Памяти академика В.Г. Савченко

25 июля 2021 г. скоропостижно ушел из жизни выдающийся российский ученый, заслуженный работник здравоохранения Российской Федерации, генеральный директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор Валерий Григорьевич Савченко.

С именем Валерия Григорьевича Савченко связаны важные страницы развития отечественной гематологии. Валерий Григорьевич был одним из ведущих российских ученых, внесших значительный вклад в разработку высокотехнологичных современных методов лечения острых лейкозов и депрессий кроветворения, организатором и руководителем первых в России многоцентровых исследований, одним из основоположников трансплантации костного мозга в нашей стране.

В.Г. Савченко родился 8 января 1952 г. в Украине. После переезда родителей в Москву он поступил в Московскую физико-математическую школу № 2 при МГУ им. М.В. Ломоносова: будущий блестящий врач хотел стать физиком-теоретиком. Однако в одночасье, забрав документы из МГУ, решил поступить в Первый медицинский институт им. И.М. Сеченова, который окончил с отличием в 1975 г. по специальности «Лечебное дело». После окончания института обучение в клинической ординатуре, а затем и в аспирантуре В.Г. Савченко проходил на кафедре гематологии и интенсивной терапии Центрального ордена Ленина института усовершенствования врачей. Гематология как одна из наиболее динамично развивающихся отраслей медицины привлекала молодого ученого своей сложностью, возможностью использования мультидисциплинарного подхода в решении проблем диагностики и лечения заболеваний, а также реализовать свой научный потенциал.

Под руководством академика Андрея Ивановича Воробьева в 1980 г. Валерий Григорьевич защитил кандидатскую диссертацию на тему: «Патогенез и лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры». В течение 7 лет он работал ассистентом кафедры, разрабатывал методы лечения иммунокомплексных заболеваний с использованием плазмафереза, преподавал, был научным редактором медицинских журналов.

Разносторонняя подготовка и исследовательская работа позволили В.Г. Савченко заниматься сложными проблемами биомедицинской науки. Важной вехой в научной деятельности В.Г. Савченко стала стажировка в Центре Фреда Хатчинсона (Сиэтл, США). Руководил программой доктор Эдвард Доннелл Томас, сумевший заинтересовать и сплотить вокруг себя команду ведущих специалистов-трансплантологов США.

В тот период в СССР трансплантация гемопоэтических стволовых клеток представлялась лишь многообещающим перспективным направлением в области экспериментальной гематологии. Знания и опыт, полученные в период стажировки российскими учеными В.Г. Савченко и Б.В. Афанасьевым, послужили мощным толчком в развитии и внедрении в практическую медицину нашей страны этого метода лечения.

Свой профессиональный путь в стенах Гематологического научного центра Российской академии медицинских наук В.Г. Савченко начал в 1987 г. Уже через год его назначают заведующим отделением химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга. Под руководством В.Г. Савченко началось проведение первых в России многоцентровых кооперированных рандомизированных исследований, практическое внедрение новых протоколов лечения гемобластозов, включающих трансплантацию костного мозга и стволовых клеток крови.

Неоценим вклад В.Г. Савченко в лечение острого лейкоза у беременных. Для спасения двух жизней в 1995 г. им были разработаны и внедрены в практику новые протоколы терапии острых лейкозов у беременных, в которых проведение лечения в полном объеме, ранее подвергавшееся сомнению, является обязательным. Сохраненными жизнями оценивается сегодня эффективность принятых мер.

Накопленный опыт и энциклопедические знания легли в основу докторской диссертации «Современная стратегия терапии острых лейкозов», успешно защищенной в 1993 г. Ученое звание профессора было присвоено В.Г. Савченко в 1996 г.

Под руководством В.Г. Савченко была начата регистрация всех первичных случаев острых лейкозов, иммунной тромбоцитопении, множественной миеломы, создан регистр пациентов с первичными опухолевыми заболеваниями системы крови.

В сферу научных интересов В.Г. Савченко входили и вопросы вирусной безопасности трансфузионной терапии. В ходе проведенного специального исследования были получены исключительно важные данные о высокой вероятности инфицирования реципиентов множественных трансфузий компонентов крови вирусными инфекциями, в частности гепатитами В и С. На основании результатов исследований разработаны клинические рекомендации, имеющие чрезвычайно важное значение для отечественной гематологии. Результатом плодотворной деятельности, высокого научного авторитета Валерия Григорьевича стало его избрание в 2004 г. членом-корреспондентом Российской академии медицинских наук.

В 1992 г. под руководством В.Г. Савченко был реализован уникальный для нашей страны проект: создана школа «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования», ставшая основой для создания научно-исследовательской группы гематологических центров России.

В 2011 г. В.Г. Савченко был назначен генеральным директором ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России (ныне — ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России). Уникальность современных научных достижений, научных и клинических разработок, передовых научно-клинических практик, выполняемых в Центре, руководимом В.Г. Савченко, определила высокую востребованность НМИЦ гематологии как лидирующего института в области гематологии и трансфузиологии Российской Федерации.

Всю свою профессиональную деятельность Валерий Григорьевич посвятил формированию сообщества единомышленников-гематологов. Были разработаны и стали публично обсуждаться российские стандарты лечения пациентов с заболеваниями системы крови. Под редакцией академика РАН В.Г. Савченко выпущен сборник «Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови» в двух томах, ставший настольным руководством для врачей-гематологов страны.

В.Г. Савченко уделял большое внимание преподавательской деятельности: преподаванию гематологии, терапевтических дисциплин в Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава РФ, чтению лекций на кафедре онкологии факультета последипломного обучения Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Для реализации непрерывной образовательной деятельности в 2010 г. было создано Национальное общество гематологов, которое В.Г. Савченко возглавлял до последних своих дней. С 2012 г. каждые 2 года в сотрудничестве с Европейской гематологической ассоциацией (EHA) проводится Всероссийский конгресс гематологов.

В 2013 г. В.Г. Савченко избран академиком РАН.

Будучи Главным внештатным специалистом-гематологом Минздрава Российской Федерации, академик В.Г. Савченко проводил огромную работу. Анализ информации о состоянии гематологической помощи населению в Российской Федерации, изучение отечественного и зарубежного опыта в области организации гематологической службы позволили внести изменения в Порядок оказания профильной медицинской помощи населению. В рамках реализации федеральных проектов под руководством В.Г. Савченко с 2018 г. проводилась организационно-методическая работа по совершенствованию оказания медицинской помощи в субъектах РФ посредством выездной деятельности сотрудников центра, применению телемедицинских технологий.

Научная деятельность профессора В.Г. Савченко многогранна, а ее результаты освещены в многочисленных научных публикациях отечественной и зарубежной научной литературы. Под руководством В.Г. Савченко защищено 30 кандидатских и 14 докторских диссертаций, в соавторстве с Валерием Григорьевичем получено 14 авторских свидетельств.

Валерий Григорьевич Савченко возглавлял и координировал работу журнала «Гематология и трансфузиология», входил в состав редколлегии журналов «Терапевтический архив», «Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа», был членом редакционного совета журналов «Cellular Therapy and Transplantation», «Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение». В нем гармонично сочетались удивительная интеллигентность, высокая образованность одновременно с принципиальностью и требовательностью, что позволяло Валерию Григорьевичу устанавливать высокую планку задач и успешного их решения.

Он получил заслуженное признание на международном уровне. Его самоотверженный труд стал примером для многочисленных учеников. Как талантливый педагог В.Г. Савченко много времени и внимания уделял преемственности в подготовке врачей-гематологов для отечественного здравоохранения. Его образная фраза «гематологи — это спецназ среди врачей» стала руководством к действию для гематологов, прошедших школу В.Г. Савченко. Он воспитал плеяду талантливых ученых, которые, безусловно, продолжат то беззаветное служение людям и науке, которое отличало академика Валерия Григорьевича Савченко.


Читать статью в PDF

Создание ксенографтных моделей от больных острыми миелоидными лейкозами с использованием иммунодефицитных мышей линии NSG-SGM3

Е.В. Байдюк1, Е.В. Белоцерковская1, Л.Л. Гиршова1,2, В.А. Голотин1, К.А. Левчук2, M.Л. Васютина2, Я.А. Портная1, Е.В. Щелина2, О.Г. Бреднева2, А.В. Петухов1,2,3, А.Ю. Зарицкий2, О.Н. Демидов1,3

1 ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064

2 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

3 НТУ «Сириус», Олимпийский пр-т, д. 1, Сочи, Российская Федерация, 354340

Для переписки: Екатерина Викторовна Байдюк, канд. биол. наук, Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064; e-mail: katya_bay@mail.ru; Екатерина Васильевна Белоцерковская, канд. биол. наук, Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064; e-mail: belotserkovskaya.ev@gmail.com

Для цитирования: Байдюк Е.В., Белоцерковская Е.В., Гиршова Л.Л. и др. Создание ксенографтных моделей от больных острыми миелоидными лейкозами с использованием иммунодефицитных мышей линии NSG-SGM3. Клиническая онкогематология. 2021;14(4):414–25.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-414-425


РЕФЕРАТ

Актуальность. До настоящего времени показатели выживаемости пациентов с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) остаются неудовлетворительными. Для успешного лечения ОМЛ необходимо создание персонализированных моделей этого заболевания. Наиболее перспективным направлением в данной области является разработка ксенографтных моделей от больных ОМЛ с использованием наиболее современной линии иммунодефицитных «гуманизированных» мышей NSG-SGM3.

Цель. Создание ксенографтных моделей от больных ОМЛ с использованием иммунодефицитных мышей линии NSG-SGM3.

Материалы и методы. Для создания PDX-моделей использовались образцы аспирата костного мозга 4 пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ. Опухолевые клетки от пациентов трансплантировали мышам линии NSG-SGM3. Для проведения контрольного эксперимента мышам NSG-SGM3 вводили клетки линий ОМЛ: OCI-АМL2 и HL60. Эффективность приживления образцов опухоли оценивалась на основе физического состояния животных и лабораторных исследований (формула крови, мазок крови, ПЦР, проточная цитофлюориметрия).

Результаты. Приживление введенных опухолевых клеток от 4 пациентов с ОМЛ достигнуто у половины (2 из 4) мышей. У 2 мышей с успешной трансплантацией имел место лейкоцитоз. Бластные клетки обнаруживались в периферической крови на 30-й день после трансплантации. У мышей с инъецированными клеточными линиями ОМЛ OCI-АМL2 и HL60 наблюдалось более агрессивное течение заболевания. Среди протестированных подходов для оценки приживления опухоли у мышей-реципиентов метод ПЦР отличался наибольшей чувствительностью.

Заключение. Использование иммунодефицитных «гуманизированных» мышей линии NSG-SGM3 позволяет успешно получать ксенографтные модели от пациентов с ОМЛ.

Ключевые слова: ксенографтная модель, иммунодефицитные «гуманизированные» мыши, ОМЛ, мыши линии NSG-SGM3.

Получено: 27 апреля 2021 г.

Принято в печать: 1 августа 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Saultz JN, Garzon R. Acute Myeloid Leukemia: A Concise Review. J Clin Med. 2016;5(3):33. doi: 10.3390/jcm5030033.
  2. Burnett A, Wetzler M, Lowenberg B. Therapeutic advances in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(5):487–94. doi: 10.1200/jco.2010.30.1820.
  3. Patel SA, Gerber JM. A User’s Guide to Novel Therapies for Acute Myeloid Leukemia. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2020;20(5):277–88. doi: 10.1016/j.clml.2020.01.011.
  4. Levine RL. Molecular pathogenesis of AML: translating insights to the clinic. Best Pract Res Clin Haematol. 2013;26(3):245–8. doi: 10.1016/j.beha.2013.10.003.
  5. Mitra A, Mishra L, Li S. Technologies for deriving primary tumor cells for use in personalized cancer therapy. Trends Biotechnol. 2013;31(6):347–54. doi: 10.1016/j.tibtech.2013.03.006.
  6. Bruserud О, Gjertsen BT, Foss B, et al. New strategies in the treatment of acute myelogenous leukemia (AML): In vitro culture of AML cells—The present use in experimental studies and the possible importance for future therapeutic approaches. Stem Cells. 2001;19(1):1–11. doi: 10.1634/stemcells.19-1-1.
  7. Ryningen A, Stapnes C, Bruserud О. Clonogenic acute myelogenous leukemia cells are heterogeneous with regard to regulation of differentiation and effect of epigenetic pharmacological targeting. Leuk Res. 2007;31(9):1303–13. doi: 10.1016/j.leukres.2007.01.019.
  8. Непомнящих Т.С., Гаврилова Е.В., Максютов Р.А. Некоторые аспекты использования алло- и ксенографтных моделей при разработке противораковых вакцин и онколитических вирусов. Медицинская иммунология. 2019;21(2):221–30. doi: 10.15789/1563-0625-2019-2-221-230.
    [Nepomnyashchikh TS, Gavrilova EV, Maksyutov RA. Selected aspects of allo- and xenograft model applications for developing novel anti-cancer vaccines and oncolytic viruses. Medical Immunology (Russia). 2019;21(2):221–30. doi: 10.15789/1563-0625-2019-2-221-230. (In Russ)]
  9. Shan WL, Ma XL. How to establish acute myeloid leukemia xenograft models using immunodeficient mice. Asian Pacif J Cancer Prev. 2013;14(12):7057–63. doi: 10.7314/apjcp.2013.14.12.7057.
  10. Mambet C, Chivu-Economescu M, Matei L, et al. Murine models based on acute myeloid leukemia-initiating stem cells xenografting. World J Stem Cells. 2018;10(6):57–65. doi: 10.4252/wjsc.v10.i6.57.
  11. Wunderlich M, Mizukawa B, Chou FS, et al. AML cells are differentially sensitive to chemotherapy treatment in a human xenograft model. Blood. 2013;121(12):e90–e97. doi: 10.1182/blood-2012-10-464677.
  12. Saland E, Boutzen H, Castellano R, et al. A robust and rapid xenograft model to assess efficacy of chemotherapeutic agents for human acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2015;5(3):e297. doi: 10.1038/bcj.2015.19.
  13. Her Z, Yong KSM, Paramasivam K, et al. An improved pre-clinical patient-derived liquid xenograft mouse model for acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol. 2017;10(1):162. doi: 10.1186/s13045-017-0532-x.
  14. Johanna I, Straetemans T, Heijhuurs S, et al. Evaluating in vivo efficacy – toxicity profile of TEG001 in humanized mice xenografts against primary human AML disease and healthy hematopoietic cells. J Immunother Cancer. 2019;7(1):69. doi: 10.1186/s40425-019-0558-4.
  15. Ruzicka M, Koenig LM, Formisano S, et al. RIG-I-based immunotherapy enhances survival in preclinical AML models and sensitizes AML cells to checkpoint blockade. Leukemia. 2020;34(4):1017–26. doi: 10.1038/s41375-019-0639-x.
  16. Wunderlich M, Chou F-S, Link KA, et al. AML xenograft efficiency is significantly improved in NOD/SCID-IL2RG mice constitutively expressing human SCF, GM-CSF and IL-3. Leukemia. 2010;24(10):1785–8. doi: 10.1038/leu.2010.158.
  17. Shultz LD, Brehm MA, Garcia-Martinez JV, Greiner DL. Humanized mice for immune system investigation: progress, promise and challenges. Nat Rev Immunol. 2012;12(11):786–98. doi: 10.1038/nri3311.
  18. Theocharides AP, Rongvaux A, Fritsch K, et al. Humanized hemato-lymphoid system mice. Haematologica. 2016;101(1):5–19. doi: 10.3324/haematol.2014.115212.
  19. Nara N, Miyamoto T. Direct and serial transplantation of human acute myeloid leukaemia into nude mice. Br J Cancer. 1982;45(5):778–82. doi: 10.1038/bjc.1982.120.
  20. Okada S, Vaeteewoottacharn K, Kariya R. Application of Highly Immunocompromised Mice for the Establishment of Patient-Derived Xenograft (PDX) Models. Cells. 2019;8(8):889. doi: 10.3390/cells8080889.
  21. Sanchez PV, Perry RL, Sarry JE, et al. A robust xenotransplantation model for acute myeloid leukemia. Leukemia. 2009;23(11):2109–17. doi: 10.1038/leu.2009.143.
  22. Krevvata M, Shan X, Zhou C, et al. Cytokines increase engraftment of human acute myeloid leukemia cells in immunocompromised mice but not engraftment of human myelodysplastic syndrome cells. 2018;103(6):959–71. doi: 10.3324/haematol.2017.183202.
  23. Billerbeck E, Barry WT, Mu K, et al. Development of human CD4+FoxP3+ regulatory T cells in human stem cell factor-, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-, and interleukin-3-expressing NOD-SCID IL2Rγ(null) humanized mice. Blood. 2011;117(11):3076–86. doi: 10.1182/blood-2010-08-301507.
  24. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. 2017;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.
  25. Osman J, Murad AM, Chin SF, et al. Highly Sensitive and Reliable Human Sex Determination Using Multiplex PCR. Asia Pacif J Mol Med. 2014;4:1–4.
  26. Shultz LD, Ishikawa F, Greiner DL. Humanized mice in translational biomedical research. Nat Rev Immunol. 2007;7(2):118–30. doi: 10.1038/nri2017.
  27. Voin V, Khalid S, Shrager S, et al. Neuroleukemiosis: Two Case Reports. Cureus. 2017;9(7):e1529. doi: 10.7759/cureus.1529.
  28. Almosailleakh M, Schwaller J. Murine Models of Acute Myeloid Leukaemia. Int J Mol Sci. 2019;20(2):453. doi: 10.3390/ijms20020453.
  29. Agliano A, Martin-Padura I, Mancuso P, et al. Human acute leukemia cells injected in NOD/LtSz-scid/IL-2Rgamma null mice generate a faster and more efficient disease compared to other NOD/scid-related strains. Int J Cancer. 2008;123(9):2222–7. doi: 10.1002/ijc.23772.
  30. Terpstra W, Prins A, Visser T, et al. Conditions for engraftment of human acute myeloid leukemia (AML) in SCID mice. 1995;9(9):1573–7.
  31. Lumkul R, Gorin N, Malehorn M, et al. Human AML cells in NOD/SCID mice: engraftment potential and gene expression. 2002;16(9):1818–26. doi: 10.1038/sj.leu.2402632.
  32. Martin-Padura I, Agliano A, Marighetti P, et al. Sex-related efficiency in NSG mouse engraftment. Blood. 2010;116(14):2616–7. doi: 10.1182/blood-2010-07-295584.
  33. Woiterski J, Ebinger M, Witte KE, et al. Engraftment of low numbers of pediatric acute lymphoid and myeloid leukemias into NOD/SCID/IL2Rcγnull mice reflects individual leukemogenecity and highly correlates with clinical outcome. Int J Cancer. 2013;133(7):1547–56. doi: 10.1002/ijc.28170.
  34. Ailles LE, Gerhard B, Kawagoe H, Hogge DE. Growth characteristics of acute myelogenous leukemia progenitors that initiate malignant hematopoiesis in nonobese diabetic/severe combined immunodeficient mice. Blood. 1999;94(5):1761–72. doi: 10.1182/blood.V94.5.1761.
  35. Pearce DJ, Taussig D, Zibara K, et al. AML engraftment in the NOD/SCID assay reflects the outcome of AML: implications for our understanding of the heterogeneity of AML. 2006;107(3):1166–73. doi: 10.1182/blood-2005-06-2325.
  36. Monaco G, Konopleva M, Munsell M, et al. Engraftment of acute myeloid leukemia in NOD/SCID mice is independent of CXCR4 and predicts poor patient survival. Stem Cells. 2004;22(2):188–201. doi: 10.1634/stemcells.22-2-188.
  37. Rombouts WJ, Martens AC, Ploemacher RE. Identification of variables determining the engraftment potential of human acute myeloid leukemia in the immunodeficient NOD/SCID human chimera model. Leukemia. 2000;14(5):889–97. doi: 10.1038/sj.leu.2401777.
  38. Culen M, Kosarova Z, Jeziskova I, et al. The influence of mutational status and biological characteristics of acute myeloid leukemia on xenotransplantation outcomes in NOD SCID gamma mice. J Cancer Res Clin Oncol. 2018;144(7):1239–51. doi: 10.1007/s00432-018-2652-2.

По следам одной публикации в номере (письмо в редакцию)

Глубокоуважаемый редактор!

В настоящем выпуске журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика» помещена статья Е.В. Байдюк и соавт. «Создание ксенографтных моделей от больных острыми миелоидными лейкозами с использованием иммунодефицитных мышей линии NSG-SGM3» (с. 414–25). Авторы изучили возможность моделирования лейкоза человека в экспериментах по введению опухолевых клеток иммунодефицитным мышам. Считаю, что важность и своевременность исследования обусловливают необходимость обсуждения проблемы.

Не вызывает сомнений необходимость создания моделей опухолей человека in vivo. Эти модели наряду с бесклеточными системами и сериями культивируемых линий клеток — незаменимые объекты современных доклинических протоколов [1]. Адекватность и надежность таких моделей требуют критической оценки, однако невозможно переоценить важность клинико-лабораторной (гематологической) картины заболевания.

Наиболее существенный результат авторов статьи — установление возможности получения ксенотрансплантатов клеток острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у мышей. Показано долговременное (до 30 дней) выживание опухолевых клеток в кровотоке животных после однократной внутривенной инъекции пула фракционированных клеток, полученных от пациентов с ОМЛ. Авторы демонстрируют эффективность мониторинга лабораторных показателей у мышей-опухоленосителей; имеется возможность молекулярного исследования бластных клеток. Эффективность ксенотрансплантации показана на ограниченном клинико-экспериментальном материале, однако важность установления такой возможности заслуживает высокой оценки.

Современные подходы к моделированию опухолей системы крови включают химический канцерогенез, а также трансплантацию (гетеро- и ортотопическую) сингенных опухолевых клеток. Оба подхода позволяют получать важные результаты, однако наблюдение за лейкозными клетками человека, выживающими и пролиферирующими в кровотоке мыши, — существенный аспект. Именно с помощью таких моделей можно исследовать клетки конкретного пациента в соответствующем (с известной условностью) тканевом окружении.

