Цитогенетическая характеристика сложных кариотипов методом многоцветной FISH при миелодиспластических синдромах и связанных с ними острых миелоидных лейкозах

М.В. Латыпова, Н.Н. Мамаев, Т.Ю. Грачева, Т.Л. Гиндина

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Латыпова М.В., Мамаев Н.Н., Грачева Т.Ю., Гиндина Т.Л. Цитогенетическая характеристика сложных кариотипов методом многоцветной FISH при миелодиспластических синдромах и связанных с ними острых миелоидных лейкозах. Клиническая онкогематология. 2022;15(4):396–413.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-4-396-413


РЕФЕРАТ

Проведен детальный анализ сложных кариотипов (СК) с использованием данных многоцветной FISH у 27 больных с миелодиспластическими синдромами (МДС) и связанными с МДС острыми миелоидными лейкозами (ОМЛм). Несмотря на большое разнообразие выявленных генетических нарушений, наиболее частые вовлечения в перестройки, как и по данным литературе, касались хромосом 5, 8 и 7 (79, 76 и 73 % соответственно). Данное обстоятельство позволило нам сформировать две независимые цитогенетические подгруппы с перестройками хромосом 5/7 и 5/7/8. При этом было показано, что для хромосом 5 и 7 были свойственны преимущественно несбалансированные повреждения кариотипа, а для хромосомы 8 — их сочетания с трисомиями. В ходе выполнения работы также выяснено, что в состав сложных маркеров чаще других включался материал хромосомы 7, что не нашло пока должного объяснения. В то же время накопление в СК материала хромосомы 8 ассоциировалось с более благоприятным течением подлежащего заболевания. С другой стороны, тщательный анализ структуры части сверхсложных маркеров СК дал основание утверждать о весомом участии в их формировании хромотрипсиса. Что касается общей выживаемости больных МДС и ОМЛм в искусственно сформированных нами объединенных подгруппах больных с комбинациями вовлеченных хромосом 5/7 и 5/7/8, она была статистически значимо хуже при ОМЛм (= 0,035).

Ключевые слова: МДС, ОМЛ из МДС, сложные кариотипы и маркеры, хромотрипсис, многоцветная FISH, перестройки хромосом 5, 8 и 7, клиническое значение.

Получено: 4 июня 2022 г.

Принято в печать: 7 сентября 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Haase D, Stevensson KE, Neuberg D, et al. TP53 mutation status divides myelodysplastic syndromes with complex karyotypes into distinct prognostics groups. Leukemia 2019;33(7):1747–58. doi: 10.1038/s41375-018-0351-2.
  2. Volkert S, Kohlmann A, Schnittger S, et al. Association of the type 5q loss with complex karyotype? Clonal evolution, TP53 mutation status, and prognosis in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Genes Chromosomes Cancer. 2014;53(5):402–10. doi: 10.1002/gcc.22151.
  3. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-7331964.
  4. Zemanova Z, Michalova K, Brezinova J, et al. The incidence and clinical implications of chromothripsis in bone marrow cells of patients with myelodysplastic syndromes (MDS). Haematologica. 2016;101:65–70.
  5. Мамаев Н.Н., Гиндина Т.Л., Бойченко Э.Г. Хромотрипсис в онкологии: обзор литературы и собственное наблюдение. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):191–205. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-191-205.
    [Mamaev NN, Gindina TL, Boichenko EG. Chromothripsis in Oncology: Literature Review and Case Report. Clinical oncohematology. 2017;10(2):191–205. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-191-205. (In Russ)]
  6. Limbergen HV, Poppe B, Michaux L, et al. Identification of Cytogenetic Subclasses and Recurring Chromosomal Aberrations in AML and MDS with Complex Karyotypes Using M-FISH. Genes Chromosomes Cancer. 2002;33(1):60–72. doi: 10.1002/gcc.1212.
  7. Xu W, Li J-Y, Liu Q, et al. Multiplex fluorescence in situ hybridization in identifying chromosome involvement of complex karyotypes in de novo myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Int J Lab Hematol. 2010; 2(1 Pt 1):e86–e95. doi: 10.1111/j.1751-553X.2008.01101.
  8. Zemanova Z, Michalova K, Buryova H, et al. Involvement of deleted chromosome 5 in complex chromosomal aberrations in newly diagnosed myelodysplastic syndromes (MDS) is correlated with extremely adverse prognosis. Leuk Res. 2014;38(5):537–44. doi: 10.1016/j.leukres.2014.01.012.
  9. McGowan-Jordan J, Hastings RJ, Moore S, eds. ISCN 2020: An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (2020) (Cytogenetic and Genome Research). S. Karger; 2020.
  10. Гиндина Т.Л. Характеристика основных цитогенетических изменений у больных острыми лейкозами и их связь с результатами аллогенной трансплантации стволовых клеток: Дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2019. 373 с.
    [Gindina TL. Kharakteristika osnovnykh tsitogeneticheskikh izmenenii u bol’nykh ostrymi leikozami i ikh svyaz’ s rezul’tatami allogennoi transplantatsii stvolovykh kletok. (The characterization of major cytogenetic changes in acute lymphocytic leukemia patients and their association with the outcomes of allogeneic stem cell transplantation.) [dissertation] Saint Petersburg; 2019. 373 p. (In Russ)]
  11. Латыпова М.В., Мамаев Н.Н., Гиндина Т.Л. и др. Результаты трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах с трисомией 8 и/или моносомией 7. Клиническая онкогематология. 2022;15(2):198–204. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-198-204.
    [Latypova MV, Mamaev NN, Gindina TL, et al. Outcomes of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Myelodysplastic Syndromes with Trisomy 8 and/or Monosomy 7. Clinical oncohematology. 2022;15(2):198–204. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-198-204. (In Russ)]
  12. Мамаев Н.Н., Латыпова М.В., Шакирова А.И., и др. Роль BAALC-экспрессирующих лейкозных клеток-предшественниц в патогенезе миелодиспластических синдромов. Клиническая онкогематология. 2022;15(1):62–8. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-62-68.
    [Mamaev NN, Latypova MV, Shakirova AI, et al. The Role of BAALC-Expressing Leukemia Precursor Cells in the Pathogenesis of Myelodysplastic Syndromes. Clinical oncohematology. 2022;15(1):62–8. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-62-68. (In Russ)]
  13. Barouk-Simonet E, Soenen-Cornu V, Roumier C, et al. Role of multiplex FISH in identifying chromosome involvement in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias with complex karyotypes: a report on 28 cases. Cancer Genet Cytogenet. 2005;157(2):118–26. doi: 10.1016/j.cancergenetcyto.2004.06.012.

Комбинация азацитидина и венетоклакса в первой линии терапии у пожилых пациентов с острыми миелоидными лейкозами: первый опыт

М.А. Гранаткин1,2, Е.А. Никитин1,2, Е.С. Михайлов1, В.А. Доронин1, С.В. Миненко1, М.М. Окунева1,2, Н.В. Дегтярева1, М.Е. Почтарь1,2, С.А. Луговская1,2, Ю.Н. Кобзев1, О.Ю. Виноградова1, В.В. Птушкин1,2

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, д. 2/1, Москва, Российская Федерация, 125993

Для переписки: Евгений Александрович Никитин, д-р мед. наук, профессор, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(916)572-06-44; e-mail: eugene_nikitin@mail.ru

Для цитирования: Гранаткин М.А., Никитин Е.А., Михайлов Е.С. и др. Комбинация азацитидина и венетоклакса в первой линии терапии у пожилых пациентов с острыми миелоидными лейкозами: первый опыт. Клиническая онкогематология. 2022;15(3):282–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-282-288


РЕФЕРАТ

Актуальность. Лечение пожилых пациентов с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) представляет собой одну из наиболее сложных задач в онкогематологии. Гипометилирующие препараты в комбинации с венетоклаксом демонстрируют сравнительно высокую эффективность и меньшую токсичность у пациентов старшей возрастной группы с ОМЛ.

Цель. Ретроспективный анализ эффективности и переносимости комбинированной терапии азацитидином и венетоклаксом у первичных пациентов пожилого возраста с ОМЛ, а также определение спектра проблем, сопряженных с проведением этого режима в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включена когорта больных, наблюдавшихся в ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» (n = 35). Медиана возраста составила 73 года (диапазон 60–90 лет), 57 % больных были старше 70 лет. Медиана срока наблюдения за пациентами составила 5,2 мес. (диапазон 1,6–42,6 мес.). Ко времени итогового анализа лечение продолжали получать 15 пациентов. Медиана общей выживаемости составила 11,1 мес. (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 8,1–14,1 мес.). У 20 умерших пациентов причинами смерти были прогрессирование ОМЛ (n = 3), инфекционные осложнения, не связанные с COVID-19 (n = 3), COVID-19 (n = 10). У 4 больных причина смерти осталась неустановленной.

