Возможности терапии рецидивов лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом (резолюция совета экспертов)

28 июня 2021 г. в дистанционном режиме состоялся междисциплинарный совет экспертов по проблемам терапии рецидивов лимфомы Ходжкина (ЛХ) и неходжкинских лимфом (НХЛ), проведенный в целях адаптации текущих подходов к лечению этих заболеваний.

Совет прошел под председательством экспертов: профессора Норберта Шмитца, главного врача департамента гематологии, онкологии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в Центре гематологии и онкологии клиники St. Georg (Гамбург, Германия), д-ра мед. наук, заведующего отделением интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами Евгения Евгеньевича Звонкова и д-ра мед. наук, ведущего научного сотрудника отделения высокодозной химиотерапии лимфом Аминат Умарасхабовны Магомедовой ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва). В мероприятии также приняли участие ведущие специалисты федеральных и региональных центров гематологии и онкологии России.

Участники совета экспертов:

Норберт Шмитц (Германия), Евгений Евгеньевич Звонков (Москва), Аминат Умарасхабовна Магомедова (Москва), Наталья Александровна Фалалеева (Обнинск), Алена Юрьевна Терехова (Обнинск), Татьяна Семеновна Константинова (Екатеринбург), Ридван Казимович Ильясов (Симферополь), Татьяна Владимировна Шелехова (Саратов), Татьяна Михайловна Сычева (Астрахань), Марина Михайловна Чукавина (Коломна), Валерий Альбертович Лапин (Ярославль), Александр Абрамович Мясников (Петрозаводск), Татьяна Юрьевна Клиточенко (Волгоград), Андрей Владимирович Губкин (Москва).

В ходе работы совета экспертов были рассмотрены данные по эффективности и безопасности применения кармустина у пациентов с рецидивами ЛХ и НХЛ. Эксперты представили на обсуждение результаты собственных научных работ и наблюдений, а также поделились обширными данными международных клинических исследований.

Кармустин (БиКНУ) представляет собой производное нитрозомочевины с алкилирующим механизмом действия. Основным показанием для применения кармустина в монотерапии являются опухоли головного мозга (глиобластомы, глиомы ствола мозга, эпендимомы, астроцитомы, метастазы рака). В составе комбинированной лекарственной терапии кармустин применяется в противорецидивных режимах и схемах кондиционирования для лечения лимфом и множественной миеломы. В монотерапии препарат применяется при опухолях головного мозга (глиобластомы, глиомы ствола мозга, эпендимомы, астроцитомы, метастазы злокачественных новообразований).

Кармустин вызывает цитотоксические эффекты вследствие переноса своих алкильных групп на различные биомолекулы. Алкилирование ядерной ДНК является наиболее важным звеном в механизме действия препарата и приводит к гибели клетки. Помимо этого некоторые метаболиты кармустина обладают способностью подавлять активность ферментов окислительного фосфорилирования, энергообеспечение синтетических процессов и митоз.

Вторым механизмом действия кармустина является карбамоилирование лизиновых остатков белков через образование изоцианатов (возникают разрывы в молекуле ДНК, образуются внутри- и межмолекулярные сшивки цепей и нарушается синтез ДНК).

Кармустин относится к циклонеспецифичным препаратам. По данным большинства исследований, препарат не обладает перекрестной устойчивостью с другими алкилирующими агентами, хотя и встречаются единичные сообщения о возможной перекрестной рефрактерности с ломустином.

В рамках дискуссии были обозначены группы пациентов, которым показана терапия с использованием кармустинсодержащих режимов.

По результатам обсуждения перечисленных выше данных совет экспертов заключил:

  1. В связи со сменой производителя и затянувшимся процессом перерегистрации препарата применение кармустина (БиКНУ) в Российской Федерации было прервано. В условиях отсутствия препарата предпринимались попытки разработать альтернативные программы высокодозной химиотерапии. К настоящему времени возобновлены регулярные и непрерывные поставки кармустина (БиКНУ) на территорию РФ, что позволяет применять его в составе различных схем противоопухолевой лекарственной терапии.
  2. Несмотря на существование альтернативных схем терапии, рандомизированные исследования по сравнению их эффективности с кармустинсодержащими режимами ограничены и их недостаточно для выбора оптимальной схемы.
  3. Программа BEAM является оптимальным режимом кондиционирования для больных ЛХ и НХЛ. Она позволяет достичь до 70 % полных ремиссий при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ и до 50 % — при рецидивах и рефрактерных формах НХЛ.
  4. Применение кармустина оправдано в составе схем лекарственной противорецидивной терапии у больных НХЛ. Режимы dexa-BEAM и mini-BEAM являются эффективными в индукционной химиотерапии рецидивов лимфом, признанными на международном уровне.
  5. В соответствии с клиническими рекомендациями по лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний кармустин (БиКНУ) рекомендуется пациентам с рецидивами ЛХ, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, нодальных Т-клеточных лимфом, лимфомы из клеток мантии.
  6. Переносимость кармустинсодержащих режимов приемлемая и сопоставима с уровнем переносимости ломустин- и бендамустинсодержащих режимов.

Участники совета экспертов пришли к единодушному заключению, что возобновление применения кармустина в схемах лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний позволит значительно улучшить показатели выживаемости пациентов, у которых не могут быть применены иные схемы терапии, уменьшить смертность от основного заболевания и осложнений, а также оптимизировать финансовые затраты на ведение этой категории больных.

Читать статью в PDF

Пресс-релиз компании Takeda

Компания «Такеда Россия» начала производство полного цикла инновационного лекарственного препарата для пациентов со множественной миеломой.

23 апреля 2021 г., Ярославль

Компания «Такеда Россия» объявила о запуске производства полного цикла инновационного лекарственного препарата иксазомиб (Нинларо®) на своем заводе в Ярославле. Препарат иксазомиб является собственной разработкой компании, выпускается в форме капсул и показан в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для пациентов со множественной миеломой (ММ), получивших как минимум одну линию предшествующей терапии. Препарат был зарегистрирован в 2017 г. в России, выведен на российский рынок в 2018 г. и имеет статус орфанного препарата. В апреле 2021 г. комиссия Минздрава России по формированию перечней лекарственных препаратов рекомендовала иксазомиб к включению в федеральную программу высокозатратных нозологий.

«Компания “Такеда” работает в России уже 28 лет. Все эти годы мы стремились повысить доступность инновационных препаратов и новых методов лечения для российских пациентов, а также выступали надежным инвестиционным партнером государства. Проект по локализации производства в России инновационного орфанного лекарственного препарата для пациентов со множественной миеломой является ярким тому подтверждением.

Общий объем инвестиций в локализацию составил 590 млн рублей, а созданные производственные мощности позволяют удовлетворять потребность России и стран ЕАЭС в этом препарате. А значит, еще больше пациентов со множественной миеломой смогут получить необходимую им терапию», — сказала на церемонии открытия производства Елена Карташева, президент компании «Такеда Россия».

«Онкологические заболевания занимают 2-е место среди причин смертности граждан России, в связи с чем повышение доступности медицинской помощи и современной терапии больным с онкологическими заболеваниями — одно из ключевых направлений деятельности Министерства здравоохранения Российской Федерации. Благодаря реализации федерального проекта “Борьба с онкологическими заболеваниями” нам удалось в 2020 г. добиться снижения смертности от онкологических заболеваний в стране более чем на 1,5 %, несмотря на высокую нагрузку на систему здравоохранения во время пандемии.

Мы делаем все, чтобы и дальше повышать доступность и эффективность диагностики и лечения онкологических заболеваний вне зависимости от места проживания каждого конкретного пациента. Стоит отметить, что локализация производства качественных и эффективных лекарственных препаратов на территории нашей страны является важнейшим этапом обеспечения лекарственной безопасности, позволяет повысить доступность лечения и обеспечить бесперебойность поставок. Помимо этого технологический трансфер производства современных препаратов способствует развитию фармацевтической промышленности и развитию ее экспортного потенциала», — отметил в видео-приветствии к участникам церемонии министр здравоохранения Российской Федерации Михаил Мурашко.

«“Такеда” является одной из лидирующих фармацевтических компаний мира, и этим по праву гордится Япония. Я искренне рад тому, что японская компания будет производить в России лекарство, которое поможет сохранить жизнь и здоровье многих россиян», — отметил чрезвычайный и полномочный посол Японии в Российской Федерации Тоехиса Кодзуки.

В ходе открытия нового производства руководство завода «Такеда Россия» в Ярославле также подписало Меморандум о совместных действиях, направленных на развитие профессионального образования в Ярославской области в сфере высокотехнологичного производства твердых и жидких лекарственных форм в соответствии с российским и международным стандартами GMP. Документ, отражающий намерения «Такеда Россия» и Ярославского государственного медицинского университета по обмену лучшими практиками в области высокотехнологичного производства лекарственных средств, подписали ректор университета Алексей Павлов и директор завода «Такеда Россия» в Ярославле Крис Бутткус.

О препарате иксазомиб (Нинларо®)

Препарат иксазомиб разработан компанией «Такеда», выпускается в форме капсул и показан в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для пациентов с ММ, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии. Иксазомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном является первым полностью пероральным триплетом, пациенты могут получать терапию амбулаторно, что снижает затраты на терапию, связанные с госпитализацией, и позволяет пациентам продолжать вести активную жизнь.

Препарат был зарегистрирован в 2017 г. в России и выведен на российский рынок в 2018 г.

В 2015 г. компания приступила к реализации проекта по трансферу производства препарата на заводе «Такеда» в г. Ярославле, в 2020 г. глубина локализации достигла стадии «готовая лекарственная форма». В этом же году «Такеда Россия» получила регистрационное удостоверение Минздрава России, подтверждающее право компании на производство инновационного препарата на заводе компании в г. Ярославле. Завод в Ярославле стал второй площадкой компании по выпуску готовых лекарственных форм этого препарата в мире.

Препарат иксазомиб включен в Российские и Международные клинические рекомендации [1] а его клинические и экономические преимущества обусловили обеспечение им пациентов за счет средств системы здравоохранения в 42 странах мира. Производство препарата на территории Российской Федерации будет способствовать тому, что пациенты с ММ смогут получать необходимое им лечение.


[1] Иксазомиб одобрен для применения Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) как орфанный препарат и в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном. Рекомендован NCCN [7], а также ESMO [8] с 2017 г. для лечения пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ. С 2018 г. препарат включен в Российские клинические рекомендации [9, 10].

О множественной миеломе

В настоящее время ММ является неизлечимым заболеванием и составляет 1 % среди всех злокачественных опухолей и 13 % в структуре опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей [1, 2]. Заболеваемость ММ в России составляет 2 случая на 100 000 человек, а смертность — 1,1 случая на 100 000 человек в год. Средний возраст пациентов, впервые заболевших ММ, приходится на 64 года [3]. Основная цель лечения больных ММ заключается в достижении максимально возможного ответа, длительном контроле над заболеванием при сохранении качества жизни пациентов.