Особенно перспективны ксенотрансплантаты для создания и испытания лекарственных средств: появляется возможность воздействовать на опухолевые клетки в приближенной к клинике ситуации. В последние годы эти модели позволили разработать новые лекарственные «кандидаты», вызывающие гибель лейкозных клеток с конкретными генетическими маркерами [1, 2]. Для таких исследований необходимо относительно длительное присутствие бластных клеток в организме. Важно, чтобы опухоль не вызвала гибель животного, поэтому требуется подбор дозировок и путей введения, комбинации препаратов и время для реализации терапевтического эффекта. Результаты Е.В. Байдюк и соавт. позволяют надеяться, что полученная модель адекватна этим требованиям.

Моделирование опухолевого процесса in vivo — трудоемкий и дорогостоящий процесс. Исследователь имеет дело со сложной биологической системой, поведение которой на существующем уровне знаний трудно предсказать. Авторы статьи справедливо отмечают недостаточность отдельных клинико-морфологических параметров лейкозных клеток для прогнозирования эффективности трансплантации. Эмпирический фактор и удача — спутники онколога-экспериментатора. Тем важнее организация проведенного исследования, приоритетного для отечественной науки и здравоохранения, и полученные авторами результаты.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Uckelmann HJ, Kim SM, Wong EM, et al. Therapeutic targeting of preleukemia cells in a mouse modelof NPM1 mutant acute myeloid leukemia. Science. 2020;367(6477):586–90. doi: 10.1126/science.aax5863.
  2. Krivtsov AV, Evans K, Gadrey JY, et al. A Menin-MLL inhibitor induces specific chromatin changes and eradicates disease in modelsof MLL-rearranged leukemia. Cancer Cell. 2019;36(6):660–673.e11. doi: 10.1016/j.ccell.2019.11.001.

А.А. Штиль,

д-р мед. наук, заведующий лабораторией механизмов гибели опухолевых клеток ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Памяти профессора Л.А. Махоновой

29 января 2021 г. ушла из жизни основоположник отечественной детской онкогематологии, заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Лидия Алексеевна Махонова.

Лидия Алексеевна была крупнейшим российским ученым, внесшим значительный вклад в становление и развитие клинической детской онкогематологии.

После окончания в 1949 г. 2-го Московского медицинского института им. Н.И. Пирогова (в настоящее время — Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова) работала врачом-педиатром, затем руководила терапевтическим отделением Московской детской больницы № 1. Многие годы клиническая работа Л.А. Махоновой была связана с диагностикой и лечением злокачественных опухолей кроветворной и лимфоидной тканей у детей.

Накопленный опыт и появление первых противоопухолевых препаратов, вызывающих противолейкемический эффект, стали основой кандидатской диссертации на тему: «Современные методы лечения острого лейкоза у детей», которую Лидия Алексеевна защитила в 1963 г. под руководством академика АМН СССР, основателя отечественной гематологии И.А. Кассирского. Важнейшим выводом работы стало положение о том, что при острых лейкозах у детей возможно получение ремиссии с помощью 6-меркаптопурина и преднизолона. Была подтверждена необходимость проведения поддерживающей терапии при острых лейкозах, а также обозначены оптимальные дозы и режимы назначения первых эффективных противоопухолевых препаратов.

Под эгидой кафедры факультетской педиатрии 2-го Московского медицинского института им. Н.И. Пирогова в 1964 г. Лидия Алексеевна организовала первое в нашей стране детское гематологическое отделение на базе Морозовской детской больницы в г. Москве. В новом отделении получали лечение дети с лейкозами, лимфомами, геморрагическим диатезом, анемией. Л.А. Махонова, будучи ярким и талантливым клиницистом, продолжала и развивала традиции отечественной клинико-морфологической гематологической школы. Ее клиническая деятельность не ограничивалась только оценкой особенностей лечения опухолей системы крови у детей. Она принимали активное личное участие в постановке диагноза на основании анализа цитологических препаратов костного мозга и лимфатических узлов. При непосредственном участии Лидии Алексеевны в 1960-е годы по сути были заложены основы новой дисциплины «Детская гематология» и начата профессиональная последипломная подготовка детских гематологов.

В 1960–1970-е годы Л.А. Махонова была главным детским гематологом МЗ РСФСР. Под ее непосредственным руководством заложены основы всей онкогематологической педиатрической службы в РСФСР.

Пристальный интерес у Л.А. Махоновой вызывали работы по поиску новых лекарственных препаратов, эффективных при острых лейкозах. Л.А. Махонова и ее коллеги (С.А. Маякова, И.Е. Гаврилова) в 1970-е годы активно исследовали иммунологические методы терапии. Оценивались противолейкемический эффект аллоиммунизации, роль и место препаратов интерферона в лечении острых лейкозов у детей. В 1973 г. Л.А. Махонова защитила докторскую диссертацию на тему: «Материалы к клинике и лечению (химиотерапия и иммунотерапия) острого лейкоза у детей».

Детская онкогематология еще только формировалась, стандарты лечения острых лейкозов у детей только начинали разрабатываться, а в названии докторской диссертации Л.А. Махоновой в 1973 г. уже звучало новое и перспективное направление противоопухолевого лечения — иммунотерапия. Такой подход с современных позиций можно признать как великий дар научного и клинического предвидения. Ведь сегодня онкогематологию, равно как и онкологию в целом, невозможно представить без достижений иммунотерапии.

А тогда… Как вспоминают соратники Лидии Алексеевны по борьбе с лейкозами, она вынесла тяжелые сражения с коллегами клиники для взрослых, отстаивая перспективность применения интерферонов при злокачественных опухолях системы крови. Смелый и беззаветно преданный лечению детей человек. Напрочь лишенный карьеризма, готовый в любую минуту броситься в бой за свои идеи, пусть даже еще только зарождающиеся, как было с иммунотерапией. Верность этому направлению она пронесла через всю жизнь. И в том, что мы сегодня видим, — настоящий триумф иммунологических подходов в лечении гематологических опухолей, огромная неоценимая заслуга Лидии Алексеевны Махоновой.

В 1976 г. Николай Николаевич Блохин пригласил Лидию Алексеевну возглавить детскую онкогематологическую службу во Всесоюзном онкологическом научном центре АМН СССР (ВОНЦ). Она руководила отделением детской онкогематологии в течение 17 лет, постоянно совершенствуясь в профессии и передавая богатейшие опыт и знания своим ученикам.

В 1980–1990-е годы Л.А. Махонова продолжает изучать и активно внедрять в клиническую практику новые лекарственные препараты и протоколы лечения лейкозов и лимфом у детей. Отделение детской химиотерапии гемобластозов ВОНЦ при непосредственном участии Лидии Алексеевны как руководителя одно из первых в России освоило методики терапии метотрексатом в высоких дозах, разработало принципы сопроводительной терапии и эффективные методы коррекции осложнений противоопухолевого лечения.

Л.А. Махонова, ее коллеги и ученики внесли основополагающий вклад в становление и развитие международного научного сотрудничества благодаря включению отделения химиотерапии гемобластозов НИИ детской онкологии и гематологии Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН (РОНЦ) в международную группу BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) по лечению острого лимфобластного лейкоза у детей. До настоящего времени мы используем богатейший клинический и научный опыт Л.А. Махоновой. В отделении используются новые версии наиболее эффективных протоколов лечения острых лейкозов и лимфом у детей: ALL-IC BFM 2002, 2009, 2020; B-NHL-BFM 1995, 2004.

Всю свою профессиональную деятельность Л.А. Махонова особое внимание уделяла проблемам диагностики и лечения гистиоцитарных опухолей у детей и взрослых. Продолжая работу в РОНЦ им. Н.Н. Блохина до 2017 г., Лидия Алексеевна оказывала большую консультативную помощь в двух клинических институтах Центра: НИИ детской онкологии и гематологии и НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова. Благодаря Лидии Алексеевне в НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России накоплен крупнейший в стране и мире клинический материал, отражающий лечение гистиоцитозов более чем у 1500 детей.

Л.А. Махонова — автор более 300 научных работ, в т. ч. монографий, методических руководств и рекомендаций. Руководитель 32 диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук и 8 — доктора медицинских наук.

Лидия Алексеевна награждена медалью «За заслуги перед Отечеством» (2002), премией Правительства РФ за разработку и применение иммунокорректирующих препаратов (1997), премией РОНЦ им. Н.Н. Блохина за работу «Современная стратегия и результаты лечения лимфоидных опухолей у детей» (2005).

Л.А. Махонова была не только выдающимся врачом, исследователем, педагогом, но и мудрым наставником. Жизнь Л.А. Махоновой — пример беззаветного служения великому делу лечения тяжело больных детей с онкогематологическими заболеваниями.

 

Коллеги по работе и коллектив редакции


Читать статью в PDF

Памяти академика А.И. Воробьева

1 ноября 1928 г. — 15 июня 2020 г.

Светлой памяти доктора Андрея Ивановича Воробьева

Медицина — королева наук потому, что предмет ее забот — здоровье человека, потому, что жизнь, которую изучает медицина, является содержанием всех других наук… Медицина — самая трудная из наук. Не только вследствие бесконечного множества болезней, а потому, что никакие элементы не могут быть точно рассчитаны, но всегда устанавливаются и расцениваются приближенно. И на это способен лишь гений, врач, коему помогает то, что я называю чутьем опыта и что есть одно из самых утонченных свойств, которые могут быть присущи людям.

Доктор Ф.П. Гааз

Когда уходит эпоха, трудно подводить ее итоги в некрологе, трудно передать ощущение интенсивности, с которой жил Андрей Иванович Воробьев. Попробую перечислить что-то, что имеет продолжение сегодня в нашей жизни.

Каждое 1 сентября Андрей Иванович встречал новых ординаторов и аспирантов Гематологического научного центра (ГНЦ) Российской академии медицинских наук (РАМН). Он рассаживал их в своем директорском кабинете, дверь в который всегда и для всех оставалась открытой. Расспросив каждого об имени, образовании и планах, Андрей Иванович говорил: «Не бойтесь ничего! Парни — женитесь, девки — рожайте, учитесь. Никого не дадим в обиду. Я никому не позволю бить по рукам врача, принимающего решение». И пересказывал им Гиппократа о том, почему «врач-философ равен Богу» и почему так важно помнить о «презрении к деньгам». Он показывал портретную галерею своих учителей: Януша Корчака, Марину Бриллиант, Грегора Менделя, Николая Вавилова, Иосифа Кассирского — это была его семья, и он принимал в нее новых детей-докторов.

Если вы читаете этот текст на компьютере, конечно, лучше сразу перейти на сайт https://aivorobiev.ru/ и продолжить «разговор» с самим Андреем Ивановичем Воробьевым. Но, может быть, эти отрывки тронут сердце знавших Андрея Ивановича. Разбирая кровать, на которой Андрей Иванович провел последние 22 мес., я вспоминал, что первое, о чем он меня попросил, принимая на работу, было конструирование кровати для тяжело больного человека. На конструкцию, что теперь стоит в сарае, Андрей Иванович ни разу не пожаловался, но как она непохожа на то, что поручалось мне 35 лет назад…

Вот что досталось нам от А.И. Воробьева:

  • Андрей Иванович был пионером и идеологом протокольной многокомпонентной химиотерапии в онкогематологии нашей страны. А.И. Воробьев осуществил первое в СССР излечение детского лимфобластного лейкоза, применив программу Total Therapy, дополнив опубликованные протоколы интратекальным введением цитостатиков для лечения и профилактики нейролейкоза. Это было в 70-е годы ХХ века. В начале XXI века в отделении гематологии и интенсивной терапии ГНЦ РАМН под руководством Андрея Ивановича была начата работа, приведшая к лучшим в мире результатам в лечении лимфосарком на «доморощенной» модификации блоков NHL BFM-90. В 2019 г. многоцентровым рандомизированным контролируемым проспективным исследованием были подтверждены результаты одноцентрового исследования, начатого в 2002 г.: 94 % выздоровлений при диффузной В-крупноклеточной лимфоме в группе высокого риска!
  • Анализ морфологических диагностических препаратов лечащим врачом-гематологом был начат в СССР школой А.Н. Крюкова и И.А. Кассирского, а на Западе — плеядой выдающихся гематологов, которые первые научились излечивать лейкозы. Это были врачи, которые услышали, что родители их маленьких пациентов говорят: «Мы знаем, что наш ребенок умрет, но если вы можете узнать что-то, чтобы помочь другим детям, пожалуйста, попытайтесь». В триумфе развития гематологии была принципиальна ведущая роль врача-клинициста, «знающего про пациента все». Уважающий себя гематолог последней трети ХХ века сам выполнял диагностическую биопсию, красил и смотрел цитологический препарат под микроскопом. Но гистологию специалисты-патологи во всем мире крепко держат в своих руках. Сопоставление морфологической (цитологической и гистологической) картины клеточного субстрата болезни в сочетании с результатами других диагностических исследований создавало то многомерное пространство, где Андрей Иванович Воробьев узнавал «образ болезни». Ученики и последователи Школы продолжают рассматривать и пациента, и клеточный субстрат болезни со всех сторон, т. к. именно целлюлярная патология остается основой медицины.
  • А.И. Воробьев создал одну из самых авторитетных научных клиник нашей страны — Гематологический научный центр РАМН (ныне — Национальный медицинский исследовательский центр гематологии). Тут уж ни убавить, ни прибавить. Как не вспомнить, что именем Дональда Пинкеля, создателя и первого директора знаменитой больницы St. Juda в Мемфисе (США), при жизни назвали новый корпус?
  • Андрею Ивановичу принадлежит концепция «гиперкоагуляционного синдрома» как предстадии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). ДВС — одно из самых универсальных состояний, открытых медициной ХХ века. А.И. Воробьев вместе с З.С. Баркаганом и коллективом ГНЦ научились его диагностировать и лечить. В ХХI веке этот синдром оказался центральным звеном в патогенезе COVID-19. О диагностике ДВС Андрей Иванович говорит на первой странице www.aivorobiev.ru. Послушайте спокойный голос, заметьте слова про «вирусный гриппозный миокардит»… Нестрашно, что вам КАЖЕТСЯ, что вы все это ДАВНО ЗНАЕТЕ. Не так уж давно — вам это рассказал Воробьев.
  • Андрей Иванович добился первой живой видеодемонстрации картины, которую он видел в микроскоп. Ни в России, ни на международных выставках не было того качества изображения, которое необходимо, чтобы обсуждать морфологию на большом экране во время утренних конференций ГНЦ и на занятиях с курсантами кафедры гематологии. Благодаря этому достижению были записаны морфологические разборы, которые теперь доступны всем в Интернете («Морфология нормальной крови» и «Морфология лимфатических опухолей», www.aivorobiev.ru, лекции А.И. Воробьева на youtube.com).
  • «Руководство по гематологии», 3 издания. Андрей Иванович был активнейший автор и бессменный редактор. «Руководство» не устарело — оно отражает цельный взгляд врача.
  • Андрей Иванович был учителем трех поколений отечественных гематологов. Некролог в международном журнале «Leukemia» называет А.И. Воробьева гигантом и создателем современной гематологии России. Большое видится на расстоянии? Увидим ли мы эти оценки на русском языке? Как сказано, «не бывает пророк без чести, разве только в отечестве своем и в доме своем» (Мф 13:57).
  • Последним публичным заявлением А.И. Воробьева было письмо руководству РФ о необходимости реформы законодательства, в первую очередь касающегося тюрьмы, о которой он помнил каждый день своей сознательной жизни: «Почти треть всех заключенных в РФ осуждена и отбывает срок по “наркотическим статьям”. Сейчас, когда один из них — Иван Голунов — освобожден, время вспомнить об остальных и задать вопрос: кто еще мог быть незаконно арестован, был осужден, получил несопоставимое с виной наказание… В 2004 г. был образован Независимый экспертно-правовой совет по проблемам злоупотребления психоактивными веществами, я был его председателем… по итогам работы на свободу вышли и были декриминализированы 36 тысяч человек…»

Выше всех наград А.И. Воробьев ценил медаль «За доблестный труд в Великой Отечественной войне 1941–1945 гг.», полученную им 60 лет спустя. А на вручении медали «Спешите делать добро» в 2012 г. Андрей Иванович заявил:

«…Бесчеловечная суть этого факта — лишения человека жизни по решению суда — противопоставляет законы страны одному из самых главных положений Библии, определившему юридические основы государств новой эры, христианской эры, где важнейшим постулатом было “не убий”.

В нашей стране, отмеченной в совсем недалеком прошлом, когда она находилась под властью Джугашвили-Сталина, сотнями тысяч безвинно расстрелянных по суду, вопрос о смертной казни является особенно болезненным.

Наказание смертью исключает саму возможность эффективного пересмотра следственного дела, и власть получает возможность скрывать настоящего преступника за спиной невинно осужденного и уничтоженного…

Важнейшим способом получения показаний от подследственного служит совершенно противозаконная, но широко применяемая в нашей стране система пыток. Хотя в соответствии с положениями Уголовного кодекса обвиняемый не обязан давать показания против себя, его “физическими мерами воздействия” — пытками — сплошь и рядом вынуждают к таким показаниям, равно как и безответственными обещаниями следователей, подменяющих объективное расследование опорой на “сотрудничество со следствием”.

Надо твердо сказать: пока в России есть пытки, результатам следствия верить нельзя, а правосудие в стране отсутствует.

Подчиненность медицинской службы мест следствия и мест заключения Министерству юстиции позволяет прокурорам и следователям отстранить независимых от тюремной администрации врачей от наблюдения за здоровьем заключенного и подследственного. В существующих у нас условиях допрашиваемый лишен возможности обратиться за медицинской помощью к врачу без чьего-либо разрешения…»

Главное, что мы постоянно видели в Андрее Ивановиче, — сосредоточенность на пациенте, благодарность учителям и решительность. И еще: он очень хорошо знал самого себя:

«…Вы теряете больную — зовите Воробьева. Потому что, когда его, этого цепного пса, спускают, он уже ничего не видит. У него кровавые глаза, он бросается на смерть, он ее будет рвать, забыв обо всем. Это, конечно, особое состояние — вдохновение у постели больного. Оно очень много значит…»

Напряженный, как струна, он говорил: «Брось все и занимайся только этим». При этом ему было важно не только дело, но и каждый человек, с которым он работал, каждый член его семьи… Мы все были очень ему нужны.

Нам будет трудно без Андрея Ивановича Воробьева.

Н.Е. Шкловский-Корди,

канд. биол. наук,

помощник академика А.И. Воробьева

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ


Мои воспоминания о работе с А.И. Воробьевым

В середине июня этого года ушел из жизни выдающийся врач, академик Андрей Иванович Воробьев — человек, проживший без малого почти век (ему бы исполнилось в этом году 92 года). Жизнь его была полна лишений, невзгод и потерь, но вопреки всему этому он сумел достичь значимых достижений и побед, одно перечисление которых заняло бы не одну страницу.

В опубликованных за эти дни многочисленных статьях, памятных воспоминаниях в Интернете на сайте https://aivorobiev.ru/media.php, скорбных соболезнованиях справедливо говорилось о громадном вкладе А.И. Воробьева в развитие отечественного здравоохранения, медицинской науки и формирование активного гражданского общества.

Мне посчастливилось на протяжении многих десятков лет работать сначала рядом с ним, затем под его руководством. Слово «посчастливилось» — здесь не гипербола. Я знал это и так чувствовал всегда. Значит ли это, что работать с ним было легко? Нет, конечно. Более того, работать с А.И. Воробьевым было трудно, временами — очень. Планка требований к своим товарищам по работе всегда была высока, но именно поэтому практически все задачи, которые он ставил (прежде всего, себе и, соответственно, своим сотрудникам), успешно решались. Не знаю, как у других, но меня в работе с ним всегда сопровождало чувство постоянного продвижения вперед, реального вклада в дело излечения ранее неизлечимых состояний или заболеваний.

Расскажу о некоторых фактах его плодотворной работы, непосредственным участником или свидетелем которых я был.

Осень 1988 г. А.И. Воробьев почти год, как работает директором Всесоюзного гематологического научного центра (ВГНЦ — такое название получил после его прихода бывший Центральный ордена Ленина институт переливания крови — ЦОЛИПК). Я только что избран по конкурсу руководителем несуществующего отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии. Строительство будущего помещения в новом корпусе еще продолжается, врачебный и сестринский коллективы формируются. Андрей Иванович вызывает меня к себе и предлагает «посмотреть и, если сочту нужным, поправить кем-то подготовленную «Инструкцию по применению переливаний крови». Срок: «Ну, пару дней вам хватит, коллегия Минздрава, где ее надо утвердить, дней через 10. До этого надо будет показать рецензентам. Так что не затягивайте!» Забираю домой, читаю и понимаю, что ее всю надо переписывать, ибо текст идеологически устарел и не соответствует тем новым возможностям заготовки компонентов крови, которые уже тогда в наиболее продвинутых медицинских учреждениях страны применялись на практике. Возвращаюсь к Андрею Ивановичу, говорю об этом. «Так вы и переделывайте, кто вам мешает». К заседанию коллегии Минздрава новая редакция была подготовлена, рецензии получены, докладывал на коллегии Андрей Иванович сам, получил одобрение. С этого момента в стране уже официально началась и продолжается до сих пор эра компонентного применения компонентов крови. Инструкция эта уже трижды переиздавалась, в нее вносились поправки, соответствующие развитию клинической трансфузиологии и медицинской техники, но принципы, заложенные в ней, остаются неизменными.

