodgkin Lymphoma: Safety and Efficacy in the Phase II CheckMate 205 Study. J Clin Oncol. 2019;37(23):1997–2007. doi: 10.1200/JCO.19.00315.

  14. Makady A, de Boer A, Hillege H, et al. What Is Real-World Data? A Review of Definitions Based on Literature and Stakeholder Interviews. Value Health. 2017;20(7):858–65. doi: 10.1016/j.jval.2017.03.008.

  15. Manson G, Mear JB, Herbaux C, et al. Long-term efficacy of anti-PD1 therapy in Hodgkin lymphoma with and without allogenic stem cell transplantation. Eur J Cancer. 2019;115:47–56. doi: 10.1016/j.ejca.2019.04.006.

  16. Halabi S, Owzar K. The importance of identifying and validating prognostic factors in oncology. Semin Oncol. 2010;37(2):e9–e18. doi: 10.1053/j.seminoncol.2010.04.001.

  17. Cheson BD, Ansell S, Schwartz L, et al. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy. Blood. 2016;128(21):2489–96. doi: 10.1182/blood-2016-05-718528.

  18. Lepik KV, Mikhailova NB, Moiseev IS, et al. Nivolumab for the treatment of relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma after ASCT and in ASCT-naive patients. Leuk Lymphoma. 2019;60(9):2316–9. doi: 10.1080/10428194.2019.1573368.

  19. Bair SM, Strelec LE, Feldman TA, et al. Outcomes and Toxicities of Programmed Death-1 (PD-1) Inhibitors in Hodgkin Lymphoma Patients in the United States: A Real-World, Multicenter Retrospective Analysis. Oncologist. 2019;24(7):955–62. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0538.

  20. Arai S, Fanale M, DeVos S, et al. Defining a Hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell transplant. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2531–3. doi: 10.3109/10428194.2013.798868.

Корреляция гемопоэтических стволовых клеток CD34+ и колониеобразующих единиц в продуктах афереза периферической крови у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями до и после криоконсервирования перед аутоТГСК

В.А. Балашова, В.И. Ругаль, С.С. Бессмельцев, С.В. Грицаев, Н.Ю. Семенова, С.В. Волошин, Ж.В. Чубукина, А.В. Шмидт, А.Д. Гарифуллин, И.М. Запреева, А.А. Кузяева, И.И. Кострома, А.Ю. Кувшинов, А.В. Чечеткин

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Валентина Андреевна Балашова, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-19-37; e-mail: vbspb37@mail.ru

Для цитирования: Балашова В.А., Ругаль В.И., Бессмельцев С.С. и др. Корреляция гемопоэтических стволовых клеток CD34+ и колониеобразующих единиц в продуктах афереза периферической крови у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями до и после криоконсервирования перед аутоТГСК. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):368–77.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-368-377


РЕФЕРАТ

Цель. Определить корреляцию между числом аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) CD34+ и колониеобразующих единиц (КОЕ) в одних и тех же образцах продукта афереза периферической крови до и после криоконсервирования у больных множественной миеломой и лимфомами; оценить клиническую значимость этих показателей.

Материалы и методы. Изучены образцы клеток цитаферезного продукта периферической крови и клеточные культуры до и после криоконсервирования у 32 больных множественной миеломой и 25 больных лимфомами, которым была выполнена трансплантация аутологичных ГСК. В работе с материалом использовались культуральные методы и метод проточной цитометрии.

Результаты. Представлены данные о зависимости числа CD34+ ГСК, полученных с помощью проточной цитометрии, и КОЕ в культуре клеток, полученных путем цитафереза одного и того же образца периферической крови. Обнаружена прямая связь между числом клеток CD34+ и всех КОЕ до и после криоконсервирования у больных лимфомами. Выявлена корреляция числа клеток CD34+ и гранулоцитарно-макрофагальных КОЕ до криоконсервирования у больных множественной миеломой и лимфомами.

Заключение. Показатель колониеобразующей способности клеток, используемый для учета функционально-активных ГСК, является не менее надежным критерием оценки состояния пролиферативного пула аутотрансплантата, чем клетки CD34+. Для оценки количественного и качественного состояния аутотрансплантата больных множественной миеломой и лимфомами необходимо применять оба метода исследования.

Ключевые слова: клетки CD34+, КОЕ, ГМ-КОЕ, корреляция, лимфома, множественная миелома, аферез, аутоТГСК.

Получено: 11 апреля 2018 г.

Принято в печать: 28 июля 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Lansdorp PM. Self-renewal of stem cells. Biol Blood Marrow Transplant. 1997;3(4):171–8.

  2. Bryder D, Rossi DJ, Weissman IL. Hematopoietic stem cells: the paradigmatic tissue specific stem cell. Am J Pathol. 2006;169(2):338–46. doi: 10.2353/ajpath.2006.060312.

  3. Wodnar-Filipowicz A. Biological properties of haematopoietic stem cells. The EBMT Handbook, 6th edition; 2012. pp. 61–72.

  4. Moreb JS, Salmosinia D, Hsu J, et al. Long-term outcome after autologous stem cell transplantation with adequate peripheral blood stem cell mobilization using plerixafor and G-CSF in poor mobilizer lymphoma and myeloma patients. Adv Hematol. 2011;2011:1–8. doi: 10.1155/2011/517561.

  5. Птушкин В.В., Жуков Н.В., Миненко С.В. и др. Роль высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых кроветворных клеток у больных с неходжкинскими лимфомами. Онкогематология. 2006;1–2:86–96.

    [Ptushkin VV, Zhukov NV, Minenko SV, et al. Role of high-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell transplantation in patients with non-Hodgkin’s lymphomas. Onkogematologiya. 2006;1–2:86–96. (In Russ)]

  6. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroup Francophone du Myeloma. Blood. 2007;109(8):3489–95. doi: 10.1182/blood-2006-08-040410.

  7. Avet-Loiseau H, Soulier J, Fermand JP, et al. Impact of high-risk cytogenetics and prior therapy on outcomes in patients with advanced relapsed or refractory multiple myeloma treated with lenalidomide plus dexamethasone. 2010;24(3):623–8. doi: 10.1038/leu.2009.273.

  8. Dabusti M, Lanza F, Campioni D, et al. CXCR4 expression on bone marrow CD34+ cells prior to mobilization can predict mobilization adequacy in patients with hematological malignancy. J Hematother Stem Cell Res. 2003;12(4):425–34. doi: 10.1089/152581603322286051.

  9. Ratip S. Mobilization failure in hematopoietic stem cell transplantation. XXXIX Ulusal Hematoloji Kongresi. Antalya, Turkey; 2013. рр. 106–10.

  10. Артюхина З.Е., Семенова Н.Ю., Балашова В.А. и др. Кроветворная ткань и стромальное микроокружение больных множественной миеломой. Вестник гематологии. 2017;13(1):15–8.

    [Artyukhina ZE, Semenova NYu, Balashova VA, et al. Hematopoietic tissue and stromal microenvironment in patients with multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2017;13(1):15–8. (In Russ)]

  11. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: МК, 2016. 504 с.

    [Bessmel’tsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for doctors.) Moscow: MK Publ.; 2016. 504 p. (In Russ)]

  12. Покровская О.С., Менделеева Л.П., Гальцева И.В. и др. Мобилизация гемопоэтических клеток крови у больных миеломной болезнью. Проблемы гематологии и переливания крови. 2003;2:55–65.

    [Pokrovskaya OS, Mendeleeva LP, Gal’tseva IV, et al. Mobilization of hematopoietic cells in myeloma patients. Problemy gematologii i perelivaniya krovi. 2003;2:55–65. (In Russ)]

  13. Покровская О.С. Кроветворная ткань и стромальное микроокружение в процессе интенсивной терапии и мобилизации гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: Автореф. дис.… канд. мед. наук. М., 2011.

    [Pokrovskaya OS. Krovetvornaya tkan’ i stromal’noe mikrookruzhenie v protsesse intensivnoi terapii i mobilizatsii gemopoeticheskikh stvolovykh kletok u bol’nykh mnozhestvennoi mielomoi. (Hematopoietic tissue and stromal microenvironment in intensive treatment and mobilization of hematopoietic stem cells in multiple myeloma ) [dissertation] Moscow; 2011. (In Russ)]

  14. Haizmann M, O’Meara AC, Moosmann PR, et al. Efficient mobilization of PBSC with vinorelbine/G-CSF in patients with malignant lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2009;44(2):75–9. doi: 10.1038/bmt.2008.434.