За последние 15 лет в диагностике и терапии ММ произошли значительные улучшения, что приближает перевод заболевания из категории смертельных в категорию «хронических». По данным исследования SEER (программа «Течение, распространенность и исходы злокачественных новообразований»), у пациентов с ММ продемонстрировано улучшение 5-летней относительной выживаемости с ранее наблюдавшегося показателя около 27 до 50,2 % [4].

Однако, несмотря на улучшение показателей эффективности терапии, у подавляющего большинства пациентов на фоне проводимой противоопухолевой терапии в конечном итоге развивается рецидив заболевания и требуется последующее более интенсивное лечение. К сожалению, даже проведение высокодозной терапии с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток не предотвращает развитие рецидивов.

Стандартом лечения ММ в настоящее время становится модель длительной терапии, нацеленной на продолжительный контроль болезни, последовательное углубление ответа и пролонгирование выживаемости. Данные последних масштабных исследований и метаанализов показывают, что для лечения рефрактерных и рецидивирующих форм ММ комбинации из трех препаратов в большинстве ситуаций имеют несомненное преимущество по сравнению с двойными схемами, наиболее распространенной из которых является леналидомид + дексаметазон (примерно 70 % случаев) [5]. Максимальную эффективность продемонстрировали трехкомпонентные схемы, включающие комбинацию леналидомида и дексаметазона (Rd) с таргетными препаратами нового поколения.

Внедрение в рутинную клиническую практику трехкомпонентных схем для терапии первого рецидива позволит достичь длительного контроля над заболеванием, улучшая общую и выживаемость без прогрессирования.

Наиболее экономически выгодной трехкомпонентной схемой является комбинация на основе иксазомиба, которая демонстрирует эффективность и хорошую переносимость. По данным двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы, добавление иксазомиба к леналидомиду и дексаметазону существенно улучшает выживаемость без прогрессирования (на 35 %) у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ММ при минимальной дополнительной токсичности [6]. Пероральная схема максимально удобна для всех категорий больных и снижает затраты на терапию, связанные с госпитализацией. Данная схема терапии позволяет перевести заболевание в разряд «хронических» и контролируемых. Важно отметить, что использование препарата возможно у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией почек, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

О компании Takeda

Takeda Pharmaceutical Company Limited [TSE: 4502/NYSE:TAK] (далее — Takeda) — глобальная биофармацевтическая компания с фокусом на инновационные научные разработки. Научно-исследовательская деятельность компании направлена на разработку новых препаратов в ряде медицинских областей (онкологии, гастроэнтерологии, неврологии) и в лечении редких заболеваний, а также на целевые инвестиции в разработку вакцин и препаратов плазмы.

Компания с головным офисом в Японии занимает лидирующие позиции на мировом фармацевтическом рынке. Takeda стремится заботиться о здоровье и будущем пациентов, используя последние достижения науки для создания инновационных лекарственных средств. В фокусе внимания компании — разработка инновационных лекарственных средств, способствующих изменению жизни пациентов. Мы создаем передовые методы лечения на объединенной научно-исследовательской платформе компании, формируя перспективный портфель продуктов в нескольких терапевтических областях. Наши сотрудники, работающие более чем в 80 странах и регионах мира, преданы идее улучшения качества жизни пациентов.

Для получения дополнительной информации посетите наш сайт: www.takeda.com.

ООО «Такеда Фармасьютикалс» («Такеда Россия»), центральный офис расположен в Москве, входит в состав Takeda Pharmaceutical Company Limited (Осака, Япония). Более подробную информацию о «Такеда» в России вы можете найти на сайте: https://www.takeda.com/ru-ru.

Контакт для СМИ:

Анастасия Виноградова

+7(985)920-83-96

anastasiya.makarova@takeda.com

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Anderson KC, Alsina M, Atanackovic D, et al. NCCN Guidelines Insights: Multiple Myeloma, Version 3.2016. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(4):389–400.
  2. GLOBOCAN 2008: Cancer Incidence and Mortality Worldwide. Lyon: IARC Press; 2010.
  3. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2017. 250 с.
  4. SEER incidence and NCHS mortality statistics. Available from: http://seer.cancer.gov/statfacts/index.html (accessed 23.04.2021).
  5. Offidani M, Corvatta L, Gentili S. Triplet vs. doublet drug regimens for managing multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother. 2018;19(2):137–49. doi:1080/14656566.2017.1418856.
  6. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;374(17):1621–34.
  7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Multiple myeloma. Version 0. 2020. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma.pdf (accessed 23.04.2021).
  8. Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(Suppl 4):iv52–iv61. doi: 10.1093/annonc/mdx096.
  9. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. С. 213–41.
  10. Министерство здравоохранения РФ. Клинические рекомендации «Множественная миелома». 2018. Доступно по: https://legalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-mnozhestvennaja-mieloma-mm-u-vzroslykh-utv-minzdravom/ Ссылка активна на 23.04.2021.

Пресс-релиз компании Sanofi

Препарат Сарклиза® (изатуксимаб) зарегистрирован в России для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой.

Препарат Сарклиза® (изатуксимаб) зарегистрирован в России для терапии множественной миеломы (ММ). Согласно инструкции по применению, лекарственный препарат Сарклиза® показан в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном для лечения ММ у пациентов, которые получили как минимум два предшествующих режима терапии, включавших леналидомид и ингибитор протеасом [1].

ММ, или плазмоклеточная миелома (в редакции ВОЗ 2017 г.), — это В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Заболеваемость ММ составляет приблизительно 1 % среди всех злокачественных опухолей и до 15 % всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей. Средний возраст вновь заболевших — около 70 лет, распространенность заболевания среди населения моложе 40 лет не превышает 2 % [2]. В 2018 г. в России выявлено 4202 новых случая заболевания ММ, а стандартизованный показатель заболеваемости составил 1,66 на 100 000 населения. Зафиксировано 2773 случая смерти, стандартизованный показатель смертности составил 1,03 на 100 000 населения [3].

Изатуксимаб представляет собой моноклональное антитело, которое специфично связывается с внеклеточным эпитопом белка CD38 — трансмембранного гликопротеида, характеризующегося высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток ММ. Взаимодействие изатуксимаба и CD38 запускает механизмы, ведущие к гибели опухолевых клеток, экспрессирующих белок CD38 [4].

Изатуксимаб действует посредством IgG Fc-зависимых механизмов, включающих антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, антителозависимый клеточный фагоцитоз и комплементзависимую цитотоксичность. Кроме того, изатуксимаб может вызывать гибель опухолевых клеток путем индукции апоптоза посредством Fc-независимого механизма [4].

Одобрение препарата основано на результатах рандомизированного контролируемого исследования III фазы ICARIA-MM, направленного на изучение эффективности изатуксимаба в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном при лечении ММ у пациентов, уже получивших два предшествующих режима терапии на основе леналидомида и ингибитора протеасом [5].

Согласно дизайну исследования, пациенты с ММ были рандомизированы в две группы. Пациенты в исследуемой группе получали лечение изатуксимабом в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном, а пациенты в контрольной группе — комбинацией помалидомид + дексаметазон. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), по данным независимого комитета по оценке ответа. Изатуксимаб применялся в дозе 10 мг/кг внутривенно капельно каждую неделю в течение первого цикла и каждые 2 нед. во втором и последующих циклах терапии [5].

В общей сложности было рандомизировано 307 пациентов: 154 — в группу с добавлением изатуксимаба и 153 — в контрольную группу. При медиане периода наблюдения 11,6 мес. медиана ВБП составила 11,5 мес. в исследуемой группе и 6,5 мес. — в контрольной. Риск прогрессирования заболевания или смерти в группе с добавлением изатуксимаба по сравнению с контрольной группой был ниже на 40 % (отношение рисков 0,596; 95%-й доверительный интервал 0,44–0,81; = 0,001) [5]. Частота общего ответа составила 60 % в группе изатуксимаба и 35 % в контрольной группе (< 0,0001), а частота очень хорошего частичного и полного ответов — 32 и 9 % в группах изатуксимаба и контроля соответственно (< 0,0001). Ответ на терапию был более быстрым в группе изатуксимаба по сравнению с контрольной группой: медиана времени до наступления по меньшей мере частичного ответа составила 35 и 58 дней соответственно [5].

Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе с добавлением изатуксимаба и в контрольной группе соответственно были нейтропения (96,1 и 93,2 %), инфузионные реакции (38,2 и 0 %), пневмония (20 и 17 %), инфекции верхних дыхательных путей (28,3 и 17,4 %), диарея (25,7 и 19,5 %) и бронхит (23,7 и 8,7 %). Полная отмена лечения вследствие нежелательных явлений зарегистрирована у 7,2 % пациентов, получавших комбинацию изатуксимаб + помалидомид + дексаметазон, и у 12,8 % получавших комбинацию помалидомид + дексаметазон [6].

Лариса Павловна Менделеева, д-р мед. наук, профессор, руководитель управления по научной и образовательной работе, заведующая отделом высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ (Москва), прокомментировала: «Рецидив множественной миеломы у пациентов, получавших предшествующую терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом, может характеризоваться неблагоприятным прогнозом. Данной категории больных требуются новые варианты терапии. Изатуксимаб в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном — важная новая опция лечения пациентов с ММ, уже получавших ингибиторы протеасом и леналидомид. Для наших пациентов — это дополнительный шанс побороться с болезнью и провести больше времени со своими близкими».

Станислав Богдановский, генеральный менеджер «Санофи Джензайм» в Евразийском регионе, отметил: «Сарклиза® — это новый лекарственный препарат для лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой. Результаты исследования ICARIA-MM продемонстрировали, что применение изатуксимаба в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном увеличивало медиану выживаемости без прогрессирования почти до 1 года, что на 5 мес. больше, чем при применении комбинации помалидомид + дексаметазон у пациентов с ММ, которые получили как минимум два предшествующих режима терапии, включавших леналидомид и ингибитор протеасом [5]. Мы стараемся улучшить жизнь наших пациентов, продлить ее и повысить ее качество, именно поэтому поиск новых терапевтических решений — основа нашей деятельности».

О компании «Санофи»

«Санофи» — глобальная биофармацевтическая компания, миссия которой — оказывать поддержку тем, кто сталкивается с различными проблемами со здоровьем.

С помощью наших вакцин мы стремимся защищать людей от болезней, а наши препараты помогают облегчить течение многих заболеваний и повысить качество жизни пациентов как с редкими, так и распространенными хроническими заболеваниями.

Более 100 000 сотрудников «Санофи» в 100 странах мира ежедневно работают для того, чтобы превращать научные инновации в конкретные решения в области здравоохранения.

Контакты для СМИ

«Санофи» Россия

Отдел коммуникаций

E-mail: Sanofi.Russia@sanofi.com

www.sanofi.ru

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Государственный реестр лекарственных средств. Регистрационное удостоверение Сарклиза® ЛП-006430 от 27.08.2020. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c754e935-ad28-4c1d-a643-0564811a2a00&t=. Ссылка активна на 12.04.2021 г.
  2. Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга «Национальное гематологическое общество», Региональная общественная организация «Общество онкогематологов». Клинические рекомендации: множественная миелома. 2020 г. Доступно по: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/12/mnozhestvennaja_mieloma.pdf%3D%3D&lang=ru. Ссылка активна на 12.04.2021.
  3. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с.
  4. Сарклиза® (инструкция по медицинскому применению). Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/sarkliza. Ссылка активна на 12.04.2021.
  5. Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;394(10214):2096–107. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32556-5.
  6. Supplement to: Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. 2019. Published online Nov 14. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32556-5.