После работы группы сотрудников ВГНЦ в Ереване по оказанию помощи пострадавшим в Спитакском землетрясении (декабрь 1988 г.) А.И. Воробьев в феврале 1989 г. собрал специально ученый совет ВГНЦ, на котором руководитель нашей группы проф. Ю.Н. Андреев рассказал о методах и результатах нашей деятельности. И хотя сам Андрей Иванович все дни нашей работы (8.12. — 26.12.1988 г.) был постоянно в курсе всех событий, инициировал написание «Временной инструкции по терапии синдрома длительного сдавливания» (другой нет до сих пор), более внимательного слушателя на этом заседании не было. Тогда же в заключение он сказал то, что сегодня кажется уже вполне очевидным: «В отличие от Н.И. Пирогова мы должны сегодня говорить о необходимости соблюдения принципа во время массовых техногенных или стихийных катастроф: не больного к врачу, а врача к больному. Не надо перекладывать на плечи пострадавших тяготы транспортировки. Нужны мобильные госпитали с запасами трансфузионных сред, необходимым набором оборудования и специально подготовленным персоналом». Так рождалась медицинская служба нынешнего МЧС.

Осенью 1989 г. А.И. Воробьев задумался об организации отделения неотложной гематологической помощи, характер работы которого был бы преимущественно выездной. Толчком к этому послужили неоднократные вызовы наших гематологов в медицинские учреждения Москвы на «неуправляемую кровоточивость или кровотечения в родах». Вначале была мысль сделать такое подразделение в рамках уже существующего отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии. Потом, после обсуждений, решили делать такое отделение самостоятельным и пригласить к сотрудничеству (отчасти финансовому) Департамент здравоохранения Москвы, благо чаще всего вызовы были из московских клиник или родильных домов. Начиная с 1990 г. отделение заработало, доклады врачей этого отделения на утренних конференциях в ГНЦ становились одними из самых драматических. Постепенно были выработаны алгоритм и тактика работы на месте или экстренной транспортировки к нам в реанимационное отделение. Бригаду оснастили оборудованием для проведения плазмафереза и исследования гемостаза, запасом свежезамороженной плазмы и, несколько позже, препаратами факторов свертывания крови. Характер работы бригады все больше становился трансфузиологическим, а не чисто гематологическим. Реальным доказательством эффективной работы этой службы в Москве послужило резкое (в 2–3 раза) сокращение экстренно выполняемых экстирпаций матки в послеродовой период в связи с острым массивным маточным кровотечением.

В один из выходных дней в начале 1999 г. раздается у меня дома телефонный звонок.

— Да, Андрей Иванович, здравствуйте!

— Вы очень заняты?

— Да нет.

— Можете приехать ко мне домой?

— Да, конечно.

— Хорошо, жду.

Приезжаю. Андрей Иванович сидит за письменным столом, что-то пишет. Поворачивается ко мне и говорит:

— Вы знали, что у нас в стране материнская смертность в несколько раз выше, чем в странах Европы и США?

— Нет, не знал.

— Я об этом вчера услышал от американского миллиардера Сороса. Надо срочно обобщить опыт нашей бригады и написать инструкцию. Я вот здесь набросал (протягивает мне пару листков, плотно им исписанных). Беритесь за работу.

Результатом этого дня стали утвержденные Минздравом РФ методические рекомендации «Трансфузиологическая помощь при лечении острой массивной кровопотери у родильниц», изданные тиражом 2000 экземпляров за счет средств ГНЦ и бесплатно разосланные в количестве 1000 во все родовспомогательные учреждения страны. Андрей Иванович впоследствии с гордостью говорил, что в 2000-е годы единственным положительным показателем в медицинской статистике страны было снижение материнской смертности. Сейчас этот показатель соответствует уровню европейских стран.

Не уверен в том, что многие в стране знают, что благодаря А.И. Воробьеву была продлена плодотворная жизнь таким известным людям, как нобелевский лауреат Виталий Лазаревич Гинзбург, великий театральный режиссер Юрий Петрович Любимов. Куда более известна его ведущая роль в лечении и операции Бориса Николаевича Ельцина. И при этом, будучи ведущим терапевтом «сильных мира сего», он принципиально никогда ни с кем из них не говорил о каких-либо проблемах своего учреждения.

И конечно, вспоминая А.И. Воробьева, нельзя не сказать о его неоценимом вкладе в развитие морфологического направления в отечественной онкогематологии — продолжение школы А.Н. Крюкова и А.И. Кассирского. Но об этом намного лучше меня могут написать его ученики-гематологи. Я же хочу еще рассказать о его вкладе в становление коагулологической службы в стране. Я не знаю, он ли нашел в провинции Зиновия Соломоновича Баркагана или З.С. Баркаган нашел в столице А.И. Воробьева, но не могу отказать себе в удовольствии процитировать самого З.С. Баркагана: «Представленные в книге данные неоднократно обсуждались на ежегодных декадниках по актуальным вопросам внутренней патологии, проводимых кафедрой гематологии ЦИУ врачей (заведующий — академик АМН СССР проф. А.И. Воробьев), где в живом общении и дискуссиях оттачивались новые идеи, устранялись неясности и уточнялись диагностические и лечебные рекомендации, ускорялось внедрение в практику всего полезного». Написано это в мае 1987 г. в предисловии ко 2-му изданию книги З.С. Баркагана «Геморрагические заболевания и синдромы». Могу только подтвердить: вот так оно и было. Когда я пришел к А.И. Воробьеву с идеей организовать в ГНЦ самостоятельную круглосуточно работающую коагулологическую лабораторию, то не только не встретил отказа, а наоборот, получил больше, чем просил.

В последние годы А.И. Воробьев читал курсантам три лекции: «Острая массивная кровопотеря», «Сепсис» и «Диссеминированное внутрисосудистое свертывание». Слушал я их неоднократно, они никогда не повторялись. И я уверен, что-то в них может со временем устареть, но их глубина, яркость и своеобразие изложения останутся навечно.

Непосредственно у себя в кабинете Андрей Иванович проводил занятия с курсантами и ординаторами по морфологии онкогематологических заболеваний. Очень часто начинал свой рабочий день с утренней конференции в отделении реанимации. Его клинические разборы реанимационных больных всегда поражали нестандартностью мышления, постоянным поиском фактов, помогающих найти выход из тупиковой ситуации.

И в заключение приведу такой эпизод из повседневной жизни академика А.И. Воробьева.

Лето. Конец рабочего дня. Пора расходиться по домам. Выхожу из его кабинета и вижу, что пришедший на работу дежурный по Центру (это были, как правило, отставные военные, для которых распорядок превыше всего) убеждает какую-то женщину, что рабочий день закончился и академик уже снял халат. Рядом с ней молодой парень. Я прошу ее зайти ко мне. Выясняется, что она направлена к нам из достаточно квалифицированного учреждения на срочную консультацию, т. к. ее единственному сыну поставили диагноз «острый лейкоз». Зная А.И. Воробьева, спрашиваю: «Стекла с собой? Давайте». Беру их и захожу к А.И. Воробьеву. Он действительно уже без халата. Говорю: «Андрей Иванович, тут такая история. Мальчику поставили острый лейкоз, прислали к вам, мать за дверью в истерике, а хлопец не похож на больного с таким диагнозом». Андрей Иванович молча протягивает руку, я отдаю ему стекла, он садится за микроскоп, проходит 15 с, стекла возвращаются мне со словами: «Инфекционный мононуклеоз. Все, я побежал, до завтра».

Возвращаюсь к себе в кабинет, отдаю матери мальчика стекла, говорю, что сказал академик. Она ничего не понимает: то ли плакать, то ли радоваться. Еле-еле успокоил. Много лет к Новому году получал от нее поздравления и незаслуженные благодарности. Академика она так и не встретила.

Теперь я повторю то, что уже где-то написал и опубликовал.

НМИЦ гематологии Минздрава РФ должен выступить инициатором переименования и должен называться «НМИЦ гематологии и трансфузиологии Минздрава РФ им. академика А.И. Воробьева». На фронтоне здания необходимо повесить мемориальную доску, чтобы все знали, что здесь c 1987 по 2020 г. работал выдающийся деятель отечественной медицины Андрей Иванович Воробьев. Никто так не заслужил этого, как А.И. Воробьев. Позор всем нам, его ученикам, если мы не сумеем этого сделать. Можно и улицу переименовать: более идиотского названия улицы — Первая улица Восьмого марта — вряд ли где-либо встретишь. Зато как благозвучно звучит: улица академика Воробьева. А главное, это честно и справедливо.

Кроме того, необходимо в структуре НМИЦ гематологии восстановить Институт переливания крови (сегодня правильнее его называть «Институт клинической и производственной трансфузиологии») и вспомнить, что постановлением Совнаркома в 1928 г. этому институту (первому в мире — общепризнанный факт) было присвоено имя А.А. Богданова — человека, по инициативе которого он и был создан. Именно А.И. Воробьев, став директором ВГНЦ, нашел это постановление и восстановил историческую правду. Негоже все это забывать!

Светлая память Андрею Ивановичу Воробьеву.

В.М. Городецкий,

член-корр. РАН,

профессор, д-р мед. наук,

лауреат Государственной премии СССР


Светлой памяти Учителя, Андрея Ивановича Воробьева

Я знаю, что значит «хапать» воздух мышления в обществе учителя — это фантастически много. Потому что я нахапал от Попова, от Мясникова то, что ни в какие учебники никогда не входило и не войдет. Учитель сказал два слова, и тебя осенило…

А.И. Воробьев

15 июня 2020 г. не стало академика Андрея Ивановича Воробьева.

Андрей Иванович длительно и героически боролся с болезнью, но известие о его уходе все равно ворвалось в жизнь многих знавших его людей внезапно, горе навалилось тяжестью и безвозвратностью случившегося, словно камни рухнувшего храма.

Никакие слова не способны в полной мере отразить масштаб личности Учителя, все они лишь легкие штрихи к портрету человека, столь значимого в нашей жизни. Невозможно рассказать об Андрее Ивановиче Воробьеве, ведь каждое слово — лишь капля бескрайнего океана души столь многогранного человека, вмещавшего в себе государственное мышление, патриотизм гражданина своей страны, активную жизненную позицию, стремление всегда быть на передовой, помогая бороться с бедой, применяя опыт и возможности академического мышления для помощи людям, оказавшимся в сложных и критических ситуациях, стремление давать знания ученикам своим во всеобщее благо. В Андрее Ивановиче сконцентрировано необыкновенное безграничное человеколюбие, стремление успеть сделать как можно больше для помощи и спасения жизни страждущих, жизни как главного мерила всех ценностей. Основные душевные качества — безграничная добросердечность, добродетельность, созидательный альтруизм в сочетании с глубокой человеческой мудростью и врожденной интеллигентностью в высшем понимании этого слова.

Андрей Иванович Воробьев — заведующий кафедрой гематологии и трансфузиологии, академик РАН и РАМН, доктор медицинских наук, профессор, лауреат Государственной премии СССР, лауреат премии Людвига Нобеля, выдающийся терапевт, ведущий ученый в области фундаментальных и клинических проблем гематологии, онкогематологии, физиологии кроветворения, радиационной физиологии и медицины, талантливый педагог, руководитель научной школы отечественных гематологов, крупный организатор здравоохранения, автор более 400 научных работ, 15 монографий, книг, руководств, председатель правления Московского городского научного общества терапевтов, член Президиума РАН, главный редактор журнала «Гематология и трансфузиология», член редколлегии ряда отечественных и международных изданий. А.И. Воробьев — видный государственный деятель: народный депутат СССР (1987–1991 гг.), депутат Верховного Совета СССР (1991 г.), министр здравоохранения РФ (1991–1992 гг.).

За сухими строками биографии огромная активная жизнь, годы упорного самоотверженного труда, поистине революционные деяния, позволившие в трудные 1990-е годы сохранить отечественную медицинскую науку (А.И. Воробьев, будучи министром здравоохранения, подготовил и подписал знаменитый приказ № 1137, определивший развитие высокотехнологичной медицинской помощи в стране), обеспечившие создание онкогематологической клиники нового образца на базе Института гематологии и переливания крови (ныне — ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ), совершенствование системы оказания специализированной медицинской помощи больным, создание новой научной онкогематологической школы. Мудрая кадровая политика директора ГНЦ РАМН, направленная на формирование творческого коллектива, сбережение научных кадров, обладающих опытом, знаниями, развитие научных школ и направлений, создание и расширение в стране системы филиалов ГНЦ РАМН обеспечили задел профессионалов высокого уровня на многие годы вперед.

Андрей Иванович стал заведующим кафедрой гематологии и трансфузиологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования в 1971 г., принял руководство творческим коллективом врачей ученых-единомышленников, тем самым осуществив желание Иосифа Абрамовича Кассирского, возглавлявшего кафедру ранее. Кафедра стала центром развития гематологии в стране. Понимая важность совершенствования образования врачей-гематологов, сотрудники кафедры внедрили в систему преподавания ежегодные конференции, получившие название гематологических декадников, на которых докладывались и обсуждались самые последние, новые и перспективные достижения в области отечественной и зарубежной гематологии. Благодаря просветительской деятельности кафедры в стране была внедрена программная терапия острых лейкозов, профилактика нейролейкоза интратекальными введениями противоопухолевых лекарственных препаратов.

Под руководством А.И. Воробьева впервые в мире разработана система биологической дозиметрии.

В 1987 г. Андрей Иванович Воробьев возглавил Институт гематологии и переливания крови. В то время коечный фонд составлял всего лишь 40 мест. За несколько лет Андрею Ивановичу удалось расширить его до 270 коек. На базе института в 1989 г. впервые в стране он создал специализированное отделение анестезиологии и реанимации гематологического профиля. Под руководством А.И. Воробьева разработана новая тактика трансфузионной терапии острой массивной кровопотери в акушерстве, благодаря которой материнская смертность в России снизилась более чем в 2 раза. В Москве создана мобильная выездная гематологическая служба, базировавшаяся в ГНЦ. Разработана новая схема терапии краш-синдрома, позволившая оказывать эффективную помощь и сохранять поврежденные конечности, избегая ампутаций у жертв землетрясений и чрезвычайных ситуаций, тактика обеспечения трансфузионными средами при чрезвычайных ситуациях. Созданы системы интенсивной терапии и специфического реанимационного пособия в условиях глубокого подавления костномозгового кроветворения, позволившие существенно интенсифицировать противоопухолевую химиотерапию. Опираясь на данную тактику, группа сотрудников созданного А.И. Воробьевым отделения гематологии и интенсивной терапии ГНЦ под его руководством разработала и реализовала эффективные методы лечения агрессивных лимфом, составила уникальный атлас лимфатических опухолей, сопоставляющий особенности цитологической и гистологической картин лимфом (сейчас это направление продолжают лишь несколько из его учеников).

Помимо клинических гематологических отделений в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ были открыты кардиологическое отделение с ангиографической операционной, диспансерное отделение для больных гемофилией, стационар дневного пребывания больных, отделение полиорганной патологии и гемодиализа. Существенно расширена клинико-лабораторная база: создана лаборатория цитогенетики, генной инженерии, гуморального иммунитета, функциональной морфологии гемобластозов, круглосуточно работающая коагулологическая служба, экспресс-лаборатория при отделе анестезиологии и реанимации и многие другие.

А.И. Воробьев — создатель первого в стране производства VIII и IX факторов свертывания крови.

К середине 1990-х годов ГНЦ превратился в многопрофильное федеральное научно-исследовательское учреждение c надежной клинической базой, мощным современным клинико-диагностическим оборудованием, уникальным коллективом ученых и клиницистов различного профиля, которых объединяли высокий профессионализм и самоотдача в работе.

Андрея Ивановича любил коллектив кафедры, коллектив ГНЦ, и многие, многие люди отвечали взаимностью на свет, доброту и мудрость, которые он дарил. Хотелось бы оставить несколько фраз, не строго официальных, а в звучании своем сливающихся с тонкой и ранимой душой Учителя. В то же время они звучные и призывные, как и его бескомпромиссное стремление одержать победу над болезнями, доселе считавшимися неизлечимыми, любыми способами сохранить жизнь больного. Только попытаемся, хотя и невозможно описать словами многогранность личности Андрея Ивановича, сравнимую с безграничностью океана, несоизмеримой мощью шторма, таинством глубин, а также романтичность и потрясающую красоту души во всех проявлениях, безграничную щедрость человека, дарящего радость познания мира, внутреннюю свободу, делающую нас сильнее!

Казалось, он работал сутками напролет, не щадя себя, был напряжен, как струна, но всегда излучал доброту. И еще мы всегда чувствовали, что нужны ему, знали, что дороги, что он нас ценит…

«Спешите делать добро!» — часто цитировал Андрей Иванович слова Федора Петровича Гааза, и они стали нашим девизом.

Светлая Вам память, дорогой наш Учитель!

 

Вся жизнь — натянутой струной,

Бескомпромиссный смертный бой.

Болезней Врач разит немало:

Недавно гибнущий больной

Вновь Вашей воскрешен рукой

И жизнь спешит начать сначала!

 

Учитель и ученики в стремлении спасти больного,

Андрей Иванович, не ново

Вам к свету нас вести, наверх,

С недугом мудростью сражаться,

Не позволяя пасть и сдаться,

С святою верою в успех!

 

Учителя благодаря,

Боюсь несовершенства слога,

Но молвил Гиппократ не зря,

Он знал, что Врач подобен Богу!

 

С.К. Кравченко,

канд. мед. наук,

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ,

доцент кафедры гематологии и трансфузиологии ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ


Читать стать в PDF

Памяти профессора Бориса Владимировича Афанасьева

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022


16 марта 2020 г. скоропостижно ушел из жизни выдающийся российский ученый, заслуженный врач РФ, прекрасный педагог, директор НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой, доктор медицинских наук, профессор Борис Владимирович Афанасьев.

Борис Владимирович был одним из ведущих российских врачей-ученых, внесших значительный вклад в развитие фундаментальной и клинической гематологии и трансплантации костного мозга.

Б.В. Афанасьев родился 28 августа 1947 г. в городе Даугавпилсе Латвийской ССР в семье служащих. В 1965 г. поступил на лечебный факультет 1-го Ленинградского медицинского института им. акад. И.П. Павлова (в настоящее время — Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова), который окончил в 1971 г.

После окончания 1-го ЛМИ Борис Владимирович продолжил работу в институте, где прошел путь от клинического ординатора, заведующего гематологическим отделением, заведующего лабораторией, далее (после небольшого перерыва) руководителя Центра трансплантации костного мозга ПСПбГМУ, став в последующем директором созданного по его инициативе крупнейшего в Северо-Западном федеральном округе НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой.

В начале профессиональной деятельности, работая под руководством академика Владимира Андреевича Алмазова, который сыграл важную роль в становлении Б.В. Афанасьева в качестве врача и ученого, начал исследования в области экспериментальной гематологии. Отправной точкой научной деятельности Бориса Владимировича стала инициация пионерских работ по исследованию родоначальных (стволовых) клеток человека. Под руководством Бориса Владимировича была создана одна из первых в СССР лабораторий по изучению биологии гемопоэтических клеток у пациентов с гематологическими заболеваниями, был разработан оригинальный метод культивирования кроветворных клеток костного мозга человека «агаровая капля-жидкая среда» [1], что позволило исследовать биологию нормального кроветворения, а также фундаментальные аспекты патогенеза заболеваний системы крови [2–5]. Результаты научно-исследовательской работы под руководством Б.В. Афанасьева обеспечили лаборатории 1-го ЛМИ лидирующие позиции в СССР, а также снискали международное признание. Научные достижения руководимой Б.В. Афанасьевым лаборатории были впервые с успехом представлены на XVIII конгрессе Международного гематологического общества в 1978 г. в Париже.

В 1977 г. Б.В. Афанасьев защитил кандидатскую диссертацию на тему: «Метод клонирования гемопоэтических стволовых клеток, изучение колониестимулирующей способности клеток костного мозга и крови гематологически здоровых лиц и больных с различными нейтропеническими состояниями». В 1983 г. Борис Владимирович с успехом защитил докторскую диссертацию на тему: «Грануломоноцитопоэз при остром лейкозе и бластном кризе». Важнейшим итогом этой работы стало выделение миелоидного и лимфоидного вариантов бластного криза хронического миелолейкоза, различных типов миелодиспластического синдрома у взрослых. На базе разработанной системы культивирования, посредством анализа типов роста клеток-предшественниц миелопоэза in vitro, были предложены критерии дифференциального диагноза при различных видах костномозговой недостаточности, таких как апластическая анемия, миелодиспластический синдром, вторичные цитопении иммунного генеза. Изучалась возможность дифференцировки злокачественных клеток, интрамедуллярная регуляция гранулоцитопоэза [6, 7]. В 1985 г. Б.В. Афанасьевым совместно с В.А. Алмазовым опубликована первая в СССР (с включением данных собственного исследования) монография «Родоначальные кроветворные клетки человека» [8].

Под руководством Б.В. Афанасьева на основе клинико-культуральных исследований костного мозга у детей с цитопениями неясного генеза опубликована первая в международной литературе работа, посвященная миелодиспластическому синдрому у детей [9], ставшая выдающимся открытием в этой области ввиду того, что ранее выделение миелодиспластического синдрома у пациентов детского возраста в качестве отдельной нозологической формы не проводилось и подвергалось сомнению.

Внедрение трансплантации костного мозга как метода лечения злокачественных опухолей системы крови непосредственно связано с развитием радиационной медицины, накоплением данных о биологии кроветворения и механизмов тканевой совместимости. В 70–80-е годы прошлого века трансплантация гемопоэтических стволовых клеток показала свою эффективность в лечении заболеваний системы крови [8–13]. Понимая потенциал этого направления терапии, с конца 1980-х годов деятельность Б.В. Афанасьева была направлена на исследования в области трансплантации, создание условий и широкое внедрение технологии трансплантации костного мозга в отечественную практику. С этой целью в 1987 г. Б.В. Афанасьев был направлен на стажировку в Центр Фреда Хатчинсона (Сиэтл, США), где обучался под руководством Эдварда Донналла Томаса, Нобелевского лауреата, основоположника трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. После возвращения Борис Владимирович стал руководителем первого в стране отделения трансплантации костного мозга для онкологических больных в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ СССР.

Благодаря успешному международному научному сотрудничеству и обмену клиническим опытом под руководством Бориса Владимировича в 1991 г. впервые в СССР выполнена аллогенная трансплантация костного мозга у ребенка, страдавшего резистентным вариантом острого лимфобластного лейкоза, что стало одной из важных вех отечественной гематологии.