Результаты. Полная ремиссия (ПР) зарегистрирована у 17 (48,5 %) пациентов, ПР с неполным восстановлением показателей крови — у 9 (26 %). Медиана времени до достижения ремиссии составила 67 дней (диапазон 27–120 дней). У 96 % больных ПР достигнуты после 3 циклов терапии азацитидином и венетоклаксом. Средняя продолжительность ПР составила 9,2 мес. (95% ДИ 5,7–12,6 мес.), медиана времени до утраты ответа — 19 мес. Рецидивы диагностированы у 5 пациентов. У больных с достигнутой ремиссией при последующих циклах терапии нейтропения выше III степени выявлялась в 100 % случаев (n = 26), анемия выше II степени имела место у 9 (34 %) больных, тромбоцитопения выше III степени — у 13 (50 %). Несмотря на частую нейтропению, у пациентов с ремиссией тяжелых инфекционных осложнений не наблюдалось.

Заключение. Комбинированная терапия азацитидином и венетоклаксом у пожилых пациентов позволяет добиться ремиссии более чем в 70 % случаев и не сопровождается тяжелыми инфекционными осложнениями, несмотря на развитие нейтропении. Благодаря удобству и низкой токсичности этого режима его можно проводить амбулаторно.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, эффективность терапии, венетоклакс, гипометилирующие препараты.

Получено: 31 января 2022 г.

Принято в печать: 5 мая 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR, et al. Age and acute myeloid leukemia. Blood. 2006;107(9):3481–5. doi: 10.1182/blood-2005-09-3724.
  2. Creutzig U, Zimmermann M, Reinhardt D, et al. Changes in cytogenetics and molecular genetics in acute myeloid leukemia from childhood to adult age groups. Cancer. 2016;122(24):3821–30. doi: 10.1002/cncr.30220.
  3. Kantarjian H, Ravandi F, O’Brien S, et al. Intensive chemotherapy does not benefit most older patients (age 70 years or older) with acute myeloid leukemia. Blood. 2010;116(22):4422–9. doi: 10.1182/blood-2010-03-276485.
  4. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with > 30% blasts. Blood. 2015;126(3):291–9. doi: 10.1182/blood-2015-01-621664.
  5. Welch JS, Petti AA, Miller CA, et al. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med. 2016;375(21):2023–36. doi: 10.1056/NEJMoa1605949.
  6. Cashen AF, Schiller GJ, O’Donnell MR, et al. Multicenter, phase II study of decitabine for the first-line treatment of older patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(4):556–61. doi: 10.1200/jco.2009.23.9178.
  7. Dombret H, Gardin C. An update of current treatments for adult acute myeloid leukemia. Blood. 2016;127(1):53–61. doi: 10.1182/blood-2015-08-604520.
  8. Guerra VA, DiNardo C, Konopleva M. Venetoclax-based therapies for acute myeloid leukemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2019;32(2):145–53. doi: 10.1016/j.beha.2019.05.008.
  9. Серегин Г.З., Лифшиц А.В., Валиев Т.Т. Таргетные препараты в лечении острых миелоидных лейкозов у детей. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2020;7(3):78–85. doi: 10.21682/2311-1267-2020-7-3-78-85.
    [Seregin GZ, Lifshits AV, Valiev TT. Targeted drugs in the treatment of acute myeloid leukemia in children. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2020;7(3):78–85. doi: 10.21682/2311-1267-2020-7-3-78-85. (In Russ)]
  10. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617–29. doi: 10.1056/NEJMoa2012971.
  11. Pollyea DA, Pratz K, Letai A, et al. Venetoclax with azacitidine or decitabine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: Long term follow-up from a phase 1b study. Am J Hematol. 2021;96(2):208–17. doi: 10.1002/ajh.26039.
  12. Pollyea DA, Bixby D, Perl A, et al. NCCN Guidelines Insights: Acute Myeloid Leukemia, Version 2.2021: Featured Updates to the NCCN Guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(1):16–27. doi: 10.6004/jnccn.2021.0002.
  13. Lagadinou ED, Sach A, Callahan K, et al. BCL-2 inhibition targets oxidative phosphorylation and selectively eradicates quiescent human leukemia stem cells. Cell Stem Cell. 2013;12(3):329–41. doi: 10.1016/j.stem.2012.12.013.
  14. Pan R, Ruvolo VR, Wei J, et al. Inhibition of Mcl-1 with the pan–Bcl-2 family inhibitor (–)BI97D6 overcomes ABT-737 resistance in acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(3):363–72. doi: 10.1182/blood-2014-10-604975.
  15. Pan R, Hogdal LJ, Benito JM, et al. Selective BCL-2 inhibition by ABT-199 causes on-target cell death in acute myeloid leukemia. Cancer Discov. 2014;4(3):362–75. doi: 10.1158/2159-8290.Cd-13-0609.
  16. Konopleva M, Pollyea DA, Potluri J, et al. Efficacy and Biological Correlates of Response in a Phase II Study of Venetoclax Monotherapy in Patients with Acute Myelogenous Leukemia. Cancer Discov. 2016;6(10):1106–17. doi: 10.1158/2159-8290.Cd-16-0313.
  17. Bogenberger JM, Delman D, Hansen N, et al. Ex vivo activity of BCL-2 family inhibitors ABT-199 and ABT-737 combined with 5-azacytidine in myeloid malignancies. Leuk Lymphoma. 2015;56(1):226–9. doi: 10.3109/10428194.2014.910657.
  18. Tsao T, Shi Y, Kornblau S, et al. Concomitant inhibition of DNA methyltransferase and BCL-2 protein function synergistically induce mitochondrial apoptosis in acute myelogenous leukemia cells. Ann Hematol. 2012;91(12):1861–70. doi: 10.1007/s00277-012-1537-8.
  19. Bose P, Gandhi V, Konopleva M. Pathways and mechanisms of venetoclax resistance. Leuk Lymphoma. 2017;58(9):1–17. doi: 10.1080/10428194.2017.1283032.
  20. DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019;133(1):7–17. doi: 10.1182/blood-2018-08-868752.
  21. Jonas BA, Pollyea DA. How we use venetoclax with hypomethylating agents for the treatment of newly diagnosed patients with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2019;33(12):2795–804. doi: 10.1038/s41375-019-0612-8.

Предикторы эффективности третьей линии терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хронической фазой хронического миелоидного лейкоза: результаты многоцентрового исследования

Е.Г. Ломаиа1, В.А. Шуваев2,3, Т.В. Читанава1, Ю.Д. Матвиенко1, И.С. Мартынкевич2, С.В. Волошин2, Е.В. Ефремова2, Е.С. Милеева2, М.С. Фоминых4, А.Е. Керсилова3, Е.В. Карягина5, Н.В. Ильина5, Н.В. Дорофеева6, Н.В. Медведева6, А.В. Климович6, Т.В. Шнейдер7, С.А. Степанова7, Н.Ф. Полежайковская7, Н.Т. Сиордия1, Е.И. Сбитякова1, Н.С. Лазорко1, Е.Н. Точеная1, Д.В. Моторин1, Н.А. Шналиева1, Ю.А. Алексеева1, Д.Б. Заммоева1, А.Ю. Зарицкий1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева ДЗМ», Москва, Российская Федерация, ул. Лобненская, д. 10, Москва, Российская Федерация, 127644

4 ООО «АВА-ПЕТЕР», многопрофильная клиника «Скандинавия», Литейный пр-т, д. 55А, Санкт-Петербург, 191014

5 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

6 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

7 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45, корп. 2А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Тамара Вангельевна Читанава, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: chitanava.tamara@yandex.ru

Для цитирования: Ломаиа Е.Г., Шуваев В.А., Читанава Т.В. и др. Предикторы эффективности третьей линии терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хронической фазой хронического миелоидного лейкоза: результаты многоцентрового исследования. Клиническая онкогематология. 2022;15(3):271–81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-271-281


РЕФЕРАТ

Актуальность. Внедрение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) в реальную клиническую практику значительно улучшило прогноз у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Однако при длительном наблюдении почти 1/2 и 2/3 пациентов в хронической фазе (ХФ) болезни прекращают терапию ИТК в 1-й или 2-й линии соответственно. Согласно российским и международным клиническим рекомендациям, в 3-й линии терапии показана трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Однако часть пациентов в 3-й линии терапии достигают и сохраняют оптимальный ответ при длительном приеме ИТК. До настоящего времени четкие факторы прогнозирования эффективности ИТК в 3-й линии терапии не определены. Это затрудняет решение вопроса о выборе метода лечения у пациентов после неудачи 2 линий терапии ИТК.

