Предикторы эффективности третьей линии терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хронической фазой хронического миелоидного лейкоза: результаты многоцентрового исследования

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Е.Г. Ломаиа1, В.А. Шуваев2,3, Т.В. Читанава1, Ю.Д. Матвиенко1, И.С. Мартынкевич2, С.В. Волошин2, Е.В. Ефремова2, Е.С. Милеева2, М.С. Фоминых4, А.Е. Керсилова3, Е.В. Карягина5, Н.В. Ильина5, Н.В. Дорофеева6, Н.В. Медведева6, А.В. Климович6, Т.В. Шнейдер7, С.А. Степанова7, Н.Ф. Полежайковская7, Н.Т. Сиордия1, Е.И. Сбитякова1, Н.С. Лазорко1, Е.Н. Точеная1, Д.В. Моторин1, Н.А. Шналиева1, Ю.А. Алексеева1, Д.Б. Заммоева1, А.Ю. Зарицкий1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева ДЗМ», Москва, Российская Федерация, ул. Лобненская, д. 10, Москва, Российская Федерация, 127644

4 ООО «АВА-ПЕТЕР», многопрофильная клиника «Скандинавия», Литейный пр-т, д. 55А, Санкт-Петербург, 191014

5 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

6 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

7 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45, корп. 2А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Тамара Вангельевна Читанава, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: chitanava.tamara@yandex.ru

Для цитирования: Ломаиа Е.Г., Шуваев В.А., Читанава Т.В. и др. Предикторы эффективности третьей линии терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хронической фазой хронического миелоидного лейкоза: результаты многоцентрового исследования. Клиническая онкогематология. 2022;15(3):271–81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-271-281

РЕФЕРАТ

Актуальность. Внедрение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) в реальную клиническую практику значительно улучшило прогноз у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Однако при длительном наблюдении почти 1/2 и 2/3 пациентов в хронической фазе (ХФ) болезни прекращают терапию ИТК в 1-й или 2-й линии соответственно. Согласно российским и международным клиническим рекомендациям, в 3-й линии терапии показана трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Однако часть пациентов в 3-й линии терапии достигают и сохраняют оптимальный ответ при длительном приеме ИТК. До настоящего времени четкие факторы прогнозирования эффективности ИТК в 3-й линии терапии не определены. Это затрудняет решение вопроса о выборе метода лечения у пациентов после неудачи 2 линий терапии ИТК.

Цель. Оценить эффективность 3-й линии терапии ИТК в реальной клинической практике и определить факторы, влияющие на отдаленные результаты лечения у пациентов с ХФ ХМЛ.

Материалы и методы. В настоящее ретроспективное исследование включено 73 пациента с ХФ ХМЛ, ≥ 18 лет, получавших ИТК в 3-й линии терапии в 5 профильных учреждениях Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Лиц мужского пола было 26 (35 %). Медиана возраста пациентов составила 51 год (диапазон 25–88 лет).

Результаты. При медиане (диапазон) длительности терапии ИТК в 3-й линии 14 (1–120) мес. частота достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО) во всей группе составила 30 % (n = 22). Медиана времени до достижения ПЦО составила 9 (4–25) мес. При медиане времени наблюдения от начала терапии ИТК в 3-й линии до последнего визита 25 (3–136) мес. прогрессирование в фазу акселерации или бластного криза наблюдалось всего у 13 (17 %) из 73 пациентов. Летальный исход констатирован у 26 % (n = 19) больных, в т. ч. 5 пациентов умерли по причинам, не связанным с ХМЛ. При последнем визите терапия ИТК в 3-й линии продолжалась у 13/73 (18 %) больных. Непосредственные и отдаленные результаты терапии, включая достижение ПЦО, оценку общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, оказались статистически значимо лучше у пациентов, имеющих какой-либо цитогенетический ответ (ЦО), чем при его отсутствии или отсутствии полного гематологического ответа.

Заключение. Применение ИТК в 3-й линии терапии при ХФ ХМЛ оправдано у пациентов с достижением хотя бы какого-либо ЦО, особенно при отсутствии оптимального донора гемопоэтических стволовых клеток или при высоком риске тяжелых осложнений аллоТГСК.

Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, хроническая фаза, полный цитогенетический ответ, ингибиторы тирозинкиназ, третья линия терапии, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, минимальная остаточная болезнь.

Получено: 7 апреля 2022 г.