Пресс-релиз компании AstraZeneca

Таргетная монотерапия препаратом Калквенс® (акалабрутиниб) рекомендована Национальным институтом здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) для пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом.

30 марта 2021 г.

Компания «АстраЗенека» объявила, что разработанный ею препарат Калквенс® (акалабрутиниб) рекомендован Национальным институтом здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) для применения в Национальной службе здравоохранения Англии (NHS) для терапии хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ). По оценкам NICE, ежегодно около 2400 пациентов будут соответствовать установленным критериям для назначения акалабрутиниба. Эти рекомендации также будут приняты NHS Уэльса и Северной Ирландии.

В частности, акалабрутиниб, ингибитор тирозинкиназы Брутона второго поколения, рекомендуется в качестве варианта монотерапии у взрослых пациентов со следующими состояниями:

  • ранее не получавшие лечения пациенты с ХЛЛ, которые считаются подверженными высокому риску из-за определенных генетических характеристик (делеция 17p или мутация гена TP53);
  • ранее не получавшие лечения пациенты с ХЛЛ, которые не относятся к группе высокого риска (отсутствие делеции 17p или мутации гена TP53) и не могут получать флударабин + циклофосфамид и ритуксимаб (FCR) или бендамустин + ритуксимаб (BR);
  • пациенты с ХЛЛ, получавшие ранее лечение.

Впервые пациенты, ранее не получавшие терапии по поводу ХЛЛ, не относящиеся к группе высокого риска и которые не могут получать стандартную химиотерапию, получат доступ к таргетной пероральной монотерапии ингибитором BTK, при этом важно отметить, что проводимое лечение не требует госпитализации. Ранее стандартное лечение представляло собой комбинированную терапию с внутривенным введением препаратов в стационаре. Другие пациенты с ХЛЛ имеют доступ к терапии ингибиторами BTK с 2017 г. [1].

Комментируя объявление, Анна Шух (Anna Schuh), доцент и почетный консультант-гематолог Оксфордского университета, отметила: «Данные рекомендации NICE могут улучшить исходы заболеваний у тысяч пациентов с ХЛЛ в Великобритании. Выраженная потребность в эффективных таргетных методах лечения, которые хорошо переносятся и не требуют многократных посещений больницы, особенно у пациентов, впервые получающих терапию, до сих пор не была удовлетворена. Акалабрутиниб, как правило, хорошо переносится и поэтому представляет собой новый долгожданный вариант лечения для пожилых и ослабленных пациентов. Поэтому рекомендации NICE — отличная новость для всего сообщества, занимающегося терапией ХЛЛ».

Рекомендации по применению акалабрутиниба основаны на положительных результатах 2 клинических исследований III фазы: ELEVATE-TN с участием пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, и ASCEND с участием пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ. Эти оба исследования показали, что акалабрутиниб значимо снижает относительный риск прогрессирования заболевания по отношению к группам сравнения как при терапии первой линии (пациенты, ранее не получавшие лечения), так и в группе пациентов с ХЛЛ, ранее получавших лечение. Акалабрутиниб в целом хорошо переносился в обоих исследованиях.

ХЛЛ является наиболее распространенным типом лейкоза у взрослых, и вероятность развития ХЛЛ у мужчин почти в 2 раза выше, чем у женщин [2]. 41 % случаев приходятся на людей в возрасте 75 лет и старше [3]. По оценкам, в Великобритании ежегодно регистрируется около 3800–4500 новых случаев ХЛЛ.

Марк Окленд (Marc Auckland), председатель Общества поддержки пациентов с ХЛЛ, пояснил, что это решение означает для сообщества пациентов: «ХЛЛ — это неизлечимый вид лейкоза, который всего несколько лет назад можно было лечить только с помощью стандартной химиотерапии. Новые таргетные пероральные препараты расширяют возможности для лечения этого заболевания, которым страдают более 20 000 человек по всей Великобритании.

Рекомендации NICE по применению акалабрутиниба расширяют возможности лечения для многих людей с ХЛЛ, при этом некоторые пациенты впервые получили доступ к терапии ингибитором BTK. Это большой шаг вперед, и нынешняя задача состоит в том, чтобы разработать эффективную последовательность применения различных препаратов для сдерживания этого хронического заболевания».

Том Кит-Роуч (Tom Keith-Roach), президент компании «АстраЗенека» в Великобритании, подчеркнул: «Можно только приветствовать сегодняшнее решение NICE о предоставлении доступа к акалабрутинибу. Национальная служба здравоохранения (NHS) взяла на себя обязательство значительно улучшить результаты лечения онкологических пациентов, а обеспечение доступа к лекарствам прецизионной медицины, таким как акалабрутиниб, станет важной частью восстановления здравоохранения после пандемии COVID-19».

Арун Кришна (Arun Krishna), руководитель отделения онкологии компании «АстраЗенека» в Великобритании, отметила: «До недавнего времени стандартным лечением пациентов с ХЛЛ и низким функциональным статусом, ранее не получавших лечения и не относящихся к группе высокого риска, была иммунохимиотерапия, которая проводилась в стационаре.

Пандемия COVID-19 обострила потребность в эффективных методах лечения, которые можно было бы проводить дома. В ответ компания «АстраЗенека» в апреле 2020 г. предоставила доступ к акалабрутинибу на ранней стадии заболевания для пациентов из популяции, для которой этот препарат имеет большое значение. Согласно последним новостям от NICE, этот препарат теперь будет постоянно доступен для пациентов с ХЛЛ в рамках NHS, что поможет улучшить результаты лечения пациентов, вынужденных жить с этим заболеванием».

Акалабрутиниб был зарегистрирован для использования в Великобритании и других странах Европы в ноябре 2020 г. в качестве монотерапии или в комбинации с обинутузумабом для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, а также в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ, которые ранее получали по крайней мере один вид терапии [4].

Дополнительная информация о данных клинических исследований, оценивающих профиль эффективности и безопасности акалабрутиниба, представлена ниже, а полную общую характеристику лекарственного препарата можно найти на сайте: https://www.medicines.org.uk/emc/product/11917/smpc.

О хроническом лимфоцитарном лейкозе

При ХЛЛ слишком много стволовых клеток крови в костном мозге превращается в атипичные лимфоциты, и эти атипичные клетки не справляются с инфекциями. По мере увеличения количества атипичных клеток остается меньше места для здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это может привести к развитию анемии, инфекций и кровотечений [5].

Хотя ХЛЛ характеризуется более высокой выживаемостью, чем многие другие виды лейкоза, это заболевание неизлечимо, а проблемы, связанные с ним, чрезвычайно сложны [6]. Физические симптомы, изнуряющие пациента, включают слабость, утомляемость, потерю массы тела, лихорадку, озноб, ночную потливость, увеличение лимфатических узлов и боль в области живота. Психическое здоровье пациента часто страдает из-за тревожности и депрессии, связанных с этим состоянием [7].

О препарате акалабрутиниб

Акалабрутиниб является селективным ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK). Препарат ковалентно связывается с BTK, тем самым подавляя ее активность [8]. Активация BTK в В-лимфоцитах способствует их пролиферации, а также необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Акалабрутиниб оценивался в 2 клинических исследованиях III фазы:

  • Данные исследования ELEVATE-TN, в котором оценивалось использование акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом или в качестве монотерапии у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, показали, что акалабрутиниб значимо увеличивал выживаемость без прогрессирования по сравнению с комбинацией хлорамбуцила и обинутузумаба. Расчетная выживаемость без прогрессирования через 24 мес. составила 93 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 87–96 %) в группе акалабрутиниба + обинутузумаб, 87 % (95% ДИ 81–92 %) в группе монотерапии акалабрутинибом и 47 % (95% ДИ 39–55 %) в группе обинутузумаба  + хлорамбуцил. Отношение рисков (ОР) для выживаемости без прогрессирования заболевания при сравнении монотерапии акалабрутинибом и комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил составляло 0,20 (95% ДИ 0,13–0,3; < 0,0001).
  • Исследование ASCEND, оценивавшее использование акалабрутиниба у пациентов с ранее леченным (рецидивирующим или рефрактерным) ХЛЛ, показало, что акалабрутиниб снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 69 % по сравнению с терапией по выбору врача: ритуксимаб в комбинации с иделалисибом или бендамустином (ОР 0,31; 95% ДИ 0,20–0,49; < 0,0001).

Профиль безопасности акалабрутиниба:

  • Наиболее частыми (≥ 20 %) нежелательными явлениями (НЯ) любой степени у пациентов, принимавших акалабрутиниб в качестве монотерапии, были инфекции (66,7 %), головная боль (37,8 %), диарея (36,7 %), кровоподтеки (34,1 %), скелетно-мышечная боль (33,1 %), тошнота (21,7 %), утомляемость (21,3 %), кашель (21 %) и сыпь (20,3 %). Наиболее частыми (≥ 5 %) НЯ ≥ III степени были инфекции (17,6 %), лейкопения (14,3 %), нейтропения (14,2 %) и анемия (7,8 %).
  • Наиболее частыми (≥ 20 %) НЯ любой степени у пациентов, получавших комбинированную терапию с акалабрутинибом, были инфекции (74 %), скелетно-мышечная боль (44,8 %), диарея (43,9 %), головная боль (43 %), лейкопения (31,8 %), нейтропения (31,8 %), кашель (30,5 %), утомляемость (30,5 %), артралгия (26,9 %), тошнота (26,9 %), головокружение (23,8 %) и запор (20,2 %). Наиболее частыми (≥ 5 %) НЯ ≥ III степени были лейкопения (30 %), нейтропения (30 %), инфекции (21,5 %), тромбоцитопения (9 %) и анемия (5,8 %).

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» (LSE/STO/Nasdaq: AZN) является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире.

Следите за новостями компании на сайте: astrazeneca.ru и Twitter @AstraZeneca.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. NICE Guidance. Ibrutinib for previously treated chronic lymphocytic leukaemia and untreated chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion or TP53 mutation. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ta429/resources/ibrutinib-for-previously-treated-chronic-lymphocytic-leukaemia-and-untreated-chronic-lymphocytic-leukaemia-with-17p-deletion-or-tp53-mutation-pdf-82604672090053 (accessed 30.03.2021).
  2. Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and small lymphocytic lymphoma (SLL). Available from: https://lymphoma-action.org.uk/types-lymphoma/chronic-lymphocytic-leukaemia-cll-and-small-lymphocytic-lymphoma-sll#:~:text=Around%203%2C500%20to%204%2C000%20people,is%20rare%20in%20young%20people (accessed 30.03.2021).
  3. Cancer Research UK. Cancer Statistics: CLL. Available from: https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/leukaemia-cll#heading-One (accessed 30.03.2021).
  4. Calquence 100 mg hard capsules (package insert). Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/product/11917/smpc (accessed 30.03.2021).
  5. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. Available from: www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq (accessed 30.03.2021).
  6. Survival Rates and Outlook for Chronic Lymphocytic Leukemia. Available from: https://www.healthline.com/health/chronic-lymphocytic-leukemia-outlook#survival-rate (accessed 30.03.2021).
  7. The Emotional Impact of Watch and Wait for CLL. EHA 2019 poster. Available from: https://media.leukaemiacare.org.uk/wp-content/uploads/The-Emotional-Impact-of-Watch-and-Wait-for-CLL-EHA-2019-Poster.pdf (accessed 30.03.2021).
  8. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(1):21. doi: 10.1186/s13045-016-0250-9.

