Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у пациентов с апластической анемией: проблемы, особенности, анализ клинического наблюдения

РЕДКИЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СИНДРОМЫ , , , , ,

Е.Р. Шилова1, Т.В. Глазанова1, Ж.В. Чубукина1, О.Е. Розанова1, М.Н. Зенина1, А.В. Сельцер1, В.И. Ругаль1, В.А. Балашова1, В.А. Кобилянская1, И.И. Кробинец1, В.Ю. Удальева1, И.И. Зотова1, Л.В. Стельмашенко1, Н.А. Романенко1, Т.Б. Замотина1, И.В. Хоршева1, С.В. Волошин1,2,3

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

3 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

Для переписки: Елена Романовна Шилова, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(981)129-09-77; e-mail: rniiht@mail.ru

Для цитирования: Шилова Е.Р., Глазанова Т.В., Чубукина Ж.В. и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у пациентов с апластической анемией: проблемы, особенности, анализ клинического наблюдения. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):319–28.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-319-328

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — заболевание, обусловленное приобретенным клональным нарушением гемопоэтических стволовых клеток с повышенной чувствительностью мембраны клеток клона к комплементу. ПНГ может быть как самостоятельным заболеванием, так и связанным с другими патологическими состояниями, характеризующимися костномозговой недостаточностью, в первую очередь с апластической анемией (АА). При АА, ассоциированной с ПНГ (АА/ПНГ), величина патологического клона исходно может быть различной. У части больных наблюдается постепенное нарастание ПНГ-клона, появление признаков внутрисосудистого гемолиза и трансформация в классическую гемолитическую ПНГ. В таком случае важно оценить клиническую ситуацию и определить наличие показаний к терапии ингибиторами комплемента. В ходе таргетной терапии необходимо оценить эффективность лечения, основанного на контроле комплемент-обусловленного гемолиза, и определить возможные причины недостаточного эффекта.

Материалы и методы. Работа построена на обсуждении 1 клинического наблюдения. Пациентка, 1964 г.р., с первичным диагнозом АА находилась под наблюдением в ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА» с 1989 г. по настоящее время. Лечение больной включало гемокомпонентную терапию, антилимфоцитарный иммуноглобулин, циклоспорин, лечебный плазмаферез, экулизумаб и симптоматические средства.

Результаты. Представлен случай трансформации нетяжелой АА с ремиссией после проведенной иммуносупрессивной терапии в классическую гемолитическую ПНГ. На собственном примере клинического наблюдения обсуждаются особенности течения, вопросы диагностики и лечения АА/ПНГ на различных этапах заболевания, причины неполного эффекта таргетной терапии.

Заключение. Приведенный клинический случай подтверждает актуальность современных методов исследования по выявлению ПНГ-клона на ранних этапах диагностики АА и динамического наблюдения в связи с вероятностью нарастания величины клона с ПНГ-фенотипом, особенно на этапе восстановления гемопоэза. Определение размера ПНГ-клона и уровня сывороточной лактатдегидрогеназы необходимо для своевременного изменения стратегии лечения с переходом на долгосрочный таргетный контроль гемолиза, что позволяет избежать необратимых изменений внутренних органов и тяжелых осложнений. При недостаточном эффекте таргетной терапии с сохранением анемии показано проведение пробы Кумбса, поскольку вероятен С3-опосредованный внесосудистый гемолиз.

Ключевые слова: апластическая анемия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, ПНГ-фенотип, ПНГ-клон, таргетная терапия, С3-опосредованный гемолиз.

Получено: 24 декабря 2018 г.

Принято в печать: 29 мая 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA, et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78(4):211–30. doi: 10.1002/cyto.b.20525.

  2. Sutherland DR, Keeney M, Illingworth A. Practical guidelines for the high-sensitivity detection and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones by flow cytometry. Cytometry B Clin. Cytom. 2012;82(4):195–208. doi: 10.1002/cyto.b.21023.

  3. Kulagin A, Lisukov I, Ivanova M, et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: results of two-centre prospective study. Br J Haematol. 2014;164(4):546–54. doi: 10.1111/bjh.12661.

  4. Shilova ER, Glazanova TV, Chubukina ZV, et al. Aplastic anemia associated with PNH-clone – a single centre experience. Blood. 2016;128(22):5080.

  5. De Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood. 2008;112(8):3099–106. doi: 10.1182/blood-2008-01-133918.

  6. Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. 2013;121(25):4985–96. doi: 10.1182/blood-2012-09-311381.

  7. Shresenmeier H, Hertenstein B, Wagner B, et al. A patogenetic link between aplastic anemia and paroxysmal nocturnal haemoglobinuria is suggested by a high frequency of aplastic anaemia patients with a deficiency of phosphatidylinositol glycan anchored proteins. Exp Haematol. 1995;23(2):181.

  8. Wanachiwanawin W, Siripanyaphinyo U, Piyawattanasakul N, et al. A cohort study of the nature of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones and PIG-A mutations in patients with aplastic anemia. Eur J Haematol. 2006;76(6):502–9. doi: 10.1111/j.0902-4441.2005.t01-1-EJH2467.x.

  9. Glazanova TV, Chubukina ZV, Rozanova OE, et al. Detection of PNH-clone in patients with depression of hemopoiesis. Haematologica. 2013;98(Suppl 1):579.