  15. Haverkos BM, McBride A, O’Donnell L, et al. An effective mobilization strategy for lymphoma patients after failed upfront mobilization with plerixafor. Bone Marrow Transplant. 2014;49(8):1052–5. doi: 10.1038/bmt.2014.90.

  16. Lansdorp PM, Sutherland HJ, Eaves CJ. Selective expression of CD45 isoforms on functional subpopulations of CD34+ hemopoietic cells from human bone marrow. J Exp Med. 1990;172(1):363–6. doi: 10.1084/jem.172.1.363.

  17. Fritsch G, Buchinger P, Printz D, et al. Rapid discrimination of early CD34+ myeloid progenitors using CD45-RA analysis. Blood. 1993;1(9):2301–9.

  18. Fritsch G, Buchinger P, Printz D. Use of flow cytometric CD34 analysis to quantify hematopoietic progenitor cells. Leuk Lymphoma. 1993;10(6):443–51. doi: 10.3109/10428199309148201.

  19. Nissen-Druey C, Tichelli A, Mayer-Monard S. Human hematopoietic colonies in health and disease. Acta Haematol. 2005;113(1):5–10. doi: 10.1159/000081987.

  20. Takano H, Ema H, Sudo K, et al. Asymmetric division and lineage commitment at the level of hematopoietic stem cells: Inference from differentiation in daughter cell and granddaughter cell pairs. J Exp Med. 2004;199(3):295–302. doi: 10.1084/jem.20030929.

  21. Sieburg HB, Cho RH, Dykstra B, et al. The hematopoietic stem compartment consists of a limited number of discrete stem cell subsets. Blood. 2006;107(6):2311–6. doi: 10.1182/blood-2005-07-2970.

  22. Guo Y, Lubbert M, Engelhard M. CD34-hematopoietic stem cells: current concepts and controversies. Stem Cell. 2003;21(1):15–20. doi: 10.1634/stemcells.21-1-15.

  23. Donahue RE, Yang YC, Clark SC. Human P40 T-cell growth factor (interleukin-9) supports erythroid colony formation. Blood. 1990;75(12):2271–5.

  24. Ema H, Suda T, Miura Y, Nakauchi H. Colony formation of clone-sorted human haematopoietic progenitors. Blood. 1990;75(10):1941–6.

  25. Serke S, Sauberlich S, Huhn D. Multiparameter flow-cytometrical quantitation of circulating CD34+ cells: correlation to the quantitation of circulating haemopoietic progenitor cells by in vitro colony-assay. Br J Haematol. 2008;77(4):453–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.1991.tb08609.x.

  26. Bensinger WI, Longin K, Appelbaum F, et al. Peripheral blood stem cells (PBSCs) collected after recombinant granulocyte colony stimulating factor (rhG-CSF): An analysis of factors correlating with the tempo of engraftment after transplantation. Br J Haematol. 1994;87(4):825–31. doi: 10.1111/j.1365-2141.1994.tb06744.x.

  27. Bensinger WI, Appelbaum F, Rowley S, et al. Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral blood stem cells. J Clin Oncol. 1995;13(10):2547–55. doi: 10.1200/jco.1995.13.10.2547.

  28. Weaver CH, Haselton B, Birch R, et al. An analysis of engrafment kinetics as a function of the CD34 content of peripheral blood progenitor cell collections in 692 patients after administration of myeloablative chemotherapy. Blood. 1995;86(10):3961–9.

  29. Weaver CH, Potz J, Redmond J, et al. Engraftment and outcomes of patients receiving myeloablative therapy followed by autologous peripheral blood cells with a low CD34+ cell content. Bone Marrow Transplant. 1997;19(11):1103–10. doi: 10.1038/sj.bmt.1700808.

  30. Watts MJ, Sullivan AM, Jamieson E, et al. Progenitor-cell mobilization after low-dose cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor, an analysis of progenitor-cell quantity and quality and factors predicting for these parameters in 101 pretreated patients with malignant lymphoma. J Clin Oncol. 1997;15(2):535–46. doi: 10.1200/jco.1997.15.2.535.

  31. Serke S, Watts M, Knudsen LM, et al. In-vitro clonogenity of mobilized peripheral blood CD34 expressing cells: inverse correlation to both relative and absolute number of CD34-expressing cells. Br J Haematol. 1996;95(2):234–40. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1918.x.

  32. Fritsch G, Emminger W, Buchinger P, et al. CD34-positive cell proportions in peripheral blood correlate with colony-forming capacity. Exp Hematol. 1991;19(11):1079–83.

  33. Fritsch G, Emminger W, Buchinger P, et al. CD34 analysis in peripheral blood correlates with colony-forming capacity. Progr Clin Biol Res. 1992;377:531–6.

  34. Scott MA, Ager S, Apperley JF, et al. Peripheral blood progenitor cell harvesting in multiple myeloma and malignant lymphoma. Leuk Lymphoma. 1995;19(5–6):479–84. doi: 10.3109/10428199509112208.

  35. Buzzi M, Granchi D, Bacci G, et al. CD34+ cells and clonogenicity of peripheral blood stem cells during chemotherapy treatment in association with granulocyte colony stimulating factor in osteosarcoma. J Chemother. 1999;11(4):293–300. doi: 10.1179/joc.1999.11.4.293.

  36. Андреева Л.Ю., Тупицын Н.Н., Овумян Г.Ш. и др. Гемопоэтические предшественники в крови онкологических больных: взаимосвязь колониеобразования и экспрессии CD Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2000;11(1):5–10.

    [Andreeva LYu, Tupitsyn NN, Ovumyan GSh, et al. Hematopoietic progenitors in blood of cancer patients: relationship between colony formation and CD34 expression. Vestnik RONTs im NN Blokhina RAMN. 2000;11(1):5–10. (In Russ)]

  37. Healy LE, Nirsimloo N, Scott M, et al. In vitro proliferation by cells mobilized into the peripheral blood for collection and autologous transplantation. Exp Hematol. 1994;22(13):1278–82.

  38. Magagnoli M, Spina M, Balzarotti M, et al. IGEV regimen and a fixed dose of lenograstim: an effective mobilization regimen in pretreated Hodgkin’s lymphoma patients. Bone Marrow Transplant. 2007;40(11):1019–25. doi: 10.1038/sj.bmt.1705862.

  39. Koutna I, Peterkova M, Simara P, et al. Proliferation and differentiation potential CD133+ and CD34+ populations from the bone marrow and mobilized peripheral blood. Ann Hematol. 2011;90(2):127–37. doi: 10.1007/s00277-010-1058-2.

  40. Балашова В.А., Ругаль В.И., Грицаев С.В. и др. Колониеобразующая способность гемопоэтических стволовых клеток мобилизованной периферической крови больных множественной миеломой до и после криоконсервирования. Трансфузиология. 2016;17(4):63–70.

    [Balashova VA, Rugal’ VI, Gritsaev SV, et al. Colony-forming capacity of hematopoietic stem cells of mobilized peripheral blood in multiple myeloma patients before and after cryopreservation. Transfuziologiya. 2016;17(4):63–70. (In Russ)]

  41. Балашова В.А., Ругаль В.И., Бессмельцев С.С. и др. Колониеобразующая способность гемопоэтических стволовых клеток мобилизованной периферической крови больных злокачественными лимфомами до и после криоконсервирования. Medline. 2018;19(3):45–54.

    [Balashova VA., Rugal VI., Bessmeltsev SS. et al. Colonyforming capacity of hematopoietic stem cells of mobilized peripheral blood in patients with malignant lymphomas before and after cryopreservation. Medline. 2018;19(3):45–54. (In Russ)]

Заготовка гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: влияние предшествующей аутоТГСК терапии леналидомидом и режима мобилизации

И.И. Кострома, А.А. Жернякова, Ж.В. Чубукина, И.М. Запреева, С.А. Тиранова, А.В. Сельцер, Н.Ю. Семенова, С.С. Бессмельцев, А.В. Чечеткин, С.В. Грицаев

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)784-82-82; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Жернякова А.А., Чубукина Ж.В. и др. Заготовка гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: влияние предшествующей аутоТГСК терапии леналидомидом и режима мобилизации. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):192–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-192-197


РЕФЕРАТ

Актуальность. Своевременное приживление трансплантата — одно из условий эффективности трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у больных множественной миеломой (ММ). Быстрое и надежное восстановление кроветворения связано с количеством клеток CD34+ в трансплантате. Несмотря на выделение показателей, сопряженных с низкой клеточностью аутотрансплантата, внедрение в практику новых лекарственных средств и режимов мобилизации ГСК обосновывает целесообразность определения их возможного влияния на качество трансплантата.

