Субпопуляционный состав T-хелперов у больных острыми лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

Ю.О. Давыдова, Н.М. Капранов, К.А. Никифорова, О.С. Караваева, Д.В. Камельских, М.Ю. Дроков, Л.А. Кузьмина, Т.В. Гапонова, И.В. Гальцева, Е.Н. Паровичникова

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Юлия Олеговна Давыдова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(499)612-62-21; e-mail: davydova.y@blood.ru

Для цитирования: Давыдова Ю.О., Капранов Н.М., Никифорова К.А. и др. Субпопуляционный состав T-хелперов у больных острыми лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2023;16(2):137–45.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-137-145

РЕФЕРАТ

Цель. Выявить особенности субпопуляционного состава Т-хелперов у здоровых доноров и сравнить полученные данные с таковыми у пациентов с острыми лейкозами через 6 мес. после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Материалы и методы. В исследование включены 41 донор крови и 49 пациентов после проведения аллоТГСК. Медиана возраста доноров составила 36 лет (диапазон 20–60 лет), мужчин было 29, женщин — 12. Медиана возраста пациентов составила 37 лет (диапазон 19–62 года), мужчин было 18, женщин — 31. Острый миелоидный лейкоз диагностирован у 27 (55 %) пациентов, острый лимфобластный лейкоз/лимфома — у 22 (45 %). Миелоаблативное кондиционирование проведено у 4 (8 %) пациентов, кондиционирование со сниженной интенсивностью — у 45 (92 %). Субпопуляционный состав Т-хелперов изучен в крови у здоровых доноров и пациентов с острыми лейкозами после аллоТГСК. С помощью проточной цитометрии одновременно оценивали экспрессию маркеров CD3, CD4, CD8, CD25, CD45RA, CD197, CD28, CCR4, CCR6, CCR10, CXCR3, CXCR5 на T-клетках.

Результаты. Показано, что число Т-хелперов, находящихся на разных стадиях дифференцировки (регуляторных, наивных T-клеток, клеток памяти, эффекторных клеток), комплексно отличает здоровых доноров от пациентов. Кроме того, функциональный состав каждой из этих популяций отличает доноров от пациентов даже на +6-м месяце после аллоТГСК. Среди T-хелперов центральной памяти число поляризованных клеток было выше у доноров. У пациентов оказалась выше доля T-хелперов 1-го типа среди эффекторных клеток.

Заключение. Полученные результаты указывают на то, что анализ Т-клеток в комплексе параметров может быть применен для оценки иммунитета и описания его нарушений при различных патологических состояниях или после противоопухолевого лекарственного воздействия.

Ключевые слова: проточная цитометрия, Т-клетки, Т-хелперы, доноры крови, субпопуляции лимфоцитов.

Получено: 26 октября 2022 г.