Цель. Оценить эффективность 3-й линии терапии ИТК в реальной клинической практике и определить факторы, влияющие на отдаленные результаты лечения у пациентов с ХФ ХМЛ.

Материалы и методы. В настоящее ретроспективное исследование включено 73 пациента с ХФ ХМЛ, ≥ 18 лет, получавших ИТК в 3-й линии терапии в 5 профильных учреждениях Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Лиц мужского пола было 26 (35 %). Медиана возраста пациентов составила 51 год (диапазон 25–88 лет).

Результаты. При медиане (диапазон) длительности терапии ИТК в 3-й линии 14 (1–120) мес. частота достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО) во всей группе составила 30 % (n = 22). Медиана времени до достижения ПЦО составила 9 (4–25) мес. При медиане времени наблюдения от начала терапии ИТК в 3-й линии до последнего визита 25 (3–136) мес. прогрессирование в фазу акселерации или бластного криза наблюдалось всего у 13 (17 %) из 73 пациентов. Летальный исход констатирован у 26 % (n = 19) больных, в т. ч. 5 пациентов умерли по причинам, не связанным с ХМЛ. При последнем визите терапия ИТК в 3-й линии продолжалась у 13/73 (18 %) больных. Непосредственные и отдаленные результаты терапии, включая достижение ПЦО, оценку общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, оказались статистически значимо лучше у пациентов, имеющих какой-либо цитогенетический ответ (ЦО), чем при его отсутствии или отсутствии полного гематологического ответа.

Заключение. Применение ИТК в 3-й линии терапии при ХФ ХМЛ оправдано у пациентов с достижением хотя бы какого-либо ЦО, особенно при отсутствии оптимального донора гемопоэтических стволовых клеток или при высоком риске тяжелых осложнений аллоТГСК.

Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, хроническая фаза, полный цитогенетический ответ, ингибиторы тирозинкиназ, третья линия терапии, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, минимальная остаточная болезнь.

Получено: 7 апреля 2022 г.

Принято в печать: 20 июня 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966–84. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.
  2. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  3. Клинические рекомендации [Хронический миелолейкоз]: стандарты ведения больных для врачей [электронный документ]. Под ред. А.Г. Туркиной и др. М., 2020. Доступно по: https://npngo.ru/biblioteka/klinicheskie_rekomendatsii__2019_god_ Ссылка активна на 7.04.2022.
    [Clinical guidelines [Chronic myeloid leukemia]: patient management standards for physicians. (Internet) Available from: https://npngo.ru/biblioteka/klinicheskie_rekomendatsii__2019_god_ (accessed 04.2022). (In Russ)]
  4. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.
    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]
  5. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  6. Stone RM, Kim DW, Kantarjian HM, et al. Dasatinib dose-optimization study in chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP): three-year follow-up with dasatinib 100 mg once daily and landmark analysis of cytogenetic response and progression-free survival (PFS). J Clin Oncol. 2009;27(15_suppl):7007. doi: 10.1200/jco.2009.27.15_suppl.7007.
  7. Shah NP, Cortes JE, Schiffer CA, et al. Five-year follow-up of patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) receiving dasatinib. J Clin Oncol. 2011;29(15_suppl):6512. doi: 10.1200/jco.2011.29.15_suppl.6512.
  8. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117(4):1141–5. doi: 10.1182/blood-2010-03-277152.
  9. Cortes JE, Kantarjian HM, Brummendorf TH, et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood. 2011;118(17):4567–76. doi: 10.1182/blood-2011-05-355594.
  10. Gambacorti-Passerini C, Cortes JE, Lipton JH, et al. Safety and efficacy of second-line bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia over a five-year period: final results of a phase I/II study. Haematologica. 2018;103(8):1298–307. doi: 10.3324/haematol.2017.171249.
  11. Шуваев В.А., Виноградова О.Ю., Мартынкевич И.С. и др. Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):288–94. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-288-294.
    [Shuvaev VA, Vinogradova OYu, Martynkevich IS, et al. Clinical Experience and Perspectives of Bosutinib Use in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2018;11(4):288–94. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-288-294. (In Russ)]
  12. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Romanova EG, et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
  13. Giralt SA, Arora M, Goldman JM, et al. Impact of imatinib therapy on the use of allogeneic haematopoietic progenitor cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2007;137(5):461–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06582.x.
  14. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Зарицкий А.Ю. и др. Результаты третьей линии таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе при непереносимости или неэффективности двух ингибиторов тирозинкиназ. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):352–3.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Zaritskey AYu, et al. The results of the third-line targeted therapy in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase with intolerability or inefficacy of two tyrosine kinase inhibitors. Clinical oncohematology. 2016;9(3):352–3. (In Russ)]
  15. Russo Rossi A, Breccia M, Abruzzese E, et al. Outcome of 82 chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or dasatinib after failure of two prior tyrosine kinase inhibitors. Haematologica. 2013;98(3):399–403. doi: 10.3324/haematol.2012.064337.
  16. Lauseker M, Hanfstein B, Haferlach C, et al. Equivalence of BCR-ABL transcript levels with complete cytogenetic remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(11):1965–9. doi: 10.1007/s00432-014-1746-8.
  17. Pfirrmann M, Hochhaus A, Lauseker M, et al. Recommendations to meet statistical challenges arising from endpoints beyond overall survival in clinical trials on chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2011;25(9):1433–8. doi: 10.1038/leu.2011.116.
  18. Kantarjian H, O’Brien S, Jabbour E, et al. Impact of treatment end point definitions on perceived differences in long-term outcome with tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(23):3173–8. doi: 10.1200/JCO.2010.33.4169.
  19. Ongoren S, Eskazan AE, Suzan V, et al. Third-line treatment with second-generation tyrosine kinase inhibitors (dasatinib or nilotinib) in patients with chronic myeloid leukemia after two prior TKIs: real-life data on a single center experience along with the review of the literature. Hematology. 2018;23(4):212–20. doi: 10.1080/10245332.2017.1385193.
  20. Ibrahim AR, Paliompeis C, Bua M, et al. Efficacy of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) as third-line therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase who have failed 2 prior lines of TKI therapy. Blood. 2010;116(25):5497–500. doi: 10.1182/blood-2010-06-291922.
  21. Bosi GR, Fogliatto LM, Costa TEV, et al. What happens to intolerant, relapsed or refractory chronic myeloid leukemia patients without access to clinical trials? Hematol Transfus Cell Ther. 2019;41(3):222–8. doi: 10.1016/j.htct.2018.11.005.
  22. Garg RJ, Kantarjian H, O’Brien S, et al. The use of nilotinib or dasatinib after failure to 2 prior tyrosine kinase inhibitors: long-term follow-up. Blood. 2009;114(20):4361–8. doi: 10.1182/blood-2009-05-221531.
  23. Ribeiro BF, Miranda EC, Albuquerque DM, et al. Treatment with dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia patients who failed to respond to two previously administered tyrosine kinase inhibitors—a single center experience. Clinics (Sao Paulo). 2015;70(8):550–5. doi: 10.6061/clinics/2015(08)04.
  24. Cortes JE, Khoury HJ, Kantarjian HM, et al. Long-term bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib plus dasatinib and/or nilotinib. Am J Hematol. 2016;91(12):1206–14. doi: 10.1002/ajh.24536.
  25. Garcia-Gutierrez V, Milojkovic D, Hernandez-Boluda JC, et al. Safety and efficacy of bosutinib in fourth-line therapy of chronic myeloid leukemia patients. Ann Hematol. 2019;98(2):321–30. doi: 10.1007/s00277-018-3507-2.
  26. Giles FJ, le Coutre PD, Pinilla-Ibarz J, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27(1):107–12. doi: 10.1038/leu.2012.181.
  27. Shah NP, Guilhot F, Cortes JE, et al. Long-term outcome with dasatinib after imatinib failure in chronic-phase chronic myeloid leukemia: follow-up of a phase 3 study. Blood. 2014;123(15):2317–24. doi: 10.1182/blood-2013-10-532341.
  28. Milojkovic D, Nicholson E, Apperley JF, et al. Early prediction of success or failure of treatment with second-generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2010;95(2):224–31. doi: 10.3324/haematol.2009.012781.
  29. Tan J, Xue M, Pan J, et al. Responses to Dasatinib as a Second- and Third-Line Tyrosine Kinase Inhibitor in Chronic Phase Chronic Myeloid Leukaemia Patients. Acta Haematol. 2019;142(2):79–86. doi: 10.1159/000495335.
  30. Jabbour E, Bahceci E, Zhu C, et al. Predictors of Long-Term Cytogenetic Response Following Dasatinib Therapy of Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP). Blood. 2009;114(22):3296. doi: 10.1182/blood.V114.22.3296.3296.
  31. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood. 2011;118(5):1208–15. doi: 10.1182/blood-2010-12-326405.