Цель. Выделить факторы, связанные с низкой эффективностью аутотрансплантата у больных ММ, и оценить прогностическую значимость леналидомида, назначаемого в индукционный период, и винорелбина в составе режима мобилизации.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов заготовки аутотрансплантата у 68 больных ММ с применением двух режимов мобилизации: циклофосфамид 3 г/м2 с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) и винорелбин 30 мг/м2 с Г-КСФ. Цель мобилизации — заготовка не менее 2–4 × 106 клеток CD34+/кг массы тела. Подсчет клеток CD34+ выполняли с помощью 4-цветного анализа на лазерном проточном цитометре Cytomics FC 500.

Результаты. Не выявлено влияния возраста и иммунохимического варианта ММ на количество клеток CD34+ в трансплантате. Обнаружена тенденция к снижению числа CD34+ при предшествующем приеме леналидомида: 4,1 × 106/кг vs 7,76 × 106/кг без терапии иммуномодуляторами (р = 0,066). Установлено значимое увеличение количества клеток CD34+ при включении в режим мобилизации циклофосфамида по сравнению с винорелбином — 6,8 × 106/кг vs 3,96 × 106/кг соответственно (р = 0,022).

Заключение. Снижение числа клеток CD34+ в аутотрансплантате больных ММ, получавших леналидомид в период до заготовки аутоГСК, и более низкая мобилизационная активность винорелбина дают основание для дифференцированного выбора режима мобилизации. Винорелбин может быть рекомендован больным, у которых планируется однократная аутоТГСК: лицам пожилого возраста или с полным ответом. В случае значительной терапии леналидомидом, предшествующей аутоТГКС, предпочтительнее использовать промежуточные дозы циклофосфамида.

Ключевые слова: аутоТГСК, множественная миелома, режим мобилизации, циклофосфамид, винорелбин, леналидомид, предикторы.

Получено: 29 ноября 2017 г.

Принято в печать: 9 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: МК, 2016. 504 с.[Bessmel’tsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: MK Publ.; 2016. 504 p. (In Russ)]
  2. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2).[Mendeleeva OP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical recommendations in diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2). (In Russ)]
  3. Bender JG, To LB, Williams S, Schwartzberg LS. Defining a therapeutic dose of peripheral blood stem cells. J Hematother. 1992;1(4):329–41. doi: 10.1089/scd.1.1992.1.329.
  4. Olivieri A, Offidani M, Montanari M, et al. Factors affecting hemopoietic recovery after high-dose therapy and autologous peripheral blood progenitor cell transplantation: a single center experience. 1998;83(4):329–37.
  5. Nakasone H, Kanda Y, Ueda T, et al. Retrospective comparison of mobilization methods for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Am J Hematol. 2009;84(12):809–14. doi: 1002/ajh.21552.
  6. Stiff PJ, Micalef I, Nademanee AP, et al. Transplanted CD34+ cell dose associated with long-term platelet count recovery following autologous peripheral blood stem cell transplant in patients with non-Hodgkin lymphoma or multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(8):1146–53. doi: 1016/j.bbmt.2010.11.021.
  7. Hamadani M, Kochuparambil T, Osman S, et al. Intermediate-dose versus low-dose cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor for peripheral blood stem cell mobilization in patients with multiple myeloma treated with novel induction therapies. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(7):1128–35. doi: 1016/j.bbmt.2012.01.005.
  8. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Волошин С.В. и др. Заготовка трансплантата для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток онкогематологическим больным: частота и причины неудачных сборов. Русский медицинский журнал. 2013;1:30–[Gritsaev SV, Kuzyaeva AA, Voloshin SV, et al. Transplant collection for autologous stem cell transplantation in patients with oncohematological diseases: frequency and reasons for poor mobilization. Russkii meditsinskii zhurnal. 2013;1:30–5. (In Russ)]
  9. Stockerl-Goldstein KE, Reddy SA, Horning SF, et al. Favorable treatment outcome in nonHodgkin’s lymphoma patients with ‘poor’ mobilization of peripheral blood progenitor cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2000;6(5):506–12. doi: 1016/s1083-8791(00)70021-8.
  10. Watts MJ, Ings SJ, Flynn M, et al. Remobilization of patients who fail to achieve minimal progenitor thresholds at the first attempt is clinically worthwhile. Br J Haematol. 2000;111(1):287–91. doi: 1111/j.1365-2141.2000.02346.x.
  11. Sugrue MW, Williams K, Pollock BH, et al. Characterization and outcome of ‘hard to mobilize’ lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2000;39(5–6):509–19. doi: 3109/10428190009113381.
  12. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Бессмельцев С.С. Отдельные аспекты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):7–12. doi: 21320/2500-2139-2017-10-1-7-12.[Gritsaev SV, Kuzyaeva AA, Bessmel’tsev SS. Certain Aspects of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2017;10(1):7–12. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-7-12. (In Russ)]
  13. Down JD, Boudewijn A, Dillingh JH, et al. Relationships between ablation of distinct haematopoietic cell subsets and the development of donor bone marrow engraftment following recipient pretreatment with different alkylating drugs. Br J 1994;70(4):611–6. doi: 10.1038/bjc.1994.359.
  14. Lokhorst HM, Sonneveld P, Wijermans PW, et al. Intermediate-dose melphalan (IDM) combined with G-CSF (filgrastim) is an effective and safe induction therapy for autologous stem cells in multiple myeloma. Br J Haematol. 1996;92(1):44–8. doi: 1046/j.1365-2141.1996.00306.x.
  15. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2007;21(9):2035– doi: 10.1038/sj.leu.2404801.
  16. Mazumder A, Kaufman J, Niesvizky R, et al. Effect of lenalidomide therapy on mobilization of peripheral blood stem cells in previously untreated multiple myeloma patients. Leukemia. 2008;22(6):1280–1. doi: 1038/sj.leu.2405035.
  17. Mark T, Stern J, Furst JR, et al. Stem cell mobilization with cyclophosphamide overcomes the suppressive effect of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(7):795–8. doi: 1016/j.bbmt.2008.04.008.
  18. Popat U, Saliba R, Thandi R, et al. Impairment of filgrastim-induced stem cell mobilization after prior lenalidomide in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(6):718–23. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.02.011.
  19. Nazha A, Cook R, Vogl DT, et al. Stem cell collection in patients with multiple myeloma: impact of induction therapy and mobilization regimen. Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):59– doi: 10.1038/bmt.2010.63.
  20. Cavallo F, Bringhen S, Milone G, et al. Stem cell mobilization in patients with newly diagnosed multiple myeloma after lenalidomide induction therapy. Leukemia. 2011;25(10):1627–31. doi: 10.1038/leu.2011.131.
  21. Bhutani D, Zonder J, Valent J, et al. Evaluating the effects of lenalidomide induction therapy on peripheral stem cells collection in patients undergoing autologous stem cell transplant for multiple myeloma. Supp Care Cancer. 2013;21(9):2437–42. doi: 10.1007/s00520-013-1808-5.
  22. Elliot C, Samson DM, Armitage S, et al. When harvest peripheral blood stem cells after mobilization therapy: prediction of CD34-positive cell yield by preceding day CD34-positive concentration in peripheral blood. J Clin Oncol. 1996;14(3):970–3. doi: 1200/JCO.1996.14.3.970.
  23. Remes K, Matinlauri I, Grenman S, et al. Daily measurements of blood CD34+ cells after stem cell mobilization predict stem cell yield and post-transplant hematopoietic recovery. J Hematother. 1997;6(1):13–9. doi: 10.1089/scd.1.1997.6.13.
  24. Knudsen LM, Gaarsdal E, Jensen L, et al. Evaluation of mobilized CD34+ cell counts to guide timing and yield of large-scale collection by leukapheresis. J Hematother. 1998;7(1):45–52. doi: 10.1089/scd.1.1998.7.45.
  25. Corso A, Caberlon S, Pagnucco G, et al. Blood stem cell collections in multiple myeloma: definition of a scoring system. Bone Marrow Transplantat. 2000;26(3):283–6. doi: 1038/sj.bmt.1702514.
  26. Perea G, Sureda A, Martino R, et al. Predictive factors for a successful mobilization of peripheral blood CD34+ cells in multiple myeloma. Ann Hematol. 2001;80(10):592–7. doi: 1007/s002770100351.
  27. Gojo I, Guo C, Sarkodee-Adoo C, et al. High dose cyclophosphamide with or without etoposide for mobilization of peripheral blood progenitor cells in patients with multiple myeloma: efficacy and toxicity. Bone Marrow Transplant. 2004;34(1):69–76. doi: 1038/sj.bmt.1704529.
  28. Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Гапонова Т.В. и др. Абсолютное количество гемопоэтических стволовых клеток CD34+ в периферической крови перед процедурой лейкоцитафереза как параметр, прогнозирующий эффективность сбора стволовых клеток. Терапевтический архив. 2017;89(7):18–24. doi: 17116/terarkh201789718-24.[Gal’tseva IV, Davydova YuO, Gaponova TV, et al. Absolute numbers of peripheral blood CD34+ hematopoietic stem cells prior to a leukapheresis procedure as a parameter predicting the efficiency of stem cell collection. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):18–24. doi: 10.17116/terarkh201789718-24. (In Russ)]
  29. Fu P, Bagai RK, Meyerson H, et al. Pre-mobilization therapy blood CD34+ cell count predicts the likelihood of successful hematopoietic stem cell mobilization. Bone Marrow Transplant. 2006;38(3):189–96. doi: 1038/sj.bmt.1705431.
  30. Pusic I, Jiang SY, Landua S, et al. Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem cell yields for autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(9):1045–56. doi: 1016/j.bbmt.2008.07.004.
  31. Ozsan GH, Micallef IN, Dispenzieri A, et al. Hematopoietic recovery kinetics predicts for poor CD34+ cell mobilization after cyclophosphamide chemotherapy in multiple myeloma. Am J Hematol. 2012;87(1):1–4. doi: 10.1002/ajh.22179.
  32. Duarte RF, Shaw BE, Marin P, et al. Plerixafor plus granulocyte CSF can mobilize hematopoietic stem cells from multiple myeloma and lymphoma patients failing previous mobilization attempts: EU compassionate use data. Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):52–8. doi: 10.1038/bmt.2010.54.
  33. Fruehauf S, Ehninger G, Hubel K, et al. Mobilization of peripheral blood stem cells for autologous transplant in non-Hodgkin’s lymphoma and multiple myeloma patients by plerixafor and G-CSF and detection of tumor cell mobilization by PCR in multiple myeloma patients. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):269–75. doi: 1038/bmt.2009.142.

