Efficacy and Safety of Midostaurin Combined with Chemotherapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia with FLT3 Mutation

Background. The detection of FLT3-ITD mutation in acute myeloid leukemia (AML) patients is associated with poor prognosis and is an indication for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) in the first remission. Midostaurin is the first FLT3 inhibitor approved for the treatment of AML patients with FLT3 mutation in the Russian Federation in November 2019. This study deals with the initial experiences of using midostaurin in several centers for hematology in the Russian Federation.

Aim. To analyze the initial experiences of using midostaurin at different AML stages.

Materials & Methods. The study enrolled 42 patients with newly diagnosed AML with FLT3 mutation, who were treated with midostaurin combined with chemotherapy. Allo-HSCT was performed in 11 patients.

Results. The 2-year overall survival (OS) was 51 %, and the 2-year event-free survival (EFS) was 45 %. After achieving remission, the 2-year disease-free survival (DFS) was 58 %. The 1-year DFS of allo-HSCT recipients was 86 % (95% confidence interval [95% CI] 60–100 %) vs. 66 % in patients treated with chemotherapy without allo-HSCT (95% CI 34–98 %), respectively (p = 0.5). Hyperleukocytosis at disease onset was associated with high relapse risk. Midostaurin had to be discontinued in 5 % of cases due to atrial fibrillation and QTc prolongation.

Conclusion. The present study demonstrates the safety and importance of including midostaurin in the regimens for treating AML with FLT3 mutation. Midostaurin assignment for maintenance therapy, after allo-HSCT as well as without performing it, can result in considerable improvement of OS and DFS.

• Sergei Nikolaevich Bondarenko RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo ul., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022 ; НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
• A.G. Smirnova RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo ul., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022 ; НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
• B.I. Ayubova RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo ul., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022 ; НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
• E.V. Karyagina Municipal Hospital No. 15, 4 Avangardnaya ul., Saint Petersburg, Russian Federation, 198205 ; ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205
• O.S. Uspenskaya Leningrad Regional Clinical Hospital, 45 korp. 2A Lunacharskogo pr-t, Saint Petersburg, Russian Federation, 194291 ; ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45, корп. 2А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291
• Yu.S. Neredko Stavropol Krai Clinical Oncology Dispensary, 182a Oktyabrskaya ul., Stavropol, Russian Federation, 355047 ; ГБУЗ «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер», ул. Октябрьская, д. 182а, Ставрополь, Российская Федерация, 355047
• A.P. Kochergina Krai Clinical Hospital, 1 Lyapidevskogo ul., Barnaul, Russian Federation, 656024 ; КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Ляпидевского, д. 1, Барнаул, Российская Федерация, 656024
• I.A. Samorodova Municipal Clinical Hospital No. 31, 3 Dinamo pr-t, Saint Petersburg, Russian Federation, 197110 ; ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110
• E.A. Pashneva Volgograd Regional Clinical Oncology Dispensary, 78 Zemlyachki ul., Volgograd, Russian Federation, 400138 ; ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138
• Yu.S. Chernykh MF Vladimirskii Moscow Regional Research Clinical Institute, 61/2 Shchepkina ul., Moscow, Russian Federation, 129110 ; ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110
• Yu.A. Dunaev Arkhangelsk Regional Clinical Hospital, 292 Lomonosova pr-t, Arkhangelsk, Russian Federation, 163045 ; ГБУЗ «Архангельская областная клиническая больница», пр-т Ломоносова, д. 292, Архангельск, Российская Федерация, 163045
• N.B. Esef’eva Ulyanovsk Regional Clinical Hospital, 7 III Internatsionala ul., Ulyanovsk, Russian Federation, 432017 ; ГУЗ «Ульяновская областная клиническая больница», ул. III Интернационала, д. 7, Ульяновск, Российская Федерация, 432017
• R.K. Il’yasov VM Efetov Crimea Republican Clinical Oncology Dispensary, 49A Bespalova ul., Simferopol, Russian Federation, 295007 ; ГБУЗ РК «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова», ул. Беспалова, д. 49А, Симферополь, Российская Федерация, 295007
• T.I. Brazhkina Ivanovo Regional Clinical Hospital, 1 Lyubimova ul., Ivanovo, Russian Federation, 153040 ; ОБУЗ «Ивановская областная клиническая больница», ул. Любимова, д. 1, Иваново, Российская Федерация, 153040
• I.A. Novokreshchenova RZhD-Meditsina Clinical Hospital, 15 1-i Krasnoflotskii per., Smolensk, Russian Federation, 214025 ; ЧУЗ «Клиническая больница «РЖД-Медицина», 1-й Краснофлотский пер., д. 15, Смоленск, Российская Федерация, 214025
• Z.K. Simavonyan AI Burnazyan Federal Medical Biophysical Center, 23 Marshala Novikova ul., Moscow, Russian Federation, 123098 ; ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, ул. Маршала Новикова, д. 23, Москва, Российская Федерация, 123098
• E.I. Kuzub Rostov State Medical University Hospital, 29 Nakhichevanskii per., Rostov-on-Don, Russian Federation, 344022 ; Клиника «Ростовского государственного медицинского университета», Нахичеванский пер., д. 29, Ростов-на-Дону, Российская Федерация, 344022
• V.I. Bakhtina Krasnoyarsk Krai Clinical Hospital, 3A Partizana Zheleznyaka ul., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660022 ; КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Партизана Железняка, д. 3А, Красноярск, Российская Федерация, 660022
• T.I. Olkhovich Krasnoyarsk Interdistrict Clinical Hospital No. 7, 4 Akademika Pavlova ul., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660003 ; КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница № 7», ул. Академика Павлова, д. 4, Красноярск, Российская Федерация, 660003
• M.V. Burundukova Municipal Clinical Hospital No. 2, 21 Polzunova ul., Novosibirsk, Russian Federation, 630051 ; ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2», ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051
• E.V. Babenko RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo ul., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022 ; НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
• Yu.D. Oleinikova RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo ul., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022 ; НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
• I.M. Barkhatov RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo ul., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022 ; НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
• T.L. Gindina RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo ul., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022 ; НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
• I.S. Moiseev RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo ul., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022 ; НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
• A.D. Kulagin RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo ul., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022 ; НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