Актуальные аспекты качества жизни у пациентов с классическими Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями в Российской Федерации: обсуждение результатов национальной наблюдательной программы МПН-КЖ-2020

Т.И. Ионова1,2,3,*, Е.А. Андреевская4,*, Е.Н. Бабич5,*, Н.Б. Булиева6,7,*, О.Ю. Виноградова8,9,10,*, Е.М. Володичева11,*, С.В. Волошин12,13,14,*, Н.Н. Глонина15,*, С.К. Дубов16,*, Н.Б. Есефьева17,*, А.Ю. Зарицкий18,*, Е.Е. Зинина19,*, М.О. Иванова20,*, Т.Ю. Клиточенко21,*, А.В. Копылова22,*, А.Д. Кулагин23,*, Г.Б. Кучма24,25,*, О.Ю. Ли26,*, Е.Г. Ломаиа18,*, А.Л. Меликян27,*, В.Я. Мельниченко3,*, С.Н. Меньшакова28,*, Н.В. Минаева29,*, Т.А. Митина30,*, Е.В. Морозова23,*,Т.П. Никитина1,2,*, О.Е. Очирова31,*, А.С. Поляков13,*, Т.И. Поспелова32,*, А.В. Пройдаков33,*, О.А. Рукавицын34,*, Г.Ш. Сафуанова35,36,*, И.Н. Суборцева27,*, М.С. Фоминых37,*, М.В. Фролова38,*, Т.В. Шелехова39,*, Д.Г. Шерстнев39,*, Т.В. Шнейдер40,*, В.А. Шуваев12,41,*, З.К. Абдулхаликова23,†, Л.В. Анчукова38,†, И.А. Апанаскевич15,†, А.Н. Арнаутова22,†, М.В. Барабанщикова23,†, Н.В. Берлина34,†, А.П. Битюков34,†, Е.А. Гилязитдинова27,†, В.И. Гильманшина36,†, Е.К. Егорова27,†, Е.В. Ефремова12,†, Э.Б. Жалсанова31,†, Е.Н. Кабанова19,†, О.Б. Калашникова20,†, А.Е. Керсилова41,†, Т.И. Колошейнова27,†, П.М. Кондратовский16,†, Е.В. Королева28,†, А.Н. Котельникова34,†, Н.А. Лазарева16,†, Н.С. Лазорко18,†, Е.В. Лыюрова33,†, А.С. Лямкина32,†, Ю.Н. Маслова20,†, Е.С. Милеева12,†, Н.Е. Мочкин3,†, Е.К. Нехай16,†, Я.А. Носков13,†, Е.С. Осипова29,†, М.М. Панкрашкина8,†, Е.В. Потанина16,†, О.Д. Руденко25,†, Т.Ю. Роженькова36,†, Е.И. Сбитякова18,†, Н.Т. Сиордия18,†, А.В. Талько16,†, Е.И. Усачева42,†, Ю.Б. Черных30,†, Т.В. Читанава18,†, К.С. Шашкина27,†, Д.И. Шихбабаева8,†, К.С. Юровская23,†

1 Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», наб. р. Фонтанки, д. 154, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198103

2 РОО «Межнациональный центр исследования качества жизни», ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014

3 ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

4 ГУЗ «Краевая клиническая больница № 1», ул. Коханского, д. 7, Чита, Российская Федерация, 672038

5 БУ ХМАО-Югры «Окружная клиническая больница», ул. Калинина, д. 40, Ханты-Мансийск, Российская Федерация, 628011

6 ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. И. Канта», ул. Александра Невского, д. 14, Калининград, Российская Федерация, 236041

7 ГБУЗ «Областная клиническая больница Калининградской области», ул. Клиническая, д. 74, Калининград, Российская Федерация, 236016

8 Московский городской гематологический центр, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

9 ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

10 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

11 ГУЗ «Тульская областная клиническая больница», ул. Яблочкова, д. 1А, корп. 1, Тула, Российская Федерация, 300053

12 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

13 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

14 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Пискаревский пр-т, д. 47, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 195067

15 КГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. С.И. Сергеева», ул. Краснодарская, д. 9, Хабаровск, Российская Федерация, 680009

16 Краевой гематологический центр, ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2», ул. Русская, д. 55, Владивосток, Российская Федерация, 690105

17 ГУЗ «Ульяновская областная клиническая больница», ул. III Интернационала, д. 7, Ульяновск, Российская Федерация, 432017

18 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

19 БУ ХМАО-Югры «Сургутская окружная клиническая больница», ул. Энергетиков, д. 14, Сургут, Российская Федерация, 628408

20 Поликлиника с клинико-диагностическим центром, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

21 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

22 ГУЗ «Липецкая городская больница № 3 «Свободный сокол»», ул. Ушинского, д. 10, Липецк, Российская Федерация, 398007

23 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Рентгена, 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

24 ФГБОУ «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Советская, д. 6, Оренбург, Российская Федерация, 460000

25 ГАУЗ «Оренбургская областная клиническая больница», ул. Аксакова, д. 23, Оренбург, Российская Федерация, 460018

26 ГБУЗ «Сахалинская областная клиническая больница», пр-т Мира, д. 430, Южно-Сахалинск, Российская Федерация, 693004

27 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

28 ГБУЗ «Областная клиническая больница», Петербургское ш., д. 105, Тверь, Российская Федерация, 170036

29 ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА», ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

30 ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

31 ГАУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко», ул. Павлова, д. 12, Улан-Удэ, Российская Федерация, 670031

32 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

33 ГУ «Коми республиканский онкологический диспансер», Нювчимское ш., д. 46, Сыктывкар, Республика Коми, Российская Федерация, 167904

34 ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

35 ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Ленина, д. 3, Уфа, Республика Башкортостан, Российская Федерация, 450008

36 ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова», ул. Достоевского, д. 132, Уфа, Республика Башкортостан, Российская Федерация, 450005

37 Многопрофильная клиника «Скандинавия», ООО «АВА-ПЕТЕР», Литейный пр-т, д. 55А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014

38 БУЗ ВО «Вологодская областная клиническая больница», ул. Лечебная, д. 17, Вологда, Российская Федерация, 160002

39 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, ул. 53-й Стрелковой Дивизии, д. 6/9, Саратов, Российская Федерация, 410028

40 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», Луначарского пр-т, д. 45, корп. 2А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

41 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева ДЗМ», Москва, Российская Федерация, ул. Лобненская, д. 10, Москва, Российская Федерация, 127644

42 МЦ «СМ-Клиника», пр-т Ударников, д. 19, корп. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 195279

* Координаторы и члены экспертного совета.

Участники программы.

Для переписки: Татьяна Павловна Никитина, канд. мед. наук, ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014; e-mail: qolife@mail.ru

Для цитирования: Ионова Т.И., Андреевская Е.А., Бабич Е.Н. и др. Актуальные аспекты качества жизни у пациентов с классическими Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями в Российской Федерации: обсуждение результатов национальной наблюдательной программы МПН-КЖ-2020. Клиническая онкогематология. 2021;15(2):176–97.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-176-197


РЕФЕРАТ

Актуальность. Национальная наблюдательная программа МПН-КЖ-2020 была направлена на получение данных об особенностях качества жизни и симптомов, а также восприятия болезни и лечения при классических Ph-негативных миелопролиферативных новообразованиях (МПН) в Российской Федерации с точки зрения пациентов и врачей.