Эволюция противоопухолевой терапии и ее влияние на суррогатные факторы прогноза множественной миеломы

А.С. Лучинин1, С.В. Семочкин2, Н.В. Минаева1, Н.М. Поздеев1, И.В. Парамонов1

1 ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА», ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

2 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Александр Сергеевич Лучинин, ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027; тел.: +7(919)506-87-86; e-mail: glivec@mail.ru

Для цитирования: Лучинин А.С., Семочкин С.В., Минаева Н.В. и др. Эволюция противоопухолевой терапии и ее влияние на суррогатные факторы прогноза множественной миеломы. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):175-81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-175-181


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить прогностическое значение отдельных суррогатных клинико-лабораторных маркеров у пациентов со множественной миеломой (MM) при проведении современной терапии.

Материалы и методы. В анализ включено 567 пациентов (215 мужчин и 352 женщины), жителей Кировской области, с впервые диагностированной ММ в период с 1.01.1994 г. по 31.12.2016 г. Медиана возраста составила 64 года (диапазон 29–90 лет). Пациенты разделены на две группы: 1-ю группу составили больные, получавшие лечение в 1994–2005 гг. (n = 269), 2-ю — в 2006–2016 гг. (n = 298). Влияние отдельных факторов на общую выживаемость (ОВ) оценивали с помощью многофакторного логистического регрессионного анализа по методу Кокса.

Результаты. В период 2006–2016 гг. доля пациентов, получавших традиционную химиотерапию, снизилась с 78,4 до 32,5 %. В то же время увеличилось количество больных, получающих бортезомиб-содержащие схемы, с 1,9 до 56,3 % и протоколы с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) с 1,4 до 14,0 %. Медиана ОВ в 1994–2005 гг. составила 27 мес. Этот показатель увеличился до 55 мес. в 2006–2016 гг. В сравниваемых десятилетиях 5-летняя ОВ увеличилась с 21 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 17–27 %) до 47 % (95% ДИ 39–55 %) соответственно (отношение рисков [ОР] 0,51; 95% ДИ 0,41–0,64; < 0,0001). У пациентов, получавших лечение в 2006–2016 гг. с использованием бортезомиб-содержащих программ, медиана ОВ увеличилась до 73 мес. в сравнении с 27 мес. в 1994–2005 гг. При выполнении аутоТГСК у пациентов ≤ 65 лет медиана ОВ не достигнута, а в группе больных без аутоТГСК медиана ОВ составила 54 мес.

Выводы. Суррогатные прогностические маркеры, такие как возраст старше 65 лет, уровень гемоглобина < 100 г/л, β2-микроглобулина ≥ 6 мг/л, креатинина сыворотки ≥ 177 мкмоль/л и III стадия по системам ISS и Durie—Salmon, остаются неблагоприятными предикторами выживаемости при ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, прогноз, бортезомиб, аутоТГСК, общая выживаемость.

Получено: 21 декабря 2017 г.

Принято в печать: 25 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2).[Mendeleeva OP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical recommendations in diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2). (In Russ)]
  2. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: МК, 2016. 504 с.[Bessmel’tsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: MK Publ.; 2016. 504 p. (In Russ)]
  3. Ghobrial IM, Landgren O. How I treat smoldering multiple myeloma. Blood. 2014;124(23):3380–8. doi: 10.1182/blood-2014-08-551549.
  4. Hsu P, Lin TW, Gau JP, et al. Risk of early mortality in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Medicine. 2016;94(50):e2305. doi: 1097/MD.0000000000002305.
  5. Pulte D, Jansen L, Castro FA, et al. Trends in survival of multiple myeloma patients in Germany and the United States in the first decade of the 21st century. Br J Haematol. 2015;171(2):189–96. doi: 10.1111/bjh.13537.
  6. Libby E, Garcia D, Quintana D, et al. Disease-specific survival for patients with multiple myeloma: significant improvements over time in all age groups. Leuk Lymphoma. 2014;55(12):2850–7. doi: 10.3109/10428194.2014.89770
  7. Митина Т.А., Голенков А.К., Трифонова Е.В. и др. Эффективность леналидомида, бортезомиба и преднизолона при лечении пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Онкогематология. 2015;4(10):8–14. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-8-14.[Mitina TA, Golenkov AK, Trifonova EV, et al. Efficacy of lenalidomide, bortezomib, and prednisolone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Oncohematology. 2015;4(10):8–14. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-8-14. (In Russ)]
  8. Hungria VTМ, Maiolino A, Martinez G, et al. Confirmation of the utility of the International Staging System and identification of a unique pattern of disease in Brazilian patients with multiple myeloma. Haematologica. 2008;93(5):791–2. doi: 10.3324/haematol.11637.
  9. Lu J, Lu J, Liu A, et al. The applicability of the International Staging System in Chinese patients with multiple myeloma receiving bortezomib or thalidomide-based regimens as induction therapy: a multicenter analysis. Biomed Res Int. 2015;2015:1–7. doi: 10.1155/2015/856704.
  10. Dosani T, Covut F, Beck R, et al. Significance of the absolute lymphocyte/monocyte ratio as a prognostic immune biomarker in newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J. 2017;7(6):e579. doi: 10.1038/bcj.2017.60.
  11. Hanbali A, Hassanein M, Rasheed W, et al. The evolution of prognostic factors in multiple myeloma. Adv Hematol. 2017;2017:1–11. doi: 10.1155/2017/4812637.
  12. Chng WJ, Dispenzieri A, Chim CS, et al. IMWG consensus on risk stratification in multiple myeloma. Leukemia. 2014;28(2):269–77. doi: 10.1038/leu.2013.247.
  13. Rajkumar SV, Kumar S. Multiple Myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2016;91(1):101–18. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.11.007.
  14. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised International Staging System for multiple myeloma: a report from IMWG. J Clin Oncol. 2015;33(26):2863–6. doi: 10.1200/JCO.2015.61.2267.