В рамках систематической работы по изучению и развитию различных аспектов трансплантации под руководством Бориса Владимировича впервые в России был внедрен метод получения периферических стволовых клеток крови с последующей трансплантацией [14, 15], предложены методы оценки посттрансплантационного химеризма [16], исследованы молекулярно-биологические предикторы реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [17]. Под руководством Б.В. Афанасьева осуществлено широкое внедрение высокодозной полихимиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), что привело повышению эффективности лечения онкогематологических заболеваний и солидных опухолей у детей и взрослых, включая лимфому Ходжкина [18], неходжкинские лимфомы [19], множественную миелому [20], нейробластому [21], саркому Юинга [22], опухоли центральной нервной системы [23]. Проводились работы по внедрению протоколов ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с раком молочной железы, яичников, легкого [24].

В связи с особенностями российской популяции пациентов, ограничением ввиду низкой рождаемости возможности трансплантации от совместимого по генам HLA-системы сиблинга Б.В. Афанасьев инициировал в 2000 г. в ПСПбГМУ им. И.П. Павлова программу трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора [25]. В 2000 г. Борис Владимирович возглавил первую в РФ университетскую клинику трансплантации костного мозга в ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, в которой были выполнены первые в стране трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора у детей и взрослых с различными злокачественными опухолями системы крови и наследственными заболеваниями [26–28].

С 2003 г. профессор Б.В. Афанасьев возглавлял одну из первых в стране кафедр гематологии, трансфузиологии и трансплантологии факультета последипломного образования ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, обеспечивавшую подготовку в России специалистов в области трансплантации костного мозга, онкологии, гематологии (онкологи, гематологи, педиатры, трансфузиологи).

В 2007 г. по инициативе профессора Б.В. Афанасьева при участии ПСПбГМУ, Горбачев-Фонда и Национального резервного банка был построен и запущен первый и крупнейший в Северо-Западном федеральном округе Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой (НИИ ДОГиТ) в составе ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, который Борис Владимирович и возглавил. Ключевыми задачами института стали разработка и внедрение новых технологий трансплантации костного мозга, клеточной и генной терапии. В НИИ ДОГиТ в настоящий момент выполняется более 400 трансплантаций в год, институт стал крупнейшей в Европе клиникой трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Под руководством Б.В. Афанасьева выполнено более 4000 трансплантаций, в т. ч. около 1400 у детей и подростков. За особый вклад в развитие трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в 2018 г. Б.В. Афанасьев был награжден премией за выдающиеся клинические достижения от имени Европейского общества по трансплантации крови и костного мозга (EBMT).

В рамках работы института по основным научным направлениям под руководством профессора Б.В. Афанасьева внедрены режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью [29–31], позволившие снизить раннюю трансплантационную летальность при ряде заболеваний, исследована роль антитимоцитарного глобулина [32], широко внедрены режимы профилактики РТПХ на основе посттрансплантационного циклофосфамида [33], позволившие значительно улучшить исходы трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Внедрен один из наиболее сложных методов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток — трансплантация от гаплоидентичного донора [34]. Фундаментальные и прикладные исследования роли минимальной остаточной болезни [35], профилактики осложнений трансплантации и посттрансплантационных рецидивов, в т. ч. с применением методов клеточной терапии [36, 37], таргетных препаратов [38, 39] и методов экстракорпорального фотофереза [40], проводимые под руководством Б.В. Афанасьева, привели к значительному улучшению результатов аллоТГСК в последние годы.

Приоритетным направлением работы под руководством Б.В. Афанасьева стали разработка и внедрение способов терапии, направленных на преодоление резистентности злокачественных клеток с помощью комбинации таргетных препаратов, включая моноклональные антитела, иммуноконъюгаты [41, 42], биспецифические антитела [43], ингибиторы иммунных контрольных точек [44] и аллоТГСК как платформа для новых методов иммунотерапии.

Среди выдающихся достижений Б.В. Афанасьева необходимо отметить разработку на основе собственных научных данных наиболее сложных программ по трансплантации от неродственного и гаплоидентичного доноров, выполнение первых в РФ аллоТГСК от неродственного донора пациентам с острыми лейкозами на фоне ВИЧ-инфекции [45], что обеспечивает возможность излечения от двух заболеваний, а также инициацию разработки путей перехода от клеточной к генной терапии в онкологии и гематологии [46]. Под руководством Б.В. Афанасьева выполнена первая в мире трансплантация от здорового совместимого родственного донора, рожденного вследствие in vitro фертилизации с предшествующей предымплантационной диагностикой с целью исключить заболевания и с учетом тканевой совместимости, ребенку с синдромом Швахмана—Даймонда [47].

Б.В. Афанасьев внес основополагающий вклад в развитие Национального регистра неродственных доноров на основе молекулярно-биологических принципов тканевого типирования и был инициатором объединения в единую систему существовавших в других регионах РФ баз данных. В настоящее время объединенная база содержит до 90 000 потенциальных доноров, что позволяет значительно сократить зависимость российских клиник от зарубежных регистров неродственных доноров и уменьшить затраты на поиск неродственного донора.

Б.В. Афанасьев выступил инициатором ежегодного Международного симпозиума «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия», посвященного памяти Раисы Максимовны Горбачевой.

Борис Владимирович был главным редактором журнала «Клеточная терапия и трансплантология», первого международного журнала в РФ, посвященного проблемам трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и клеточной терапии, заместителем главного редактора журнала «Онкогематология», членом редколлегии журналов «Гематология и трансфузиология», «Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии», «Вопросы онкологии», «Российского журнала детской гематологии и онкологии», «Клинико-лабораторный консилиум», «Вестник гематологии», «Ученые записки ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова», членом редакционного совета журнала «Leukemia», экспертного совета Международного центра по изучению трансплантации костного мозга (США).

Профессор Б.В. Афанасьев — главный внештатный гематолог Северо-Западного федерального округа и Санкт-Петербурга, почетный профессор ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, заслуженный врач РФ (2010), награжден медалью «За заслуги перед отечественным здравоохранением» (2015), нагрудным знаком «За вклад в развитие здравоохранения» Казахстана (2013), медалью ПСПбГМУ им. акад. Г.Ф. Ланга «За значительный вклад в развитие терапии», дипломами Национального общества регенеративной медицины, многочисленными грамотами профессиональных, общественных и благотворительных организаций.

Научная деятельность профессора Б.В. Афанасьева многогранна, отражена более чем в 400 научных публикациях, 6 монографиях; он автор 1 изобретения, 3 рационализаторских предложений. Под руководством Бориса Владимировича состоялась защита 40 кандидатских и 10 докторских диссертаций.

Профессор Б.В. Афанасьев является основоположником научной школы, объединяющей гематологов, онкологов, педиатров и трансфузиологов. Борис Владимирович был не просто выдающимся ученым, он был мудрым наставником и другом. Его самоотверженный труд стал примером для многочисленных учеников, работающих во многих регионах РФ, в странах Европы и США, которые навсегда сохранят светлую память о нем и продолжат его дело.

В этом номере журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальный исследования и клиническая практика» опубликована последняя статья Бориса Владимировича «Достижения и проблемы доказательной медицины при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: анализ результатов одноцентровых и многоцентровых исследований», которая была полностью подготовлена под его руководством, но до настоящего момента не направлена в печать. Эта работа подводит итог 35-летней деятельности Бориса Владимировича Афанасьева в области клинической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Борис Владимирович всегда мечтал о проведении рандомизированных многоцентровых исследований в области трансплантации в России, но альтернативой этих исследований стало тесное взаимодействие с EBMT [48–50]. В статье проводится сравнение более 20 совместных исследований НИИ ДОГиТ с EBMT и одноцентровых данных. Результаты сравнения служат основанием для определения критериев высококачественных исследований в области трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Эта работа стала итогом многолетней научной деятельности Бориса Владимировича и может служить руководством для всех ученых и исследователей, работающих в области трансплантации костного мозга (см. статью на с. 260-272).

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Афанасьев Б.В., Зарицкий А.Ю., Забелина Т.С. Колониеобразующая способность костного мозга гематологически здоровых лиц в полутвердой агаровой среде. Физиология человека. 1976;2(3):301–7.[Afanasyev BV, Zaritsky AY, Zabelina TS. Colony-forming ability of the bone marrow in haematologically healthy individuals in semi-solid agar culture. Fiziologiya cheloveka. 1976;2(3):301–7. (In Russ)]

  2. Афанасьев Б.В., Тиранова С.А., Кулибаба Т.Г. и др. Клонирование кроветворных клеток человека в системе «агаровая капля-жидкая среда». Терапевтический архив. 1983;54(8):114–22.[Afanasyev BV, Tiranova SA, Kulibaba TG, et al. Cloning of human hematopoietic cells in agar drop-liquid medium system. Terapevticheskii arkhiv. 1983;54(8):114–22. (In Russ)]

  3. Афанасьев Б.В., Забелина Т.С., Зарицкий А.Ю. и др. Колониеобразующая способность клеток костного мозга и крови больных с различными формами лейкозов. Терапевтический архив. 1977;6:53–9.[Afanasyev BV, Zabelina TS, Zaritsky AY, et al. Colony-forming ability of the bone marrow and blood cells of patients with different forms of leukemia. Terapevticheskii arkhiv. 1977;6:53–9. (In Russ)]

  4. Afanasiev BV, Elstner E, Saidali MA, Zabelina TS. Proliferation and maturation of hemopoietic cells in adult patients with different forms of acute leukemia and chronic myeloid leukemia in agar and liquid cultures. In: R Neth, RC Gallo, T Graf, et al. (eds) Modern Trends in Human Leukemia IV. Haematology and Blood Transfusion. Heidelberg: Springer; Vol. 26:251–4. doi: 10.1007/978-3-642-67984-1_42.

  5. Афанасьев Б.В., Постриганева Т.Н., Шишков А.Л. Колониеобразующая способность клеток костного мозга больных острым агранулоцитозом. Проблемы гематологии и переливания крови. 1980;25(7):19–23.[Afanasyev BV, Postriganeva TN, Shishkov AL. Colony-forming capacity of bone marrow cells of patients with acute agranulocytosis. Problemy gematologii i perelivaniya krovi. 1980;25(7):19–23. (In Russ)]

  6. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Роль стромы кроветворных органов в развитии некоторых гематологических заболеваний. Интрамедуллярная регуляция грануломоноцитопоэза. Терапевтический архив. 1985;7:27–33.[Afanasyev BV, Zubarovskaya LS. The role of hematopoietic stroma in the development of some hematological diseases. Intramedullary regulation of granulomonocytopoiesis. Terapevticheskii arkhiv. 1985;7:27–33. (In Russ)]

  7. Паттерсон Д., Кравцова В.М., Петрова Э.М. и др. Терапия больных миелоидными лейкозами малыми дозами цитозин-арабинозида. Терапевтический архив. 1987;12:93–6.[Patterson D, Kravtsova VM, Petrova EM, et al. Treatment of myeloid leukemia patients with low-dose cytosine arabinoside. Terapevticheskii arkhiv. 1987;12:93–6. (In Russ)]

  8. Афанасьев Б.В., Алмазов В.А. Родоначальные кроветворные клетки человека. Л.: Наука, 1985. 204 с.[Afanasyev BV, Almazov VA. Rodonachalnye krovetvornye kletki cheloveka. (Human hematopoietic stem cells.) Leningrad: Nauka Publ.; 204 p. (In Russ)]

  9. Тиранова С.А., Алексеев Н.А., Петрова Э.М. и др. К вопросу о существовании гемопоэтических дисплазий (прелейкемий) у детей. Терапевтический архив. 1982;8:1–16.[Tiranova SA, Alekseev NA, Petrova EM, et al. On the question of the existence of hematopoietic dysplasia (preleukemia) in children. Terapevticheskii arkhiv. 1982;8:1–16. (In Russ)]

  10. Gatti RA, Meuwissen HJ, Allen HD, et al. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. Lancet. 1968;292(7583):1366–9. doi: 10.1016/s0140-6736(68)92673-1.

  11. Thomas ED, Buckner CD, Banaji V, et al. One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation, and allogeneic bone marrow transplantation. Blood. 1977;49(4):511–33. doi: 10.1182/blood-2016-09-739516.

  12. Goldman JM, Apperley JF, Jones L, et al. Bone marrow transplantation for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J 1986;314(4):202–7. doi: 10.1056/NEJM198601233140403.

  13. Thomas ED, Buckner CD, Sanders JE, et al. Marrow transplantation for thalassemia. 1982;320(8292):227–9. doi: 10.1016/s0140-6736(82)90319-1.

  14. Афанасьев Б.В., Фрегатова Л.М., Платонова Г.Г. и др. Методы мобилизации аутологичных стволовых клеток периферической крови (СКПК) у онкологических и гематологических больных. Вопросы онкологии. 1999;45(4):380–3.[Afanasyev BV, Fregatova LM, Platonova GG, et al. Methods of autologous peripheral blood stem cell (PBSC) mobilization in oncological and hematological patients. Voprosy onkologii. 1999;45(4):380–3. (In Russ)]

  15. Афанасьев Б.В., Эстрина М.А., Фрегатова Л.М. и др. Получение стволовых клеток периферической крови для ауто- и аллогенных трансплантаций гемопоэтических клеток. Терапевтический архив. 2002;74(7):27–30.[Afanasyev BV, Estrina MA, Fregatova LM, et al. Peripheral blood stem cell apheresis for the autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2002;74(7):27–30. (In Russ)]

  16. Чухловин А.Б., Фезе Б., Зарайский М.И. и др. Принципы молекулярно-генетической оценки гемопоэтического химеризма и области его применения в гематологии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002;1(1):70–4.[Chukhlovin AB, Fehse B, Zaraiskii MI, et al. Principles of molecular genetic evaluation of hematopoietic chimerism and the areas of its application in hematology. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2002;1(1):70–4. (In Russ)]

  17. Чухловин А.Б., Фезе Б., Зарайский М.И. и др. Гиперактивные гены и риск развития острой реакции «трансплантат против хозяина» при интенсивной терапии онкогематологических заболеваний. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003;2(1):66–70.[Chukhlovin AB, Fehse B, Zaraiskii MI, et al. Hyperactive genes and the risk of graft-versus-host disease in intensive therapy of oncohematological diseases. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2003;2(1):66–70. (In Russ)]

  18. Ptushkin VV, Afanasyev BV, Zhukov NV, et al. Efficacy and safety of high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell rescue for relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma patients in former USSR countries. Retrospective analysis of data from four transplantation centers in Belarus, Russia and the Ukraine. Cell Ther Transplant. 2008;1(1):43–7. doi: 10.3205/ctt2008-05-30-002-en.

  19. Алексеева Ю.А., Медведева Н.В., Фрегатова Л.М. и др. Роль ранней интенсификации химиотерапии, включая трансплантацию гемопоэтических клеток, у больных неходжкинскими лимфомами высокой степени злокачественности. В кн.: 100 лет кафедре факультетской терапии имени академика Г.Ф. Ланга: важнейшие достижения и верность традициям. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2000. С. 274–7.[Alekseeva YuA, Medvedeva NV, Fregatova LM, et al. The role of early chemotherapy intensification including hematopoietic cell transplantation in patients with highly malignant non-Hodgkin’s lymphomas. In: 100 let kafedre fakultetskoi terapii imeni akademika G.F. Langa: vazhneishie dostizheniya i vernost traditsiyam. (100 years of G.F. Lang’s department of Faculty Therapy Department: the most important achievements and the loyalty to traditions.) Saint Petersburg: SPbGMU Publ.; 2000. pp. 274–7. (In Russ)]

  20. Дарская Е.И., Алексеев С.М., Рудницкая Ю.В. и др. Роль трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток в терапии пациентов, страдающих множественной миеломой. Обзор литературы и результаты работы одного центра. Клиническая онкогематология. 2010;3(1):14–20.[Darskaya EI, Alekseev SM, Rudnitskaya YuV, et al. The role of autologous hematopoietic stem cell transplantation in treatment of multiple myeloma. Literature review and the results of one center practice. Klinicheskaya onkogematologiya 2010;3(1):14–20. (In Russ)]

  21. Казанцев И.В., Геворгян А.Г., Юхта Т.В. и др. Высокодозная полихимиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НИИДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2018;5(4):11–20. doi: 10.17650/2311-1267-2018-5-4-11-20.[Kazantsev IV, Gevorgyan AG, Yukhta TV, et al. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in high-risk neuroblastoma patients: Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg experience. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2018;5(4):11–20. doi: 17650/2311-1267-2018-5-4-11-20. (In Russ)]

  22. Юхта Т.В., Казанцев И.В., Геворгян А.Г. и др. Эффективность высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей и молодых взрослых с саркомой Юинга. Онкогематология. 2019;14(4):47–58. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-4-47-58.[Yukhta TV, Kazantsev IV, Gevorgyan AG, et al. The effectiveness of high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of children and young adults with Ewing sarcoma. Oncohematology. 2019;14(4):47–58. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-4-47-58. (In Russ)]

  23. Геворгян А.Г., Морозова Е.В., Казанцев И.В. и др. Эффективность высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении злокачественных опухолей центральной нервной системы у детей и молодых взрослых. Вопросы онкологии. 2015;61(2):226–32.[Gevorgyan AG, Morozova EV, Kazantsev IV, et al. The effectiveness of high-dose polychemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of malignant tumors of the central nervous system in children and young adults. Voprosy onkologii. 2015;61(2):226–32. (In Russ)]

  24. Афанасьев Б.В., Морозова Е.В., Орлов А.А. и др. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у больных с солидными опухолями. Терапевтический архив. 1998;70(7):63–7.[Afanasyev BV, Morozova EV, Orlov AA, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in patients with solid tumors. Terapevticheskii arkhiv. 1998;70(7):63–7. (In Russ)]

  25. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Семенова Е.В. и др. Опыт применения неродственной аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике ТКМ СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Терапевтический архив. 2007;79(7):36–43.[Afanasyev BV, Zubarovskaya LS, Semenova EV, et al. Experience with the use of unrelated allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in BMT clinic of the Pavlov State Medical University in Saint Petersburg. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):36–43. (In Russ)]

  26. Вавилов В.Н., Забелина Т.С., Крегер Н. и др. Значение абсолютного количества лимфоцитов в прогнозировании результатов неродственной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у гематологических больных. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2004;3(2):32–6.[Vavilov VN, Zabelina TS, Kreger N, et al. The importance of absolute lymphocyte count for outcome prognosis of unrelated allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with hematological diseases. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2004;3(2):32–6. (In Russ)]

  27. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лейкозами. Онкогематология. 2006;1(1–2):70–85.[Afanasyev BV, Zubarovskaya LS. The role of hematopoietic stem cell transplantation in therapy of adult patients with acute leukemias. Onkogematologiya. 2006;1(1–2):70–85. (In Russ)]

  28. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Любимова Л.С. и др. Трансплантация гемопоэтических клеток в Российской Федерации (отчет межрегионального регистра за 1996–2006 гг.). Гематология и трансфузиология. 2007;52(6):31–5.[Mendeleeva LP, Savchenko VG, Lyubimova LS, et al. Transplantation of hematopoietic cells in the Russian Federation (Report of Inter-Regional Registry for 1996–2006). Gematologiya i transfuziologiya. 2007;52(6):31–5. (In Russ)]

  29. Семенова Е.В., Станчева Н.В., Овсянникова М.А. и др. Использование режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков с неблагоприятными формами онкогематологических заболеваний. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2006;5(4):21–2.[Semenova EV, Stancheva NV, Ovsyannikova MA, et al. Use of reduced-intensity conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with unfavorable forms of oncohematological diseases. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2006;5(4):21–22. (In Russ)]

  30. Семенова Е.В., Станчева Н.В., Алянский А.Л. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз у детей и подростков с прогностически неблагоприятными формами острого лимфобластного лейкоза. Онкогематология. 2011;6(4):19–26. doi: 10.17650/1818-8346-2011-6-4-19-26.[Semenova EV, Stancheva NV, Alyanskiy AL, et al. Allogeneic hematopoietic stem cells transplantation with reduced intensity conditioning regimen in children and adolescents with unfavorable forms of acute lymphoblastic leukemia. Oncohematology. 2011;6(4):19–26. doi: 10.17650/1818-8346-2011-6-4-19-26. (In Russ)]

  31. Рудницкая Ю.В., Морозова Е.В., Мамаев Н.Н. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови с использованием режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью у пациентов с миелодиспластическим синдромом. Клиническая онкогематология. 2011;4(3):196–200.[Rudnitskaya YuV, Morozova EV, Mamaev NN, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in patients with myelodysplastic syndrome. Klinicheskaya onkogematologiya. 2011;4(3):196–200. (In Russ)]

  32. Zalyalov YuR, Ganapiev BA, Potapenko VG, et al. The role of аnti-thymocyte globulin in preventing graft rejection and acute graft-versus-host disease after allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2008;1(1):48–51.

  33. Pirogova OV, Moiseev IS, Alyansky AL, et al. Risk-adapted graft-versus-host disease prophylaxis with post-transplantation cyclophosphamide in related, unrelated and haploidentical stem cell transplantations. Cell Ther Transplant. 2016;5(3):54–6. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2016-5-3-54-56.

  34. Paina OV, Kozhokar PV, Borovkova AS, et al. Ten-year experience of allogeneic haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with non-manipulated grafts in children and adolescents with high-risk acute leukemia. Cell Ther Transplant. 2018;7(4):20–7. doi: 18620/ctt-1866-8836-2018-7-2-20-27.