Цель. При использовании новых стандартизованных опросников изучить качество жизни пациентов с различными МПН, дать характеристику наиболее распространенным симптомам и их влиянию на качество жизни больных миелофиброзом (МФ), истинной полицитемией (ИП) и эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ), охарактеризовать восприятие проблем, связанных с заболеванием и лечением, с точки зрения самих пациентов и их лечащих врачей-гематологов.

Материалы и методы. В исследование включено 1100 пациентов с Ph-негативными МПН (355 — с МФ, 408 — с ИП и 337 — с ЭТ; средний возраст пациентов 58 ± 14 лет, 61 % женщин). В исследовании также участвовали 100 врачей-гематологов (средний возраст 42 ± 12 лет, 85 % женщин) из 37 ЛПУ в 8 федеральных округах РФ. В рамках исследования пациенты однократно заполняли специальный опросник для оценки симптомов МПН (MPN10), специальный опросник качества жизни у онкогематологических больных (HM-PRO), а также опросный лист пациента. Гематологи однократно заполняли опросный лист врача, а также «карту пациента» на всех включенных ими в исследование больных МПН.

Результаты. В условиях реальной клинической практики впервые в России получены данные об особенностях качества жизни пациентов с Ph-негативными МПН, профиле симптомов при разных вариантах МПН и степени их влияния на повседневную жизнь. Больные МПН имеют нарушения качества жизни, которые в большей степени касаются физического и эмоционального функционирования, а также режима приема пищи и питья, в меньшей — социального функционирования. Более чем у 1/3 больных с Ph-негативными МПН зарегистрировано значительное нарушение качества жизни. У подавляющего большинства пациентов отмечается слабость: при МФ — у 92,6 %, при ИП — у 83,7 %, при ЭТ — у 82 %. Профили актуальных симптомов и их выраженность отличаются при разных МПН. Определены симптомы, более всего требующие коррекции с точки зрения пациентов и врачей. Установлены расхождения в оценках пациентов и их лечащих врачей в отношении к заболеванию и проводимому лечению, а также аспекты, нуждающиеся в улучшении при взаимодействии пациент-врач.

Заключение. Результаты, полученные в рамках национальной наблюдательной программы МПН-КЖ-2020, позволили выявить особенности нарушений качества жизни больных МПН в России. Определен спектр специфических проблем, связанных с заболеванием и лечением, которые характерны для этих пациентов. Кроме того, актуализированы неудовлетворенные потребности этой категории пациентов в нашей стране. Результаты программы МПН-КЖ-2020 могут использоваться при подготовке рекомендаций по улучшению/поддержанию качества жизни пациентов с Ph-негативными МПН и для разработки мероприятий, направленных на повышение осведомленности больных МПН о заболевании и его лечении.

Ключевые слова: классические Ph-негативные миелопролиферативные новообразования, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, качество жизни, опросник MPN10.

Получено: 12 октября 2021 г.

Принято в печать: 10 февраля 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология. 2021;14(2):262–98. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-262-298.
    [Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National Clinical Guidelines on Diagnosis and Treatment of Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms (Polycythemia Vera, Essential Thrombocythemia, and Primary Myelofibrosis) (Edition 2020). Clinical oncohematology. 2021;14(2):262–98. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-262-298. (In Russ)]
  2. Geyer JT, Orazi A. Myeloproliferative neoplasms (BCR-ABL1 negative) and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms: current diagnostic principles and upcoming updates. Int J Lab Hematol. 2016;38(Suppl 1):12–9. doi: 10.1111/ijlh.12509.
  3. Mesa RA, Passamonti F. Individualizing Care for Patients With Myeloproliferative Neoplasms: Integrating Genetics, Evolving Therapies, and Patient-Specific Disease Burden. Am Soc Clin Oncol Educ. 2016;35:e324–e335. doi: 10.1200/EDBK_159322.
  4. Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Шуваев В.А. и др. Современный взгляд на диагностику и лечение классических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):129–37. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-129-137.
    [Melikyan AL, Subortseva IN, Shuvaev VA, et al. Current View on Diagnosis and Treatment of Classical Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms. Clinical oncohematology. 2021;14(1):129–37. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-129-137. (In Russ)]
  5. Иванова М.О., Морозова Е.В., Барабанщикова М.В., Афанасьев Б.В. Ph-негативные миелопролиферативные новообра­зования: проблемы диагностики и терапии в России на примере Санкт-Петербурга. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):45–52. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-45-52.
    [Ivanova MO, Morozova EV, Barabanshchikova MV, Afanasyev BV. Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms: Diagnosis and Treatment Challenges in Russia (the Case of Saint Petersburg). Clinical oncohematology. 2021;14(1):45–52. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-45-52. (In Russ)]
  6. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Под ред. Ю.А. Шевченко. 4-е изд., перераб. и доп. М.: Изд-во Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова, 2021. 664 с.
    [Novik AA, Ionova TI. Rukovodstvo po issledovaniyu kachestva zhizni v meditsine. (Guide to the study of quality of life in medicine.) YuA Shevchenko, ed. 4th revised edition. Moscow: Natsional’nyi mediko-khirurgicheskii tsentr im. I. Pirogova Publ.; 2021. 664 p. (In Russ)]
  7. Mesa R, Miller CB, Thyne M, et al. Myeloproliferative neoplasms (MPNs) have a significant impact on patients’ overall health and productivity: the MPN Landmark survey. BMC Cancer. 2016;16:167. doi: 10.1186/s12885-016-2208-2.
  8. Mesa RA, Miller CB, Thyne M, et al. Differences in Treatment Goals and Perception of Symptom Burden Between Patients With Myeloproliferative Neoplasms (MPNs) and Hematologists/Oncologists in the United States: Findings From the MPN Landmark Survey. Cancer. 2017;123(3):449–58. doi: 10.1002/cncr.30325.
  9. Yu J, Parasuraman S, Paranagama D, et al. Impact of Myeloproliferative neoplasms on patients’ employment status and work productivity in the United States: results from the living with MPNs survey. BMC С 2018;18(1):420. doi: 10.1186/s12885-018-4322-9.
  10. Harrison CN, Koschmieder S, Foltz L, et al. The impact of myeloproliferative neoplasms (MPNs) on patient quality of life and productivity: results from the international MPN Landmark survey. Ann Hematol. 2017;96(10):1653–65. doi: 10.1007/s00277-017-3082-y.
  11. Xiao Z, Chang C-S, Morozova E, et al. Impact of myeloproliferative neoplasms (MPNs) and perceptions of treatment goals amongst physicians and patients in 6 countries: an expansion of the MPN Landmark Survey. HemaSphere. 2019;3(Suppl 1):294–5. doi: 10.1097/01.HS9.0000561008.75001.e7.
  12. Saydam G, Chang C, Morozova E, et al. Impact of myeloproliferative neoplasms (MPNs) and perceptions of treatment goals amongst physicians and patients in 6 countries: an expansion of the MPN Landmark Survey. Leuk Res. 2019;85:S60–S61. doi: 10.1016/S0145-2126(19)30353-4.
  13. Morozova EV, Barabanshchikova MV, Ionova TI, Afanasyev BV. Attitudes to the disease and therapy in patients with chronic Ph-negative myeloproliferative neoplasms: results of the physician and patient surveys in Russia as a part of International Landmark Study. Cell Ther Transplant. 2020;9(2):28–39. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2020-9-2-28-39.
  14. Качество жизни пациентов с миелопролиферативными новообразованиями и отношение пациентов и врачей к проблемам заболевания и лечения: результаты национальной наблюдательной программы МПН-КЖ-2020. Под ред. Т. И. Ионовой. М.: Практическая медицина, 2021. 36 с.
    [Ionova TI, ed. Kachestvo zhizni patsientov s mieloproliferativnymi novoobrazovaniyami i otnoshenie patsientov i vrachei k problemam zabolevaniya i lecheniya: rezul’taty natsional’noi nablyudatel’noi programmy MPN-KZh-2020. (Quality of life of patients with myeloproliferative neoplasms and patient- and doctor-reported attitudes to the disease and treatment issues: outcomes of the National Observational Program MPN-Qol-2020.) Moscow: Prakticheskaya meditsina Publ.; 2021. 36 p. (In Russ)]
  15. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузиология. 2014;59(4):31–56.
    [Melikyan AL, Turkina AG, Abdulkadyrov KM, et al. Clinical guidelines for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(4):31–56. (In Russ)]
  16. Scherber R, Dueck AC, Johansson P, et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. 2011;118(2):401–8. doi: 10.1182/blood-2011-01-328955.
  17. Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative Neoplasm (MPN) Symptom Assessment Form Total Symptom Score: Prospective International Assessment of an Abbreviated Symptom Burden Scoring System Among Patients with MPNs. J Clin Oncol. 2012;30(33):4098–103. doi: 10.1200/JCO.2012.42.3863.
  18. Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Ефремова Е.В. и др. Разработка и результаты апробации русской версии опросника MPN10 для оценки симптомов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с учетом международных рекомендаций. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):176–84. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-176-184.
    [Ionova TI, Vinogradova OYu, Efremova EV, et al. Development and Validation Results of the Russian MPN10 Form for Symptom Assessment in Patients with Myeloproliferative Neoplasms in Compliance with International Recommendations. Clinical oncohematology. 2020;13(2):176–84. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-176-184. (In Russ)]
  19. Goswami P, Oliva EN, Ionova TI, et al. Paper and electronic versions of HM-PRO, a novel patient-reported outcome measure for hematology: an equivalence study. J Comp Eff Res. 2019;8(7):523–33. doi: 10.2217/cer-2018-0108.
  20. Goswami P, Oliva EN, Ionova T, et al. Reliability of a novel haematological malignancy specific patient-reported outcome measure: HM-PRO. Front Pharmacol. 2020;11:571066. doi: 10.3389/fphar.2020.571066.
  21. Afanasyev B, Avtorhanova M, Bannikova M, et al. Implementation of Haematological Malignancies Patient Reported Outcome Measure in Clinical Practice: Haematologists’ Experience. Eur Med J Hematol. 2020;8(1):59–61.
  22. Petruk С, Mathias J. The Myeloproliferative Neoplasm Landscape: A Patient’s Eye View. Adv Ther. 2020;37(5):2050–70. doi: 10.1007/s12325-020-01314-0.
  23. Brochmann N, Flachs EM, Christensen AI, et al. Health-Related Quality of Life in Patients with Philadelphia-Negative Myeloproliferative Neoplasms: A Nationwide Population-Based Survey in Denmark. Cancers. 2020;12(12):3565. doi: 10.3390/cancers12123565.
  24. Gathany A, Scherber RM, Girardo M, et al. Myeloproliferative Neoplasm Quality of Life (MPN-QOL) Study Group: MPN Experimental Assessment of Symptoms By Utilizing Repetitive Evaluation (MEASURE) Trial. Blood. 2018;132(Suppl 1):1762. doi: 10.1182/blood-2018-99-111559.
  25. Langlais BT, Geyer H, Scherber R, et al. Quality of life and symptom burden among myeloproliferative neoplasm patients: do symptoms impact quality of life? Leuk Lymphoma. 2019;60(2):402–8. doi: 10.1080/10428194.2018.1480768.
  26. Mesa R, Palmer J, Eckert R, Huberty J. Quality of Life in Myeloproliferative Neoplasms: Symptoms and Management Implications. Hematol Oncol Clin North Am. 2021;35(2):375–90. doi: 10.1016/j.hoc.2020.12.006.

