Сравнительный анализ результатов лечения миелофиброза руксолитинибом либо руксолитинибом с последующей трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ,

М.В. Барабанщикова, Е.В. Морозова, Ю.Ю. Власова, T.Л. Гиндина, А.В. Евдокимов, И.M. Бархатов, В.В. Байков, И.О. Иванова, T.A. Рудакова, Е.А. Бакин, И.С. Моисеев, A.Д. Кулагин

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Мария Владимировна Барабанщикова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(911)164-01-57; e-mail: maria.barabanshikova.spb@gmail.com

Для цитирования: Барабанщикова М.В., Морозова Е.В., Власова Ю.Ю. и др. Сравнительный анализ результатов лечения миелофиброза руксолитинибом либо руксолитинибом с последующей трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):22–30.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-22-30

РЕФЕРАТ

Цель. Сравнительный анализ результатов лечения миелофиброза руксолитинибом либо руксолитинибом с последующей трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), а также оценка эффективности применения руксолитиниба в пред- и посттрансплантационный периоды.

Материалы и методы. В исследование включено 78 пациентов с миелофиброзом, которые направлялись в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой для определения показаний к проведению аллоТГСК. АллоТГСК выполнена у 33 больных, в т. ч. у 32 с предтрансплантационной подготовкой руксолитинибом (группа руксолитиниба + аллоТГСК). Использовался режим кондиционирования cо сниженной интенсивностью доз (флударабин 180 мг/м2, бусульфан 10 мг/кг). Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) включала циклофосфамид 50 мг/кг в Д+3, Д+4, руксолитиниб 10 мг/сут в Д+5–Д+100 (n = 31), кроличий антитимоцитарный глобулин, такролимус и микофенолата мофетил (n = 2). Терапия руксолитинибом без аллоТГСК использовалась у 45 больных (группа руксолитиниба). Статистически значимых различий по полу, возрасту, диагнозу и молекулярно-генетическому варианту между группами не наблюдалось.

Результаты. Медиана длительности терапии в группе руксолитиниба составила 16 мес. (диапазон 2–78 мес.). У 2 (4 %) пациентов получен частичный ответ, у 8 (20 %) — клиническое улучшение (КУ), у 16 (39 %) — зафиксирована стабилизация (СЗ), у 15 (37 %) — прогрессирование (ПЗ). У 8 (20 %) больных удалось достичь уменьшения размеров селезенки по сравнению с исходными, у 16 (39 %) — уменьшения симптомов заболевания. Кумулятивная 3-летняя частота прогрессирования составила 44 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 27–60 %). В группе руксолитиниба + аллоТГСК медиана длительности терапии руксолитинибом составила 7 мес. (диапазон 3–22 мес.). В 9 (28 %) случаях наблюдалось КУ, в 17 (53 %) — С3, в 6 (19 %) — ПЗ. Острая РТПХ II–IV степени зарегистрирована у 5 (20 %) пациентов, острая РТПХ III–IV степени — у 3 (12 %), хроническая РТПХ средней степени тяжести — у 6 (24 %). Летальность, не связанная с рецидивом, в течение 1-го года составила 28 % (95% ДИ 14–44 %). Кумулятивная 3-летняя частота рецидивов в группе руксолитиниба + аллоТГСК была 12 % (95% ДИ 3–28 %). 3-летняя общая выживаемость пациентов с аллоТГСК по результатам ландмарк-анализа за 6 мес. от даты обращения в центр составила 80 %, тогда как в группе руксолитиниба — 41 % (p = 0,022); за 12 мес. — 77 и 43 % (p = 0,028), за 18 мес. — 86 и 46 % (p = 0,015) в этих группах соответственно.

Заключение. Несмотря на эффективность терапии ингибитором JAK1/2 руксолитинибом, риск прогрессирования миелофиброза остается существенным. В связи с этим требуется своевременное решение вопроса о выполнении аллоТГСК у пациентов с промежуточным-2 и высоким риском по DIPSS.

Ключевые слова: миелофиброз, руксолитиниб, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 28 сентября 2020 г.