Роль позитронно-эмиссионной томографии в прогнозе результатов высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме Ходжкина

В.Г. Потапенко1,2, Н.Б. Михайлова1, Б.И. Смирнов4, И.А. Скороход2, Д.А. Чагинская2, В.В. Рябчикова2, И.А. Самородова2, Э.И. Подольцева2, В.В. Ипатов3, И.В. Бойков3, В.Н. Семелев3, Д.А. Горностаев3, Т.Г. Потапенко5, Т.Г. Кулибаба5, Н.В. Медведева2, Б.В. Афанасьев1

1 ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 Городской гематологический центр, городская клиническая больница № 31, пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

3 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

4 Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет «ЛЭТИ» им. В.И. Ульянова (Ленина), ул. Профессора Попова, д. 5, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197376

5 Санкт-Петербургский государственный университет, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Всеволод Геннадьевич Потапенко, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)230-19-33; е-mail: potapenko.vsevolod@mail.ru

Для цитирования: Потапенко В.Г., Михайлова Н.Б., Смирнов Б.И. и др. Роль позитронно-эмиссионной томографии в прогнозе результатов высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):406–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-406-412


РЕФЕРАТ

Цель. Сравнительный анализ прогностической ценности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с другими факторами прогноза эффективности высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у пациентов с лимфомой Ходжкина.

Методы. Проанализированы данные 84 пациентов с лимфомой Ходжкина, получавших лечение в период с октября 2007 г. по ноябрь 2015 г. Медиана возраста составила 26,6 года (диапазон 10–62 года), медиана наблюдения — 25 мес. (диапазон 1–81 мес.). Исследовано прогностическое значение пола, ответа на первичное лечение, скорости развития рецидивов, варианта химиотерапии второй линии, В-симптомов, размера опухолевых образований (> 5 см при рецидивах непосредственно перед ВДХТ), уровня альбумина и ЛДГ, результата КТ, количества линий химиотерапии, режима кондиционирования перед аутоТГСК, метаболической активности опухоли до ВДХТ (ПЭТ1, n = 82) и после аутоТГСК (ПЭТ2, n = 57).

Результаты. За 2 года общая (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) составили 70,6 и 58,7 %. Прогноз оказался худшим у пациентов с прогрессированием лимфомы по данным КТ ко времени начала ВДХТ. При наличии КТ-ответа ПЭТ-статус лимфомы имел прогностическое значение. 2-летняя ОВ пациентов с ПЭТ1-негативным и ПЭТ1-позитивным статусом составила 82 и 62 % (= 0,056), а 2-летняя БСВ — 74 и 44 % (= 0,003) соответственно. У пациентов с ПЭТ2-позитивным и ПЭТ2-негативным статусом 2-летняя ОВ была 65 и 90 % (= 0,013), 2-летняя БСВ — 52 и 72 % (= 0,014) соответственно. С точки зрения прогностического значения результаты ПЭТ2 полностью нивелируют значение результатов ПЭТ1. При многофакторном анализе только данные ПЭТ2 имели значение в прогнозировании ОВ.

Заключение. Сохранение чувствительности опухоли к химиотерапии, оцененное с помощью КТ, является самым важным фактором прогноза. При наличии положительной КТ-динамики достижение ПЭТ-негативности до или после ВДХТ/аутоТГСК служит благоприятным прогностическим фактором. Наихудший прогноз имеют пациенты с метаболической активностью опухоли до и после ВДХТ/аутоТГСК.


Ключевые слова: позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), лимфома Ходжкина, высокодозная химиотерапия, аутоТГСК.

Получено: 23 июня 2016 г.

Принято в печать: 29 августа 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Жуков Н.В., Румянцев А.Г., Усс А.Л. и др. Эффективность и безопасность высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у больных с неблагоприятным течением лимфомы Ходжкина. Опыт трансплантационных центров России, Украины и республики Беларусь. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2014;13(1): 22–31.
    [Zhukov NV, Rumyantsev AG, Uss AL, et al. Efficacy and safety of high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with unfavorable course of Hodgkin’s lymphoma. Experience of transplantation centers in Russia, Ukraine, and Belarus. Voprosy gematologii, onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2014;13(1):22–31. (In Russ)]
  2. Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И. и др. Клиническая оценка эффективности аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток при лимфомах. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2013;8(4):62–5.
    [Fedorenko DA, Mel’nichenko VYa, Ionova TI, et al. Clinical evaluation of efficacy of autologous hematopoietic stem cell transplantation in lymphomas. Vestnik Natsional’nogo mediko-khirurgicheskogo tsentra im. N.I. Pirogova. 2013;8(4):62–5. (In Russ)]
  3. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol. 2014;32(27):3048–58. doi: 10.1200/jco.2013.53.5229.
  4. Асланиди И.П., Мухортова О.В., Шурупова И.В. и др. Позитронно-эмиссионная томография: уточнение стадии болезни при злокачественных лимфомах. Клиническая онкогематология. 2010;3(2):119–29.
    [Aslanidis IP, Mukhortova OV, Shurupova IV, et al. Positron emission tomography for staging of patients with malignant lymphomas. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(2):119–29. (In Russ)]
  5. Moskowitz СH, Yahalom J, Zelenetz AD. High-dose chemo-radiotherapy for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and the significance of pre-transplant functional imaging. Br J Haematol. 2010;148(6):890–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08037.x.
  6. Nieto Y, Popat U, Anderlini P, et al. Autologous stem cell transplantation for refractory or poor-risk relapsed Hodgkin’s lymphoma: effect of the specific high-dose chemotherapy regimen on outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(3):410–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.10.029.
  7. Schot BW, Zijlstra JM, Sluiter WJ, et al. Early FDG-PET assessment in combination with clinical risk scores determines prognosis in recurring lymphoma. Blood. 2007;109(2):486–91. doi: 10.1182/blood-2005-11-006957.
  8. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Prognostic value of pretransplantation positron emission tomography using fluorine 18-fluorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with high dose chemotherapy and stem cell transplantation. Blood. 2003;102(1):53–9. doi: 10.1182/blood-2002-12-3842.
  9. Svoboda J, Andreadis C, Elstrom R, et al. Prognostic value of FDG-PET scan imaging in lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2006;38(3):211–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1705416.
  10. Becherer A, Mitterbauer M, Jaeger U, et al. Positron emission tomography with [18F]2-fluoro-D-2-deoxyglucose (FDG-PET) predicts relapse of malignant lymphoma after high-dose therapy with stem cell transplantation. Leukemia. 2002;16(2):260–7. doi: 10.1038/sj.leu.2402342.
  11. Filmont JE, Czernin J, Yap C, et al. Value of F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography for predicting the clinical outcome of patients with aggressive lymphoma prior to and after autologous stem-cell transplantation. Chest. 2003;124(2):608–13. doi: 10.1378/chest.124.2.608.
  12. Devillier R, Coso D, Castagna L, et al. Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin’s lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematologica. 2012;97(7):1073–9. doi: 10.3324/haematol.2011.056051.
  13. Arai S, Letsinger R, Wong RM, et al. Phase I/II trial of GN-BVC, a gemcitabine and vinorelbine-containing conditioning regimen for autologous hematopoietic cell transplantation in recurrent and refractory Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(8):1145–54. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.02.022.
  14. Castagna L, Bramanti S, Balzarotti M, et al. Predictive value of early 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) during salvage chemotherapy in relapsing/refractory Hodgkin lymphoma (HL) treated with high-dose chemotherapy. Br J Haematol. 2009;145(3):369–72. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07645.x.
  15. Akhtar S, Al-Sugair AS, Abouzied M, et al. Pre-transplant FDG-PET-based survival model in relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: outcome after high-dose chemotherapy and auto-SCT. Bone Marrow Transplant. 2013;48(12):1530–6. doi: 10.1038/bmt.2013.88.
  16. Crocchiolo R, Canevari C, Assanelli A, et al. Pre-transplant 18FDG-PET predicts outcome in lymphoma patients treated with high-dose sequential chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2008;49(4):727–33. doi: 10.1080/10428190701885545.
  17. Gentzler RD, Evens AM, Rademaker AW, et al. F-18 FDG-PET predicts outcomes for patients receiving total lymphoid irradiation and autologous blood stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2014;165(6):793–800. doi: 10.1111/bjh.12824.
  18. Jabbour E, Hosing C, Ayers G, et al. Pretransplant positive positron emission tomography/gallium scans predict poor outcome in patients with recurrent/refractory Hodgkin lymphoma. Cancer. 2007;109(12):2481–9. doi: 10.1002/cncr.22714.
  19. Cohen JB, Hall NC, Ruppert AS, et al. Association of pre-transplantation positron emission tomography/computed tomography and outcome in mantle-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2013;48(9):1212–7. doi: 10.1038/bmt.2013.46.
  20. Dickinson M, Hoyt R, Roberts AW, et al. Improved survival for relapsed diffuse large B cell lymphoma is predicted by a negative pre-transplant FDG-PET scan following salvage chemotherapy. Br J Haematol. 2010;150(1):39–45. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08162.x.
  21. Palmer J, Goggins T, Broadwater G, et al. Early post transplant (F-18) 2-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography does not predict outcome for patients undergoing auto-SCT in non-Hodgkin and Hodgkin lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2011;46(6):847–51. doi: 10.1038/bmt.2010.203.
  22. Alousi AM, Saliba RM, Okoroji GJ, et al. Disease staging with positron emission tomography or gallium scanning and use of rituximab predict outcome for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with autologous stem cell transplantation. Br J Haematol. 2008;142(5):786–92. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07277.x.
  23. Bondly C, Johnston PB, Lowe V, et al. Positive positron emission tomography (PET) pre-autologous stem cell transplant (ASCT) in non-Hodgkin lymphoma (NHL) does not preclude successful outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(2):18–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.11.060.
  24. Qiao W, Zhao J, Xing Y. Predictive value of [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography for clinical outcome in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma prior to and after autologous stem cell transplant. Leuk Lymphoma. 2014;55(2):276–82. doi: 10.3109/10428194.2013.797974.
  25. Sucak GT, Ozkurt ZN, Suyani E, et al. Early post-transplantation positron emission tomography in patients with Hodgkin lymphoma is an independent prognostic factor with an impact on overall survival. Ann Hematol. 2011;90(11):1329–36. doi: 10.1007/s00277-011-1209-0.
  26. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  27. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579–86. doi: 10.1200/jco.2006.09.2403.
  28. David G, Kleinbaum MK. Survival Analysis. A Self-Learning Text. 2nd edition. Springer; 2002. рр. 583. doi: 10.1111/j.1541-0420.2006.00540_18.x.
  29. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Первично-рефрактерное течение лимфомы Ходжкина и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Результаты одноцентрового проспективного исследования. Российский онкологический журнал. 2015;20(3):4–11.
    [Petrova GD, Melkova KN, Chernyavskaya TZ, et al. Primary refractory Hodgkin’s lymphoma and autologous stem cell transplantation: results of the single-center prospective study. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2015;20(3):4–11. (In Russ)]
  30. Crocchiolo R, Fallanca F, Giovacchini G, et al. Role of 18FDG-PET/CT in detecting relapse during follow-up of patients with Hodgkin’s lymphoma. Ann Hematol. 2009;88(12):1229–36. doi: 10.1007/s00277-009-0752-4.
  31. Gupta D, Lis ChG. Pretreatment Serum Albumin as a Predictor of Cancer Survival: A Systematic Review of the Epidemiological Literature. Nutrition J. 2010;9(1):69–116. doi: 10.1186/1475-2891-9-69.
  32. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина: прогностические признаки сегодня. Современная онкология. 2006;4:4–7.
    [Demina EA. Hodgkin’s lymphoma: prognostic factors today. Sovremennaya onkologiya. 2006;4:4–7. (In Russ)]
  33. Czyz A, Lojko-Dankowska A, Dytfeld D, et al. Prognostic factors and long-term outcome of autologous haematopoietic stem cell transplantation following a uniform-modified BEAM-conditioning regimen for patients with refractory or relapsed Hodgkin lymphoma: a single-center experience. Med Oncol. 2013;30(3):611. doi: 10.1007/s12032-013-0611-y.
  34. Villa D, Seshadri T, Puig N, et al. Second-line salvage chemotherapy for transplant-eligible patients with Hodgkin’s lymphoma resistant to platinum-containing first-line salvage chemotherapy. Haematologica. 2012;97(5):751–7. doi: 10.3324/haematol.2011.047670.
  35. Colpo A, Hochberg E, Chen YB. Current status of autologous stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma. Oncologist. 2012;17(1):80–90. doi: 10.1634/theoncologist.2011-0177.