Эффективность и безопасность мидостаурина в сочетании с химиотерапией при впервые выявленном остром миелоидном лейкозе с мутацией FLT3

С.Н. Бондаренко1, А.Г. Смирнова1, Б.И. Аюбова1, Е.В. Карягина2, О.С. Успенская3, Ю.С. Нередько4, А.П. Кочергина5, И.А. Самородова6, Е.А. Пашнева7, Ю.С. Черных8, Ю.А. Дунаев9, Н.Б. Есефьева10, Р.К. Ильясов11, Т.И. Бражкина12, И.А. Новокрещенова13, З.К. Симавонян14, Е.И. Кузуб15, В.И. Бахтина16, Т.И. Ольхович17, М.В. Бурундукова18, Е.В. Бабенко1, Ю.Д. Олейникова1, И.М. Бархатов1, Т.Л. Гиндина1, И.С. Моисеев1, А.Д. Кулагин1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

3 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45, корп. 2А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

4 ГБУЗ «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер», ул. Октябрьская, д. 182а, Ставрополь, Российская Федерация, 355047

5 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Ляпидевского, д. 1, Барнаул, Российская Федерация, 656024

6 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

7 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

8 ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

9 ГБУЗ «Архангельская областная клиническая больница», пр-т Ломоносова, д. 292, Архангельск, Российская Федерация, 163045

10 ГУЗ «Ульяновская областная клиническая больница», ул. III Интернационала, д. 7, Ульяновск, Российская Федерация, 432017

11 ГБУЗ РК «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова», ул. Беспалова, д. 49А, Симферополь, Российская Федерация, 295007

12 ОБУЗ «Ивановская областная клиническая больница», ул. Любимова, д. 1, Иваново, Российская Федерация, 153040

13 ЧУЗ «Клиническая больница «РЖД-Медицина», 1-й Краснофлотский пер., д. 15, Смоленск, Российская Федерация, 214025

14 ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, ул. Маршала Новикова, д. 23, Москва, Российская Федерация, 123098

15 Клиника «Ростовского государственного медицинского университета», Нахичеванский пер., д. 29, Ростов-на-Дону, Российская Федерация, 344022

16 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Партизана Железняка, д. 3А, Красноярск, Российская Федерация, 660022

17 КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница № 7», ул. Академика Павлова, д. 4, Красноярск, Российская Федерация, 660003

18 ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2», ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051

Для переписки: Сергей Николаевич Бондаренко, д-р мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8 Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(921)994-35-70; e-mail: dr.sergeybondarenko@gmail.com

Для цитирования: Бондаренко С.Н., Смирнова А.Г., Аюбова Б.И. и др. Эффективность и безопасность мидостаурина в сочетании с химиотерапией при впервые выявленном остром миелоидном лейкозе с мутацией FLT3. Клиническая онкогематология. 2022;15(2):167–75.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-167-175


РЕФЕРАТ

Актуальность. Выявление мутации FLT3-ITD у пациентов с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) связано с неблагоприятным прогнозом и служит показанием к проведению трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) в первой ремиссии. Мидостаурин — первый FLT3-ингибитор, одобренный для лечения пациентов с ОМЛ с мутацией FLT3 в ноябре 2019 г. в РФ. В настоящей работе представлен первый опыт использования мидостаурина в нескольких гематологических центах РФ.

Цель. Анализ первого опыта применения мидостаурина на различных этапах терапии ОМЛ.

Материалы и методы. В исследование включено 42 пациента с впервые выявленным ОМЛ с мутацией FLT3, которые получали мидостаурин в сочетании с химиотерапией. 11 пациентам была выполнена аллоТГСК.

Результаты. Общая 2-летняя выживаемость (ОВ) составила 51 %, 2-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) — 45 %. При достижении ремиссии 2-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 58 %. 1-летняя БРВ в группе аллоТГСК была 86 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 60–100 %) vs 66 % в группе химиотерапии без аллоТГСК (95% ДИ 34–98 %) соответственно (= 0,5). Гиперлейкоцитоз в дебюте заболевания был связан с высоким риском рецидива. Отмена препарата потребовалась в 5 % случаев из-за развития фибрилляции предсердий и удлинения интервала QTc.

Заключение. Настоящее исследование демонстрирует безопасность и важность включения мидостаурина в схемы лечения ОМЛ с мутацией FLT3. Назначение мидостаурина в качестве поддерживающей терапии как после аллоТГСК, так и без таковой может привести к значительному улучшению показателей ОВ и БРВ.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, мутации FLT3, таргетная терапия, мидостаурин.

Получено: 27 декабря 2021 г.

