Оценка потери гетерозиготности в STR-локусах опухолевой ДНК у пациентов с плазмоцитомами при множественной миеломе на основе молекулярного анализа сложных архивных образцов опухоли

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Е.Е. Никулина1, М.В. Фирсова1, Н.В. Рисинская1, Я.А. Кожевникова2, М.В. Соловьев1, Т.В. Абрамова1, Т.Н. Обухова1, А.М. Ковригина1, А.Б. Судариков1, Л.П. Менделеева1

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 Факультет фундаментальной медицины, ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Ломоносовский пр-т, д. 27-1, Москва, Российская Федерация, 119192

Для переписки: Елена Евгеньевна Никулина, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: lenysh2007@rambler.ru

Для цитирования: Никулина Е.Е., Фирсова М.В., Рисинская Н.В. и др. Оценка потери гетерозиготности в STR-локусах опухолевой ДНК у пациентов с плазмоцитомами при множественной миеломе на основе молекулярного анализа сложных архивных образцов опухоли. Клиническая онкогематология. 2021;15(2):156–66.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-156-166

РЕФЕРАТ

Актуальность. Множественная миелома (ММ) — злокачественная опухоль системы крови, субстратом которой являются плазматические клетки. Иногда при ММ отмечается появление костных и внекостных опухолей — плазмоцитом. Парафиновый блок, содержащий субстрат плазмоцитомы, — ценный материал, который можно использовать для изучения молекулярно-биологических характеристик опухоли. Методом, позволяющим одновременно оценить степень деградации ДНК и дать интегральную оценку стабильности генома опухоли, является STR-профилирование.

Цель. Дать характеристику STR-профилей ДНК плазмоцитом, выделенной из архивных образцов, оценить интегральную стабильность генома опухоли относительно контрольной ДНК пациентов.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включено 10 пациентов с ММ, осложненной плазмоцитомой (7 женщин, 3 мужчины) в возрасте 34–62 года (медиана 53,5 года), которые находились на лечении в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ с 2013 по 2021 г. У всех 10 пациентов удалось выделить парные образцы ДНК опухоли/контроля.

Результаты. В работе сделан первый шаг к масштабному молекулярно-генетическому исследованию ММ, собраны первые данные о потере гетерозиготности (ПГ) в геноме плазмоцитом. У всех 10 пациентов выявлены варианты ПГ с разной аллельной нагрузкой, которые предполагают делецию/количественно нейтральную ПГ либо дупликацию одного из двух аллелей, затрагивающие 1–8 STR-локусов. Наблюдалась тенденция к большему числу локусов с ПГ в субстрате плазмоцитом из группы с рецидивами ММ по сравнению с плазмоцитомами, выявленными в дебюте заболевания. При анализе данных отмечена часто встречающаяся ПГ (4 из 10 случаев) на следующих хромосомах: 1 (1q42), 6 (6q14), 7 (7q21.11), 13 (13q31.1), 21 (21q21.1).

Заключение. Представленная работа демонстрирует эффективность молекулярного анализа ДНК, выделенной из сложного архивного материала парафиновых блоков плазмоцитом.

Ключевые слова: множественная миелома, плазмоцитома, потеря гетерозиготности, STR-профилирование.

Получено: 25 октября 2021 г.