Лечение рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей

Н.С. Куличкина, Е.С. Беляева, Г.Л. Менткевич, В.К. Бояршинов, А.С. Левашов, И.В. Глеков, А.В. Попа

НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Александр Валентинович Попа, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-55-03; e-mail: apopa@list.ru

Для цитирования: Куличкина Н.С., Беляева Е.С., Менткевич Г.Л. и др. Лечение рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):13–21.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-13-21


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Большинство детей, больных лимфомой Ходжкина (ЛХ), удается излечить независимо от стадии болезни благодаря современной программной риск-адаптированной терапии. Однако у 3–5 % детей развиваются рецидивы заболевания или отмечается рефрактерность к проводимой терапии. Цель — сравнительный анализ эффективности противоопухолевой терапии ViGePP vs ICE у больных с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ; оценка необходимости выполнения аутоТГСК и места комбинированного химиолучевого лечения у этой категории пациентов.

Методы. С июня 2003 г. по декабрь 2014 г. 35 больным с рецидивами (n = 18) и рефрактерными формами (n = 17) ЛХ проводилась терапия, основанная на двух режимах: ICE (n = 14; 40 %) и ViGePP (n = 14; 40 %). У 7 (20 %) больных осуществлена смена одного режима на другой в связи с неудовлетворительным противоопухолевым ответом на первые два курса лечения.

Результаты. Непосредственная эффективность лечения была существенно выше у больных, получавших химиотерапию по схеме ViGePP в сравнении с ICE, независимо от статуса болезни: рецидив или первичная рефрактерность. Полный ответ чаще регистрировался у тех больных с рецидивами ЛХ, у которых на начальных этапах программное лечение включало лучевую терапию. Более высокие показатели выживаемости оказались у девочек, чем у мальчиков, а также у детей с полным общим ответом на противорецидивное лечение. При рецидивах отдаленные результаты лечения (безрецидивная и общая выживаемость) были лучше у детей, получивших 4 курса ViGePP, в сравнении с получившими 2 курса ICE. Высокодозная химиотерапия с последующей аутоТГСК не позволяет преодолеть развившуюся к химиотерапии рефрактерность.

Заключение. Дети с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ нуждаются в интенсивной противорецидивной химиотерапии с целью достичь полного ответа с последующей высокодозной химиотерапией и аутоТГСК.


Ключевые слова: лимфома Ходжкина, дети, рецидив, рефрактерность, аутоТГСК.

Получено: 9 ноября 2015 г.