Принято в печать: 20 марта 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Pemmaraju N, Kantarjian H, Ravandi F, Cortes J. FLT3 inhibitors in the treatment of acute myeloid leukemia: the start of an era? 2011;117(15):3293–304. doi: 10.1002/cncr.25908.
  2. Зайкова Е.К., Белоцерковская Е.В., Зайцев Д.В. и др. Молекулярная диагностика мутаций гена FLT3 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):150–60. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-150-160.
    [Zaikova EK, Belotserkovskaya EV, Zaytsev DV, et al. Molecular Diagnosis of FLT3 Mutations in Acute Myeloid Leukemia Patients. Clinical oncohematology. 2020;13(2):150–60. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-150-160. (In Russ)]
  3. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016;374(23):2209–21. doi: 10.1056/NEJMoa1516192.
  4. Stirewalt DL, Radich JP. The role of FLT3 in haematopoietic malignancies. Nat Rev Cancer. 2003;3(9):650–65. doi: 10.1038/nrc1169.
  5. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood. 2002;99(12):4326–35. doi: 10.1182/blood.v99.12.4326.
  6. Кузнецова С.А., Зарубина К.И., Паровичникова Е.Н., Судариков А.Б. Определение мутаций FLT3/ITD, NPM1, CEBPA у больных ОМЛ. Гематология и трансфузиология. 2014;59(1):99.
    [Kuznetsova SA, Zarubina KI, Parovichnikova EN, Sudarikov AB. Detection of FLT3/ITD, NPM1, CEBPA mutations in AML patients. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1):99. (In Russ)]
  7. Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al. Absence of the wild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: a cancer and leukemia group B study. Cancer Res. 2001;61(19):7233–9.
  8. Frohling S, Schlenk RF, Breitruck J, et al. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML Study Group Ulm. Blood. 2002;100(13):4372–80. doi: 10.1182/blood-2002-05-1440.
  9. Schlenk RF, Dohner K, Krauter J, et al. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2008;358(18):1909–18. doi: 10.1056/NEJMoa074306.
  10. Раджабова А.М., Волошин С.В., Мартынкевич И.С. и др. Роль мутаций гена FLT3 при острых миелоидных лейкозах: влияние на течение заболевания и результаты терапии. Гены и клетки. 2019;14(1):55–61. doi: 10.23868/201903007.
    [Radzhabova AM, Voloshin SV, Martynkevich IS, et al. Role of FLT3 gene mutations in acute myeloid leukemia: effect on course of disease and results of therapy. Geny i kletki. 2019;14(1):55–61. doi: 10.23868/201903007. (In Russ)]
  11. Kayser S, Schlenk RF, Londono MC, et al. Insertion of FLT3 internal tandem duplication in the tyrosine kinase domain-1 is associated with resistance to chemotherapy and inferior outcome. Blood. 2009;114(12):2386–92. doi: 10.1182/blood-2009-03-209999.
  12. Reindl C, Bagrintseva K, Vempati S, et al. Point mutations in the juxtamembrane domain of FLT3 define a new class of activating mutations in AML. Blood. 2006;107(9):3700–7. doi: 10.1182/blood-2005-06-2596.
  13. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Leukemia. 2005;19(8):1345–9. doi: 10.1038/sj.leu.2403838.
  14. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017;377(5):454–64. doi: 10.1056/NEJMoa1614359.
  15. Voso MT, Larson RA, Jones D, et al. Midostaurin in patients with acute myeloid leukemia and FLT3-TKD mutations: a subanalysis from the RATIFY trial. Blood Adv. 2020;4(19):4945–54. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002904.
  16. Dohner K, Thiede C, Jahn N, et al. Impact of NPM1/FLT3-ITD genotypes defined by the 2017 European LeukemiaNet in patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2020;135(5):371–80. doi: 10.1182/blood.2019002697.
  17. Schlenk RF, Weber D, Fiedler W, et al. Midostaurin added to chemotherapy and continued single-agent maintenance therapy in acute myeloid leukemia with FLT3-ITD. Blood. 2019;133(8):840–51. doi: 10.1182/blood-2018-08-869453.
  18. Roboz GJ, Strickland SA, Litzow MR, et al. Updated safety of midostaurin plus chemotherapy in newly diagnosed FLT3 mutation-positive acute myeloid leukemia: the RADIUS-X expanded access program. Leuk Lymphoma. 2020;61(13):3146–53. doi: 10.1080/10428194.2020.1805109.
  19. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.

Фармакоэкономический анализ применения гилтеритиниба в лечении взрослых пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острых миелоидных лейкозов с мутацией гена FLT3

А.С. Колбин1,2, Ю.М. Гомон1, Ю.Е. Балыкина2, М.А. Проскурин2

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Юлия Михайловна Гомон, д-р мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(911)960-62-68; e-mail: gomonmd@yandex.ru

Для цитирования: Колбин А.С., Гомон Ю.М., Балыкина Ю.Е., Проскурин М.А. Фармакоэкономический анализ применения гилтеритиниба в лечении взрослых пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острых миелоидных лейкозов с мутацией гена FLT3. Клиническая онкогематология. 2022;15(1):85–96.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-85-96


РЕФЕРАТ

Актуальность. Появление в клинической практике FLT3-таргетных лекарственных средств (ЛС) изменило подходы к ведению пациентов с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) с FLT3-мутацией. Одним из них является гилтеритиниб, одобренный FDA в 2018 г. в качестве средства выбора для лечения взрослых пациентов с рецидивами и рефрактерным ОМЛ с мутацией FLT3.

Цель. Оценка экономической целесообразности использования гилтеритиниба для лечения взрослых пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ОМЛ с мутацией FLT3.

Материалы и методы. Проведено фармакоэкономическое моделирование с построением марковской модели и модели «дерева решений». Рассчитан инкрементный показатель «затраты-эффективность» (ICER) относительно показателя эффективности «общая выживаемость». Его значения соотнесены со значениями данного показателя, рассчитанными для выбранного в качестве референтного ЛС венетоклакса, который используется в этой же популяции пациентов как препарат первой линии при наличии противопоказаний к проведению высокодозной химиотерапии и уже включен в перечень жизненно важных ЛС. Проведен анализ влияния на бюджет.

Результаты. Продемонстрировано, что применение гилтеритиниба является не только более эффективной в отношении общей выживаемости пациентов (медиана 9,3 vs 5,6 мес.), но и более затратной (7 408 108 vs 1 685 356 р. в год) стратегией в сравнении с применяемыми в настоящее время режимами полихимиотерапии. В то же время разница в значениях ICER с венетоклаксом составила +4,89 % общих затрат. Анализ влияния на бюджет показал, что суммарная экономическая нагрузка от внедрения гилтеритиниба в клиническую практику за 3 года составит 8 628 658 505 р.

Заключение. Применение гилтеритиниба для лечения взрослых пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ОМЛ с мутацией FLT3 экономически приемлемо и целесообразно.

Ключевые слова: гилтеритиниб, FLT3-мутация, острые миелоидные лейкозы, фармакоэкономика, инкрементный показатель «затраты-эффективность».

Получено: 8 июля 2021 г.