Улучшение результатов лечения пациентов cо множественной миеломой, не являющихся кандидатами на ВДХТ с аутоТГСК, с использованием новых подходов в ранних линиях терапии (встреча экспертной группы)

ПРЕДСЕДАТЕЛЬ ЭКСПЕРТНОЙ ГРУППЫ:

Лариса Павловна Менделеева — д-р мед. наук, профессор, заместитель генерального директора по научной работе и инновациям ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, г. Москва.

ЭКСПЕРТЫ:

Вадим Вадимович Птушкин — д-р мед. наук, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, главный внештатный специалист-гематолог ДЗ г. Москвы, заместитель главного врача по гематологии ГКБ им. С.П. Боткина.

Максим Валерьевич Соловьев — канд. мед. наук, заведующий отделением интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, г. Москва.

Сергей Вячеславович Семочкин — д-р мед. наук, профессор кафедры онкологии и гематологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва.

Станислав Семенович Бессмельцев — д-р мед. наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России, г. Санкт-Петербург.

Камиль Даниялович Капланов — заведующий отделением гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», главный гематолог Комитета по здравоохранению администрации Волгоградской области, г. Волгоград.

Андрей Александрович Мацуга — врач-гематолог, главный внештатный гематолог МУ «Управление здравоохранения г. Ростова-на-Дону».

Валентина Захаровна Молоствова — главный внештатный гематолог МЗ ДФО, заместитель главного врача по терапии, Краевая клиническая больница № 1, г. Хабаровск.

Елена Евгеньевна Зинина — главный внештатный специалист гематолог ДЗ Ханты-Мансийского автономного округа Югры, заведующий отделением гематологии Центра клинико-диагностического (гематологии) Ханты-Мансийского автономного округа Югры.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Множественная миелома: клинические рекомендации. (электронный ресурс) Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/122. Ссылка активна на 05.2020.

  2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2019. 250 с.

  3. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 1975–2007. Available from: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007/ (accessed 6.05.2020).

  4. Usmani SZ, Weiss BM, Plesner T, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2016;128(1):37–44.

  5. Дарзалекс® (инструкция по медицинскому применению). Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/darzalex. Ссылка активна на 07.2020.

  6. Facon T, Kumar S, Plesner T, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma. N Engl J Med. 2019;380(22):2104–15.

  7. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M, et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone for untreated myeloma. N Engl J Med. 2018;378(6):1518–28.

  8. Weisel KC, Sonneveld P, Mateos MV, et al. Oral presentation at the 61st annual meeting of the American Society of Hematology (ASH). Orlando, Fl. December 7–10, 2019. #3192.

  9. Kaufman JL, Dimopoulos MA, Leiba M, et al. Efficacy and safety of daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone (D-Rd) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): updated subgroup analysis of POLLUX based on cytogenetic risk. J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):8038.

Прорывной гемолиз как актуальная проблема таргетной терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии (резолюция совета экспертов)

ЭКСПЕРТЫ:

Ирина Александровна Вилюм — ассистент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины, ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, член отделения ISPOR, член Ассоциации специалистов в области оценки технологии здравоохранения, г. Санкт-Петербург.

Мария Алексеевна Виноградова — канд. мед. наук, руководитель отделения репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии, НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, г. Москва.

Татьяна Семеновна Капорская — канд. мед. наук, руководитель отделения гематологии, Областная клиническая больница, г. Иркутск.

Татьяна Семеновна Константинова — канд. мед. наук, руководитель отделения гематологии, Областная клиническая больница № 1, г. Екатеринбург.

Александр Дмитриевич Кулагин — д-р мед. наук, профессор кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, г. Санкт-Петербург.

Галина Борисовна Кучма — канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской терапии и эндокринологии, Оренбургский государственный медицинский университет, г. Оренбург.

Елена Алексеевна Лукина — д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения орфанных заболеваний, НМИЦ гематологии, г. Москва.

Елена Алексеевна Михайлова — д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения, НМИЦ гематологии, г. Москва.

Валентина Захаровна Молоствова — заместитель главного врача по терапии, клинический руководитель отделения гематологии и химиотерапии, Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева, г. Хабаровск.

Вадим Вадимович Птушкин — д-р мед. наук, профессор, заместитель главного врача по гематологии, Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, г. Москва.

Ольга Дмитриевна Сердюк — руководитель отделения гематологии, Краевой клинический онкологический диспансер № 1, г. Краснодар.


20 декабря 2019 г. в Москве состоялся совет экспертов, в ходе которого ведущие специалисты обсудили актуальную проблему прорывного внутрисосудистого гемолиза на фоне современной таргетной терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) с целью дальнейшего улучшения результатов лечения в России. Собранию совета экспертов предшествовало дистанционное анкетирование специалистов по реальной клинической практике длительной антикомплементарной терапии ПНГ.

В совещании приняли участие гематологи федеральных и региональных центров: Мария Алексеевна Виноградова, Татьяна Семеновна Капорская, Татьяна Семеновна Константинова, Александр Дмитриевич Кулагин, Галина Борисовна Кучма, Елена Алексеевна Лукина, Елена Алексеевна Михайлова, Валентина Захаровна Молоствова, Вадим Вадимович Птушкин, Ольга Дмитриевна Сердюк, а также специалист в области оценки технологий здравоохранения Ирина Александровна Вилюм.

Советом экспертов были рассмотрены следующие аспекты патогенетической терапии ПНГ:

  • причины недостаточной эффективности таргетной терапии ПНГ;
  • проблема прорывного внутрисосудистого гемолиза на фоне современной терапии ПНГ;
  • клинико-экономические последствия прорывного гемолиза у пациентов с ПНГ, получающих терапию экулизумабом;
  • клиническая тактика в случае прорывного гемолиза и возможные пути улучшения таргетного контроля гемолиза при ПНГ.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) является редким клональным заболеванием крови, характеризуется хроническим внутрисосудистым гемолизом, костномозговой недостаточностью, угрожающими жизни тромбозами и другими тяжелыми осложнениями.

С 2012 г. в России современным методом терапии внутрисосудистого гемолиза при ПНГ является использование экулизумаба, представляющего собой гуманизированное моноклональное антитело против С5-компонента системы комплемента. Длительность лечения экулизумабом у ряда больных ПНГ в России превышает 7 лет.

По данным отечественных и зарубежных публикаций, около 1/3 пациентов с ПНГ имеет лишь субоптимальный ответ на терапию экулизумабом. Основной вклад в недостаточную эффективность экулизумаба при ПНГ вносят следующие причины и механизмы: прорывной внутрисосудистый гемолиз, экстраваскулярный гемолиз (опсонизация эритроцитов с фенотипом ПНГ за счет активного связывания фрагментов C3 и последующее повышенное разрушение эритроцитов в селезенке и печени) и нарушения кроветворения (недостаточность костного мозга, клональная эволюция).

Накопленный опыт антикомплементарной терапии позволил включить в новую редакцию «Клинических рекомендаций по диагностике и лечению ПНГ» следующие термины.

Прорывной гемолиз — это утрата контроля внутрисосудистого гемолиза, в т. ч. с развитием гемолитического криза, на фоне регулярной патогенетической терапии ПНГ.

Фармакокинетический прорывной гемолиз (ФК) развивается у пациентов с индивидуальными параметрами снижения концентрации экулизумаба за 1–4 дня до очередного введения препарата в поддерживающей фазе.

Фармакодинамический прорывной гемолиз (ФД) связан с комплемент-активирующими состояниями (инфекции, операции, беременность и др.) и может развиваться у любого пациента.

Эксперты, представляющие федеральные центры и крупные регионы России, обсудив результаты проведенного анкетирования, а также опираясь на современные данные НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова о долгосрочной эффективности терапии экулизумабом, сделали следующие выводы.

  • В реальной клинической практике до 30 % пациентов с ПНГ имеют субоптимальный контроль гемолиза и нуждаются в коррекции терапевтической тактики.
  • ФК прорывной гемолиз является частой причиной недостаточной эффективности экулизумаба при ПНГ.
  • До 15 % пациентов с ПНГ демонстрируют ФК прорывной гемолиз. Коррекция лечения в этом случае предполагает сокращение интервала между введениями стандартной дозы 900 мг экулизумаба до 10–12 дней или увеличение дозы до 1200 мг каждые 14 дней. Уменьшение интервала между введениями до 12–10 дней остается более доступной опцией в реальной клинической практике (у каждого второго пациента возникает необходимость сокращения интервала), но создает ряд неудобств в связи с графиком инфузий препарата. Данная тактика позволяет добиться контроля прорывного гемолиза не у всех пациентов, у около 30 % больных требуется увеличение дозы до 1200 мг. У небольшой группы пациентов с ФК/ФД прорывным гемолизом (~10 %) приходится одновременно сокращать интервал и повышать дозу экулизумаба до 1200–1500 мг.

Эксперты наблюдали развитие симптомов и осложнений при возникновении прорывного гемолиза (утомляемость, слабость, боль в животе, эпизоды острого повреждения почек, тромбозы). До 50 % пациентов, по мнению экспертов, нуждаются в гемотрансфузиях в связи с прорывным гемолизом. В ряде регионов из-за ограниченного доступа к экулизумабу нет возможности ни увеличить дозу, ни сократить интервал. В таких случаях потребность в гемотрансфузиях повышается. Прорывной гемолиз зачастую требует госпитализации пациентов в стационар и назначения дополнительной терапии для стабилизации состояния.

Эксперты приняли во внимание результаты фармакоэкономического анализа последствий прорывного гемолиза у пациентов с ПНГ, получающих терапию экулизумабом, подготовленного на кафедре клинической фармакологии и доказательной медицины ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. При моделировании распространенности ПНГ и учете текущих показаний патогенетическая терапия экулизумабом в России, в т. ч. с использованием биоаналога, требует значительных средств бюджета — до 13,5 млрд рублей в год. Показано, что коррекция терапии при развитии прорывного гемолиза (увеличение дозы, сокращение интервалов между введениями или одновременное использование подобных приемов) закономерно влечет за собой рост затрат на патогенетическую терапию в 1,8 раза в расчете на 1 пациента. Для снижения издержек предложено начинать коррекцию терапии с увеличения дозировки экулизумаба как более экономичного подхода и только при сохранении случаев прорывных гемолизов использовать тактику сокращения интервалов. Дополнительно отмечено, что использование пролонгированного ингибитора С5-компонента комплемента, отличного по фармакокинетическим характеристикам, может быть способом решения проблем, связанных с экономическими последствиями развития эпизодов прорывного гемолиза при терапии экулизумабом. Эксперты рекомендовали продолжить изучение этого вопроса и провести дополнительный анализ.