  35. Загривная М.В., Badbaran A., Fehse B. и др. Пути предупреждения ложноположительных результатов в ходе молекулярного мониторинга МОБ у больных после алло-ТГСК. Клинико-лабораторный консилиум. 2010;2–3:188a–9.[Zagrivnaya MV, Badbaran A, Fehse B, et al. The prevention of false-positive results in molecular monitoring of MRD in patients after allo-HSCT. Kliniko-laboratornyi konsilium. 2010;2–3:188a–9. (In Russ)]

  36. Слесарчук О.А., Семенова Е.В., Бондаренко С.Н. и др. Роль инфузий донорских лимфоцитов в профилактике и лечении онкогематологических заболеваний после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2012;57(S3):24.[Slesarchuk OA, Semenova EV, Bondarenko SN, et al. The role of donor lymphocyte infusions for prophylaxis and treatment of oncohematological diseases after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(S3):24. (In Russ)]

  37. Станкевич Ю.А., Головачева А.А., Бабенко Е.В. и др. Предварительные данные клинического использования мезенхимальных стволовых клеток для профилактики и лечения реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология. 2008;3(4):72.[Stankevich YuA, Golovacheva AA, Babenko EV, et al. Preliminary data of the clinical use of mesenchymal stem cells for prophylaxis and treatment of graft-versus-host disease in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Onkogematologiya. 2008;3(4):72. (In Russ)]

  38. Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Роль 5-азацитидина при остром миелобластном лейкозе и миелодиспластическом синдроме после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2014;59(1-S1):55.[Ovechkina VN, Bondarenko SN, Morozova EV, et al. The role of 5-azacitidine in acute myeloblastic leukemia and myelodysplastic syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1-S1):55. (In Russ)]

  39. Барабанщикова М.В., Морозова Е.В., Власова Ю.Ю. и др. Применение ингибитора JAK1 и JAK2 руксолитиниба в качестве пред- и посттрансплантационной терапии пациентов с миелофиброзом. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2016;23(1):43–6. doi: 10.24884/1607-4181-2016-23-1-43-46.[Barabanshchikova MV, Morozova EV, Vlasova YuYu, et al. Application of inhibitor JAK1 and JAK2 ruxolitinib as pre- and posttransplant therapy in patients with myelofibrosis. The Scientific Notes of the Pavlov University. 2016;23(1):43–6. doi: 10.24884/1607-4181-2016-23-1-43-46. (In Russ)]

  40. Козлов А.В., Быкова Т.А., Кулагина И.И. и др. Экстракорпоральный фотоферез в лечении реакции «трансплантат против хозяина». Гематология и трансфузиология. 2014;59(1-S1):47.[Kozlov AV, Bykova TA, Kulagina II, et al. Extracorporeal photopheresis in the treatment of graft-versus-host disease. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1-S1):47. (In Russ)]

  41. Михайлова Н.Б., Борзенкова Е.С., Иванова М.О. и др. Эффективность и безопасность брентуксимаба как препарата «спасения» для подготовки к алло-ТГСК больных СD30+ лимфопролиферативными заболеваниями. Гематология и трансфузиология. 2014;59(1-S1):[Mikhailova NB, Borzenkova ES, Ivanova MO, et al. Efficacy and safety of brentuximab as salvage therapy in preparation of patients with CD30+ lymphoma for allo-HSCT. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1-S1):105. (In Russ)]

  42. Smirnova AG, Bondarenko SN, Moiseev IS, et al. Successful treatment of extramedullary relapsed/refractory b-acute lymphoblastic leukemia with inotuzumab ozogamicin before and after allogeneic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2019;8(2):63–7. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-2-63-67.

  43. Бондаренко С.Н., Масчан А.А., Шелехова Т.В. и др. Эффективность и токсичность блинатумомаба у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острого лимфобластного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):528–9.[Bondarenko SN, Maschan AA, Shelekhova TV, et al. Efficacy and toxicity of blinatumomab in patients with relapses and refractory course of acute lymphoblastic leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(4);528–9. (In Russ)]

  44. Lepik KV, Mikhailova NB, Moiseev IS, et al. Nivolumab for the treatment of relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma after ASCT and in ASCT-naive patients. Leuk Lymphoma. 2019;60(9):2316–9. doi: 10.1080/10428194.2019.1573368.

  45. Afanasyev BV, Popova MO, Bondarenko SN, et al. Saint-Petersburg experience of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute leukemia and human immunodeficiency virus. Cell Ther Transplant. 2015;4(1–2):24–30. doi: 18620/1866-8836-2015-4-1-2-24-30.

  46. Попова М.О., Сергеев В.С., Лепик К.В. и др. Генная клеточная терапия ВИЧ и злокачественных опухолей кроветворной и лимфатической ткани на основе трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием сайт-специфического редактирования генома. Журнал инфектологии. 2017;9(1):31–9. doi: 10.22625/2072-6732-2017-9-1-31-39.[Popova MО, Sergeev VS, Lepik KV, et al. Gene-cell therapy of HIV and hematological malignances based on hematopoietic stem cell transplantation and site-specific genome editing. Journal Infectology. 2017;9(1):31–9. doi: 10.22625/2072-6732-2017-9-1-31-39. (In Russ)]

  47. Isaev AA, Deev RV, Kuliev A, et al. First experience of hematopoietic stem cell transplantation treatment of Shwachman-Diamond syndrome using unaffected HLA-matched sibling donor produced through preimplantation HLA typing. Bone Marrow Transplant. 2017;52(9):1249–52. doi: 1038/bmt.2017.46.

  48. Fioredda F, Iacobelli S, van Biezen A, et al. Stem cell transplantation in severe congenital neutropenia: an analysis from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2015;126(16):1885–92. doi: 10.1182/blood-2015-02-628859.

  49. Kroger N, Iacobelli S, Franke GN, et al. Dose-Reduced Versus Standard Conditioning Followed by Allogeneic Stem-Cell Transplantation for Patients With Myelodysplastic Syndrome: A Prospective Randomized Phase III Study of the EBMT (RICMAC Trial). J Clin Oncol. 2017;35(19):2157–64. doi: 10.1200/JCO.2016.70.7349.

  50. Shem-Tov N, Peczynski C, Labopin M, et al. Haploidentical vs. unrelated allogeneic stem cell transplantation for acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: on behalf of the ALWP of the EBMT. Leukemia. 2020;34(1):283–92. doi: 10.1038/s41375-019-0544-3.

Академику А.И. Воробьеву — 90 лет!

Н.Е. Шкловский-Корди

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Читать статью в PDF 


Андрей Иванович Воробьев родился 1 ноября 1928 г. в Москве. Отец — врач, мать — биолог, оба — члены «троцкистской оппозиции». В 1936 г. отец был расстрелян, а мать получила 10 лет тюрьмы, потом — Колыма, всего отсутствовала 18 лет. Сына «врагов народа» спасали нянька, бабушка, отдельные, не до конца обезумевшие добрые люди, а детский дом увез в эвакуацию, где Андрей заработал первый кусок хлеба, вычистив в интернате отхожее место. В 14 лет начал работать маляром (получал трудовую карточку, но высокий мальчик всегда оставался голодным), посещал вечернюю школу. Благодаря двоюродному брату выпускной класс закончил в дневной школе (и с золотой медалью!) в 1947 г. Чудом поступил в 1-й Московский медицинский институт и с отличием был выпущен в 1953 г. с кафедры А.Л. Мясникова. Был распределен в районную больницу г. Волоколамска, где одновременно работал участковым терапевтом, патологоанатомом, заведовал поликлиникой, отвечал за районную педиатрию и детскую комнату родильного дома.

В 1956 г. А.И. Воробьев пришел в ординатуру к профессору И.А. Кассирскому в Центральный институт усовершенствования врачей, где сразу начал преподавать. В 1971 г. был избран заведующим кафедрой гематологии и трансфузиологии, которую возглавляет по сей день. В 1966–1974 гг. руководил клиническим отделом Института биофизики МЗ СССР. С 1987 по 2011 г. — директор Гематологического научного центра (ГНЦ), который был им создан на месте Центрального института переливания крови.

Под руководством А.И. Воробьева в ГНЦ были развиты новые научные направления, значительно расширилась клиника, были достигнуты блестящие успехи в терапии прежде неизлечимых критических состояний. А.И. Воробьевым и В.М. Городецким впервые для гематологических больных были сформированы реанимационная и трансфузилогическая службы, которые стали основой проведения высокодозной химиотерапии. Важнейшей инновацией было круглосуточное бактериологическое и коагулологическое лабораторное обеспечение. Служба показала свою высокую эффективность при острых кровотечениях, особенно в акушерской практике, и получила широкое распространение. Под руководством Андрея Ивановича сотрудники ГНЦ РАМН принимали участие в оказании помощи пострадавшим практически во всех техногенных и природных катастрофах последних десятилетий: землетрясения в Армении (1988 г.) и на Сахалине (1994 г.), авария в Чернобыле, взрывы на железной дороге, Беслан. А.И. Воробьев разработал современные методы лечения ДВС-синдрома и краш-синдрома, сформулировал принципы оказания медицинской помощи в условиях катастроф. В отделении гематологии и интенсивной терапии ГНЦ РАМН были достигнуты лучшие в мире результаты лечения лимфосарком различной локализации. В последние годы директорства А.И. Воробьев открыл новое отделение, где эндоваскулярные хирурги, опираясь на мощь лабораторной службы и понимание свертывающей системы крови, совершали уникальные операции по спасению конечностей. Идеи этой работы родились у А.И. Воробьева во время лечения жертв землетрясения в Армении.

Школа научной медицины, которую получил и развил А.И. Воробьев, шла от основоположника отечественной гематологии А.Н. Крюкова и продолжалась И.А. Кассирским. Эта школа отличается «морфологизмом»: не только врачи-лаборанты, но и клиницисты изучают клеточные препараты своих пациентов, что дает особое многомерное представление о болезни, оказавшееся в XXI в. столь важным. Ведь сегодня именно на прижизненных биопсиях ставится большинство диагнозов в онкологии, да и в других областях медицины. В ГНЦ микроскопические препараты постоянно обсуждались на утренних конференциях, разбирались на консилиумах в кабинете директора (а в бытность его министром здравоохранения РФ и в министерском кабинете). Личное знакомство с клеточной морфологией большинства врачей ГНЦ увенчалось изданием «Атласа опухолей лимфатической системы», собравшего коллективный опыт и множество авторов (под редакцией А.И. Воробьева и А.М. Кременецкой).

Всю жизнь А.И. Воробьев занимался неизлечимыми больными. Конечно, в Волоколамске он отвечал за всех, хотя там еще был старый доктор, который мог спасти молодого, если бы тот засыпался. Но с первого дня работы А.И. Воробьев знал, что пришедший из района больной будет ждать его до конца приема, до конца всего. «Что же ты не сказал? А если бы я забыл, тогда что?» «Тогда бы я сдох», — ответил ему пациент. Один раз — навсегда. «Никто, когда не ты, не сможет оживить», — написал его любимый поэт Николай Панченко. Как в буддийских притчах, где ученик поливает воткнутый в землю посох, диагноз «бесперспективный больной» оказался ничтожным заклинанием, годным только для нормализации отношений с собственной вялостью. Подвижник гематологии доктор Дональд Пинкель рассказывал о 60-х годах ХХ в.: «В те времена, подходя к постели ребенка больного острым лейкозом, доктора мрачнели и быстро проходили мимо». Пинкель и Воробьев остались возле этой постели, и посох пустил зеленые листья в том же 1972 г., когда излечивающая лейкоз программа «Total Therapy» была опубликована. А.И. Воробьев вместе с Мариной Давыдовной Бриллиант применили эту программу и вылечили многих детей в нашей стране от острого лимфобластного лейкоза. Программу профилактики нейролейкоза с помощью интратекального введения двух цитостатиков на фоне преднизолона А.И. Воробьев предложил и успешно использовал первый в мире. Это было сделано в клиническом отделе Института биофизики, клинике для взрослых, где вопреки закону А.И. Воробьев лечил и детей. Американцы, которые задержались на облучении центральной нервной системы, сопровождавшемся, как оказалось позже, тяжелыми осложнениями развития, последовали за ним только через 10 лет.

Андрей Иванович Воробьев сейчас болеет. Отказываясь от невкусного лечения, какой-то остроумец сказал: «Все хотят умереть здоровыми. А я могу умереть и больным». Но Воробьев всегда принимал свои личные страдания как драгоценный опыт врача. Он извлекал из своих болезней формулы лечения для многих. Это было и героическое испытание на себе новых препаратов, и понимание синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), и описание ощущения глубокой анемии, и множество других наблюдений «изнутри». Лекции А.И. Воробьева (https://www.youtube.com/playlist?list=PLjbi7wiQBQUkasByNTjTSqJfi_t2tZ2g2) показывают, как в конце ХХ в. мог работать хороший врач, соблюдающий заветы учителей, берущий на себя ответственность за больного. Эти лекции понятны и интересны не только врачам всех специальностей, но и любому человеку, относящемуся к жизни «с благоговением».

Тяжелые состояния последних лет, заковавшие Андрея Ивановича в неподвижность и внешнее бессилие, не помешали работе его мысли.

Сегодня он сосредоточен на главных вопросах человеческого бытия:

  • наука и религия должны объединиться (для честных последователей того и другого нет неразрешимых противоречий, и мировая мудрость, собранная в религии, должна быть освоена наукой);
  • главная задача медицины — запрет смертной казни, безусловный и повсеместный; право человеческого общества убивать своих членов убивает прежде всего медицину;
  • необходимо улучшить лечение депрессий в русле сегодняшнего увлечения «телемедициной», которой Воробьев совершенно не боится; надо обеспечить круглосуточный доступ пациента с риском суицида к своему лечащему врачу. Сам А.И. Воробьев удивительным образом всю жизнь предоставлял себя в распоряжение страждущих, и не только личным знакомым, но и ординатору-первогодке, дежурящему в отделении: было проще позвонить ночью директору института, чем своему непосредственному начальству. Пожалуй, главный административный запрет в ГНЦ касался защиты действий дежурного врача от любого осуждения — только понимание и осмысление, «никогда не бить работающего по рукам». Благодаря этому в клинике была атмосфера честного обсуждения — без вранья;
  • в хосписе пациентам надо предоставлять возможность экспериментальной терапии. На посту министра здравоохранения РФ Воробьев не только спас от деградации высокотехнологичную медицину, добившись финансирования дорогостоящих видов лечения «отдельной строкой» бюджета, но и легализовал в РФ новую форму помощи —хоспис, подписав письмо, принесенное в его кабинет Верой Миллионщиковой и Александром Гнездиловым. Для себя Воробьев исключал капитуляцию перед болезнью, но он принимал и чужую правду;
  • ближайшие радикальные успехи в лечении рака А.И. Воробьев видит на том самом пути, который привел его и его учеников к прорыву в лечении лимфосарком (в победе над метастазами он видит общую закономерность стимуляции противоопухолевого иммунитета специфическими продуктами распада опухоли под воздействием высокодозной многокомпонентной цитостатической терапии). А.И. Воробьев уверен, что индивидуальная экспериментальная терапия, а не формальная «персонализированная» вот-вот позволит нащупать нужное сочетание лечебных воздействий. Воробьев надеется на победу «во дни ваши, вскоре, в ближайшее время», ведь все пациенты Воробьева на каком-то этапе были «бесперспективными», и в его руках неоднократно совершалось настоящее чудо излечения.

Статья А.И. Воробьева «Дорога» (Вестник РАН, 2018) — разговор об экологической ноосфере с переосмысленным включением в нее лесов и рек. Главенство имеет господство человека над природой, выражающееся в ответственности за жизнь, за уменьшение бессмысленной боли и страданий. Этот проект должен дать дома для бездомных, экологические источники энергии и возможность жизни вне городских агломератов. В проекте говорится о возможности достижения гармонии в семье из нескольких поколений и обучении маленьких детей стариками-родственниками с опорой на доступ к Интернету. И все это Воробьев обсуждает без отрыва от печальной реальности, которую представляет сегодня наша страна и человечество в целом. 7 декабря 2012 г., когда Уполномоченный по правам человека в РФ вручал ему медаль, А.И. Воробьев поднялся из инвалидного кресла и, привалившись к сцене, бросил в зал, наполненный чиновниками и иерархами: «…пока в России есть пытки, результатам следствия верить нельзя, а правосудие в стране отсутствует. «Дело Магницкого» могло произойти только потому, что медицина тюрьмы подчинена тюрьме…» Воробьев умеет проигрывать — он четко осознает проблемы, которые не сумел разрешить, хотя отдавал им все силы.

Безусловное неприятие у Воробьева вызывают тирания и милитаризм как антиподы человеческого смысла, но даже к ним он не испытывает ненависти. В 1938 г. десятилетний Воробьев создал тайную организацию «Смерть Сталину», в которую кроме него самого входил еще один мальчик. Террористическая организация осталась нераскрытой, хотя Андрей сделал и носил значок с перечеркнутой буквой «С», похожий на современный спартаковский. Сегодня девяностолетний Воробьев считает невозможным злое воздаяние за зло, особенно в нашей стране, где поколения были так чудовищно выкошены Сталиным и Гитлером: только добро приемлемо в мире, где так много зла.

Андрей Иванович очень редко шутит, но готов к серьезному разговору: «От того, как вы здесь работаете, зависит все в мире!», — говорит он нам.

Хронический лимфолейкоз: прогностическое значение минимальной остаточной болезни, возможности современных методов ее выявления и коррекции (обзор литературы)

А.Ю. Кувшинов, С.В. Волошин, И.С. Мартынкевич, Е.В. Клеина, М.А. Михалева, К.М. Абдулкадыров

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Сергей Владимирович Волошин, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел: +7(812)274-37-70; e-mail: kuvshinovmd@gmail.com

Для цитирования: Кувшинов А.Ю., Волошин С.В., Мартынкевич И.С. и др. Хронический лимфолейкоз: прогностическое значение минимальной остаточной болезни, возможности современных методов ее выявления и коррекции (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016;9(2):191–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-191-198


РЕФЕРАТ

Достижение полной ремиссии (ПР) у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) стало осуществимой целью лечения, которая напрямую коррелирует с длительной выживаемостью. Однако даже при достижении ПР в организме пациента может оставаться определенное количество опухолевых клеток, характеризующее понятие минимальной остаточной болезни (МОБ). В последнее время появилось много данных, доказывающих необходимость выявления и мониторинга МОБ, т. к. она оказывает существенное влияние на прогноз ХЛЛ. Достижение МОБ-отрицательной ремиссии является независимым прогностическим фактором длительной выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Появление новых диагностических методов позволило дать определение МОБ и разработать стандарты ее оценки. В настоящем обзоре представлен анализ литературных данных по изучению МОБ, методам ее оценки, прогностической значимости, а также способам эрадикации.


Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, минимальная остаточная болезнь, проточная цитометрия.

Получено: 5 января 2016 г.