Принято в печать: 15 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Arber D, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.
  2. Cervantes F. How I treat myelofibrosis. Blood. 2014;124(17):2635–42. doi: 10.1182/blood-2014-07-575373.
  3. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.). Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315.
    [Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition of 2018). Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(3):275–315. (In Russ)]
  4. Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):799–807. doi: 10.1056/nejmoa1110557.
  5. Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA, et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and -II pooled analyses. J Hematol Oncol. 2017;10(1):156. doi: 10.1186/s13045-017-0527-7.
  6. Morozova E, Barabanshikova M, Gindina T, et al. Hematopoietic stem cell transplantation and other therapeutic options in primary myelofibrosis: a review and two case reports. Cell Ther Transplant. 2016;5(2):21–32. doi: 10.18620/1866-8836-2016-5-2-21-32.
  7. Kroger N, Giorgino T, Scott B, et al. Impact of allogeneic stem cell transplantation on survival of patients less than 65 years of age with primary myelofibrosis. Blood. 2015;125(21):3347–50. doi: 10.1182/blood-2014-10-608315.
  8. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi A, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2010;115(9):1703–8. doi: 10.1182/blood-2009-09-245837.
  9. Kroger N, Holler E, Kobbe G, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114(26):5264–70. doi: 10.1182/blood-2009-07-234880.
  10. Morozova E, Barabanshikova M, Moiseev I, et al. A Prospective Pilot Study of Graft-versus-Host Disease Prophylaxis with Post-Transplantation Cyclophosphamide and Ruxolitinib in Patients with Myelofibrosis. Acta Haematologica. 2020:1–8. doi: 10.1159/000506758.
  11. Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica. 2005;90(8):1128–32.
  12. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013;122(8):1395–8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098.
  13. Singer M, Deutschman C, Seymour C, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801. doi: 10.1001/jama.2016.0287.
  14. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46(12):1813–21. doi: 10.1086/588660.
  15. McDonald GB, Hinds MS, Fisher LD, et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: a cohort study of 355 patients. Ann Intern Med. 1993;118(4):255–67. doi: 10.7326/0003-4819-118-4-199302150-00003.
  16. Gowin K, Ballen K, Ahn K, et al. Survival following allogeneic transplant in patients with myelofibrosis. Blood Adv. 2020;4(9):1965–73. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001084.
  17. Dafni U. Landmark Analysis at the 25-Year Landmark Point. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4(3):363–71. doi: 10.1161/circoutcomes.110.957951.
  18. Барабанщикова М.В. Клинико-морфологические особенности и факторы прогноза при Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях: Автореф. дис. … мед. наук. СПб., 2016.
    [Barabanshchikova MV. Kliniko-morfologicheskie osobennosti i faktory prognoza pri Ph-negativnykh khronicheskikh mieloproliferativnykh zabolevaniyakh. (Clinical morphological characteristics and prognostic factors in Ph-negative chronic myeloproliferative diseases.) [dissertation] Saint Petersburg; (In Russ)]
  19. Gowin K, Ballen K, Ahn K, et al. Survival following allogeneic transplant in patients with myelofibrosis. Blood Adv. 2020;4(9):1965–73. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001084.
  20. Ruggiu M, Cassinat B, Kiladjian J, et al. Should Transplantation Still Be Considered for Ph1-Negative Myeloproliferative Neoplasms in Transformation? Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26(6):1160–70. doi: 10.1016/j.bbmt.2020.02.019.
  21. Shanavas M, Popat U, Michaelis L, et al. Outcomes of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Myelofibrosis with Prior Exposure to Janus Kinase 1/2 Inhibitors. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(3):432–40. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.10.005.
  22. Alchalby H, Yunus D, Zabelina T, et al. Incidence and risk factors of poor graft function after allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis. Bone Marrow Transplant. 2016;51(9):1223–7. doi: 10.1038/bmt.2016.98.
  23. Рудакова Т.А., Кулагин А.Д., Климова О.У. и др. Тяжелая гипофункция трансплантата после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых пациентов: частота, факторы риска, исходы. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):309–18. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-309-318.
    [Rudakova TA, Kulagin AD, Klimova OU, et al. Severe “Poor Graft Function” after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Adult Patients: Incidence, Risk Factors, and Outcomes. Clinical oncohematology. 2019;12(3):309–18. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-309-318. (In Russ)]
  24. Rashidi A, Hamadani M, Zhang M, et al. Outcomes of haploidentical vs matched sibling transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission. Blood Adv. 2019;3(12):1826–36. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000050.
  25. Gupta V, Kosiorek HE, Mead A, et al. Ruxolitinib Therapy Followed by Reduced-Intensity Conditioning for Hematopoietic Cell Transplantation for Myelofibrosis: Myeloproliferative Disorders Research Consortium 114 Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(2):256–64. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.09.001.
  26. Zeiser R, von Bubnoff N, Butler J, et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med. 2020;382(19):1800–10. doi: 10.1056/nejmoa1917635.
  27. Pu JJ, Poulose J, Malysz J, et al. Impact of ruxolitinib on myelofibrosis patients post allogeneic stem cell transplant—a pilot study. Br J Haematol. 2019;186(5):е130–е133. doi: 10.1111/bjh.15967.
  28. Kroger N, Shahnaz Syed Abd Kadir S, Zabelina T, et al. Peritransplantation Ruxolitinib Prevents Acute Graft-versus-Host Disease in Patients with Myelofibrosis Undergoing Allogenic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(10):2152–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.05.023.
  29. Choi J, Cooper ML, Alahmari B, et al. Pharmacologic blockade of JAK1/JAK2 reduces GvHD and preserves the graft-versus-leukemia effect. PLoS ONE. 2014;9(10):e109799. doi: 10.1371/journal.pone.0109799.