Принимая во внимание актуальность проблемы прорывного гемолиза и развитие таргетного контроля гемолиза при ПНГ, эксперты обсудили результаты ключевых клинических исследований нового пролонгированного ингибитора С5-компонента комплемента равулизумаба по сравнению с экулизумабом у взрослых пациентов с ПНГ и пришли к следующим выводам.

  1. В случае ФК прорывного гемолиза может быть рекомендовано использование пролонгированного ингибитора комплемента для улучшения таргетного контроля внутрисосудистого гемолиза и профилактики развития угрожающих жизни осложнений ПНГ.
  2. Равулизумаб может быть рекомендован для лечения ПНГ у 10–15 % пациентов, испытывающих ФК прорывной гемолиз. Равулизумаб сохраняет эффективность, равную экулизумабу, при более редком режиме введения (1 раз в 2 мес.). Он быстро (к концу первой инфузии) и стойко (С5 < 0,5 мкг/мл) ингибирует свободный С5 на протяжении 52-недельного периода. В исследованиях равулизумаба не зарегистрированы случаи ФК прорывного гемолиза, связанные с уровнем свободного C5 ≥ 0,5 мкг/мл, а перевод пациентов с экулизумаба на равулизумаб приводил к существенному уменьшению частоты ФК прорывного гемолиза, что, вероятно, обусловлено улучшением контроля свободного С5. Редкие события ФД прорывного гемолиза на фоне лечения равулизумабом связаны с развитием инфекции. Эффективное лечение инфекции купирует эпизод и не приводит к отказу от лечения.
  3. Равулизумаб может быть рекомендован к включению в «Клинические рекомендации по диагностике и лечению ПНГ» с момента регистрации в России.
  4. Терапия равулизумабом может служить индивидуальным показанием к назначению в следующих клинических группах пациентов: работающие пациенты, профессиональная деятельность которых не позволяет регулярные пропуски работы (каждые 14 дней); пациенты, проживающие на отдаленных территориях, что резко затрудняет проведение внутривенных инфузий каждые 14 дней; пациенты с отсутствием или резко затрудненным венозным доступом.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28.[Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncohematology. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28. (In Russ)]

  2. Kulagin A, Klimova O, Rudakova T, et al. Benefits and limitations of long-term eculizumab treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): Real-world data from large cohort study in Russia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2018;132:2589. doi: 10.1182/blood-2018-99-120139.

  3. De Fontbrune F, De Latour R. Ten years of clinical experience with eculizumab in patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Semin Hematol. 2018;55(3):124–9. doi: 10.1053/j.seminhematol.2018.04.001.

  4. Lee JW, de Fontbrune FS, Lee LWL, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood. 2019;133(6):530–9. doi: 1182/blood-2018-09-876136.

  5. Kulasekararaj AG, Hill A, Rottinghaus ST, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor–experienced adult patients with PNH: the 302 study. 2019;133(6):540–549. doi: 10.1182/blood-2018-09-876805.

  6. Hill A, Piatek CI, de Latour RP, et al. Breakthrough Hemolysis in Adult Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Treated with Ravulizumab: Results of a 52-Week Extension from Two Phase 3 Studies. Blood. 2019;134(Suppl 1):952. doi: 10.1182/blood-2019-128929.

Некролог памяти Г.И. Козинца

ГЕННАДИЙ ИВАНОВИЧ КОЗИНЕЦ (14.10.1931 — 23.02.2020)

23 февраля 2020 г. на 89-м году жизни скончался Геннадий Иванович Козинец — заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор.

Выпускник военно-медицинского факультета при Куйбышевском медицинском институте, военный врач, Геннадий Иванович Козинец в 1958 г. после службы в армии стал младшим научным сотрудником радиобиологической лаборатории Центрального ордена Ленина института переливания крови (ЦОЛИПК). Защитив кандидатскую диссертацию, был назначен заведующим отделением компонентов крови, одновременно исполняя на общественных началах обязанности главного врача станции переливания крови ЦОЛИПК. Приняв в 1973 г. от профессора Э.И. Терентьевой лабораторию гемоцитологии, Г.И. Козинец сделал ее ведущей лабораторией страны.

Более 50 лет Геннадий Иванович занимался изучением морфофункциональных свойств клеток костного мозга и крови человека, используя для этого методы современного цитологического анализа. Существенную часть своей научной судьбы он посвятил изучению крови космонавтов, а также специалистов, непосредственно работающих с ракетной техникой. Ученый достойно представлял Советский Союз в Международном агентстве по атомной энергетике (Австрия). При его непосредственном участии была создана международная программа по исследованию действия различных видов ионизирующего излучения на клетки крови. Г.И. Козинец был одним из авторов и редактором «Руководства по радиационной гематологии» (1971) — первой книги, выпущенной совместно ВОЗ и МАГАТЭ.

Степень доктора медицинских наук Геннадий Иванович получил после защиты диссертации «Функционально-морфологические исследования лимфоцитов периферической крови в норме и при некоторых заболеваниях системы крови» в 1973 г. Геннадий Иванович — автор более 500 научных работ, в т. ч. 40 монографий, глав в руководствах и справочниках, 24 патентов на изобретения. Выдающийся исследователь, гематолог и педагог, он воспитал целую плеяду кандидатов и докторов наук.

Несмотря на болезнь, Геннадий Иванович активно и плодотворно работал до последних дней своей жизни. Основные труды Г.И. Козинца навсегда останутся в архиве мировой медицины. Его книги «Учебник по гематологии» (2018), «Гематологический атлас. Настольное руководство врача-лаборанта» (2017), «Гемоглобин и спорт» (2016), «Цветной атлас клеток системы крови» (2016) и «Кровь» (2014) сегодня являются настольными для врачей и научных работников.

Научную судьбу и педагогическую деятельность Геннадия Ивановича можно считать счастливыми. Ученики и последователи продолжат разработку его идей. Светлая память о нем навсегда останется в душе его родных, учеников и коллег.

Читать статью в PDF

Пресс-релиз компании AbbVie

Компания AbbVie объявляет об одобрении Министерством здравоохранения Российский Федерации применения препарата Венклекста (венетоклакс) в составе комбинированной схемы лечения, не содержащей химиотерапевтических препаратов, для пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечения [17].

  • Одобрение основано на результатах клинического исследования CLL14 III фазы препарата Венклекста (венетоклакс) в сочетании с обинутузумабом. CLL14 — рандомизированное клиническое исследование, в котором проводилась оценка эффективности и безопасности фиксированного по времени курса (1 год) комбинации венетоклакса и обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших терапии. Данная комбинация не содержит химиотерапевтических препаратов.
  • Длительность терапии составила 12 мес., при этом у большинства (88 %) пациентов не отмечено прогрессирования заболевания в течение 24 мес. последующего наблюдения [16].

 

AbbVie, глобальная научно-исследовательская биофармацевтическая компания, объявила 6 февраля 2019 г., что Министерство здравоохранения РФ одобрило препарат Венклекста (венетоклакс) к использованию в комбинации с обинутузумабом (ГАЗИВА®) у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), которые ранее не получали лечения [1]. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) присвоило данной комбинированной схеме лечения статус принципиально нового терапевтического подхода. Результаты исследований этой комбинации были представлены в приоритетном порядке в рамках пилотной программы Real-Time Oncology Review (RTOR), что привело к получению одобрения чуть более чем через 2 мес. после подачи полностью оформленной заявки.

«Одобрение нового показания препарата венетоклакс в комбинации с обинутузумабом обладает рядом преимуществ: фиксированный курс терапии одновременно с высоким уровнем достижения негативного статуса минимальной остаточной болезни открывает новые возможности терапии у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения», — говорит И.В. Поддубная, академик РАН, д-р мед. наук, профессор, проректор по учебной работе и международному сотрудничеству, зав. кафедрой онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, председатель Российского общества онкогематологов.

Клиническое исследование CLL14 продемонстрировало высокую выживаемость без прогрессирования (ВБП; время от начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти) по оценке независимого экспертного комитета у пациентов, получавших препарат Венклекста в комбинации с обинутузумабом, по сравнению с пациентами, получавшими хлорамбуцил в комбинации с обинутузумабом (широко используемый стандарт терапии). Медиана последующего наблюдения пациентов составила 28 мес. (диапазон 0,1–36 мес.). При лечении препаратом Венклекста в комбинации с обинутузумабом отмечалось снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 67 % по сравнению с комбинацией хлорамбуцил + обинутузумаб (отношение рисков 0,33; 95%-й доверительный интервал 0,22–0,51; < 0,0001) [1, 16]. Медиана ВБП не была достигнута ни в одной из групп лечения [16]. Негативный статус минимальной остаточной болезни (МОБ-негативность — практически полное отсутствие опухолевых клеток в крови или костном мозге) оценивался как вторичная конечная точка и устанавливался в случае, если при использовании чувствительных аналитических методов на 10 000 лейкоцитов было обнаружено менее 1 клетки ХЛЛ. Более высокая частота негативного статуса МОБ наблюдалась при использовании комбинации Венклекста + обинутузумаб по сравнению с комбинацией обинутузумаб + хлорамбуцил как в костном мозге (57 vs 17 %; < 0,0001), так и в периферической крови (76 vs 35 %; < 0,0001) через 3 мес. после завершения лечения [1, 16].

В клиническом исследовании CLL14 нежелательные явления соответствовали известному профилю безопасности препаратов Венклекста и обинутузумаб. О серьезных нежелательных реакциях сообщалось у 49 % пациентов в группе препарата Венклекста + обинутузумаб, чаще всего отмечалась фебрильная нейтропения и пневмония (по 5 %). Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 15 %) любой степени тяжести были нейтропения (60 %), диарея (28 %), слабость (21 %), тошнота (19 %), анемия (17 %) и инфекция верхних дыхательных путей (17 %) [1, 16].

Препарат Венклекста — пероральный ингибитор регулятора апоптоза BCL-2, 5 раз получал статус принципиально нового лекарственного средства от FDA [2–6].

О хроническом лимфоцитарном лейкозе

ХЛЛ представляет собой медленно прогрессирующее злокачественное заболевание костного мозга и крови, при котором лейкоциты, называемые B-лимфоцитами, становятся злокачественными и чрезмерно размножаются [7]. В США ежегодно на ХЛЛ приходится более 20 000 вновь диагностированных случаев лейкозов [7].

О клиническом исследовании CLL14

В проспективном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании CLL14 III фазы, которое проводилось в тесном сотрудничестве с Германской исследовательской группой ХЛЛ (DCLLSG), оценивалась эффективность и безопасность комбинированной терапии препаратами Венклекста и обинутузумаб (n = 216) по сравнению с комбинацией обинутузумаба и хлорамбуцила (n = 216) у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, и сопутствующими заболеваниями (общий балл по шкале оценки числа и тяжести сопутствующих заболеваний [CIRS] > 6 или клиренс креатинина < 70 мл/мин). Лечение препаратом Венклекста проводилось в течение 12 мес. в комбинации с 6 циклами обинутузумаба. В клиническое исследование включено 432 пациента, которые ранее не получали лечения в соответствии с критериями Международного рабочего совещания по хроническому лимфоцитарному лейкозу (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL). Эффективность лечения оценивалась по ВБП по оценке независимого экспертного комитета (IRC) [1, 8].