Принято в печать: 10 января 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
  2. Cave H, van der Werff ten Bosch J, Suciu S, et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer—Childhood Leukemia Cooperative Group. N Engl J Med. 1998;339(9):591–8. doi: 10.1056/nejm199808273390904.
  3. Andersen NS, Pedersen LB, Laurell A, et al. Preemptive treatment with rituximab of molecular relapse after autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27(26):4365–70. doi: 10.1200/JCO.2008.21.3116.
  4. Grimwade D, Lo Coco F. Acute promyelocytic leukemia: a model for the role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2002;16(10):1959–73. doi: 10.1038/sj.leu.2402721.
  5. Vora A, Goulden N, Mitchell C, et al. Augmented post-remission therapy for a minimal residual disease-defined high-risk subgroup of children and young people with clinical standard-risk and intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia (UKALL 2003): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(8):809–18. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70243-8.
  6. Moreton P, Kennedy B, Lucas G, et al. Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol. 2005;23(13):2971–9. doi: 10.1200/jco.2005.04.021.
  7. Ritgen M, Bottcher S, Stilgenbauer S, et al. Quantitative MRD monitoring identifies distinct GVL response patterns after allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: results from the GCLLSG CLL3X trial. Leukemia. 2008;22(7):1377–86. doi: 10.1038/leu.2008.96.
  8. Del Poeta G, Del Principe MI, Buccisano F, et al. Consolidation and maintenance immunotherapy with rituximab improve clinical outcome in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2008;112(1):119–28. doi: 10.1002/cncr.23144.
  9. Rawstron AC, Kennedy B, Moreton P, et al. Early prediction of outcome and response to alemtuzumab therapy in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2004;103(6):2027–31. doi: 10.1182/blood-2002-10-3270.
  10. Bosch F, Ferrer A, Villamor N, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: high response rate and disease eradication. Clin Cancer Res. 2008;14(1):155–61. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1371.
  11. Kay NE, Geyer SM, Call TG, et al. Combination chemoimmunotherapy with pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab shows significant clinical activity with low accompanying toxicity in previously untreated B chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2007;109(2):405–11. doi: 10.1182/blood-2006-07-033274.
  12. Ritgen M, Lange A, Stilgenbauer S, et al. Unmutated immunoglobulin variable heavy-chain gene status remains an adverse prognostic factor after autologous stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2003;101(5):2049–53. doi: 10.1182/blood-2002-06-1744.
  13. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2007;25(35):5616–23. doi: 10.1200/jco.2007.12.9098.
  14. Robertson LE, Huh YO, Butler JJ, et al. Response assessment in chronic lymphocytic leukemia after fludarabine plus prednisone: clinical, pathologic, immunophenotypic, and molecular analysis. Blood. 1992;80:29–36.
  15. O’Brien SM, Kantarjian HM, Cortes J, et al. Results of the fludarabine and cyclophosphamide combination regimen in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2001;19:1414–20.
  16. Tam CS, O’Brien S, Wierda W, et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;112(4):975–80. doi: 10.1182/blood-2008-02-140582.
  17. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J, et al. Cladribine alone and in combination with cyclophosphamide or cyclophosphamide plus mitoxantrone in the treatment of progressive chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, multicenter, randomized trial of the Polish Adult Leukemia Group (PALG CLL2). Blood. 2006;108(2):473–9. doi: 10.1182/blood-2005-12-4828.
  18. Moreno C, Villamor N, Colomer D, et al. Clinical significance of minimal residual disease, as assessed by different techniques, after stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2006;107(11):4563–9. doi: 10.1182/blood-2005-09-3634.
  19. Milligan DW, Fernandes S, Dasgupta R, et al. Results of the MRC pilot study show autografting for younger patients with chronic lymphocytic leukemia is safe and achieves a high percentage of molecular responses. Blood. 2005;105(1):397–404. doi: 10.1182/blood-2004-01-0298.
  20. Bottcher S, Ritgen M, Pott C, et al. Comparative analysis of minimal residual disease detection using four-color flow cytometry, consensus IgH-PCR, and quantitative IgH PCR in CLL after allogeneic and autologous stem cell transplantation. Leukemia. 2004;18(10):1637–45. doi: 10.1038/sj.leu.2403478.
  21. Rawstron AC, Kennedy B, Evans PA, et al. Quantitation of minimal disease levels in chronic lymphocytic leukemia using a sensitive flow cytometric assay improves the prediction of outcome and can be used to optimize therapy. Blood. 2001;98(1):29–35. doi: 10.1182/blood.v98.1.29.
  22. Maloum K, Sutton L, Baudet S, et al. Novel flow-cytometric analysis based on BCD5+ subpopulations for the evaluation of minimal residual disease in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2002;119(4):970–5. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03956.x.
  23. Никитин Е.А. Дифференцированная терапия хронического лимфолейкоза: Дис. ¼ д-ра мед. наук. М., 2014. 203 с.
    [Nikitin EA. Differentsirovannaya terapiya khronicheskogo limfoleikoza. (Differentiated therapy of chronic lymphocytic leukemia.) [dissertation] Moscow; 2014. 203 p. (In Russ)]
  24. Ripolles L, Ortega M, Ortuno F, et al. Genetic abnormalities and clinical outcome in chronic lymphocytic leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 2006;171(1):57–64. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2006.07.006.
  25. Van Dongen JJ, Langerak AW, Bruggemann M, et al. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT98-3936. Leukemia. 2003;17(12):2257–317. doi: 10.1038/sj.leu.2403202.
  26. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007;21(5):956–64. doi: 10.1038/sj.leu.2404584.
  27. Keating MJ, O’Brien S, Albitar M, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2005;23(18):4079–88. doi: 10.1200/jco.2005.12.051.
  28. Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: Results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood. 2003;101(1):6–14. doi: 10.1182/blood-2002-04-1258.
  29. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2006;107(3):885–91. doi: 10.1182/blood-2005-06-2395.
  30. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996;87:4990–7.
  31. Dreger P, Ritgen M, Bottcher S, et al. The prognostic impact of minimal residual disease assessment after stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: Is achievement of molecular remission worthwhile? Leukemia. 2005;19(7):1135–8. doi: 10.1038/sj.leu.2403800.
  32. Wendtner CM, Ritgen M, Schweighofer CD, et al. Consolidation with alemtuzumab in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) in first remission–experience on safety and efficacy within a randomized multicenter phase III trial of the German CLL Study Group (GCLLSG). Leukemia. 2004;18(6):1093–101. doi: 10.1038/sj.leu.2403354.
  33. Montillo M, Tedeschi A, Miqueleiz S, et al. Alemtuzumab as consolidation after a response to fludarabine is effective in purging residual disease in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2006;24(15):2337–42. doi: 10.1200/jco.2005.04.6037.
  34. Rawstron AC, de Tute R, Jack AS, et al. Flow cytometric protein expression profiling as a systematic approach for developing disease-specific assays: identification of a chronic lymphocytic leukaemia-specific assay for use in rituximab-containing regimens. Leukemia. 2006;20(12):2102–10. doi: 10.1038/sj.leu.2404416.
  35. Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink A, et al. Immunochemotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) versus fludarabine and cyclophosphamide (FC) improves response rates and progression-free survival (PFS) of previously untreated patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood. 2008;112: Abstract 325.
  36. Wierda W, O’Brien S, Wen S, et al. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2005;23(18):4070–8. doi: 10.1200/jco.2005.12.516.
  37. Bottcher S, Stilgenbauer S, Busch R, et al: Standardized MRD flow and ASO IGH RQ-PCR for MRD quantification in CLL patients after rituximab-containing immunochemotherapy: A comparative analysis. Leukemia. 2009;23(11):2007–17. doi: 10.1038/leu.2009.140.
  38. Ringelstein-Harlev S, Fineman R. Minimal Residual Disease Surveillance in Chronic Lymphocytic Leukemia by Fluorescence-Activated Cell Sorting. Rambam Maimonides Med J. 2014;5(4): e0027. doi: 10.5041/RMMJ.10161.
  39. Bottcher S, Ritgen M, Fischer K, et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol. 2012;30(9):980–8. doi: 10.1200/JCO.2011.36.9348.
  40. Kovacs G, Bottcher S, Bahlo J, et al. Value of minimal residual disease (MRD) negative status at response evaluation in chronic lymphocytic leukemia (CLL): combined analysis of two phase III studies of the German CLL Study Group (GCLLSG). ASH Annual Meeting Abstracts. 2014: Abstract 23.
  41. Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) shows superior efficacy in comparison to bendamustine (B) and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): Final analysis of an international, randomized study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 study). Proc ASH 2014: Abstract 19.
  42. Garifullin A, Kuvshinov A, Voloshin S, et al. The frequency of occurrence of minimal residual disease (MRD) into different prognostic groups of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Intern Hematol Club. [Internet] 2015 Nov 6–7 [cited 2016 April 18] Available from: http://www.comtecmed.com/IHC/2015/poster_list.aspx.
  43. Schweighofer CD, Ritgen M, Eichhorst BF, et al. Consolidation with alemtuzumab improves progression-free survival in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) in first remission: long-term follow-up of a randomized phase III trial of the German CLL Study Group (GCLLSG). Br J Haematol. 2009;144(1):95–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07394.x.
  44. Wiernik PH, Adiga GU. Single-agent rituximab in treatment-refractory or poor prognosis patients with chronic lymphocytic leukemia. Curr Med Res Opin. 2011;27(10):1987–93. doi: 10.1185/03007995.2011.615307.
  45. Abrisqueta P, Villamor N, Terol MJ, et al. Rituximab maintenance after first-line therapy with rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) for chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2013;122(24):3951–9. doi: 10.1182/blood-2013-05-502773.
  46. Shanafelt TD, Ramsay AG, Zent CS, et al. Long-term repair of T-cell synapse activity in a phase II trial of chemoimmunotherapy followed by lenalidomide consolidation in previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood. 2013;121(20):4137–41. doi: 10.1182/blood-2012-12-470005.
  47. Dreger P, Dohner H, Ritgen M, et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood. 2010;116(14)2438–47. doi: 10.1182/blood-2010-03-275420.
  48. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1):32–42. doi: 10.1056/NEJMoa1215637.
  49. O’Brien S, Furman RR, Coutre SE, et al. Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):48–58. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70513-8.
  50. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014;370(11):997–1007. doi: 10.1056/NEJMoa1315226.
  51. O’Brien S, Lamanna N, Kipps TJ, et al. Update on a Phase 2 Study of Idelalisib in Combination with Rituximab in Treatment-Naive Patients ³65 Years with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL). Blood. 2014;124: Abstract 1994.

Первичная заболеваемость населения Санкт-Петербурга опухолями кроветворной и лимфоидной тканей в 1990–2011 гг. и прогноз до 2021 г.

Л.Ю. Жигулева, К.М. Абдулкадыров

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА РФ, 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Любовь Юрьевна Жигулева, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-09-95; e-mail: RNIIHT@mail.ru

Для цитирования: Жигулева Л.Ю., Абдулкадыров К.М. Первичная заболеваемость населения Санкт-Петербурга опухолями кроветворной и лимфоидной тканей в 1990–2011 гг. и прогноз до 2021 г. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):362–367.

DOI: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-362-367


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Изучение уровня и динамики заболеваемости опухолями кроветворной и лимфоидной тканей обусловлено необходимостью рационального планирования гематологической помощи, выявления факторов риска на конкретных территориях проживания населения, обоснования программ профилактики.

Методы. В работе проанализированы уровень и динамика заболеваемости населения Санкт-Петербурга за период с 1990 по 2011 г. и дан прогноз до 2021 г. Использовались данные информационно-аналитического центра Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга и Петростата, популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга. Кроме того, анализу подвергнуты материалы государственных докладов «Итоги работы в сфере здравоохранения Санкт-Петербурга» за 2012–2013 гг. и «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Санкт-Петербурге» за 2010–2013 гг., а также данные Росстата о численности, основных демографических тенденциях населения и показателях заболеваемости опухолями системы крови в России. Общая совокупность составила 19 456 человек.

Результаты. Отмечается более высокий уровень заболеваемости опухолями системы крови в Санкт-Петербурге по сравнению с Москвой, РФ и рядом других территорий, а также преобладание уровня заболеваемости мужчин по сравнению с женщинами. Выявлена устойчивая тенденция к росту заболеваемости на протяжении всего изучаемого периода с максимальными темпами прироста в трудоспособном возрасте.

Заключение. Согласно прогнозу, заболеваемость опухолями кроветворной и лимфоидной тканей в Санкт-Петербурге к 2021 г. возрастет на 29,7 %. Полученные данные свидетельствуют о росте потребности населения в специализированной гематологической помощи, необходимости увеличения обеспеченности ею, а также более эффективного использования имеющихся ресурсов.


Ключевые слова: заболеваемость, гематологическая помощь, опухоли кроветворной и лимфоидной тканей.

Получено: 1 апреля 2015 г.

Принято в печать: 15 октября 2015 г.

Читать статью в PDF pdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Заридзе Д.Г. Профилактика рака: Руководство для врачей. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009. 224 с.
    [Zaridze DG. Profilaktika raka: Rukovodstvo dlya vrachei. (Prevention of cancer: manual for doctors.) Moscow: IMA-PRESS Publ.; 2009. 224 p. (In Russ)]
  2. Curado MP, et al. (eds) Cancer Incidence in Five Continents. Vol. IX. IARC Scientific Publication 160. Lyon: IARC; 2008.
  3. Варшавский А.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика гемобластозов в республике Башкортостан: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. Уфа, 2011. 23 с.
    [Varshavskii AV. Kliniko-epidemiologicheskaya kharakteristika gemoblastozov v respublike Bashkortostan. (Clinical and epidemiological characteristics of hemoblastoses in the Republic of Bashkortostan.) [dissertation] Ufa, 2011. 23 p. (In Russ)]
  4. Капорская Т.С. Динамика заболеваемости гемобластозами населения Иркутской области: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. Новосибирск, 2007. 34 с.
    [Kaporskaya TS. Dinamika zabolevaemosti gemoblastozami naseleniya Irkutskoi oblasti. (Dynamics of incidence of hemoblastoses among population of Irkutsk Oblast.) [dissertation] Novosibirsk, 2007. 34 p. (In Russ)]
  5. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга (оперативная отчетность за 2011–2012 годы, углубленная разработка базы данных регистра по международным стандартам). В кн.: Популяционный раковый регистр (IACR № 221). Под ред. В.М. Колабутина, А.М. Беляева. СПб.: Коста, 2013. Т. 18. С. 291–6.
    [Merabishvili VM. Oncology Services of Saint Petersburg (management accounting over the period from 2011 to 2012, in-depth development of the register database in accordance with international standards). In: Kolabutin VM, Belyaev AM, eds. Populyatsionnyi rakovyi registr (IACR № 221). (Population-based Cancer Registry (No. 221 IACR).) Saint Petersburg: Kosta Publ.; 2013. Vol. 18. p. 291–6. (In Russ)]
  6. Злокачественные новообразования в России в 2011 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. 289 с.
    [Chissov VI, Starinskii VV, Petrova GV, eds. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2011 g. (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignancies in Russia in 2011 (morbidity and mortality).) Moscow: FGBU MNIOI im. PA. Gertsena Minzdrava Rossii Publ.; 2013. 289 p. (In Russ)]
  7. Основные итоги Всероссийской переписи населения 2010 года на территории Санкт-Петербурга: Статистический сборник. СПб.: Петростат, 2012. 62 с.
    [Osnovnye itogi Vserossiiskoi perepisi naseleniya 2010 goda na territorii Sankt-Peterburga: Statisticheskii sborniki. (The resuts of the Russian National Census in Saint Petersburg, 2010: Statistical summary.) Saint Petersburg: Petrostat Publ.; 2012. 62. p. (in Russ)]
  8. Концепция модернизации системы здравоохранения Санкт-Петербурга до 2020 г. http://do.gendocs.ru/docs/index-54181html.
    [Concept of modernization of the Saint Petersburg healthcare system till 2020. http://do.gendocs.ru/docs/index-54181html. (In Russ)]
  9. Итоги работы в сфере здравоохранения Санкт-Петербурга в 2013 году и основные задачи на 2014 год. Под ред. В.М. Колабутина. СПб.: Береста, 2014. 260 с.
    [Kolabutin VM, ed. Itogi raboty v sfere zdravookhraneniya Sankt-Peterburga v 2013 godu i osnovnye zadachi na 2014 god. (Results of activities in the field of public healthcare in Saint Petersburg in 2013 and basic tasks for 2014.) Saint Petersburg: Beresta Publ.; 2014. 260 p. (In Russ)]
  10. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Санкт-Петербурге в 2013 году: Государственный доклад. Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по городу Санкт-Петербургу. СПб., 2014. 211 с.
    [O sostoyanii sanitarno-epidemiologicheskogo blagopoluchiya naseleniya v Sankt-Peterburge v 2013 godu: Gosudarstvennyi doklad. Upravlenie Federal’noi sluzhby po nadzoru v sfere zashchity prav potrebitelei i blagopoluchiya cheloveka po gorodu Sankt-Peterburgu. (On the state of the sanitary and epidemiological welfare of the population of Saint Petersburg in 2013: official report. Administration of the Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being in Saint Petersburg.) Saint Petersburg, 2014. 211 p. (In Russ)]
  11. Здоровье населения региона и приоритеты здравоохранения. Под ред. О.П. Щепина, В.А. Медика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 120.
    [Shchepin OP, Medik VA, eds. Zdorov’e naseleniya regiona i prioritety zdravookhraneniya. (Population health and priorities of the healthcare system.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2010. p. 120. (In Russ)]
  12. Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика (традиционные методы, новые информационные технологии): Руководство для врачей. Ч. II. СПб.: Коста, 2011. С. 56–106.
    [Merabishvili VM. Onkologicheskaya statistika (traditsionnye metody, novye informatsionnye tekhnologii): Rukovodstvo dlya vrachei. (Oncological Statistics (traditional methods, new information technologies): Guidelines for physicians.) Part II. Saint Petersburg: Kosta Publ.; 2011. p. 56–106. (In Russ)]

Лимфома Ходжкина и проблемы репродукции у мужчин

А.А. Винокуров

ФГБУ «Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева», Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

В обзоре литературы подробно рассмотрены механизмы влияния цитостатических препаратов и их комбинаций на мужские репродуктивные клетки. Показана частота бесплодия, индуцированная схемами комбинированной противоопухолевой терапии лимфомы Ходжкина. Даны подробные описания характерных эндокринных нарушений, возникающих после противоопухолевого лечения, представлены используемые и экспериментальные методы сохранения фертильности.