Принято в печать: 25 декабря 2015

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Беляева Е.С. Современные подходы к лечению детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2009. С. 1–29.
    [Belyaeva ES. Sovremennye podkhody k lecheniyu detei s rasprostranennymi stadiyami limfomy Khodzhkina. (Modern approaches to treatment of children with advanced Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Moscow; 2009. p. 1–29. (In Russ)]
  2. Schellong G, Dorfell W, Claviez A, et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol. 2005;23:6181–9. doi: 10.1200/JCO.2005.07.930.
  3. Behrend H, Van Buningen BN, Van Leeuwen EF. Treatment of Hodgkin’s disease in children with or without radiotherapy. Cancer. 1987;59:1870–3. doi: 10.1002/1097-0142(19870601)59:11<1870::aid-cncr2820591105>3.0.co;2-d.
  4. Hudson MM, Krasin M, Link MP, et al. Risk-adapted combined-modality therapy with VAMP/COP and response-based, involved-field radiation for unfavorable pediatric Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 2004;22:4541–50. doi: 10.1200/jco.2004.02.139.
  5. Gorde-Grosjean S, Oberlin O, Leblanc T, et al. Outcome of children and adolescents with recurrent/refractory classical Hodgkin lymphoma, a study from the Societe Francaise de Lutte contre le Cancer des Enfants et des Adolescents (SFCE). Br J Haematol. 2012;158(5):649–56. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09199.x.
  6. Metzger ML, Hudson MM, Rrasin MJ, et al. Initial Response to Salvage Therapy Determines Prognosis in Relapsed Pediatric Hodgkin Lymphoma Patient. Cancer. 2010;116(18):4376–84. doi: 10.1002/cncr.25225.
  7. Schellong G, Dorfell W, Clavez A, et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s disease: results from multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol. 2005;23:6181–9. doi: 10.1200/jco.2005.07.930.
  8. Stoneham S, Ashley S, Pincerton CR, et al. Outcome after autologous stem cell transplantation in relapse or refractory childhood Hodgkin’s disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2004;26:740–5. doi: 10.1097/00043426-200411000-00010.
  9. Brice P, Bouabdallah R, Moreau P, et al. Prognostic factors for survival after high-doses therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin’s lymphoma: analysis of 280 patients from the French registry. Society Francaise de Greefe de Moelle. Bone Marrow Transplant. 1997;20:21–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1700838.
  10. Harris RT, Termuhlen AM, Smith LM, et al. Autologous Stem Cell Transplantation in Children with Refractory and Relapsed Lymphoma: Results of Children’s Oncology Group Study A5962. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(2):249–58. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.07.002.
  11. Morschhauser F, Brice P, Ferme C, et al. Risk-Adapted Salvage Treatment With Single or Tandem Autologous Stem-Cell Transplantation for First Relapse/Refractory Hodgkin’s Lymphoma: Results of the Prospective Multicenter H96 Trial by the GELA/SFGM Study Group. J Clin Oncol. 2008;26(36):5980–7. doi: 10.1200/jco.2007.15.5887.
  12. Claviez A, Canals C, Dierickx D, et al. Allogenic Hematopoietic Stem Sells Transplantation in Children and Adolescents with Recurrent and Refractory Hodgkin Lymphoma: an Analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114(10):2060–7. doi: 10.1182/blood-2008-11-189399.
  13. Shafer JA, Heslop HE, Brenner MK, et al. Outcome of hematopoietic stem cell transplant as salvage therapy for Hodgkin’s lymphoma in adolescents and young adults at a single institution. Leuk Lymphoma. 2010;51(4):664–70. doi: 10.3109/10428190903580410.
  14. Okeley NM, Miyamoto JB, Zhang X, et al. Intracellular activation of SGN-35, a potent anti-CD30 antibody–drug conjugate. Clin Cancer Res. 2010;163:888–97. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-09-2069.
  15. Bonthapally V, Yang H, Ayyagari R, et al. Brentuximab Vedotin Compared with Other Therapies in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma Post ASCT: Median Overall Survival Meta-Analysis. Curr Med Res Opin. 2015;7:1–48. doi: 10.1185/03007995.2015.1048208.

Мантийноклеточная лимфома: программное лечение первичных больных в возрасте до 65 лет

В.И. Воробьев1, С.К. Кравченко1, Э.Г. Гемджян1, Ю.Ю. Лорие2, А.У. Магомедова1, А.Л. Меликян1, Я.К. Мангасарова1, Д.С. Марьин1, Е.И. Дубровин1, Т.Н. Обухова1, С.А. Махиня1, В.А. Жеребцова3, М.А. Вернюк4, Н.Г. Тюрина4, В.Г. Савченко1

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

2 Московский онкологический диспансер № 3, Российская Федерация

3 ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами президента РФ», Москва, Российская Федерация

4 МНИОИ им. П.А. Герцена, Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Введение. Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) — это агрессивная В-клеточная опухоль, которая диагностируется преимущественно у мужчин старшей возрастной группы. Использование высоких доз цитарабина (12 г/м2 на курс; J. Romanguera, 2005), аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК)и ритуксимаба на всех этапах терапии является наиболее эффективным лечебным подходом у пациентов моложе 65 лет. Уменьшение дозы цитарабина до 4 г/м2 на курс значительно ухудшает показатели выживаемости без прогрессирования. Высокая эффективность гемцитабин/оксалиплатин-содержащих режимов и иринотекана в лечении рецидивов ЛКМЗ допускает их использование в первой линии терапии.

Цель. Оценить эффективность и токсичность схем терапии R-EPOCH/R-GIDIOX и R-EPOCH/R-HD-Met-AraC у первичных пациентов с ЛКМЗ, рекрутируемых для выполнения аутоТГСК.

Пациенты и методы. С мая 2008 г. в исследование включен 41 пациент с цитогенетически доказанной ЛКМЗ. Медиана возраста 54 года (диапазон 29–64 года), мужчин — 73 %, женщин — 27 %. MIPIb: 29,3 % — низкого, 36,6 % — промежуточного и 34,1 % — высокого риска. После первого курса по схеме R-EPOCH (W. Wilson, 2003) в зависимости от развившейся токсичности пациенты были разделены на две группы. При отсутствии гематологической токсичности IV степени более 3 дней, серьезных инфекционных осложнений или признаков почечной недостаточности пациентам в дальнейшем проводилась терапия по схеме R-HD-Met-AraC (ритуксимаб 375 мг/м2 в 0-й день, метотрексат 1000 мг/м2 в течение 24 ч в 1-й день, цитарабин 3000 мг/м2 2 раза в сутки во 2–3-й день). При развитии одного из перечисленных выше осложнений пациентам после первого курса R-EPOCH проводился курс полихимиотерапии (ПХТ) по схеме R-GIDIOX (ритуксимаб 375 мг/м2 в 0-й день, гемцитабин 800 мг/м2 в 1-й и 4-й дни, оксалиплатин 120 мг/м2 во 2-й день, иринотекан 100 мг/м2 в 3-й день, дексаметазон 10 мг/м2 в/в в 1–5-й день, ифосфамид 1000 мг/м2 в 1–5-й день). В дальнейшем данные курсы ПХТ чередовались: пациенты получали лечение по схеме R-EPOCH/R-HD-Met-AraC или R-EPOCH/R-GIDIOX соответственно. В зависимости от времени достижения полной ремиссии (ПР) проводилось 6–8 курсов терапии и выполнялась аутоТГСК (BEAM-R). С целью «очистки» непосредственно перед сбором гемопоэтических стволовых клеток и перед аутоТГСК вводили ритуксимаб в дозе 375 мг/м2. Пациентам с резидуальной опухолью после аутоТГСК проводилась локальная лучевая терапия, в дальнейшем — поддерживающая терапия ритуксимабом в дозе 375 мг/м2 1 раз в 3 мес. в течение 3 лет. Протокол одобрен местным этическим комитетом. Оценка бессобытийной и общей выживаемости проводилась от момента начала терапии. Эффективность терапии оценивалась согласно критериям B. Cheson (2007). С ноября 2011 г. всем пациентам проводится профилактика нейролейкоза (включая больных, которым аутоТГСК была выполнена после ноября 2010 г.). Проанализирована токсичность 124 курсов R-EPOCH, 87 курсов R-HD-Met-AraC и 51 курса R-GIDIOX.

Результаты. Медиана наблюдения составила 22 мес. (диапазон 4–60 мес.). К апрелю 2013 г. 35 пациентам выполнена аутоТГСК: 21 — из группы R-HD-Met-AraC и 14 — из группы R-GIDIOX. Вследствие развития острой почечной недостаточности и септического шока 1 больной умер на этапе индукции после первого курса по схеме R-HD-Met-AraC. Поддерживающая терапия ритуксимабом завершена у 5 больных. У всех пациентов, получивших высокодозную индукцию по схеме R-EPOCH/R-HD-Met-AraC, достигнута ПР заболевания. В группе R-EPOCH/R-GIIDOX противоопухолевый ответ достигнут в 93 % случаев: ПР — у 12 из 15 пациентов, ЧР — у 2 из 15, прогрессирование заболевания — у 1 из 15. Основной негематологической токсичностью курсов R-GIDIOX стала печеночная недостаточность; повышение активности аминотрансфераз до I–II и III–IV степени наблюдалось в 64,7 и 7,8 % случаев соответственно, но без клинических проявлений. У 27 из 31 больного использованы стволовые клетки периферической крови, в 4 случаях выполнены эксфузии костного мозга. Гематологическая токсичность курсов R-GIDIOX: лейкопения IV степени — 74,5 % случаев (медиана продолжительности 5 дней, диапазон 1–13 дней), тромбоцитопения IV степени — 39,2 %. Ожидаемая 5-летняя общая выживаемость в группах R-GIDIOX и R-HD-Met-AraC составила 93 ± 7 и 79 % ± 12 % соответственно; бессобытийная выживаемость — 59 % ± 19 и 74 % ± 12 % соответственно.