Ключевыми вторичными конечными точками были негативный статус МОБ в периферической крови и костном мозге, частота достижения общего ответа, негативный статус МОБ в крови и костном мозге при полном ответе и общая выживаемость [8].

О препарате Венклекста

Препарат Венклекста — это инновационный препарат, который избирательно связывает и ингибирует белок — регулятор апоптоза BCL-2. При некоторых гемобластозах BCL-2 препятствует естественной гибели опухолевых клеток или процессу саморазрушения, называемого апоптозом. Мишенью препарата Венклекста является белок BCL-2, т. е. действие препарата направлено на восстановление процесса апоптоза [1, 17].

Препарат Венклекста разрабатывается компаниями AbbVie и Roche. В США препарат выводят на рынок совместно AbbVie и компания Genetech, входящая в Roche Group, а за пределами США — компания AbbVie. Вместе компании активно занимаются исследованиями BCL-2 и изучают действие венетоклакса в клинических исследованиях при различных гемобластозах и других онкологических заболеваниях. Венетоклакс исследуется при некоторых опухолевых заболеваниях кроветворной и лимфоидной тканей, включая острые миелоидные лейкозы (ОМЛ), множественную миелому, неходжкинские лимфомы и миелодиспластический синдром [9–13].

В апреле 2016 г. FDA впервые по ускоренной процедуре одобрило препарат Венклекста для лечения больных ХЛЛ с делецией 17p, что было подтверждено рекомендованными FDA тестами, которые ранее получили по крайней мере 1 курс терапии [14]. FDA одобрило это показание на основании частоты общего ответа [14]. Согласно результатам клинического исследования MURANO, в июне 2018 г. препарат Венклекста зарегистрирован для лечения пациентов с ХЛЛ с или без делеции 17p, которые ранее получили по крайней мере 1 курс терапии [1]. В ноябре 2018 г. одобрено применение препарата Венклекста в комбинации с азацитидином, или с децитабином, или с цитарабином в малых дозах для лечения впервые диагностированного ОМЛ у пациентов в возрасте 75 лет и старше или у пациентов с сопутствующими заболеваниями, при которых противопоказана стандартная химиотерапия [15].

Венетоклакс одобрен более чем в 50 странах, включая США. Компания AbbVie совместно с компанией Roche на данный момент работают с регуляторными органами по всему миру, чтобы данный препарат стал доступен всем нуждающимся пациентам.

Полную инструкцию по применению препарата Венклекста в России, включая информацию для пациентов, можно найти на сайте Государственного реестра лекарственных средств (https://grls.rosminzdrav.ru) [17]. В разных странах рекомендации по назначению препарата отличаются. Смотрите информацию о препарате для каждой конкретной страны.

Об онкологическом направлении AbbVie

В партнерстве с учеными, врачами, другими фармацевтическими компаниями и пациентскими организациями AbbVie стремится победить рак с помощью открытий и разработок новых подходов к терапии. Наша цель — предоставить лекарственные препараты, обеспечивающие кардинальные улучшения методики терапии рака и результатов лечения онкологических больных. AbbVie открывает новые возможности в лечении некоторых наиболее распространенных и трудно поддающихся лечению онкологических заболеваний благодаря поиску инновационных подходов и развитию технологий. Мы также ищем решения, помогающие пациентам получить доступ к противоопухолевым препаратам компании. С приобретением Pharmacyclics в 2015 г. и Stemcentrx в 2016 г., а также благодаря проектам, реализуемым совместно с другими фармацевтическими компаниями, в портфель онкологических разработок AbbVie входят как широко представленные на рынке лекарственные средства, так и новые препараты для лечения 20 различных форм рака, которые проходят проверку примерно в 200 клинических исследованиях. Дополнительная информация об онкологическом направлении в работе AbbVie доступна на сайте http://abbvieoncology.com.

О компании AbbVie

AbbVie — глобальная научно-исследовательская биофармацевтическая компания, приверженная разработке инновационных методов для лечения некоторых из самых сложных заболеваний в мире. Миссия компании — использовать экспертизу, опыт преданных делу сотрудников и уникальный подход к инновациям для развития и вывода на рынок передовых методов лечения, в первую очередь, в области иммунологии, онкологии, вирусологии и неврологии. Сотрудники компании AbbVie ежедневно работают в 75 странах мира для совершенствования решений в области здравоохранения. За дополнительной информацией о компании обращайтесь по адресу www.abbvie.com, следите за новостями @abbvie в Twitter, Facebook.

 

За дополнительной информацией, пожалуйста, обращайтесь:

Елена Дианова

Директор по связям с общественностью AbbVie в России, Украине и СНГ

Тел.: +7(919)767-80-93; e-mail: Elena.dianova@abbvie.com

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. VENCLEXTA (venetoclax) [Package Insert]. North Chicago, Ill.: AbbVie Inc.

  2. Farrell A. Grant-Breakthrough Therapy Designation (CLL). Department of Health and Human Services. 2015:1–3.

  3. Farrell A. Grant-Breakthrough Therapy Designation (CLL). Department of Health and Human Services. 2015:1–3.

  4. Farrell A. Grant-Breakthrough Therapy Designation (AML). Department of Health and Human Services. 2016:1–3.

  5. Farrell A. Grant-Breakthrough Therapy Designation (AML). Department of Health and Human Services. 2017:1–3.

  6. Farrell A. Grant-Breakthrough Therapy Designation (CLL). Department of Health and Human Services. 2019:1–3.

  7. American Cancer Society (2018). Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Available from: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia.html. Accessed January, 2019.

  8. gov (2018). NCT02242942: A Prospective, Open-Label, Multicenter Randomized Phase III Trial to Compare The Efficacy and Safety of A Combined Regimen of Obinutuzumab and Venetoclax (GDC-0199/ABT-199) Versus Obinutuzumab and Chlorambucil in Previously Untreated Patients With CLL and Coexisting Medical Conditions. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02242942?term=NCT02242942&draw=2&rank=1. Accessed February, 2019.

  9. gov (2018). NCT02993523: A study of venetoclax in combination with azacytidine versus azacytidine in treatment naive subjects with acute myeloid leukemia who are ineligible for standard induction therapy. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993523?term=NCT02993523&draw=2&rank=1. Accessed January, 2019.

  10. gov (2018). NCT03069352: A study of venetoclax in combination with low dose cytarabine versus low dose cytarabine alone in treatment naive patients with acute myeloid leukemia who are ineligible for intensive chemotherapy. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03069352?term=NCT03069352&draw=2&rank=1. Accessed January, 2019.

  11. gov (2018). NCT01794520: Study evaluating ABT-199 in subjects with relapsed or refractory Multiple Myeloma. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=NCT01794520&term=&cntry=&state=&city=&dist=1.Accessed January, 2019.

  12. gov (2018). NCT01328626: A Phase 1 study evaluating the safety and pharmacokinetics of ABT-199 in subjects with relapsed or refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Non-Hodgkin Lymphoma. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=NCT01328626&cntry=&state=&city=&dist=. Accessed January, 2019.

  13. gov (2018). NCT02942290: A study evaluating venetoclax in combination with azacytidine in subjects with treatment-naive higher-risk myelodysplastic syndromes (MDS). Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=NCT02942290&cntry=&state=&city=&dist=. Accessed January, 2019.

  14. S. Food and Drug Administration (2016). News and Events: FDA approves new drug for chronic lymphocytic leukemia in patients with a specific chromosomal abnormality. Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-chronic-lymphocytic-leukemia-patients-specific-chromosomal-abnormality. Accessed January, 2019.

  15. S. Food and Drug Administration (2018). Approved Drugs: FDA approves venetoclax in combination for AML in adults. Available from: https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-venetoclax-combination-aml-adults. Accessed January, 2019.

  16. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med. 2019;380(23):2225–36. doi: 10.1056/NEJMoa1815281.

  17. Венклекста® (инструкция по медицинскому применению). Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_vaspx?routingGuid=661ec394-1a55-48c0-b124-f64f5fd18951&t=. Ссылка активна на 28.02.2020.

Пресс-релиз компании AstraZeneca

  • Препарат акалабрутиниб зарегистрирован в США для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом.
  • Два исследования III фазы препарата акалабрутиниб показали высокую выживаемость без прогрессирования на фоне удовлетворительной переносимости.
  • В исследовании ELEVATE-TN препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом и в качестве монотерапии снижал риск прогрессирования заболевания или летального исхода на 90 и 80 % соответственно.

 

Компания «АстраЗенека» объявила, что Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) зарегистрировало препарат акалабрутиниб для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ) [1]. Регистрационное удостоверение в США было выдано в рамках программы FDA по обзору данных при регистрации противоопухолевых препаратов в режиме реального времени и новой программы «Проект Орбис».

Препарат зарегистрирован на основании положительных результатов промежуточных анализов 2 клинических исследований III фазы: ELEVATE-TN с участием пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, и ASCEND с участием пациентов с рецидивирующим или резистентным ХЛЛ. В совокупности исследования показали, что препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в режиме монотерапии значительно снижал относительный риск прогрессирования заболевания или летального исхода по сравнению с другими препаратами как в рамках терапии первой линии, так и при рецидивирующем или резистентном ХЛЛ. В обоих исследованиях безопасность и переносимость акалабрутиниба соответствовали ранее полученным данным [1].

Дейв Фредриксон, исполнительный вице-президент и руководитель подразделения онкологии в компании «АстраЗенека», сообщил: «Учитывая более 20 000 новых случаев, прогнозируемых в этом году только в США, регистрация препарата акалабрутиниб дает новую надежду пациентам с одним из самых распространенных типов лейкоза у взрослых с учетом его эффективности и благоприятного профиля безопасности. Как известно, для пациентов с ХЛЛ характерно наличие множественной сопутствующей патологии и переносимость является ключевым фактором в их лечении».

Джефф Шарман, руководитель научно-исследовательского отдела Онкологического института долины Вилламетт, медицинский руководитель исследований в области гематологии Онкологической сети США и ведущий автор исследования ELEVATE-TN, заявил: «Переносимость остается проблемой современных методов лечения ХЛЛ — заболевания, которое может потребовать непрерывной терапии в течение многих лет. В исследованиях ELEVATE-TN и ASCEND, в которых препарат акалабрутиниб сравнивается со стандартными режимами терапии, акалабрутиниб показал клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с ХЛЛ с сохранением удовлетворительной переносимости и благоприятного профиля безопасности».

Результаты промежуточного анализа исследования ELEVATE-TN были представлены на прошедшем конгрессе Американского общества гематологов [2].

Исследование показало статистически и клинически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в режиме монотерапии, по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом, применявшимися в контрольной группе [1, 2].