  10. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006;108(8):2509–19. doi: 10.1182/blood-2006-03-010777.

  11. Mortazavi Y, Merk B, McIntosh J, et al. The spectrum of PIG-A gene mutations in aplastic anaemia/paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (AA/PNH): a high incidence of multiple mutation and evidence of mutational hot spot. Blood. 2003;101(7):2833–41. doi: 10.1182/blood-2002-07-2095.

  12. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28.

    [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28. (In Russ)]

  13. Kulagin A, Golubovskaya I, Ivanova M, et al. Incidence and risk factors for hemolytic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in aplastic anemia (AA) patients. Bone Marrow Transplant. 2014;49(Suppl 1):S42–43.

  14. Lee JW, Jang JH, Kim JS, et al. Clinical signs and symptoms associated with increased risk for thrombosis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from a Korean Registry. Int J Hematol. 2013;97(6):749–57. doi: 10.1007/s12185-013-1346-4.

  15. Loshi M, Porcher R, Barraco F, et al. Impact of eculizumab treatment on paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a treatment versus no-treatment study. Am J Hematol. 2016;91(4):366–70. doi: 10.1002/ajh.24278.

  16. Kelly R, Hill A, Hillmen P, et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood. 2011;117(25):6786–92. doi: 10.1182/blood-2011-02-333997.

  17. Nishimura J, Yamamoto M, Hayashi S, et al. Genetic variants in C5 and poor response to eculizumab. N Engl J Med. 2014;370(7):632–9. doi: 10.1056/NEJMoa1311084.

  18. Camitta BM, Rozman C, Marin P, et al. Criteria for severe aplastic anaemia. Lancet 1988;331(8580):303–4. doi: 10.1016/s0140-6736(88)90388-1.

  19. van Kamp H, van Imhoff G, de Wolf J, et al. The effect of cyclosporine on hematological parameters in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 1995;89(1):79–82. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb08907.x.

  20. Лисуков И.А., Крючкова И.В., Кулагин А.Д. и др. Клинический случай пароксизмальной ночной гемоглобинурии с ответом на терапию циклоспорином А. Гематология и трансфузиология. 1998;43(5):45–6.

    [Lisukov IA, Kryuchkova IV, Kulagin AD, et al. Clinical case of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with response to cyclosporine A therapy. Gematologiya i transfuziologiya. 1998;43(5):45–6. (In Russ)]

  21. Подопригора Г.И., Андреев В.Н. Современные методы изучения фагоцитарной активности лейкоцитов in vitro. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1976;53(1):19–26.

    [Podoprigora GI, Andreev VN. Current methods of studying the phagocytic activity of leukocytes in vitro. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunologii. 1976;53(1):19–26. (In Russ)]

  22. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995;333(19):1253–8. doi: 10.1056/NEJM199511093331904.

  23. Hall SE, Rosse WF. The use of monoclonal antibodies and flow cytometry in the diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 1996;87(12):5332–40.

  24. Козлов Л.В. Исследование функциональной активности компонентов факторов системы комплемента человека. Вопросы медицинской химии. 2002;48(6):624–31.

    [Kozlov LV. Study of functional activity of components and factors of the human complement system. Voprosy meditsinskoi khimii. 2002;48(6):624–31. (In Russ)]

  25. Risitano A, Notaro R, Marando L, et al. Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients treated by eculizumab. Blood. 2009;113(17):4094–5100. doi: 10.1182/blood-2008-11-189944.

  26. Hill A, Rother R, Arnold L, et al. Eculizumab prevents intravascular hemolysis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and unmasks low-level extravascular hemolysis occurring through C3 opsonization. Haematologica. 2010;95(4):567–73. doi: 10.3324/haematol.2009.007229.

  27. Sugimori C, Chuhjo T, Feng H, et al. Minor population of CD55-CD59- blood cells predict response to immunosuppressive therapy and prognosis in patients with aplastic anaemia. Blood. 2006;107(4):1308–14. doi: 10.1182/blood-2005-06-2485.

  28. Sosie G, Mary J-Y, de Gramont A, et al. Paroxysmal noctural haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. Lancet. 1996;348(9027):573–7. doi: 10.1016/s0140-6736(95)12360-1.

  29. Araten D, Bessler M, McKenzie S, et al. Dynamics of hematopoiesis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): no evidence for intrinsic growth advantage of PNH clones. Leukemia. 2002;16(11):2243–8. doi: 10.1038/sj.leu.2402694.

  30. Cacciapuoti C, Terrazzano G, Barone L, et al. Glycosyl-phosphatidyl-inositol-defective granulocytes from paroxysmal nocturnal haemoglobinuria patients show increased bacterial ingestion but reduced respiratory burst induction. Am J Hematol. 2007;82(2):98–107. doi: 10.1002/ajh.20779.

  31. Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии. Пер. с англ. М.: Бином, 2001.

    [Wood M, Bunn P. Hematology/Oncology Secrets. ( ed.: Wood ME, Bunn PA. Sekrety gematologii i onkologii. Moscow: Binom Publ.; 2001.)]

  32. Brodsky R. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804–11. doi: 10.1182/blood-2014-02-522128.