Ключевые слова: лимфома Ходжкина, мужское бесплодие, криоконсервация спермы, сохранение фертильности.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Steliarova-Foucher E., Stiller C., Kaatsch P. et al. Geographical patterns and time trends of cancer incidence and survival among children and adolescents in Europe since the 1970s (the ACCIS project): an epidemiological study. Lancet 2004; 364(9451): 2097–105.
  2. Ferlay J., Shin H.R., Bray F. et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int. J. Cancer 2010; 127(12): 2893–917.
  3. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J. Clin. 2005; 55(2): 74–108.
  4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными ново- образованиями населения России странах СНГ в 2004 г. Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2006; 17(3, прил. 1): 45–77. [Davydov M.I., Aksel Ye.M. Zabolevayemost zlokachestvennymi novoobrazovaniyami naseleniya Rossii stranakh SNG v 2004 g (Cancer incidence in population of Russia and CIS in 2004. In: Bullet. of N.N.Blokhin RCC, RAMS). Vestn. RONTS im. N.N. Blokhina RAMN 2006; 17(3, pril. 1): 45–77.]
  5. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные ново- образования в России в 2010 г. (Заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ, 2012. [Chissov V.I., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2010 g. (Zabolevayemost i smertnost) (Cancer in Russia in 2010. (Incidence and mortality)). M.: FGBU «MNIOI im. P.A. Gertsena» MZ RF, 2012.]
  6. Evens A.M., Antillon M., Aschebrook-Kilfoy B., Chiu B.C. Racial disparities in Hodgkin’s lymphoma: a comprehensive population-based analysis. Ann. Oncol. 2012; 23(8): 2128–37.
  7. Miller B.A., Chu K.C., Hankey B.F., Ries L.A. Cancer incidence and mortality patterns among specific Asian and Pacific Islander populations in the U.S. Cancer Causes Control 2008; 19(3): 227–56.
  8. Волкова М.А. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей, 2-е изд. М.: Медицина, 2007: 679–80. [Volkova M.A. Klinicheskaya onkogematologiya: Rukovodstvo dlya vrachey, 2-e izd (Clinical oncohematology: manual for medical practitioners. 2nd ed.). M.: Meditsina, 2007: 679–80.]
  9. Bleyer A., Viny A., Barr R. Cancer in 15- to 29-year-olds by primary site. Oncologist 2006; 11(6): 590–601.
  10. Armitage J.O. Early-stage Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med. 2010; 363(7): 653–62.
  11. Hewitt M.W. Childhood Cancer survivorship: improving care and quality of life. Washington DC: The National Academy Press, 2003.
  12. Пивник А.В., Растригин Н.А., Моисеева Т.Н. и др. Результаты лечения лимфогранулематоза по протоколу МОРР-АВVD в сочетании с лучевой терапией (десятилетнее наблюдение). Тер. арх. 2006; 8: 57–62. [Pivnik A.V., Rastrigin N.A., Moiseyeva T.N. i dr. Rezultaty lecheniya limfogranulematoza po protokolu MORR-AVVD v sochetanii s luchevoy terapiyey (desyatiletneye nablyudeniye) (Outcomes of Hodgkin’s disease treated according to МОРР-АВVD protocol in combination with radiotherapy (10-year observations)). Ter. arkh. 2006; 8: 57–62.]
  13. Donaldson S.S., Link M.P. Combined modality treatment with low-dose radiation and MOPP chemotherapy for children with Hodgkin’s disease. J. Clin. Oncol. 1987; 5(5): 742–9.
  14. Куприна И.В. Состояние щитовидной железы и особенности липид- ного обмена у больных лимфогранулематозом молодого и среднего возраста после комбинированной химиолучевой терапии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2008.
  15. Kuprina I.V. Sostoyaniye shchitovidnoy zhelezy i osobennosti lipidnogo obmena u bolnykh limfogranulematozom molodogo i srednego vozrasta posle kombinirovannoy khimioluchevoy terapii: Avtoref. dis. … kand. med. nauk (State¼: of thyroid gland and lipid metabolism in young and middle-aged patients with Hodgkin’s disease after combination chemoradiotherapy. Author’s summary of dissertation for the degree of PHD). M., 2008.
  16. Насибов О.М. Фиброз легких, кардиопатии и вторичные опухоли у канд.¼лиц в длительной ремиссии лимфогранулематоза: Автореф. дис. мед. наук. М., 2000. [Nasibov O.M. Fibroz legkikh, kardiopatii i vtorichnye opukholi u lits v dlitelnoy remissii limfogranulematoza: Avtoref. dis. … kand. med. nauk (Pulmonary fibrosis, cardiopathies and secondary tumors during Hodgkin’s disease in long remission. Author’s summary of dissertation for the degree of PHD). M., 2000.]
  17. Шилин Д.Е., Пивник А.В., Расстригин Н.А., Игнашина Е.В., Марголин О.В. Профилактика репродуктивных нарушений, возникающих в процессе химиотерапии у женщин детородного возраста, страдающих болезнью Ходжкина. Тер. арх. 1998; 7: 49–53. [Shilin D.Ye., Pivnik A.V., Rasstrigin N.A., Ignashina Ye.V., Margolin O.V. Profilaktika reproduktivnykh narusheniy, voznikayushchikh v protsesse khimioterapii u zhenshchin detorodnogo vozrasta, stradayushchikh boleznyu Khodzhkina (Prevention of chemotherapy-related reproductive disorders in women of reproductive age with Hodgkin’s disease). Ter. arkh. 1998; 7: 49–53.]
  18. Schrader M., Muller M., Straub B., Miller K. The impact of chemotherapy on male fertility: a survey of the biologic basis and clinical aspects. Reprod. Toxicol. 2001; 15(6): 611–7.
  19. Myrehaug S., Pintilie M., Yun L. et al. A population-based study of cardiac morbidity among Hodgkin lymphoma patients with preexisting heart disease. Blood 2010; 116(13): 2237–40.
  20. Meistrich M.L., Vassilopoulou-Sellin R., Lipshultz L.I. Adverse effects of treatment: gonadal dysfunction, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
  21. Tilmann C., Capel B. Cellular and molecular pathways regulating mammalian sex determination. Rec. Prog. Horm. Res. 2002; 57: 1–18.
  22. Bendel-Stenzel M., Anderson R., Heasman J., Wylie C. The origin and migration of primordial germ cells in the mouse. Semin. Cell Dev. Biol. 1998; 9(4): 393–400.
  23. Meachem S., von Schonfeldt V., Schlatt S. Spermatogonia: stem cells with a great perspective. Reproduction 2001; 121(6): 825–34.
  24. Nieschlag E., Behre H. Andrology. Male Reproductive Health and Dysfunction, 3d ed. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2010: 35–6.
  25. Chuma S., Kanatsu-Shinohara M., Inoue K. et al. Spermatogenesis from epiblast and primordial germ cells following transplantation into postnatal mouse testis. Development 2005; 132(1): 117–22.
  26. Nayernia K., Drabent B., Meinhardt A. et al. Triple knockouts reveal gene interactions affecting fertility of male mice. Mol. Reprod. Dev. 2005; 70(4): 406–16.
  27. Creemers L.B., den Ouden K., van Pelt A.M., de Rooij D.G. Maintenance of adult mouse type A spermatogonia in vitro: influence of serum and growth factors and comparison with prepubertal spermatogonial cell culture. Reproduction 2002; 124(6): 791–9.
  28. Feng L., Chen Y., Dettin L. et al. Generation and in vitro differentiation of a spermatogonial cell line. Science 2002; 297(5580): 392–5.
  29. Geijsen N., Horoschak M., Kim K. et al. Derivation of embryonic germ cells and male gametes from embryonic stem cells. Nature 2004; 427(6970): 148–54.
  30. Nagano M., Shinohara T., Avarbock M., Brinster R. Retrovirus-mediated gene delivery into male germ line stem cells. FEBS Lett. 2000; 475(1): 7–10.
  31. van Pelt A.M., Roepers-Gajadien H.L., Gademan I.S., Creemers L.B., de Rooij D.G. Establishment of cell lines with rat spermatogonial stem cell characteristics. Endocrinology 2002; 143(5): 1845–50.
  32. Clermont Y., Antar M. Duration of the cycle of the seminiferous epithelium and the spermatogonial renewal in the monkey Macaca arctoides. Am. J. Anat. 1973; 136(2): 153–65.
  33. Fouquet J.P., Dadoune J.P. Renewal of spermatogonia in the monkey (Macaca fascicularis). Biol. Reprod. 1986; 35(1): 199–207.
  34. Hermann B., Sukhwani M., Simorangkir D., Chu T., Orwig K. Molecular dissection of the male germ cell lineage identifies putative spermatogonial stem cells in rhesus macaques. Hum. Reprod. 2009; 24(7): 1704–16.
  35. Kluin P.M., Kramer M.F., de Rooij D.G. Testicular development in Macaca virus after birth. Int. J. Androl. 1983; 6(1): 25–43.
  36. Zhengwei Y., McLachlan R., Bremner W., Wreford N. Quantitative (stereological) study of the normal spermatogenesis in the adult monkey (Macaca fascicularis). J. Androl. 1997; 18(6): 681–7.
  37. de Rooij D.G. The spermatogonial stem cell niche. Microsc. Res. Tech. 2009; 72(8): 580–5.
  38. Dettin L., Ravindranath N., Hofmann M., Dym M. Morphological characterization of the spermatogonial subtypes in the neonatal mouse testis. Biol. Reprod. 2003; 69(5): 1565–71.
  39. Jahnukainen K., Ehmcke J., Soder O., Schlatt S. Clinical potential and putative risks of fertility preservation in children utilizing gonadal tissue or germline stem cells. Pediatr. Res. 2006; 59(4 Pt. 2): 40R–7R.
  40. Nieschlag E., Behre H. Andrology. Male Reproductive Health and Dysfunction, 3d ed. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2010: 16–7.
  41. Allenby G., Foster P.M., Sharpe R.M. Evidence that secretion of immunoactive inhibin by seminiferous tubules from the adult rat testis is regulated by specific germ cell types: correlation between in vivo and in vitro studies. Endocrinology 1991; 128(1): 467–76.
  42. Pineau C., Sharpe R.M., Saunders P.T., Gerard N., Jegou B. Regulation of Sertoli cell inhibin production and of inhibin alpha-subunit mRNA levels by specific germ cell types. Mol. Cell Endocrinol. 1990; 72(1): 13–22.
  43. Нишлаг Э., Бере Г. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы, 2-е изд. М.: МИА, 2005: 40–1. [Nishlag E., Bere G. Andrologiya. Muzhskoye zdorovye i disfunktsiya reproduktivnoy sistemy, 2-e izd (Andrology. Men’s health and reproductive system dysfunctions. 2nd ed.). M.: MIA, 2005: 40–1.]
  44. Chung K., Irani J., Knee G. et al. Sperm cryopreservation for male patients with cancer: an epidemiological analysis at the University of Pennsylvania. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 113(Suppl. 1): S7–11.
  45. Williams D., Karpman E., Sander J., Spiess P., Pisters L. Pretreatment semen parameters in men with cancer. J. Urol. 2009; 181(2): 736–40.
  46. Bahadur G., Ozturk O., Muneer A. et al. Semen quality before and after gonadotoxic treatment. Hum. Reprod. 2005; 20(3): 774–81.
  47. Gandini L., Lombardo F., Salacone P. et al. Testicular cancer and Hodgkin’s disease: evaluation of semen quality. Hum. Reprod. 2003; 18(4): 796–801.
  48. Rofeim O., Gilbert B. Normal semen parameters in cancer patients presenting for cryopreservation before gonadotoxic therapy. Fertil. Steril. 2004; 82(2): 505–6.
  49. Rueffer U., Breuer K., Josting A. et al. Male gonadal dysfunction in patients with Hodgkin’s disease prior to treatment. Ann. Oncol. 2001; 12(9): 1307–11.
  50. van der Kaaij M., Heutte N., van Echten-Arends J. et al. Sperm quality before treatment in patients with early stage Hodgkin’s lymphoma enrolled in EORTC-GELA Lymphoma Group trials. Haematologica 2009; 94(12): 1691–7.
  51. Marmor D., Elefant E., Dauchez C., Roux C. Semen analysis in Hodgkin’s disease before the onset of treatment. Cancer 1986; 57(10): 1986–7.
  52. Padron O.F., Sharma R.K., Thomas A.J. Jr., Agarwal A. Effects of cancer on spermatozoa quality after cryopreservation: a 12-year experience. Fertil. Steril. 1997; 67(2): 326–31.
  53. Viviani S., Ragni G., Santoro A. et al. Testicular dysfunction in Hodgkin’s disease before and after treatment. Eur. J. Cancer 1991; 27(11): 1389–92.
  54. Barr R.D., Clark D.A., Booth J.D. Dyspermia in men with localized Hodgkin’s disease. A potentially reversible, immune-mediated disorder. Med. Hypotheses 1993; 40(3): 165–8.
  55. Buch J.P., Kolon T.F., Maulik N., Kreutzer D.L., Das D.K. Cytokines stimulate lipid membrane peroxidation of human sperm. Fertil. Steril. 1994; 62(1): 186–8.
  56. Dousset B., Hussenet F., Daudin M., Bujan L., Foliguet B. Seminal cytokine concentrations (IL-1beta, IL-2, IL-6, sR IL-2, sR IL-6), semen parameters and blood hormonal status in male infertility. Hum. Reprod. 1997; 12(7): 1476–9.
  57. Fedder J., Ellerman-Eriksen S. Effect of cytokines on sperm motility and ionophore-stimulated acrosome reaction. Arch. Androl. 1995; 35(3): 173–85.
  58. Gruschwitz M.S., Brezinschek R., Brezinschek H.P. Cytokine levels in the seminal plasma of infertile males. J. Androl. 1996; 17(2): 158–63.
  59. Huleihel M., Lunenfeld E., Levy A., Potashnik G., Glezerman M. Distinct expression levels of cytokines and soluble cytokine receptors in seminal plasma of fertile and infertile men. Fertil. Steril. 1996; 66(1): 135–9.
  60. Schulte H.M., Bamberger C.M., Elsen H., Herrmann G., Bamberger A.M. Systemic interleukin-1 alpha and interleukin-2 secretion in response to acute stress and to corticotropin-releasing hormone in humans. Eur. J. Clin. Invest. 1994; 24(11): 773–7.
  61. Shimonovitz S., Barak V., Zacut D., Ever-Hadani P., Ben C.A. High concentration of soluble interleukin-2 receptors in ejaculate with low sperm motility. Hum. Reprod. 1994; 9(4): 653–5.
  62. Agarwal A., Allamaneni S.S. Disruption of spermatogenesis by the cancer disease process. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2005; 34: 9–12.
  63. Ho G.T., Gardner H., De Wolf W.C, Loughlin K.R., Morgentaler A. Influence of testicular carcinoma on ipsilateral spermatogenesis. J. Urol. 1992; 148(3): 821–5.
  64. Skakkebaek N.E., Jorgensen N., Main K.M. et al. Is human fecundity declining? Int. J. Androl. 2006; 29(1): 2–11.
  65. Spitz S. The histological effects of nitrogen mustards on human tumors and tissues. Cancer 1948; 1(3): 383–98.
  66. Magelssen H., Brydoy M., Fossa S.D. The effects of cancer and cancer treatments on male reproductive function. Nat. Clin. Pract. Urol. 2006; 3(6): 312–22.
  67. Trottmann M., Becker A.J., Stadler T. et al. Semen quality in men with malignant diseases before and after therapy and the role of cryopreservation. Eur. Urol. 2007; 52(2): 355–67.
  68. Meistrich M.L., Finch M., da Cunha M.F., Hacker U., Au W.W. Damaging effects of fourteen chemotherapeutic drugs on mouse testis cells. Cancer Res. 1982; 42(1): 122–31.
  69. Dejaco C., Mittermaier C., Reinisch W. et al. Azathioprine treatment and male fertility in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2001; 121(5): 1048–53.
  70. Abu-Baker S.O. Gemcitabine impacts histological structure of mice testis and embryonic organs. Pak. J. Biol. Sci. 2009; 12(8): 607–15.
  71. Savkovic N., Green S., Pecevski J., Maric N. The effect of mitomycin on the fertility and the induction of meiotic chromosome rearrangements in mice and their first generation progeny. Can. J. Genet. Cytol. 1977; 19(3): 387–93.
  72. Colpi G.M., Contalbi G.F., Nerva F., Sagone P., Piediferro G. Testicular function following chemo-radiotherapy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 113(Suppl. 1): S2–6.
  73. Kirchhoff C. CD52 is the ‘major maturation-associated’ sperm membrane antigen. Mol. Hum. Reprod. 1996; 2(1): 9–17.
  74. Vogel E.W., Nivard M.J. International Commission for Protection Against Environmental Mutagens and Carcinogens. The subtlety of alkylating agents in reactions with biological macromolecules. Mutat. Res. 1994; 305(1): 13–32.
  75. Vogel E.W., Barbin A., Nivard M.J., Bartsch H. Nucleophilic selectivity of alkylating agents and their hypermutability in Drosophila as predictors of carcinogenic potency in rodents. Carcinogenesis 1990; 11(12): 2211–7.
  76. Angerer J., Ewers U., Wilhelm M. Human biomonitoring: state of the art. Int. J. Hyg. Environ. Health 2007; 210(3–4): 201–28.
  77. Ehrenberg L. Covalent binding of genotoxic agents to proteins and nucleic acids. IARC Sci. Publ. 1984; 59: 107–14.
  78. Волкова М.А. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей, 2-е изд. М.: Медицина, 2007: 699–700.  [Volkova M.A. Klinicheskaya onkogematologiya: Rukovodstvo dlya vrachey, 2-e izd. (Clinical oncohematology: manual for medical practitioners. 2nd ed.). M.: Meditsina, 2007: 699–700.]
  79. Sanders J.E., Hawley J., Levy W. et al. Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 1996; 87(7): 3045–52.
  80. Marina S., Barcelo P. Permanent sterility after immunosuppressive therapy. Intern. J. Androl. 1979; 2: 6–13.
  81. Buchanan J.D., Fairley K.F., Barrie J.U. Return of spermatogenesis after stopping cyclophosphamide therapy. Lancet 1975; 2(7926): 156–7.
  82. da Cunha M.F., Meistrich M.L., Fuller L.M. et al. Recovery of spermatogenesis after treatment for Hodgkin’s disease: limiting dose of MOPP chemotherapy. J. Clin. Oncol. 1984; 2(6): 571–7.
  83. Jacob A., Barker H., Goodman A., Holmes J. Recovery of spermatogenesis following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1998; 22(3): 277–9.
  84. Hansen P.V., Trykker H., Helkjoer P.E., Andersen J. Testicular function in patients with testicular cancer treated with orchiectomy alone or orchiectomy plus cisplatin-based chemotherapy. J. Natl. Cancer Inst. 1989; 81(16): 1246–50.
  85. Ahmed S.R., Shalet S.M., Campbell R.H., Deakin D.P. Primary gonadal damage following treatment of brain tumors in childhood. J. Pediatr. 1983; 103(4): 562–5.
  86. Kulkarni S.S., Sastry P.S., Saikia T.K., Parikh P.M., Gopal R. Gonadal function following ABVD therapy for Hodgkin’s disease. Am. J. Clin. Oncol. 1997; 20(4): 354–7.
  87. Radford J.A., Clark S., Crowther D., Shalet S.M. Male fertility after VAPECB chemotherapy for Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma. Br. J. Cancer 1994; 69: 379–81.
  88. Sieniawski M., Reineke T., Josting A. et al. Assessment of male fertility in patients with Hodgkin’s lymphoma treated in the German Hodgkin Study Group (GHSG) clinical trials. Ann. Oncol. 2008; 19(10): 1795–801.
  89. Hobbie W.L., Ginsberg J.P., Ogle S.K., Carlson C.A., Meadows A.T. Fertility in males treated for Hodgkins disease with COPP/ABV hybrid. Pediatr. Blood Cancer 2005; 44(2): 193–6.
  90. Marmor D., Duyck F. Male reproductive potential after MOPP therapy for Hodgkin’s disease: a long-term survey. Andrologia 1995; 27(2): 99–106.
  91. Whitehead E., Shalet S.M., Blackledge G., Todd I., Crowther D. The effects of Hodgkin’s disease and combination chemotherapy on gonadal function in the adult male. Cancer 1982; 49(3): 418–22.
  92. Viviani S., Santoro A., Ragni G., Bonfante V., Bonadonna G. Gonadal toxicity after combination chemotherapy for Hodgkin’s disease. Comparative results of MOPP vs ABVD. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1985; 21(5): 601–5.
  93. Anselmo A.P., Cartoni C., Bellantuono P., Maurizi-Enrici R., Aboulkair N. Risk of infertility in patients with Hodgkin’s disease treated with ABVD vs MOPP vs ABVD/MOPP. Haematologica 1990; 75(2): 155–8.
  94. Shafford E.A., Kingston J.E., Malpas J.S. et al. Testicular function following the treatment of Hodgkin’s disease in childhood. Br. J. Cancer 1993; 68(6): 1199–204.
  95. Charak B.S., Gupta R., Mandrekar P. et al. Testicular dysfunction after cyclophosphamide-vincristine-procarbazine-prednisolone chemotherapy for advanced Hodgkin’s disease. A long-term follow-up study. Cancer 1990; 65(9): 1903–6.
  96. Puscheck E., Philip P.A., Jeyendran R.S. Male fertility preservation and cancer treatment. Cancer Treat. Rev. 2004; 30(2): 173–80.
  97. Chapman R.M., Sutcliffe S.B., Rees L.H., Edwards C.R., Malpas J.S. Cyclical combination chemotherapy and gonadal function. Retrospective study in males. Lancet 1979; 1(8111): 285–9.
  98. Brougham M.F., Kelnar C.J., Sharpe R.M., Wallace W.H. Male fertility following childhood cancer: current concepts and future therapies. Asian J. Androl. 2003; 5(4): 325–37.
  99. Thomson A.B., Critchley H.O., Kelnar C.J., Wallace W.H. Late reproductive sequelae following treatment of childhood cancer and options for fertility preservation. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 16(2): 311–34.
  100. Viviani S., Bonfante V., Santoro A. et al. Long-term results of an intensive regimen: VEBEP plus involved-field radiotherapy in advanced Hodgkin’s disease. Cancer J. Sci. Am. 1999; 5(5): 275–82.
  101. Sieniawski M., Reineke T., Nogova L. et al. Fertility in male patients with advanced Hodgkin lymphoma treated with BEACOPP: a report of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2008; 111(1): 71–6.
  102. Ferme C., Bastion Y., Lepage E. et al. The MINE regimen as intensive salvage chemotherapy for relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann. Oncol. 1995; 6(6): 543–9.
  103. Bartlett N.L., Niedzwiecki D., Johnson J.L. et al. Gemcitabine, vinorelbine, and pegylated liposomal doxorubicin (GVD), a salvage regimen in relapsed Hodgkin’s lymphoma: CALGB 59804. Ann. Oncol. 2007; 18(6): 1071–9.
  104. Hansen P.V., Trykker H., Svennekjaer I.L., Hvolby J. Long-term recovery of spermatogenesis after radiotherapy in patients with testicular cancer. Radiother. Oncol. 1990; 18(2): 117–25.
  105. Meistrich M.L. Quantitative Correlation Between Testicular Stem Cell Survival, Sperm Production, and Fertility in the Mouse After Treatment With Different Cytotoxic Agents. J. Androl. 1982; 3(1): 58–68.
  106. van Alphen M.M., van de Kant H.J., de Rooij D.G. Repopulation of the seminiferous epithelium of the rhesus monkey after Х irradiation. Radiat. Res. 1988; 113(3): 487–500.
  107. Zhang Z., Shao S., Meistrich M.L. The radiation-induced block in spermatogonial differentiation is due to damage to the somatic environment, not the germ cells. J. Cell Physiol. 2007; 211(1): 149–58.
  108. Anserini P., Chiodi S., Spinelli S. et al. Semen analysis following allogeneic bone marrow transplantation. Additional data for evidence-based counselling. Bone Marrow Transplant. 2002; 30(7): 447–51.
  109. Hahn E.W., Feingold S.M., Simpson L., Batata M. Recovery from aspermia induced by low-dose radiation in seminoma patients. Cancer 1982; 50(2): 337–40.
  110. Bonadonna G., Santoro A., Viviani S., Lombardi C., Ragni G. Gonadal damage in Hodgkin’s disease from cancer chemotherapeutic regimens. Arch. Toxicol. Suppl. 1984; 7: 140–5.
  111. Muller H.L., Klinkhammer-Schalke M., Seelbach-Gobel B., Hartmann A.A., Kuhl J. Gonadal function of young adults after therapy of malignancies during childhood or adolescence. Eur. J. Pediatr. 1996; 155(9): 763–9.
  112. Tal R., Botchan A., Hauser R., Yogev L., Paz G. Follow-up of sperm concentration and motility in patients with lymphoma. Hum. Reprod. 2000; 15(9): 1985–8.
  113. van Dorp W., van Beek R.D., Laven J.S., Pieters R., de Muinck KeizerSchrama S.M. Long-term endocrine side effects of childhood Hodgkin’s lymphoma treatment: a review. Hum. Reprod. Update 2012; 18(1): 12–28.
  114. Heikens J., Behrendt H., Adriaanse R., Berghout A. Irreversible gonadal damage in male survivors of pediatric Hodgkin’s disease. Cancer 1996; 78(9): 2020–4.
  115. Aubier F., Flamant F., Brauner R., Caillaud J.M., Chaussain J.M. Male gonadal function after chemotherapy for solid tumors in childhood. J. Clin. Oncol. 1989; 7(3): 304–9.