В группе комбинированной терапии акалабрутинибом риск прогрессирования заболевания или летального исхода снизился на 90 % (отношение рисков [ОР] 0,10; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,06–0,17; < 0,0001), а в группе монотерапии — на 80 % (ОР 0,20; 95% ДИ 0,13–0,30; < 0,0001) [2].

Медиана времени до развития прогрессирования заболевания у пациентов, получающих препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в качестве монотерапии, еще не достигнута, тогда как в группе хлорамбуцила в сочетании с обинутузумабом она составила 22,6 мес. (95% ДИ 20–28) [1].

Обзор безопасности в исследовании ELEVATE-TN (наиболее частые нежелательные лекарственные реакции ≥ 15 %) [1]

Нежелательная лекарственная реакция

Акалабрутиниб + обинутузумаб

(n = 178)

Акалабрутиниб в монотерапии

(n = 179)

Хлорамбуцил + обинутузумаб

(n = 169)

Любая степень

Степень ≥ III

Любая степень

Степень ≥ III

Любая степень

Степень ≥ III

Инфекция*

69 %

22 %

65 %

14 %

46 %

13 %

Нейтропения*

53 %

37 %

23 %

13 %

78 %

50 %

Анемия*

52 %

12 %

53 %

10 %

54 %

14 %

Тромбоцитопения*

51 %

12 %

32 %

3,4 %

61 %

16 %

Головная боль

40 %

1,1 %

39 %

1,1 %

12 %

0 %

Диарея

39 %

4,5 %

35 %

0,6 %

21 %

1,8 %

Скелетно-мышечная боль*

37 %

2,2 %

32 %

1,1 %

16 %

2,4 %

Утомляемость

34 %

2,2 %

23 %

1,1 %

24 %

1,2 %

Гематомы*

31 %

0 %

21 %

0 %

5 %

0 %

Сыпь*

26 %

2,2 %

25 %

0,6 %

9 %

0,6 %

Артралгия

22 %

1 %

16 %

0,6 %

4,7 %

1,2 %

Головокружение

20 %

0 %

12 %

0 %

7 %

0 %

Кровотечение*

20 %

1,7 %

20 %

1,7 %

6 %

0 %

Тошнота

20 %

0 %

22 %

0 %

31 %

0 %

Лимфоцитоз*

12 %

11 %

16 %

15 %

0,6 %

0,6 %

* Включены различные термины, описывающие нежелательные лекарственные реакции.

 

В группе комбинированной терапии акалабрутинибом и обинутузумабом нежелательные лекарственные реакции (НЛР) привели к отмене терапии у 11 % пациентов и к снижению дозы акалабрутиниба у 7 % пациентов; в группе монотерапии — у 10 и 4 % пациентов соответственно [1]. В контрольной группе НЛР привели к отмене терапии у 14 % пациентов и к снижению дозы хлорамбуцила — у 28 %. Случаев снижения дозы обинутузумаба не зарегистрировано [1].

В группе из 1029 больных с гемобластозами, получавших препарат акалабрутиниб в дозе 100 мг приблизительно каждые 12 ч в многочисленных клинических исследованиях, из которых 88 % пациентов получали лечение в течение минимум 6 мес., а 79 % — в течение минимум 1 года, серьезные инфекции или инфекции ≥ III степени тяжести развились у 19 % участников, а фибрилляция или трепетание предсердий III степени тяжести — у 1,1 %. В той же выборке больных массивные кровотечения отмечены у 3 % пациентов (массивное кровотечение, ≥ III степени тяжести или любое кровотечение в центральной нервной системе), а кровотечения с летальным исходом — у 0,1 %. Вторые первичные злокачественные новообразования (любой степени), включая рак кожи, развились у 12 % пациентов [1].

Регистрационное удостоверение в США стало одним из первых, выданных в рамках «Проекта Орбис» — инициативы Инновационного онкологического центра FDA, которая создает основу для одновременной подачи на рассмотрение и обзора данных по противоопухолевым препаратам регуляторными органами разных стран. В рамках данного обзора взаимодействуют FDA, Управление по контролю за оборотом лекарственных средств и медицинских изделий Австралии и Министерство здравоохранения Канады [3].

О препарате акалабрутиниб

Акалабрутиниб был одобрен FDA для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ/МЛЛ, а также пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), которые получили по меньшей мере одну линию предшествующей терапии. Окончательное одобрение по показанию МКЛ у пациентов, ранее получавших терапию, является условным до верификации и подтверждения клинического преимущества в исследованиях.

Акалабрутиниб является селективным ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK) следующего поколения. Препарат ковалентно связывается с BTK, тем самым подавляя ее активность [4, 5]. В В-клетках сигнализация BTK приводит к активации путей, необходимых для пролиферации В-клеток, их миграции, хемотаксиса и адгезии [1].

В настоящее время компании «АстраЗенека» и «Асерта Фарма» оценивают препарат акалабрутиниб в 23 спонсируемых клинических исследованиях в рамках обширной программы клинических разработок. Акалабрутиниб оценивается в лечении ряда B-клеточных гемобластозов, включая ХЛЛ, МКЛ, диффузную B-крупноклеточную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, фолликулярную лимфому, множественную миелому и другие гематологические злокачественные новообразования. Помимо исследований III фазы ASCEND и ELEVATE-TN продолжаются и другие исследования III фазы при ХЛЛ, в т. ч. ELEVATE-RR (ACE-CL-006), в котором акалабрутиниб сравнивается с ибрутинибом у пациентов с ранее леченным ХЛЛ высокого риска, и ACE-CL-311, в котором акалабрутиниб оценивается в комбинации с венетоклаксом и с обинутузумабом или без него у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ без делеции 17p или мутации TP53.

Об исследовании ELEVATE-TN

ELEVATE-TN (ACE-CL-007) — это рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по оценке безопасности и эффективности препарата акалабрутиниб в режиме монотерапии или в комбинации с обинутузумабом (моноклональное антитело vs CD20) по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения. В этом исследовании 535 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в три группы. Пациенты в 1-й группе получали хлорамбуцил в комбинации с обинутузумабом, во 2-й группе — акалабрутиниб (по 100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности) в комбинации с обинутузумабом, в 3-й группе — акалабрутиниб в качестве монотерапии (по 100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности) [1, 6].

Первичной конечной точкой является ВБП в группе акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом по сравнению с группой хлорамбуцила в комбинации с обинутузумабом по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК), а ключевой вторичной конечной точкой — ВБП в группе монотерапии акалабрутинибом по сравнению с группой хлорамбуцила в комбинации с обинутузумабом по оценке ННК. К другим вторичным конечным точкам относятся частота объективного ответа, время до начала следующей линии терапии и общая выживаемость (ОВ) [1, 6].

Об исследовании ASCEND

Исследование ASCEND (ACE-CL-309) — международное рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы, проводимое для оценки эффективности препарата акалабрутиниб у пациентов с ХЛЛ, ранее получавших терапию [7]. В этом исследовании 310 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы. Пациенты в 1-й группе получали монотерапию препаратом акалабрутиниб (по 100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности), во 2-й группе — ритуксимаб в комбинации с иделалисибом или ритуксимаб в комбинации с бендамустином по выбору исследователя [1, 7].

Первичной конечной точкой является ВБП по оценке ННК, ключевые вторичные конечные точки — ВБП по оценке врача, частота общего ответа, продолжительность ответа по оценке ННК и врача, ОВ, оценка результатов лечения пациентами и время до следующей терапии [1, 7].

О хроническом лимфоцитарном лейкозе

ХЛЛ является наиболее распространенным типом лейкоза у взрослых. Ежегодно в мире регистрируется порядка 105 000 новых случаев заболевания, из них 20 720 в 2019 г. в США. Ожидается, что распространенность будет расти параллельно с увеличением ОВ у пациентов с ХЛЛ благодаря достижениям в терапии [8]. При ХЛЛ избыточное количество стволовых клеток крови в костном мозге трансформируется в аномальные лимфоциты, и эти аномальные клетки не способны справляться с инфекциями [8]. По мере увеличения количества аномальных клеток остается меньше места для здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов [8]. Это может приводить к анемии, инфекциям и кровотечениям [8]. Передача сигналов B-клеточных рецепторов через BTK является одним из основных путей развития ХЛЛ.

Опыт компании «АстраЗенека» в гематологии

Используя свои сильные стороны в онкологии, компания «АстраЗенека» выбрала гематологию в качестве одной из четырех ключевых онкологических областей. Гематологический портфель компании включает два препарата, одобренные FDA, а также надежную международную программу разработки обширного портфолио потенциальных препаратов для лечения гемобластозов. «Асерта Фарма» представляет собой научно-исследовательское подразделение компании «АстраЗенека» в области гематологии. «АстраЗенека» сотрудничает с инновационными компаниями-единомышленниками для ускорения поиска и разработки методов лечения, позволяющих удовлетворить все возрастающие медицинские потребности.

В октябре 2018 г. «АстраЗенека» и «Иннейт Фарма» объявили о создании международного стратегического сотрудничества, включающего передачу коммерческих прав на моксетумомаб пасудотокс в США компании «Иннейт Фарма» и продолжение разработки и коммерциализации препарата при поддержке «АстраЗенека» в ожидании его регистрации в ЕС.

О работе компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» имеет обширный опыт в области лечения онкологических заболеваний и предлагает быстро расширяющийся портфель новых лекарственных препаратов, которые могут изменить жизнь пациентов и будущее компании. В период с 2014 по 2020 г. на рынок будет выпущено не менее шести новых лекарственных препаратов. Также на стадии разработки находится широкий ряд малых молекул и биологических препаратов. Компания «АстраЗенека» стремится развивать онкологическое направление в качестве ключевого фактора роста компании с ориентацией на рак легкого, яичников, молочной железы и гемобластозы. Помимо основных возможностей компания «АстраЗенека» активно развивает инновационные партнерские отношения и расширяет инвестиции, которые ускоряют реализацию стратегии компании, о чем свидетельствует партнерство с компанией «Асерта Фарма» в области гематологии.

Используя возможности своих четырех научных платформ («иммуноонкология», «стимуляторы роста опухолей и резистентность к лечению», «ответ на повреждение ДНК» и «конъюгаты антител с лекарственными препаратами») и выступая за разработку персонализированных комбинаций препаратов, компания «АстраЗенека» намерена изменить методы лечения рака и ставит целью в будущем исключить онкологические заболевания из числа смертельных.

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология, метаболизм и респираторные заболевания. Компания «АстраЗенека» представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире.

 

Для получения дополнительной информации, пожалуйста, обращайтесь:

Евгения Касьяненко

Руководитель отдела по корпоративным коммуникациям «АстраЗенека», Россия и Евразия

Тел.: +7 (495)799-56-99; e-mail: evgeniya.kasyanenko@astrazeneca.com

Читать стать в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Available from: https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Accessed February, 2020.

  2. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Abstract 31 at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition.

  3. US Food and Drug Administration. Project Orbis. Available from: https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-orbis. Accessed February, 2020.

  4. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(1):1–4. doi: 10.1186/s13045-016-0250-9.

  5. Khan Y, O’Brien S. Acalabrutinib and its use in treatment of chronic lymphocytic leukemia. Fut Oncol. 2018;15(6):579–89. doi: 10.2217/fon-2018-0637.