Принято в печать: 10 марта 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Lugli E, Pinti M, Nasi M, et al. Subject classification obtained by cluster analysis and principal component analysis applied to flow cytometric data. Cytom Part A. 2007;71(5):334–44. doi: 10.1002/CYTO.A.20387.
  2. Shevyrev D, Tereshchenko V. Treg Heterogeneity, Function, and Homeostasis. Front Immunol. 2020;10:3100. doi: 10.3389/FIMMU.2019.03100/BIBTEX.
  3. Mahnke YD, Brodie TM, Sallusto F, et al. The who’s who of T-cell differentiation: Human memory T-cell subsets. Eur J Immunol. 2013;43(11):2797–809. doi: 10.1002/eji.201343751.
  4. Hammarlund E, Lewis MW, Hansen SG, et al. Duration of antiviral immunity after smallpox vaccination. Nat Med. 2003;9(9):1131–7. doi: 10.1038/NM917.
  5. Dawes R, Petrova S, Liu Z, et al. Combinations of CD45 Isoforms Are Crucial for Immune Function and Disease. J Immunol. 2006;176(6):3417. doi: 10.4049/JIMMUNOL.176.6.3417.
  6. Gattinoni L, Lugli E, Ji Y, et al. A human memory T-cell subset with stem cell-like properties. Nat Med. 2011;17(10):1290. doi: 10.1038/NM.2446.
  7. Lugli E, Dominguez MH, Gattinoni L, et al. Superior T memory stem cell persistence supports long-lived T cell memory. J Clin Invest. 2013;123(2):594. doi: 10.1172/JCI66327.
  8. Romero P, Zippelius A, Kurth I, et al. Four Functionally Distinct Populations of Human Effector-Memory CD8+ T Lymphocytes. J Immunol. 2007;178(7):4112–9. doi: 10.4049/JIMMUNOL.178.7.4112.
  9. Bonecchi R, Bianchi G, Bordignon PP, et al. Differential Expression of Chemokine Receptors and Chemotactic Responsiveness of Type 1 T Helper Cells (Th1s) and Th2s. J Exp Med. 1998;187(1):129–34. doi: 10.1084/JEM.187.1.129.
  10. Duhen T, Geiger R, Jarrossay D, et al. Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells. Nat Immunol. 2009;10(8):857–63. doi: 10.1038/ni.1767.
  11. Rivino L, Messi M, Jarrossay D, et al. Chemokine Receptor Expression Identifies Pre–T Helper (Th)1, Pre–Th2, and Nonpolarized Cells among Human CD4+ Central Memory T Cells. J Exp Med. 2004;200(6):725–35. doi: 10.1084/JEM.20040774.
  12. Acosta-Rodriguez EV, Rivino L, Geginat J, et al. Surface phenotype and antigenic specificity of human interleukin 17–producing T helper memory cells. Nat Immunol. 2007;8(6):639–46. doi: 10.1038/ni1467.
  13. Zhang N, Pan HF, Ye DQ. Th22 in inflammatory and autoimmune disease: prospects for therapeutic intervention. Mol Cell Biochem. 2011;353(1):41–6. doi: 10.1007/S11010-011-0772-Y.
  14. Bunjun R, Omondi FMA, Makatsa MS, et al. Th22 Cells Are a Major Contributor to the Mycobacterial CD4+ T Cell Response and Are Depleted During HIV Infection. J Immunol. 2021;207(5):1239–49. doi: 10.4049/JIMMUNOL.1900984.
  15. Beilhack A, Schulz S, Baker J, et al. In vivo analyses of early events in acute graft-versus-host disease reveal sequential infiltration of T-cell subsets. Blood. 2005;106(3):1113–22. doi: 10.1182/blood-2005-02-0509.
  16. Wysocki CA, Panoskaltsis-Mortari A, Blazar BR, Serody JS. Leukocyte migration and graft-versus-host disease. Blood. 2005;105(11):4191–9. doi: 10.1182/blood-2004-12-4726.
  17. Попова Н.Н, Савченко В.Г. Реконституция Т-клеточного звена иммунной системы у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1):24–38. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-1-24-38.
    [Popova NN, Savchenko VG. Reconstitution of T-cell-mediated immunity in patients after allogeneic stem cell transplantation. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(1):24–38. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-1-24-38. (In Russ)]
  18. Ringhoffer S, Rojewski M, Dohner H, et al. T-cell reconstitution after allogeneic stem cell transplantation: assessment by measurement of the sjTREC/βTREC ratio and thymic naive T cells. Haematologica. 2013;98(10):1600–8. doi: 10.3324/haematol.2012.072264.
  19. Pei X, Zhao X, Wang Y, et al. Comparison of reference values for immune recovery between event-free patients receiving haploidentical allografts and those receiving human leukocyte antigen-matched sibling donor allografts. Front Med. 2017;12(2):153–63. doi: 10.1007/S11684-017-0548-1.
  20. Благов С.Л., Шелихова Л.Н., Осипова Е.Ю. и др. Применение инфузий T-клеток памяти с целью профилактики вирусных инфекций у пациентов с гемобластозами, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток с деплецией альфа/бета Т-лимфоцитов. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018;17(2):9–20.