Заключение. Схема R-HD-Met-AraC высокотоксична, и ее использование возможно только у 2/3 пациентов моложе 65 лет. Схема ПХТ R-GIDIOX менее токсична, чем R-HD-Met-AraC, а ее эффективность сравнима по частоте достижения ПР и мобилизации необходимого количества аутоГСК. Это позволяет рекомендовать применение гемцитабин/оксалиплатин-содержащих режимов в тех случаях, когда использование высоких доз метотрексата и цитарабина сопряжено с высоким риском угрожающих жизни осложнений.


Ключевые слова: лимфома из клеток мантийной зоны, лечение, аутоТГСК, поддерживающая терапия.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Лорие Ю.Ю. Лимфома из клеток мантийной зоны: клинические формы, морфологические варианты, диагностика и лечение: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2005. [Loriye Yu.Yu. Limfoma iz kletok mantiynoy zony: klinicheskiye formy,  kand. med.¼morfologicheskiye varianty, diagnostika i lecheniye: Avtoref. dis.  nauk (Mantle cell lymphoma: clinical forms, morphological variants, diagnosis, and management. Author’s summary of dissertation for the degree of PHD). M., 2005.]
  2. Argatoff L.H., Connors J.M., Klasa R.J. et al. Mantle cell lymphoma: a clinicopathologic study of 80 cases. Blood 1997; 89: 2067–78.
  3. Yatabe Y., Suzuki R., Tobinai K. et al. Significance of cyclin D1 overexpression for the diagnosis of mantle cell lymphoma: a clinicopathologic comparison of cyclin D1-positive MCL and cyclin D1-negative MCL-like B-cell lymphoma. Blood 2000; 95: 2253–61.
  4. Wlodarska I., Meeus P., Stul M. et al. Variant t(2;11)(p11;q13) associated with the IgK-CCND1 rearrangement is a recurrent translocation in leukemic small-cell B-non-Hodgkin lymphoma. Leukemia 2004; 18: 1705–10.
  5. Komatsu H., Iida S., Yamamoto K. et al. A variant chromosome translocation at 11q13 identifying PRAD1/Cyclin Dl as the BCL-1 Gene. Blood 1994; 84: 1226–31.
  6. Vose J.M. Mantle cell lymphoma: 2012 update on diagnosis, risk-stratification, and clinical management. J. Hematol. 2012; 87(6): 604–9.
  7. Vegliante M.C., Palomero J., Perez-Galen P. et al. SOX11 regulates PAX5 expression and blocks terminal B-cell differentiation in aggressive mantle cell lymphoma. Blood 2013; 121(12): 2175–85.
  8. Mozos A., Royo A., Hartmann E. et al. SOX11 expression is highly specific for mantle cell lymphoma and identifies the cyclin D1-negative subtype. Haematologica 2009; 94(11): 1555–62.
  9. Fernandez V., Salamero O., Espinet B. et al. Genomic and gene expression profiling defines indolent forms of mantle cell lymphoma. Cancer Res. 2010; 70(4): 1408–18.
  10. Zhou Y., Wang H., Fang W. et al. Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between 1992 and 2004. Cancer 2008; 113: 791–8.
  11. Howard O.M., Gribben J.G., Neuberg D.S. et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression-free survival. Clin. Oncol. 2002; 20: 1288–94.
  12. Lenz G., Dreyling M., Hoster E. et al. Immunochemotherapy With Rituximab and Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Significantly Improves Response and Time to Treatment Failure, But Not Long-Term Outcome in Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma: Results of a Prospective Randomized Trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Clin. Oncol. 2005; 23: 1984–92.
  13. Romaguera J., Fayad L., Feng L. et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximabhigh dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma. J. Haematol. 2010; 150(2): 200–8.
  14. Geisler C.H., Kolstad A., Laurell A. et al. Nordic MCL2 trial update: sixyear follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle celllymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. J. Haematol. 2012; 158(3): 355–62.
  15. Hermine O., Hoster E., Walewski J. et al. Alternating Courses of 3x CHOP and 3x DHAP Plus Rituximab Followed by a High Dose ARA-C Containing Myeloablative Regimen and Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) Is Superior to 6 Courses CHOP Plus Rituximab Followed by Myeloablative Radiochemotherapy and ASCT In Mantle Cell Lymphoma: Results of the MCL Younger Trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network (MCL net). Blood 2010; 116: Abstract 110.
  16. Pott C., Hoster E., Beldjord K. et al. R-CHOP/R-DHAP Compared to RCHOP Induction Followed by High Dose Therapy with Autologous Stem Cell Transplantation Induces Higher Rates of Molecular Remission In MCL: Results of the MCL Younger Intergroup Trial of the European MCL Network. Blood 2010; 116: Abstract 965.
  17. Tam C., Bassett R., Ledesma C. et al. Mature results of the M. D. Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in mantle cell Lymphoma. Blood 2009; 113(1): 8.
  18. Bernstein S.H., Epner E., Unger J.M. et al. A phase II multicenter trial of hyperCVAD MTX/Ara-C and rituximab in patients with previously untreated mantle cell lymphoma; SWOG 0213. Oncol. 2013 Mar 15.
  19. Delarue R., Haioun C., Ribrag V. et al. CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a phase 2 study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. Blood 2013; 121(1): 48–53.
  20. Hoster E., Dreyling M., Klapper W. et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008; 111: 558–65.
  21. Tiemann M., Schrader C., Klapper W. et al. Histopathology, cell proliferation indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): a clinicopathological study from the European MCL Network. J. Haematol. 2005; 131: 29–38.
  22. Geisler C., Kolstad A., Laurell A. et al. The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) is superior to the International Prognostic Index (IPI) in predicting survival following intensive first-line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT). Blood 2010; 115: 1530–3.
  23. Geisler C. Front-line therapy of MCL. Hematologica 2010; 95: 1241–3.
  24. Damon L.E., Johnson J.L., Niedzwiecki D. et al. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. Clin. Oncol. 2009; 27(36): 6101–8.
  25. Fayad L., Thomas D., Romaguera J. Update of the M. D. Anderson Cancer Center experience with hyper-CVAD and rituximab for the treatment of mantle cell and Burkitt-type lymphomas. Lymph. Myeloma 2007; 8(Suppl. 2): S57–62.
  26. Vigouroux S., Gaillard F., Moreau P. et al. High-dose therapy with autologous stem cell transplantation in first response in mantle cell lymphoma. Haematologica 2005; 90(11): 1580–2.
  27. Rodriguez J., Gutierrez A., Palacios A. et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: An effective regimen in patients with refractory and relapsing mantle cell lymphoma. Lymphoma 2007; 48: 2172–8.
  28. Corazzelli G., Capobianco G., Arcamone M. et al. Long-term results of gemcitabine plus oxaliplatin with and without rituximab as salvage treatment for transplant-ineligible patients with refractory/relapsing B-cell lymphoma. Cancer Chemother. Pharmacol. 2009; 64: 907–16.
  29. Corazzelli G., Russo F., Capobianco G. et al. Gemcitabine, ifosfamide, oxaliplatin and rituximab (R-GIFOX), a new effective cytoreductive/mobilizing salvage regimen for relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: results of a pilot study. Oncol. 2006; 17(Suppl. 4): iv18–24.
  30. Park B.B., Kim W.S., Eom H.S. et al. Salvage therapy with gemcitabine, ifosfamide, dexamethasone, and oxaliplatin (GIDOX) for B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: a consortium for improving survival of lymphoma (CISL) trial. New Drugs 2011; 29: 154–60.
  31. Suzumiya J., Suzushima H., Maeda K. et al. Phase I study of the combination of irinotecan hydrochloride, carboplatin, and dexamethasone for the treatment of relapsed or refractory malignant lymphoma. J. Hematol. 2004; 79(3): 266–70.
  32. Hara S., Yokote T., Akioka T. et al. Successful treatment of refractory mantle cell lymphoma with irinotecan. Rinsho Ketsueki. 2005; 46(5): 358–62.
  33. Wilson W., Dunleavy K., Pittaluga S. et al. Phase II study of dose-adjusted EPOCH and rituximab in untreated diffuse large B-cell lymphoma with analysis of germinal center and post-germinal center biomarkers. Clin. Oncol. 2008; 26: 2717–24.
  34. Cheson B., Pfistner B., Juweid M. et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. Clin. Oncol. 2007; 25: 579–86.