1. Pemmaraju N, Kantarjian H, Ravandi F, Cortes J. FLT3 inhibitors in the treatment of acute myeloid leukemia: the start of an era? 2011;117(15):3293–304. doi: 10.1002/cncr.25908. DOI: https://doi.org/10.1002/cncr.25908
2. Зайкова Е.К., Белоцерковская Е.В., Зайцев Д.В. и др. Молекулярная диагностика мутаций гена FLT3 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):150–60. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-150-160.
3. [Zaikova EK, Belotserkovskaya EV, Zaytsev DV, et al. Molecular Diagnosis of FLT3 Mutations in Acute Myeloid Leukemia Patients. Clinical oncohematology. 2020;13(2):150–60. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-150-160. (In Russ)] DOI: https://doi.org/10.21320/2500-2139-2020-13-2-150-160
4. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016;374(23):2209–21. doi: 10.1056/NEJMoa1516192. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1516192
5. Stirewalt DL, Radich JP. The role of FLT3 in haematopoietic malignancies. Nat Rev Cancer. 2003;3(9):650–65. doi: 10.1038/nrc1169. DOI: https://doi.org/10.1038/nrc1169
6. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood. 2002;99(12):4326–35. doi: 10.1182/blood.v99.12.4326. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.V99.12.4326
7. Кузнецова С.А., Зарубина К.И., Паровичникова Е.Н., Судариков А.Б. Определение мутаций FLT3/ITD, NPM1, CEBPA у больных ОМЛ. Гематология и трансфузиология. 2014;59(1):99.
8. [Kuznetsova SA, Zarubina KI, Parovichnikova EN, Sudarikov AB. Detection of FLT3/ITD, NPM1, CEBPA mutations in AML patients. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1):99. (In Russ)]
9. Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al. Absence of the wild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: a cancer and leukemia group B study. Cancer Res. 2001;61(19):7233–9.
10. Frohling S, Schlenk RF, Breitruck J, et al. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML Study Group Ulm. Blood. 2002;100(13):4372–80. doi: 10.1182/blood-2002-05-1440. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2002-05-1440
11. Schlenk RF, Dohner K, Krauter J, et al. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2008;358(18):1909–18. doi: 10.1056/NEJMoa074306. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa074306
12. Раджабова А.М., Волошин С.В., Мартынкевич И.С. и др. Роль мутаций гена FLT3 при острых миелоидных лейкозах: влияние на течение заболевания и результаты терапии. Гены и клетки. 2019;14(1):55–61. doi: 10.23868/201903007.
13. [Radzhabova AM, Voloshin SV, Martynkevich IS, et al. Role of FLT3 gene mutations in acute myeloid leukemia: effect on course of disease and results of therapy. Geny i kletki. 2019;14(1):55–61. doi: 10.23868/201903007. (In Russ)] DOI: https://doi.org/10.23868/201903007
14. Kayser S, Schlenk RF, Londono MC, et al. Insertion of FLT3 internal tandem duplication in the tyrosine kinase domain-1 is associated with resistance to chemotherapy and inferior outcome. Blood. 2009;114(12):2386–92. doi: 10.1182/blood-2009-03-209999. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2009-03-209999
15. Reindl C, Bagrintseva K, Vempati S, et al. Point mutations in the juxtamembrane domain of FLT3 define a new class of activating mutations in AML. Blood. 2006;107(9):3700–7. doi: 10.1182/blood-2005-06-2596. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2005-06-2596
16. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Leukemia. 2005;19(8):1345–9. doi: 10.1038/sj.leu.2403838. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.leu.2403838
17. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017;377(5):454–64. doi: 10.1056/NEJMoa1614359. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1614359
18. Voso MT, Larson RA, Jones D, et al. Midostaurin in patients with acute myeloid leukemia and FLT3-TKD mutations: a subanalysis from the RATIFY trial. Blood Adv. 2020;4(19):4945–54. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002904. DOI: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002904
19. Dohner K, Thiede C, Jahn N, et al. Impact of NPM1/FLT3-ITD genotypes defined by the 2017 European LeukemiaNet in patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2020;135(5):371–80. doi: 10.1182/blood.2019002697. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2019002697
20. Schlenk RF, Weber D, Fiedler W, et al. Midostaurin added to chemotherapy and continued single-agent maintenance therapy in acute myeloid leukemia with FLT3-ITD. Blood. 2019;133(8):840–51. doi: 10.1182/blood-2018-08-869453. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2018-08-869453
21. Roboz GJ, Strickland SA, Litzow MR, et al. Updated safety of midostaurin plus chemotherapy in newly diagnosed FLT3 mutation-positive acute myeloid leukemia: the RADIUS-X expanded access program. Leuk Lymphoma. 2020;61(13):3146–53. doi: 10.1080/10428194.2020.1805109. DOI: https://doi.org/10.1080/10428194.2020.1805109
22. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2016-08-733196