Принято в печать: 20 июня 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966–84. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.
  2. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  3. Клинические рекомендации [Хронический миелолейкоз]: стандарты ведения больных для врачей [электронный документ]. Под ред. А.Г. Туркиной и др. М., 2020. Доступно по: https://npngo.ru/biblioteka/klinicheskie_rekomendatsii__2019_god_ Ссылка активна на 7.04.2022.
    [Clinical guidelines [Chronic myeloid leukemia]: patient management standards for physicians. (Internet) Available from: https://npngo.ru/biblioteka/klinicheskie_rekomendatsii__2019_god_ (accessed 04.2022). (In Russ)]
  4. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.
    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]
  5. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  6. Stone RM, Kim DW, Kantarjian HM, et al. Dasatinib dose-optimization study in chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP): three-year follow-up with dasatinib 100 mg once daily and landmark analysis of cytogenetic response and progression-free survival (PFS). J Clin Oncol. 2009;27(15_suppl):7007. doi: 10.1200/jco.2009.27.15_suppl.7007.
  7. Shah NP, Cortes JE, Schiffer CA, et al. Five-year follow-up of patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) receiving dasatinib. J Clin Oncol. 2011;29(15_suppl):6512. doi: 10.1200/jco.2011.29.15_suppl.6512.
  8. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117(4):1141–5. doi: 10.1182/blood-2010-03-277152.
  9. Cortes JE, Kantarjian HM, Brummendorf TH, et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood. 2011;118(17):4567–76. doi: 10.1182/blood-2011-05-355594.
  10. Gambacorti-Passerini C, Cortes JE, Lipton JH, et al. Safety and efficacy of second-line bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia over a five-year period: final results of a phase I/II study. Haematologica. 2018;103(8):1298–307. doi: 10.3324/haematol.2017.171249.
  11. Шуваев В.А., Виноградова О.Ю., Мартынкевич И.С. и др. Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):288–94. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-288-294.
    [Shuvaev VA, Vinogradova OYu, Martynkevich IS, et al. Clinical Experience and Perspectives of Bosutinib Use in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2018;11(4):288–94. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-288-294. (In Russ)]
  12. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Romanova EG, et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
  13. Giralt SA, Arora M, Goldman JM, et al. Impact of imatinib therapy on the use of allogeneic haematopoietic progenitor cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2007;137(5):461–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06582.x.
  14. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Зарицкий А.Ю. и др. Результаты третьей линии таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе при непереносимости или неэффективности двух ингибиторов тирозинкиназ. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):352–3.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Zaritskey AYu, et al. The results of the third-line targeted therapy in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase with intolerability or inefficacy of two tyrosine kinase inhibitors. Clinical oncohematology. 2016;9(3):352–3. (In Russ)]
  15. Russo Rossi A, Breccia M, Abruzzese E, et al. Outcome of 82 chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or dasatinib after failure of two prior tyrosine kinase inhibitors. Haematologica. 2013;98(3):399–403. doi: 10.3324/haematol.2012.064337.
  16. Lauseker M, Hanfstein B, Haferlach C, et al. Equivalence of BCR-ABL transcript levels with complete cytogenetic remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(11):1965–9. doi: 10.1007/s00432-014-1746-8.
  17. Pfirrmann M, Hochhaus A, Lauseker M, et al. Recommendations to meet statistical challenges arising from endpoints beyond overall survival in clinical trials on chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2011;25(9):1433–8. doi: 10.1038/leu.2011.116.
  18. Kantarjian H, O’Brien S, Jabbour E, et al. Impact of treatment end point definitions on perceived differences in long-term outcome with tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(23):3173–8. doi: 10.1200/JCO.2010.33.4169.
  19. Ongoren S, Eskazan AE, Suzan V, et al. Third-line treatment with second-generation tyrosine kinase inhibitors (dasatinib or nilotinib) in patients with chronic myeloid leukemia after two prior TKIs: real-life data on a single center experience along with the review of the literature. Hematology. 2018;23(4):212–20. doi: 10.1080/10245332.2017.1385193.
  20. Ibrahim AR, Paliompeis C, Bua M, et al. Efficacy of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) as third-line therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase who have failed 2 prior lines of TKI therapy. Blood. 2010;116(25):5497–500. doi: 10.1182/blood-2010-06-291922.
  21. Bosi GR, Fogliatto LM, Costa TEV, et al. What happens to intolerant, relapsed or refractory chronic myeloid leukemia patients without access to clinical trials? Hematol Transfus Cell Ther. 2019;41(3):222–8. doi: 10.1016/j.htct.2018.11.005.
  22. Garg RJ, Kantarjian H, O’Brien S, et al. The use of nilotinib or dasatinib after failure to 2 prior tyrosine kinase inhibitors: long-term follow-up. Blood. 2009;114(20):4361–8. doi: 10.1182/blood-2009-05-221531.
  23. Ribeiro BF, Miranda EC, Albuquerque DM, et al. Treatment with dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia patients who failed to respond to two previously administered tyrosine kinase inhibitors—a single center experience. Clinics (Sao Paulo). 2015;70(8):550–5. doi: 10.6061/clinics/2015(08)04.
  24. Cortes JE, Khoury HJ, Kantarjian HM, et al. Long-term bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib plus dasatinib and/or nilotinib. Am J Hematol. 2016;91(12):1206–14. doi: 10.1002/ajh.24536.
  25. Garcia-Gutierrez V, Milojkovic D, Hernandez-Boluda JC, et al. Safety and efficacy of bosutinib in fourth-line therapy of chronic myeloid leukemia patients. Ann Hematol. 2019;98(2):321–30. doi: 10.1007/s00277-018-3507-2.
  26. Giles FJ, le Coutre PD, Pinilla-Ibarz J, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27(1):107–12. doi: 10.1038/leu.2012.181.
  27. Shah NP, Guilhot F, Cortes JE, et al. Long-term outcome with dasatinib after imatinib failure in chronic-phase chronic myeloid leukemia: follow-up of a phase 3 study. Blood. 2014;123(15):2317–24. doi: 10.1182/blood-2013-10-532341.
  28. Milojkovic D, Nicholson E, Apperley JF, et al. Early prediction of success or failure of treatment with second-generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2010;95(2):224–31. doi: 10.3324/haematol.2009.012781.
  29. Tan J, Xue M, Pan J, et al. Responses to Dasatinib as a Second- and Third-Line Tyrosine Kinase Inhibitor in Chronic Phase Chronic Myeloid Leukaemia Patients. Acta Haematol. 2019;142(2):79–86. doi: 10.1159/000495335.
  30. Jabbour E, Bahceci E, Zhu C, et al. Predictors of Long-Term Cytogenetic Response Following Dasatinib Therapy of Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP). Blood. 2009;114(22):3296. doi: 10.1182/blood.V114.22.3296.3296.
  31. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood. 2011;118(5):1208–15. doi: 10.1182/blood-2010-12-326405.