Принято в печать: 28 января 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–е548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  2. Rosinol L, Beksac M, Zamagni E, et al. Expert review on soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma: definition, disease assessment and treatment considerations. Br J Haematol. 2021;194(3):496–507. doi: 10.1111/bjh.17338.
  3. Blade J, de Larrea FC, Rosinol L, et al. Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma: incidence, mechanisms of extramedullary spread, and treatment approach. J Clin Oncol. 2011;29(28):3805–12. doi: 10.1200/JCO.2011.34.9290.
  4. Weinstock M, Ghobrial IM. Extramedullary multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2013;54(6):1135–41. doi: 10.3109/10428194.2012.740562.
  5. Mitsiades CS, McMillin DW, Klippel S, et al. The role of the bone marrow microenvironment in the pathophysiology of myeloma and its significance in the development of more effective therapies. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(6):1007–34. doi: 10.1016/j.hoc.2007.08.007.
  6. Vande Broek I, Vanderkerken K, Van Camp B, Van Riet I. Extravasation and homing mechanisms in multiple myeloma. Clin Exp Metastasis. 2008;25(4):325–34. doi: 10.1007/s10585-007-9108-4.
  7. Dahl IM, Rasmussen T, Kauric G, Husebekk A. Differential expression of CD56 and CD44 in the evolution of extramedullary myeloma. Br J Haematol. 2002;116(2):273–7. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03258.x.
  8. Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Ковригина А.М. и др. Экспрессия молекулы адгезии CD56 на опухолевых плазматических клетках в костном мозге как фактор прогноза при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):377–84. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-377-384.
    [Firsova MV, Mendeleeva LP, Kovrigina AM, et al. Expression of Adhesion Molecule CD56 in Tumor Plasma Cells in Bone Marrow as a Prognostic Factor in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2019;12(4):377–84. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-377-384. (In Russ)]
  9. Paydas S, Zorludemir S, Baslamisli F, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in plasmacytoma. Leuk Lymphoma. 2002;43(1):139–43. doi: 10.1080/10428190210203.
  10. Rasche L, Chavan SS, Stephens OW, et al. Spatial genomic heterogeneity in multiple myeloma revealed by multi-region sequencing. Nat Commun. 2017;8(1):1–11. doi: 10.1038/s41467-017-00296-y.
  11. Weinstock M, Aljawai Y, Morgan EA, et al. Incidence and clinical features of extramedullary multiple myeloma in patients who underwent stem cell transplantation. Br J Haematol. 2015;169(6):851–8. doi: 10.1111/bjh.13383.
  12. Firsova MV, Mendeleeva LP, Kovrigina AM, et al. Plasmacytoma in patients with multiple myeloma: morphology and immunohistochemistry. BMC Cancer. 2020;20(1):346. doi: 10.1186/s12885-020-06870-w.
  13. Beroukhim R, Mermel CH, Porter D, et al. The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers. Nature. 2010;463(7283):899–905. doi: 10.1038/nature08822.
  14. Sidorova JV, Biderman BV, Nikulina EE, Sudarikov AB. A simple and efficient method for DNA extraction from skin and paraffin-embedded tissues applicable to T-cell clonality assays. Exp Dermatol. 2012;21(1):57–60. doi: 10.1111/j.1600-0625.2011.01375.x.
  15. Григорук О.Г., Пупкова Е.Э., Базулина Л.М., Лазарев А.Ф. Проведение молекулярно-генетических исследований с использованием ДНК клеток опухоли, полученных из цитологических препаратов. Лабораторная служба. 2017;6(1):23–8. doi: 10.17116/labs20176123-28.
    [Grigoruk OG, Pupkova EE, Bazulina LM, Lazarev AF. The execution of molecular genetic tests using DNA of tumor cells obtained from cytologic preparations. Laboratory Service. 2017;6(1):23–8. doi: 10.17116/labs20176123-28. (In Russ)]
  16. Сидорова Ю.В., Сорокина Т.В., Бидерман Б.В. и др. Определение минимальной остаточной болезни у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом методом пациент-специфичной ПЦР. Клиническая лабораторная диагностика. 2011;12:22–35.
    [Sidorova YuV, Sorokina TV, Biderman BV, et al. Minimal residual disease detection in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia by patient-specific PCR. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2011;12:22–35. (In Russ)]
  17. Вязовская Н.С., Русинова Г.Г., Азизова Т.В. и др. Возможность выделения ДНК из архивных тканей, полученных при аутопсии, для молекулярно-генетических исследований. Архив патологии. 2014;76(2):46–7.
    [Vyazovskaya NS, Rusinova GG, Azizova TV, et al. Possibility of DNA isolation from archived autopsy tissues for molecular genetic studies. Arkhiv patologii. 2014;76(2):46–7. (In Russ)]
  18. Ваганова А.Н. Гистотехнические решения для повышения качества препаратов нуклеиновых кислот, выделенных из парафиновых блоков. Гены и клетки. 2014;9(2):96–101.
    [Vaganova AN. Histotechnical solutions for quality improvement of nucleic acid specimens isolated from paraffin blocks. Geny i kletki. 2014;9(2):96–101. (In Russ)]
  19. Gouveia GR, Ferreira SC, Ferreira JE, et al. Comparison of two methods of RNA extraction from formalin-fixed paraffin-embedded tissue specimens. Biomed Res Int. 2014;2014:151724. doi: 10.1155/2014/151724.
  20. Liu Y, Jelloul F, Zhang Y, et al. Genetic Basis of Extramedullary Plasmablastic Transformation of Multiple Myeloma. Am J Surg Pathol. 2020;44(6):838–48. doi: 10.1097/PAS.0000000000001459.
  21. Chapman MA, Lawrence MS, Keats JJ, et al. Initial genome sequencing and analysis of multiple myeloma. Nature. 2011;471(7339):467–72. doi: 10.1038/nature09837.
  22. Lohr JG, Stojanov P, Carter SL, et al. Widespread genetic heterogeneity in multiple myeloma: implications for targeted therapy. Cancer Cell. 2014;25(1):91–101. doi: 10.1016/j.ccr.2013.12.015.
  23. Rasmussen T, Kuehl M, Lodahl M, et al. Possible roles for activating RAS mutations in the MGUS to MM transition and in the intramedullary to extramedullary transition in some plasma cell tumors. Blood. 2005;105(1):317–23. doi: 10.1182/blood-2004-03-0833.
  24. Hu Y, Chen W, Wang J. Progress in the identification of gene mutations involved in multiple myeloma. Onco Targets Ther. 2019;12:4075–80. doi: 10.2147/OTT.S205922.
  25. Broderick P, Chubb D, Johnson DC, et al. Common variation at 3p22.1 and 7p15.3 influences multiple myeloma risk. Nat Genet. 2011;44(1):58–61. doi: 10.1038/ng.993.
  26. Barwick BG, Gupta VA, Vertino PM, Boise LH. Cell of Origin and Genetic Alterations in the Pathogenesis of Multiple Myeloma. Front Immunol. 2019;10:1121. doi: 10.3389/fimmu.2019.01121.
  27. Walker BA, Leone PE, Jenner MW, et al. Integration of global SNP-based mapping and expression arrays reveals key regions, mechanisms, and genes important in the pathogenesis of multiple myeloma. Blood. 2006;108(5):1733–43. doi: 10.1182/blood-2006-02-005496.
  28. Pawlyn C, Loehr A, Ashby C, et al. Loss of heterozygosity as a marker of homologous repair deficiency in multiple myeloma: a role for PARP inhibition? Leukemia. 2018;32(7):1561–6. doi: 10.1038/s41375-018-0017-0.
  29. Kim M, Lee SH, Kim J, et al. Copy number variations could predict the outcome of bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. Genes Chromosomes Cancer. 2015;54(1):20–7. doi: 10.1002/gcc.22213.