  6. gov. Elevate CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT02475681. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02475681?id=NCT02475681&draw=2&rank=1. Accessed February, 2020.

  7. gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator’s Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT02970318. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970318. Accessed February, 2020.

  8. American Cancer Society. Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia. Available from: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/key-statistics.html. Accessed February, 2020.

Проблемы терапии первично-рефрактерной и рецидивной диффузной В-крупноклеточной лимфомы в Российской Федерации. Что ждет нас в будущем?

УЧАСТНИКИ КОНСУЛЬТАЦИОННОГО СОВЕТА:

  1. Ирина Владимировна Поддубная — д-р мед. наук, профессор, академик РАН, заведующая кафедрой онкологии и паллиативной медицины, проректор по международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ (РМАНПО МЗ РФ), председатель Российского общества онкогематологов.
  2. Вадим Вадимович Птушкин — д-р мед. наук, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, заместитель главного врача по гематологии ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина», главный внештатный гематолог г. Москвы, заведующий отделом инновационных методов лечения подростков и взрослых ГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева», член правления Российского общества онкогематологов.
  3. Гаяне Сергеевна Тумян — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, член правления Российского общества онкогематологов.
  4. Евгений Александрович Османов — д-р мед. наук, профессор кафедры онкологии 1-го Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, заведующий отделом гематологии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, главный консультант экспертного совета «Лаборатории Гемотест», главный редактор журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика».
  5. Лали Галимовна Бабичева — канд. мед. наук, доцент кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, доцент кафедры общей терапии ФДПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
  6. Елена Александровна Барях — канд. мед. наук, доцент кафедры общей терапии ФДПО РНИМУ им Н.И. Пирогова, заведующая отделением гематологии и химиотерапии ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ.
  7. Камиль Даниялович Капланов — канд. мед. наук, заведующий отделением гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», главный специалист-гематолог комитета по здравоохранению Администрации Волгоградской области, ассистент кафедры онкологии с курсом онкологии и гематологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета.
  8. Сергей Владимирович Волошин — канд. мед. наук, доцент, руководитель клинического отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России.
  9. Ольга Сергеевна Самойлова — канд. мед. наук, заведующая отделением гематологии НОКБ им. Н.А. Семашко, главный внештатный специалист гематолог-трансфузиолог Приволжского федерального округа.
  10. Татьяна Ивановна Поспелова — д-р мед. наук, профессор, проректор по научной работе, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии Новосибирского государственного медицинского университета, руководитель Городского гематологического центра, главный гематолог и трансфузиолог МЗ РФ по Сибирскому федеральному округу, главный гематолог МЗ НСО.
  11. Сергей Кириллович Кравченко — канд. мед. наук, доцент, заведующий отделением интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ.
  12. Алексей Юрьевич Кувшинов — канд. мед. наук, врач-гематолог отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России.
  13. Hervé Tilly — д-р мед. наук, профессор, Le Centre Henri-Becquerel de Lutte Contre le Cancer (CLCC), г. Руан, Франция.
  14. Владимир Иванович Воробьев — канд. мед. наук, врач-гематолог гематологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ.

РЕЗОЛЮЦИЯ

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенным вариантом агрессивных лимфопролиферативных заболеваний взрослых. В 2016 г. в США зарегистрировано 27 650 новых случаев ДВКЛ, в Европе ежегодно выявляется 3–4 случая на 100 000 населения [1, 2]. В Российской Федерации на долю ДВКЛ приходится примерно 30–40 % (56 % по данным регистра Российского общества онкогематологов) всех неходжкинских лимфом [3]. Заболеваемость составляет в среднем 4–5 случаев на 100 000 населения [4], в 2017 г. в России было зарегистрировано примерно 3000 новых случаев ДВКЛ [5]. В возрасте до 18 лет частота этого варианта В-клеточной опухоли не превышает 10 %, при этом число больных значительно увеличивается в возрасте после 50 лет.

ДВКЛ объединяет целый спектр опухолей, различающихся по своим клиническим, морфологическим, иммунологическим и молекулярно-биологическим характеристикам. Заболевание отличается чрезвычайным клиническим разнообразием: первичный очаг опухолевого роста может локализоваться как в лимфатических узлах, так и экстранодально (40 %) [4].

Гетерогенность опухоли объясняется разным профилем экспрессии генов (gene expression profiling, GEP), что, несомненно, имеет клиническое значение и связано с прогнозом заболевания. На основании данных исследования были идентифицированы основные молекулярные подгруппы ДВКЛ: лимфома из В-клеток герминативного центра (germinal center В-cell like type, GCB) и лимфома из активированных В-клеток (activated В-cell like type, ABC, non-GCB) [6].

Основой лечения ДВКЛ независимо от морфологического варианта, иммуногистохимического профиля и клинического подтипа опухоли остаются схема CHOP и различные ее модификации. Главным достижением последних десятилетий, существенно улучшившим непосредственные и отдаленные результаты лечения пациентов, стало добавление к схеме CHOP моноклональных (анти-СD20) антител — ритуксимаба [6].

В то же время в зависимости от числа неблагоприятных прогностических факторов согласно международному прогностическому индексу (IPI) у 20–50 % больных ДВКЛ развиваются рефрактерность к режиму R-CHOP или рецидивы после достижения полного ответа на терапию [7]. Таким образом, возможности иммунохимиотерапии R-CHOP признаются неудовлетворительными, а использование опций, предполагающих увеличение дозоинтенсивности лечения или включение трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) в первую линию, не подкреплено результатами контролируемых исследований [8]. Попытки улучшить режим R-CHOP в широкой популяции ДВКЛ до настоящего времени не увенчались успехом [9–11].

После первого рецидива ДВКЛ лечение пациентов строится в зависимости от того, можно ли пациенту провести аутоТГСК или нет. В реальной клинической практике нашей страны высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутоТГСК на этапе консолидации выполняется лишь у небольшого числа пациентов в возрастной группе до 60 лет. Принятие решения о выборе терапии второй линии у пожилых больных осложняется большим числом сопутствующих заболеваний, которые ограничивают применение программ, имеющих значимую миело- и экстрамедуллярную токсичность [8]. В целом рецидивирующие/рефрактерные варианты ДВКЛ имеют ограниченные опции лечения и плохой прогноз с медианой общей выживаемости около 6 мес. [7].

Согласно результатам зарубежных наблюдений, только 30–40 % пациентов отвечают на терапию «спасения» (salvage) с последующим использованием ВДХТ и аутоТГСК [12]. Даже среди пациентов, которые ответили на терапию «спасения» с дальнейшей аутоТГСК, примерно у 50 % в конечном итоге будет диагностирован рецидив заболевания. В итоге большинство пациентов с рефрактерной ДВКЛ не имеют эффективных вариантов лечения [13].

Таким образом, в настоящее время остаются серьезные нерешенные проблемы в терапии ДВКЛ: недостаточная эффективность первой линии лечения у 30–50 % пациентов, в т. ч. первичная резистентность опухоли у 10–15 % и ранние рецидивы у 20–25 %. Инновационные предложения эффективных лечебных воздействий, способных кардинально изменить течение болезни как в первой линии, так и при рецидиве, отсутствуют.

Особое место среди препаратов, исследуемых в терапии рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ, занимает первый в своем классе конъюгат моноклонального антитела к CD79b и химиотерапевтического агента — полатузумаб ведотин. В исследовании II фазы GO29365 сравнивалась терапия полатузумабом ведотином в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (BR) с режимом BR у 80 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ. По результатам исследования терапия с полатузумабом ведотином более чем в 2 раза улучшила показатели ответа, выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ), при этом преимущество терапии полатузумабом наблюдалось во всех подгруппах вне зависимости от количества предыдущих линий лечения, рефрактерности и молекулярных подгрупп (ABC, GCB). Показатель полного ответа у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ в группе полатузумаба ведотина составил 40 % (18 % в группе сравнения), медиана ОВ — 12,4 мес. (4,7 мес. в группе сравнения) [13], медиана длительности ответа — 10,3 мес. (4,1 мес. в группе сравнения). Показатель 2-летней ВБП у 31,4 % пациентов говорит о долгосрочном контроле над заболеванием в группе полатузумаба ведотина. На период наблюдения 45,9 мес. в полной ремиссии остается 22 % пациентов, получавших терапию с полатузумабом [14]. Преимущество в эффективности сочеталось с прогнозируемым и легко управляемым профилем безопасности терапии полатузумабом ведотином.

Полатузумаб ведотин получил статус «прорыв в терапии» (breakthrough therapy designation, BTD) в Управлении по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и статус «приоритетные лекарственные средства» (priority medicines, PRIME) в Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) при лечении пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ [15]. Первая в мире регистрация полатузумаба ведотина для терапии рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ произошла в июне 2019 г. в США [15].

Учитывая высокую потребность в новых эффективных опциях терапии ДВКЛ и результаты исследования GO29365, своевременное включение полатузумаба ведотина в Российские клинические рекомендации и дальнейшее внедрение препарата в стандартную терапию у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ позволят улучшить результаты лечения и прогноз у этой категории пациентов.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Teras LR, DeSantis CE, Cerhan JR, et al. 2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes. CA: Cancer J Clin. 2016;66(6):443–59.

  2. Tilly H, Vitolo U, Walewski J, et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 7):vii78–vii82.

  3. Доронин В.А., Стефанов Д.Н., Никитин Е.А. и др. Раковые регистры. Часть 4. Российский регистр «Лимфопролиферативные заболевания». Современная онкология. 2012;4:15–6.

  4. Поддубная И.В. Онкогематология (современные аспекты): Руководство для врачей. М.: Media Medica, 2005. 88 с.

  5. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2017 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2018.

  6. Суборцева И.Н. Клинико-биологические особенности первичной экстранодальной диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Дис. … канд. мед. наук. М., 2012.

  7. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017;130(16):1800–8.

  8. Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):154–64.

  9. Younes A, Sehn LH, Johnson P, et al. Randomized Phase III Trial of Ibrutinib and Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Non-Germinal Center B-Cell Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(15):1285–95.

  10. Vitolo U, Trneny M, Belada D, et al. Obinutuzumab or Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(31):3529–37.

  11. Vitolo U, Witzig TE, Gascoyne RD, et al. ROBUST: First report of phase III randomized study of lenalidomide/R-CHOP vs placebo/R-CHOP in previously untreated ABC-type diffuse large B-cell lymphoma. Hematol Oncol. 2019;37(Suppl 2):36–7.

  12. Nagle SJ, Woo K, Schuster SJ, et al. Outcomes of patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma with progression of lymphoma after autologous stem cell transplantation in the rituximab era. Am J Hematol. 2013;88(10):890–4.

  13. Sehn L, et al. Phase II: Polatuzumab Vedotin + BR for R/R DLBCL. 2018;132: Abstract 1683.

  14. Sehn LH, Flowers C, McMillan A, et al. Estimation of long-term survival with polatuzumab vedotin plus bendamustine and rituximab for patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). Hematol Oncol. 2019;37:257–8.

  15. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-06-11b.htm