    [Blagov SL, Shelikhova LN, Osipova EYu, et al. Low dose donor memory T-cell infusion after TCR alpha/beta depleted stem cell transplantation for patients with malignant disorders. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2018;17(2):9–20. (In Russ)]
  21. Mahnke YD, Beddall MH, Roederer M. OMIP-017: Human CD4+ Helper T-cell Subsets Including Follicular Helper Cells. Cytometry A. 2013;83(5):439. doi: 10.1002/CYTO.A.22269.
  22. Spadea M, Saglio F, Tripodi SI, et al. Multivariate Analysis of Immune Reconstitution and Relapse Risk Scoring in Children Receiving Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Leukemias. Transplant Direct. 2021;7(11):e774. doi: 10.1097/TXD.0000000000001226.
  23. Mackall CL, Fleisher TA, Brown MR, et al. Age, thymopoiesis, and CD4+ T-lymphocyte regeneration after intensive chemotherapy. N Engl J Med. 1995;332(3):143–9. doi: 10.1056/NEJM199501193320303.
  24. Hakim FT, Memon SA, Cepeda R, et al. Age-dependent incidence, time course, and consequences of thymic renewal in adults. J Clin Invest. 2005;115(4):930–9. doi: 10.1172/JCI22492.
  25. Van Den Brink MRM, Velardi E, Perales MA. Immune reconstitution following stem cell transplantation. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2015;2015(1):215–9. doi: 10.1182/asheducation-2015.1.215.
  26. Dean HF, Cazaly A, Hurlock C, et al. Defects in lymphocyte subsets and serological memory persist a median of 10 years after high-dose therapy and autologous progenitor cell rescue for malignant lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2012;47(12):1545–51. doi: 10.1038/bmt.2012.73.
  27. Chung B, Barbara-Burnham L, Barsky L, Weinberg K. Radiosensitivity of thymic interleukin-7 production and thymopoiesis after bone marrow transplantation. Blood. 2001;98(5):1601–6. doi: 10.1182/blood.V98.5.1601.
  28. Mackall CL, Fleisher TA, Brown MR, et al. Distinctions Between CD8+ and CD4+ T-Cell Regenerative Pathways Result in Prolonged T-Cell Subset Imbalance After Intensive Chemotherapy. Blood. 1997;89(10):3700–7. doi: 10.1182/blood.V89.10.3700.
  29. Poulin JF, Sylvestre M, Champagne P, et al. Evidence for adequate thymic function but impaired naive T-cell survival following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the absence of chronic graft-versus-host disease. Blood. 2003;102(13):4600–7. doi: 10.1182/blood-2003-05-1428.
  30. Wang YT, Kong Y, Song Y, et al. Increased Type 1 Immune Response in the Bone Marrow Immune Microenvironment of Patients with Poor Graft Function after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(8):1376–82. doi: 10.1016/J.BBMT.2016.04.016.
  31. Monteiro JP, Bonomo A. Linking immunity and hematopoiesis by bone marrow T cell activity. Brazilian J Med Biol Res. 2005;38(10):1475–86. doi: 10.1590/S0100-879X2005001000004.
  32. Monteiro JP, Benjamin A, Costa ES, et al. Normal hematopoiesis is maintained by activated bone marrow CD4+ T cells. Blood. 2005;105(4):1484–91. doi: 10.1182/blood-2004-07-2856.
  33. Bonomo A, Monteiro AC, Goncalves-Silva T, et al. A T cell view of the bone marrow. Front Immunol. 2016;7:184. doi: 10.3389/FIMMU.2016.00184/BIBTEX.
  34. Yang YG, Dey BR, Sergio JJ, et al. Donor-derived interferon gamma is required for inhibition of acute graft-versus-host disease by interleukin 12. J Clin Invest. 1998;102(12):2126–35. doi: 10.1172/JCI4992.
  35. Engelhardt BG, Paczesny S, Jung DK, et al. Early Th1 immunity promotes immune tolerance and may impair graft-versus-leukemia effect after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Haematologica. 2016;101(5):e204–e208. doi: 10.3324/haematol.2015.139501.
  36. Brok HPM, Vossen JM, Heidt PJ. Interferon-γ-mediated prevention of graft-versus-host disease: Development of immune competent and allo-tolerant T cells in chimeric mice. Bone Marrow Transplant. 1997;19(6):601–6. doi: 10.1038/SJ.BMT.1700707.
  37. Carlson MJ, West ML, Coghill JM, et al. In vitro–differentiated TH17 cells mediate lethal acute graft-versus-host disease with severe cutaneous and pulmonary pathologic manifestations. Blood. 2009;113(6):1365–74. doi: 10.1182/blood-2008-06-162420.
  38. Crane IJ, Forrester JV. Th1 and Th2 Lymphocytes in Autoimmune Disease. Crit Rev Immunol. 2005;25(2):75–102. doi: 10.1615/critrevimmunol.V25.I2.10.