  116. Ben Arush M.W., Solt I., Lightman A., Linn S., Kuten A. Male gonadal function in survivors of childhood Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma. Pediatr. Hematol. Oncol. 2000; 17(3): 239–45.
  117. Dhabhar B.N., Malhotra H., Joseph R. et al. Gonadal function in prepubertal boys following treatment for Hodgkin’s disease. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1993; 15(3): 306–10.
  118. Sherins R.J., Olweny C.L., Ziegler J.L. Gynecomastia and gonadal dysfunction in adolescent boys treated with combination chemotherapy for Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med. 1978; 299(1): 12–6.
  119. Green D.M., Brecher M.L., Lindsay A.N. et al. Gonadal function in pediatric patients following treatment for Hodgkin disease. Med. Pediatr. Oncol. 1981; 9(3): 235–44.
  120. Ash P. The influence of radiation on fertility in man. Br. J. Radiol. 1980; 53(628): 271–8.
  121. Lee S.J., Schover L.R., Partridge A.H. et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J. Clin. Oncol. 2006; 24(18): 2917–31.
  122. Kinsella T.J., Trivette G., Rowland J. et al. Long-term follow-up of testicular function following radiation therapy for early-stage Hodgkin’s disease. J. Clin. Oncol. 1989; 7(6): 718–24.
  123. Rowley M.J., Leach D.R., Warner G.A., Heller C.G. Effect of graded doses of ionizing radiation on the human testis. Radiat. Res. 1974; 59(3): 665–78.
  124. Howell S.J., Shalet S.M. Spermatogenesis after cancer treatment: damage and recovery. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2005; 34: 12–7.
  125. Giwercman A., von der Maase H., Berthelsen J.G., Rorth M., Skakkebaek N.E. Localized irradiation of testes with carcinoma in situ: effects on Leydig cell function and eradication of malignant germ cells in 20 patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991; 73(3): 596–603.
  126. Hahn E.W., Feingold S.M., Nisce L. Aspermia and recovery of spermatogenesis in cancer patients following incidental gonadal irradiation during treatment: a progress report. Radiology 1976; 119(1): 223–5.
  127. Socie G., Salooja N., Cohen A. et al. Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2003; 101(9): 3373–85.
  128. Howell S.J., Radford J.A., Ryder W.D., Shalet S.M. Testicular function after cytotoxic chemotherapy: evidence of Leydig cell insufficiency. J. Clin. Oncol. 1999; 17(5): 1493–8.
  129. Petersen P.M., Andersson A.M., Rorth M., Daugaard G., Skakkebaek N.E. Undetectable inhibin B serum levels in men after testicular irradiation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84(1): 213–5.
  130. Нишлаг Э., Бере Г.М. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы, 2-е изд. М.: МИА, 2005: 32–4.
  131. [Nishlag E., Bere G.M. Andrologiya. Muzhskoye zdorovye i disfunktsiya reproduktivnoy sistemy, 2-e izd. (Andrology. Men’s health and reproductive system dysfunctions. 2nd ed.). M.: MIA, 2005: 32–4.]
  132. Bohring C., Krause W. Serum levels of inhibin B in men with different causes of spermatogenic failure. Andrologia 1999; 31(3): 137–41.
  133. van Beek R.D., Smit M., van den Heuvel-Eibrink M.M. et al. Inhibin B is superior to FSH as a serum marker for spermatogenesis in men treated for Hodgkin’s lymphoma with chemotherapy during childhood. Hum. Reprod. 2007; 22(12): 3215–22.
  134. Halder A., Fauzdar A., Kumar A. Serum inhibin B and follicle-stimulating hormone levels as markers in the evaluation of azoospermic men: a comparison. Andrologia 2005; 37(5): 173–9.
  135. Carreau S. Paracrine control of human Leydig cell and Sertoli cell functions. Folia Histochem. Cytobiol. 1996; 34(3–4): 111–9.
  136. Huhtaniemi I., Toppari J. Endocrine, paracrine and autocrine regulation of testicular steroidogenesis. Adv. Exp. Med. Biol. 1995; 377: 33–54.
  137. Castillo L.A., Craft A.W., Kernahan J., Evans R.G., Aynsley-Green A. Gonadal function after 12-Gy testicular irradiation in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Med. Pediatr. Oncol. 1990; 18(3): 185–9.
  138. Hobbie W.L., Schwartz C.L. Endocrine late effects among survivors of cancer. Semin. Oncol. Nurs. 1989; 5(1): 14–21.
  139. Shalet S.M., Horner A., Ahmed S.R., Morris-Jones P.H. Leydig cell damage after testicular irradiation for lymphoblastic leukaemia. Med. Pediatr. Oncol. 1985; 13(2): 65–8.
  140. Orwig K.E., Schlatt S. Cryopreservation and transplantation of spermatogonia and testicular tissue for preservation of male fertility. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2005; 34: 51–6.
  141. Res U., Res P., Kastelic D., Stanovnik M., Kmetec A. Birth after treatment of a male with seminoma and azoospermia with cryopreserved-thawed testicular tissue. Hum. Reprod. 2000; 15(4): 861–4.
  142. Dohle G.R., Colpi G.M., Hargreave T.B., Papp G.K., Jungwirth A. EAU guidelines on male infertility. Eur. Urol. 2005; 48(5): 703–11.
  143. Hirsch M., Lunenfeld B., Modan M., Ovadia J., Shemesh J. Spermarche the age of onset of sperm emission. J. Adolesc. Health Care 1985; 6(1): 35–9.
  144. Nielsen C.T., Skakkebaek N.E., Richardson D.W. et al. Onset of the release of spermatozoa (spermarche) in boys in relation to age, testicular growth, pubic hair, and height. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986; 62(3): 532–5.
  145. Kamischke A., Jurgens H., Hertle L., Berdel W.E., Nieschlag E. Cryopreservation of sperm from adolescents and adults with malignancies. J. Androl. 2004; 25(4): 586–92.
  146. Hagenas I., Jorgensen N., Rechnitzer C. et al. Clinical and biochemical correlates of successful semen collection for cryopreservation from 12–18-yearold patients: a single-center study of 86 adolescents. Hum. Reprod. 2010; 25(8): 2031–8.
  147. Bahadur G., Ling K.L., Hart R. et al. Semen quality and cryopreservation in adolescent cancer patients. Hum. Reprod. 2002; 17(12): 3157–61.
  148. Naysmith T.E., Blake D.A., Harvey V.J., Johnson N.P. Do men undergoing sterilizing cancer treatments have a fertile future? Hum. Reprod. 1998; 13(11): 3250–5.
  149. Park Y.S., Lee S.H., Song S.J., Jun J.H., Koong M.K. Influence of motility on the outcome of in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection with fresh vs. frozen testicular sperm from men with obstructive azoospermia. Fertil. Steril. 2003; 80(3): 526–30.
  150. Cryopreservation of spermatozoa. Laboratory manual for the examination and processing of human semen, 5th ed. Geneva: World Health Organization press, 2010: 169–71.
  151. Perloff W.H., Steinberger E., Sherman J.K. Conception with human spermatozoa frosen by nirogen vapor technic. Fertil. Steril. 1964; 15: 501–4.
  152. David G., Czyglik F., Mayaux M.J., Schwartz D. The success of A.I.D. and semen characteristics: study on 1489 cycles and 192 ejaculates. Int. J. Androl. 1980; 3(6): 613–9.
  153. Clarke G.N., Bourne H., Hill P. et al. Artificial insemination and in-vitro fertilization using donor spermatozoa: a report on 15 years of experience. Hum. Reprod. 1997; 12(4): 722–6.
  154. Leibo S.P., Picton H.M., Gosden R.G. Cryopreservation of human spermatozoa. In: Current Practices and Controversies in Assisted Reproduction. Ed. by E. Vayena, P.J. Rowe et al. Geneva: World Health Organization, 2002: 152–65.
  155. Keel B.A., Webster B.W. Semen analysis data from fresh and cryopreserved donor ejaculates: comparison of cryoprotectants and pregnancy rates. Fertil. Steril. 1989; 52(1): 100–5.
  156. Watson P.F. Recent developments and concepts in the cryopreservation of spermatozoa and the assessment of their post-thawing function. Reprod. Fertil. Dev. 1995; 7(4): 871–91.
  157. Bagchi A., Woods E.J., Critser J.K. Cryopreservation and vitrification: recent advances in fertility preservation technologies. Expert. Rev. Med. Devices 2008; 5(3): 359–70.
  158. Sherman G.K. Cryopreservation of human semen. In: Handbook of Laboratory Diagnosis and Treatment of Infertility, 1st ed. Ed. by D.F. Keel, B.W. Webster. CRC-Press, 1990: 229–59.
  159. Vutyavanich T., Piromlertamorn W., Nunta S. Rapid freezing versus slow programmable freezing of human spermatozoa. Fertil. Steril. 2010; 93(6): 1921–8.
  160. Zribi N., Feki C.N., El E.H., Gargouri J., Bahloul A. Effects of cryopreservation on human sperm deoxyribonucleic acid integrity. Fertil. Steril. 2010; 93(1): 159–66.
  161. O’Flaherty C., Hales B.F., Chan P., Robaire B. Impact of chemotherapeutics and advanced testicular cancer or Hodgkin lymphoma on sperm deoxyribonucleic acid integrity. Fertil. Steril. 2010; 94(4): 1374–9.
  162. Woods E.J., Benson J.D., Agca Y., Critser J.K. Fundamental cryobiology of reproductive cells and tissues. Cryobiology 2004; 48(2): 146–56.
  163. Shin D., Lo K.C., Lipshultz L.I. Treatment options for the infertile male with cancer. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2005; 34: 48–50.
  164. Meistrich M.L. Male gonadal toxicity. Pediatr. Blood Cancer 2009; 53(2): 261–6. 163. Feldschuh J., Brassel J., Durso N., Levine A. Successful sperm storage for 28 years. Fertil. Steril. 2005; 84(4): 1017.
  165. Horne G., Atkinson A.D., Pease E.H., Logue J.P., Brison D.R. Live birth with sperm cryopreserved for 21 years prior to cancer treatment: case report. Hum. Reprod. 2004; 19(6): 1448–9.
  166. Clarke G.N., Liu D.Y., Baker H.W. Recovery of human sperm motility and ability to interact with the human zona pellucida after more than 28 years of storage in liquid nitrogen. Fertil. Steril. 2006; 86(3): 721–2.
  167. Agarwal A., Ranganathan P., Kattal N. et al. Fertility after cancer: a prospective review of assisted reproductive outcome with banked semen specimens. Fertil. Steril. 2004; 81(2): 342–8.
  168. Saito K., Suzuki K., Iwasaki A., Yumura Y., Kubota Y. Sperm cryopreservation before cancer chemotherapy helps in the emotional battle against cancer. Cancer 2005; 104(3): 521–4.
  169. Schover L.R., Brey K., Lichtin A., Lipshultz L.I., Jeha S. Knowledge and experience regarding cancer, infertility, and sperm banking in younger male survivors. J. Clin. Oncol. 2002; 20(7): 1880–9.
  170. Janssens P.M., Beerendonk C.C., Blokzijl E., Braat D.D., Westphal J.R. Cryopreservation of semen of adolescents and young adult men with cancer. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2004; 148(40): 1981–4.
  171. Brinster R.L., Nagano M. Spermatogonial stem cell transplantation, cryopreservation and culture. Semin. Cell Dev. Biol. 1998; 9(4): 401–9.
  172. Nagano M., Patrizio P., Brinster R.L. Long-term survival of human spermatogonial stem cells in mouse testes. Fertil. Steril. 2002; 78(6): 1225–33.
  173. Avarbock M.R., Brinster C.J., Brinster R.L. Reconstitution of spermatogenesis from frozen spermatogonial stem cells. Nat. Med. 1996; 2(6): 693–6.
  174. Brook P.F., Radford J.A., Shalet S.M., Joyce A.D., Gosden R.G. Isolation of germ cells from human testicular tissue for low temperature storage and autotransplantation. Fertil. Steril. 2001; 75(2): 269–74.
  175. Keros V., Rosenlund B., Hultenby K., Aghajanova L., Levkov L. Optimizing cryopreservation of human testicular tissue: comparison of protocols with glycerol, propanediol and dimethylsulphoxide as cryoprotectants. Hum. Reprod. 2005; 20(6): 1676–87.
  176. Kvist K., Thorup J., Byskov A.G., Hoyer P.E., Mollgard K. Cryopreservation of intact testicular tissue from boys with cryptorchidism. Hum. Reprod. 2006; 21(2): 484–91.
  177. Radford J., Shalet S., Lieberman B. Fertility after treatment for cancer. Questions remain over ways of preserving ovarian and testicular tissue. BMJ 1999; 319(7215): 935–6.
  178. Radford J. Restoration of fertility after treatment for cancer. Horm. Res. 2003; 59(Suppl. 1): 21–3.
  179. Schlatt S., Rosiepen G., Weinbauer G.F., Rolf C., Nieschlag E. Germ cell transfer into rat, bovine, monkey and human testes. Hum. Reprod. 1999; 14(1): 144–50.
  180. Toyooka Y., Tsunekawa N., Akasu R., Noce T. Embryonic stem cells can form germ cells in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100(20): 11457–62.
  181. Yang S., Bo J., Hu H. et al. Derivation of male germ cells from induced pluripotent stem cells in vitro and in reconstituted seminiferous tubules. Cell Prolif. 2012; 45(2): 91–100.
  182. Honaramooz A., Snedaker A., Boiani M., Dobrinski I., Schlatt S. Sperm from neonatal mammalian testes grafted in mice. Nature 2002; 418(6899): 778–81.
  183. Honaramooz A., Li M.W., Penedo M.C., Meyers S., Dobrinski I. Accelerated maturation of primate testis by xenografting into mice. Biol. Reprod. 2004; 70(5): 1500–3.
  184. Ma P., Ge Y., Wang S., Ma J., Xue S. Spermatogenesis following syngeneic testicular transplantation in Balb/c mice. Reproduction 2004; 128(2): 163–70.
  185. Oatley J.M., de Avila D.M., Reeves J.J., McLean D.J. Spermatogenesis and germ cell transgene expression in xenografted bovine testicular tissue. Biol. Reprod. 2004; 71(2): 494–501.
  186. Schlatt S., Kim S.S., Gosden R. Spermatogenesis and steroidogenesis in mouse, hamster and monkey testicular tissue after cryopreservation and heterotopic grafting to castrated hosts. Reproduction 2002; 124(3): 339–46.
  187. Schlatt S., Honaramooz A., Boiani M., Scholer H.R., Dobrinski I. Progeny from sperm obtained after ectopic grafting of neonatal mouse testes. Biol. Reprod. 2003; 68(6): 2331–5.
  188. Shinohara T., Inoue K., Ogonuki N. et al. Birth of offspring following transplantation of cryopreserved immature testicular pieces and in-vitro microinsemination. Hum. Reprod. 2002; 17(12): 3039–45.
  189. Shinohara T., Orwig K.E., Avarbock M.R., Brinster R.L. Remodeling of the postnatal mouse testis is accompanied by dramatic changes in stem cell number and niche accessibility. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98(11): 6186–91.
  190. Ryu B.Y., Orwig K.E., Avarbock M.R., Brinster R.L. Stem cell and niche development in the postnatal rat testis. Dev. Biol. 2003; 263(2): 253–63.
  191. Jahnukainen K., Hou M., Petersen C., Setchell B., Soder O. Intratesticular transplantation of testicular cells from leukemic rats causes transmission of leukemia. Cancer Res. 2001; 61(2): 706–10.
  192. Gui Y.L., He C.H., Amory J.K. et al. Male hormonal contraception: suppression of spermatogenesis by injectable testosterone undecanoate alone or with levonorgestrel implants in Chinese men. J. Androl. 2004; 25(5): 720–7.
  193. Nieschlag E., Vorona E., Wenk M., Hemker A.K., Kamischke A. Hormonal male contraception in men with normal and subnormal semen parameters. Int. J. Androl. 2011; 34(6 Pt. 1): 556–67.
  194. Meistrich M.L., Zhang Z., Porter K.L. Prevention of adverse effects of cancer treatment on the germline. In: Male-mediated developmental toxicity. Ed. by D. Anderson, M.H. Brinkworth. Royal Society of Chemistry, 2007: 114–23.
  195. Dobrinski I., Ogawa T., Avarbock M.R., Brinster R.L. Effect of the GnRHagonist leuprolide on colonization of recipient testes by donor spermatogonial stem cells after transplantation in mice. Tissue Cell 2001; 33(2): 200–7.
  196. Meistrich M.L., Shetty G. Inhibition of spermatogonial differentiation by testosterone. J. Androl. 2003; 24(2): 135–48.
  197. Meistrich M.L., Shetty G. Hormonal suppression for fertility preservation in males and females. Reproduction 2008; 136(6): 691–701.
  198. Shetty G., Meistrich M.L. Hormonal approaches to preservation and restoration of male fertility after cancer treatment. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2005; 34: 36–9.
  199. Howell S.J., Shalet S.M. Fertility preservation and management of gonadal failure associated with lymphoma therapy. Curr. Oncol. Rep. 2002; 4(5): 443–52.
  200. Meseguer M., Garrido N., Remohi J. et al. Testicular sperm extraction (TESE) and ICSI in patients with permanent azoospermia after chemotherapy. Hum. Reprod. 2003; 18(6): 1281–5.
  201. Binsaleh S., Sircar K., Chan P.T. Feasibility of simultaneous testicular microdissection for sperm retrieval and ipsilateral testicular tumor resection in azoospermic men. J. Androl. 2004; 25(6): 867–71.
  202. Baniel J., Sella A. Sperm extraction at orchiectomy for testis cancer. Fertil. Steril. 2001; 75(2): 260–2.
  203. Schrader M., Muller M., Sofikitis N. et al. “Onco-tese”: testicular sperm extraction in azoospermic cancer patients before chemotherapy-new guidelines? Urology 2003; 61(2): 421–5.
  204. Chan P.T., Palermo G.D., Veeck L.L., Rosenwaks Z., Schlegel P.N. Testicular sperm extraction combined with intracytoplasmic sperm injection in the treatment of men with persistent azoospermia postchemotherapy. Cancer 2001; 92(6): 1632–7.
  205. Damani M.N., Master V., Meng M.V. et al. Postchemotherapy ejaculatory azoospermia: fatherhood with sperm from testis tissue with intracytoplasmic sperm injection. J. Clin. Oncol. 2002; 20(4): 930–6.
  206. Zorn B., Virant-Klun I., Stanovnik M., Drobnic S., Meden-Vrtovec H. Intracytoplasmic sperm injection by testicular sperm in patients with aspermia or azoospermia after cancer treatment. Int. J. Androl. 2006; 29(5): 521–7.
  207. de Rooij D.G., van de Kant H.J., Dol R. et al. Long-term effects of irradiation before adulthood on reproductive function in the male rhesus monkey. Biol. Reprod. 2002; 66(2): 486–94.
  208. Hibi H., Ohori T., Yamada Y., Honda N., Hashiba Y. Testicular sperm extraction and ICSI in patients with post-chemotherapy non-obstructive azoospermia. Arch. Androl. 2007; 53(2): 63–5.
  209. Wyrobek A.J., Gordon L.A., Burkhart J.G. et al. An evaluation of human sperm as indicators of chemically induced alterations of spermatogenic function. A report of the U.S. Environmental Protection Agency Gene-Tox Program. Mutat. Res. 1983; 115(1): 73–148.
  210. Robbins W.A., Meistrich M.L., Moore D. et al. Chemotherapy induces transient sex chromosomal and autosomal aneuploidy in human sperm. Nat. Genet. 1997; 16: 74–8.
  211. Frias S., Van H.P., Meistrich M.L. et al. NOVP chemotherapy for Hodgkin’s disease transiently induces sperm aneuploidies associated with the major clinical aneuploidy syndromes involving chromosomes X, Y, 18, and 21. Cancer Res. 2003; 63(1): 44–51.
  212. Meistrich M.L. Effects of chemotherapy and radiotherapy on spermatogenesis. Eur. Urol. 1993; 23(1): 136–41.
  213. Wyrobek A.J., Schmid T.E., Marchetti F. Relative susceptibilities of male germ cells to genetic defects induced by cancer chemotherapies. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2005; 34: 31–5.
  214. Chatterjee R., Haines G.A., Perera D.M., Goldstone A., Morris I.D. Testicular and sperm DNA damage after treatment with fludarabine for chronic lymphocytic leukaemia. Hum. Reprod. 2000; 15(4): 762–6.
  215. Meistrich M.L. Potential genetic risks of using semen collected during chemotherapy. Hum. Reprod. 1993; 8(1): 8–10. 215. Stahl O., Eberhard J., Jepson K. et al. Sperm DNA integrity in testicular cancer patients. Hum. Reprod. 2006; 21(12): 3199–205.
  216. Spermon J.R., Ramos L., Wetzels A.M. et al. Sperm integrity pre- and post-chemotherapy in men with testicular germ cell cancer. Hum. Reprod. 2006; 21(7): 1781–6.
  217. Dubrova Y.E., Grant G., Chumak A.A., Stezhka V.A., Karakasian A.N. Elevated minisatellite mutation rate in the post-Chernobyl families from Ukraine. Am. J. Hum. Genet. 2002; 71(4): 801–9.
  218. Brandriff B.F., Meistrich M.L., Gordon L.A., Carrano A.V., Liang J.C. Chromosomal damage in sperm of patients surviving Hodgkin’s disease following MOPP (nitrogen mustard, vincristine, procarbazine, and prednisone) therapy with and without radiotherapy. Hum. Genet. 1994; 93(3): 295–9.
  219. Tempest H.G., Ko E., Chan P., Robaire B., Rademaker A. Sperm aneuploidy frequencies analysed before and after chemotherapy in testicular cancer and Hodgkin’s lymphoma patients. Hum. Reprod. 2008; 23(2): 251–8.
  220. De M.P., Daudin M., Vincent M.C. et al. Increased aneuploidy in spermatozoa from testicular tumour patients after chemotherapy with cisplatin, etoposide and bleomycin. Hum. Reprod. 2001; 16(6): 1204–8.
  221. Winther J.F., Boice J.D. Jr., Mulvihill J.J. et al. Chromosomal abnormalities among offspring of childhood-cancer survivors in Denmark: a populationbased study. Am. J. Hum. Genet. 2004; 74(6): 1282–5.
  222. Blatt J. Pregnancy outcome in long-term survivors of childhood cancer. Med. Pediatr. Oncol. 1999; 33(1): 29–33.
  223. Byrne J., Rasmussen S.A., Steinhorn S.C. et al. Genetic disease in offspring of long-term survivors of childhood and adolescent cancer. Am. J. Hum. Genet. 1998; 62(1): 45–52.
  224. Dodds L., Marrett L.D., Tomkins D.J., Green B., Sherman G. Casecontrol study of congenital anomalies in children of cancer patients. BMJ 1993; 307(6897): 164–8.
  225. Green D.M., Whitton J.A., Stovall M. et al. Pregnancy outcome of partners of male survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J. Clin. Oncol. 2003; 21(4): 716–21.
  226. Kenney L.B., Nicholson H.S., Brasseux C. et al. Birth defects in offspring of adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. A Childrens Cancer Group/National Institutes of Health Report. Cancer 1996; 78(1): 169–76.
  227. Meistrich M.L., Byrne J. Genetic disease in offspring of long-term survivors of childhood and adolescent cancer treated with potentially mutagenic therapies. Am. J. Hum. Genet. 2002; 70(4): 1069–71.
  228. Senturia Y.D., Peckham C.S. Children fathered by men treated with chemotherapy for testicular cancer. Eur. J. Cancer 1990; 26(4): 429–32.
  229. Signorello L.B., Mulvihill J.J., Green D.M. et al. Congenital anomalies in the children of cancer survivors: a report from the childhood cancer survivor study. J. Clin. Oncol. 2012; 30(3): 239–45.
  230. Tiemann-Boege I., Navidi W., Grewal R. et al. The observed human sperm mutation frequency cannot explain the achondroplasia paternal age effect. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99(23): 14952–7.
  231. Glaser R.L., Broman K.W., Schulman R.L. et al. The paternal-age effect in Apert syndrome is due, in part, to the increased frequency of mutations in sperm. Am. J. Hum. Genet. 2003; 73(4): 939–47.
  232. Giwercman A. Gonadotoxic cancer treatment in males—a reason for andrological counselling? Radiother. Oncol. 2003; 68(3): 213–5.
  233. Pierik F.H., Dohle G.R., van Muiswinkel J.M., Vreeburg J.T., Weber R.F. Is routine scrotal ultrasound advantageous in infertile men? J. Urol. 1999; 162(5): 1618–20.
  234. Pierik F.H., Van Ginneken A.M., Dohle G.R., Vreeburg J.T., Weber R.F. The advantages of standardized evaluation of male infertility. Int. J. Androl. 2000; 23(6): 340–6.
  235. Wang J., Galil K.A., Setchell B.P. Changes in testicular blood flow and testosterone production during aspermatogenesis after irradiation. J. Endocrinol. 1983; 98(1): 35–46.
  236. Setchell B.P., Galil K.A. Limitations imposed by testicular blood flow on the function of Leydig cells in rats in vivo. Aust. J. Biol. Sci. 1983; 36(3): 285–93.