Принято в печать: 21 ноября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Клинические рекомендации «Острые миелоидные лейкозы» (электронный документ). М., 2020 г. Доступно по: https://oncology-association.ru/files/clinical-guidelines-2020/ostrye_mieloidnye_lejkozy.pdf. Ссылка активна на 16.06.2021.
    [Klinicheskie rekomendatsii “Ostrye mieloidnye leikozy”. (Clinical guidelines “Acute myeloid leukemias”.) (Internet) Moscow; 2020. Available from: https://oncology-association.ru/files/clinical-guidelines-2020/ostrye_mieloidnye_lejkozy.pdf. (accessed 16.06.2021) (In Russ)]
  2. Серегин Г.З., Лифшиц А.В., Валиев Т.Т. Таргетные препараты в лечении острых миелоидных лейкозов у детей. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2020;7(3):78–85. doi: 10.21682/2311-1267-2020-7-3-78-85.
    [Seregin GZ, Lifshits AV, Valiev TT. Targeted drugs in the treatment of acute myeloid leukemia in children. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2020;7(3):78–85. doi: 10.21682/2311-1267-2020-7-3-78-85. (In Russ)]
  3. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017;377(5):454–64. doi: 10.1056/NEJMoa1614359.
  4. Cornelissen JJ, Gratwohl A, Schlenket RF, et The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: An integrated-risk adapted approach. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9(10):579–90. doi: 10.1038/nrclinonc.2012.150.
  5. Peri AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med. 2019;381(18):1728–40. doi: 10.1056/NEJMoa1902688.
  6. Центр экспертизы контроля качества медицинской помощи. Методические рекомендации по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата (электронный документ). М., 2018. Доступно по: https://rosmedex.ru/wp-content/uploads/2019/06/MR-KE%60I_novaya-redaktsiya_2018-g.pdf. Ссылка активна на 16.06.2021.
    [Tsentr ekspertizy kontrolya kachestva meditsinskoi pomoshchi. Metodicheskie rekomendatsii po provedeniyu sravnitel’noi kliniko-ekonomicheskoi otsenki lekarstvennogo preparate. (Center for Expertise of Healthcare Quality Control. Methodological guidelines for comparative clinical and economic evaluation of drugs.) (Internet) Available from: https://rosmedex.ru/wp-content/uploads/2019/06/MR-KE%60I_novaya-redaktsiya_2018-g.pdf. (accessed 16.06.2021) (In Russ)]
  7. Государственный реестр лекарственных средств (электронный документ). Доступно по: http://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx. Ссылка активна на 16.06.2021.
    [Gosudarstvennyi reestr lekarstvennykh sredstv. (State Register of Drugs.) (Internet) Available from: http://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx. (accessed 16.06.2021) (In Russ)]
  8. Российский фармацевтический портал (электронный документ). Доступно по: https://www.pharmindex.ru/ Ссылка активна на 16.06.2021.
    [Rossiyskiy farmacevticheskiy portal. (Russian Pharmaceutics Portal.) (Internet) Available from: https://www.pharmindex.ru/ (accessed 16.2021) (In Russ)]
  9. Постановление Правительства от 07.12.2019 № 1610 «О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2020 г. и на плановый период 2021 и 2022 гг.».
    [Government decree 1610 dated 07.12.2019. On the program of state guarantees of free healthcare provision for 2020 and for the planning period of 2021 and 2022. (In Russ)]
  10. Методические рекомендации по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования (электронный документ). Доступно по: https://rosmedex.ru/wp-content/uploads/2019/07/Metod-rekomendatsii-red.ot-02.07.2019.pdf. Ссылка активна на 16.06.2021.
    [Metodicheskie rekomendacii po sposobam oplaty medicinskoy pomoschi za schet sredstv obyazatelnogo strahovaniya. (Methodological guidelines for methods of medical care payment covered by compulsory health insurance.) (Internet) Available from: https://rosmedex.ru/wp-content/uploads/2019/07/Metod-rekomendatsii-red.ot-02.07.2019.pdf. (accessed 16.06.2021) (In Russ)]
  11. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным миелоидным лейкозом (миелолейкозом), лейкозом уточненного клеточного типа». М., 2006.
    [Decree of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation. On the approval of the medical care standard for patients with myeloid leukemia and leukemia of a specified cell type. Moscow; 2006. (In Russ)]
  12. Прейскурант платных медицинских услуг ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России (электронный документ). Доступно по: http://www.bloodscience.ru/patient/price/ Ссылка активна на 16.06.2021.
    [Preiskurant platnykh meditsinskikh uslug FGBU RosNIIGT FMBA Rossii. (Price list for paid medical services of the Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology.) (Internet) Available from: http://www.bloodscience.ru/patient/price/ (accessed06.2021) (In Russ)]
  13. Приказ Минздрава № 345н и Минтруда № 372н «Положение об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья». М., 2019.
    [Decree No. 345n of the Ministry of Health and No. 372n of the Ministry of Labor of the Russian Federation. On the organization of palliative services with interaction of healthcare providers, social services, non-governmental associations, and other non-commercial organizations involved in healthcare. Moscow; 2019. (In Russ)]
  14. Федеральный закон от 24.11.1995 № 181 «О социальной защите инвалидов в Российской Федерации».
    [Federal Law No. 181 dated 24.11.1995. On social protection of people with disabilities in the Russian Federation. (In Russ)]
  15. Joshi N, Hensen M, Patel S et al. Health State Utilities for Acute Myeloid Leukaemia: A Time Trade-off Study. PharmacoEconomics. 2019;37(1):85–92. doi: 10.1007/s40273-018-0704-8.
  16. National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program: Cancer stat facts: leukemia—acute myeloid leukemia. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. (accessed 16.06.2021).
  17. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with > 30% blasts. Blood. 2015;126(3):291–9. doi: 10.1182/blood-2015-01-621664.
  18. Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, et al. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012;30(21):2670– doi: 10.1200/JCO.2011.38.9429.
  19. Burnett AK, Milligan D, Prentice AG, et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer. 2007;109(6):1114–24. doi: 10.1002/cncr.22496.
  20. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617–29. doi: 10.1056/NEJMoa2012971.
  21. DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019;133(1):7–17. doi: 10.1182/blood-2018-08-868752.
  22. Wei AH, Strickland SA Jr, Hou J-Z, et al. Venetoclax Combined With Low-Dose Cytarabine for Previously Untreated Patients With Acute Myeloid Leukemia: Results From a Phase Ib/II Study. J Clin Oncol. 2019;37(15):1277–84. doi: 10.1200/JCO.18.01600.
  23. Konopleva M, Pollyea DA, Potluri J, et al. Efficacy and Biological Correlates of Response in a Phase II Study of Venetoclax Monotherapy in Patients with Acute Myelogenous Leukemia. Cancer Discov. 2016;6(10):1106–17. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0313.

Сопоставление количества атипичных мегакариоцитов, экспрессирующих TGFβF1, со степенью фиброзных изменений стромы костного мозга и остеосклероза у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и различными стадиями первичного миелофиброза

Д.И. Чеботарев, А.М. Ковригина, А.Л. Меликян

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Дмитрий Ильич Чеботарев, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(916)091-27-09; e-mail: chebadmitry@gmail.com

Для цитирования: Чеботарев Д.И., Ковригина А.М., Меликян А.Л. Сопоставление количества атипичных мегакариоцитов, экспрессирующих TGFβF1, со степенью фиброзных изменений стромы костного мозга и остеосклероза у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и различными стадиями первичного миелофиброза. Клиническая онкогематология. 2022;15(1):76–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-76-84


РЕФЕРАТ

Актуальность. Сходство морфологической картины в трепанобиоптатах костного мозга (КМ) на поздних стадиях клональной эволюции эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) и при развитии посттромбоцитемического миелофиброза и первичного миелофиброза (ПМФ) обусловливает интерес к экспрессии факторов фиброгенеза атипичными мегакариоцитами (МКЦ).

Цель. Изучение экспрессии атипичными МКЦ трансформирующего фактора роста TGFβF1. Сопоставление количества TGFβF1-позитивных МКЦ со степенью фиброза стромы КМ и изменениями трабекулярной кости у пациентов с ЭТ и различными стадиями ПМФ.

Материалы и методы. На материале трепанобиоптатов КМ пациентов с ЭТ и ПМФ, полученных до начала циторедуктивной терапии, выполнено гистохимическое исследование с окраской по Гомори и трихром по Массону, а также иммуногистохимическое исследование с антителами к CD42b и TGFβF1. Степень миелофиброза и остеосклероза оценивалась полуколичественным методом в соответствии с рекомендациями Европейского консенсуса. При характеристике морфологии атипичных МКЦ проведена сравнительная оценка ядерно-цитоплазматического соотношения.

Результаты. Количество МКЦ с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением было статистически значимо выше в трепанобиоптатах КМ пациентов с префиброзной/ранней стадией ПМФ (пре-ПМФ) и фиброзной стадией ПМФ (ф-ПМФ) по сравнению с трепанобиоптатами КМ пациентов с ЭТ. При анализе экспрессии TGFβF1 обнаружено различие в количестве положительных МКЦ между исследуемыми группами. При сопоставлении количества TGFβF1-позитивных МКЦ со степенью миелофиброза и остеосклероза безотносительно к нозологическим единицам выявлена статистически значимая умеренная корреляция этих признаков (r = 0,431, = 0,001 и r = 0,499, = 0,001 соответственно). При использовании гистохимической окраски трихром по Массону в 55 % трепанобиоптатов КМ пациентов из группы пре-ПМФ на костных балках визуализировались минимальные депозиты незрелого остеоида. Подобные изменения также наблюдались в трепанобиоптатах КМ пациентов с ф-ПМФ и отсутствовали в группе пациентов с ЭТ.

Заключение. Результаты исследования свидетельствуют в пользу влияния патологического клона МКЦ с экспрессией TGFβF1 на процессы миелофиброза и остеосклероза, выраженность которых в трепанобиоптатах КМ связана с количеством экспрессирующих TGFβF1 атипичных МКЦ.

Ключевые слова: первичный миелофиброз, префиброзная и фиброзная стадии, эссенциальная тромбоцитемия, остеосклероз, TGFβF1, патоморфология, иммуногистохимия.

Получено: 12 августа 2021 г.

Принято в печать: 30 ноября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow S, Campo E, Harris N, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th ed. Lyon: IARC Press; 2017. рр. 174–7.
  2. Kreipe H, Busche G, Bock O, Hussein K. Myelofibrosis: molecular and cell biological aspects. Fibrogen Tiss Repair. 2012;5(Suppl 1):S21. doi: 10.1186/1755-1536-5-S1-S21.
  3. Buhr T, Choritz H, Georgii A. The impact of megakaryocyte proliferation of the evolution of myelofibrosis. Histological follow-up study in 186 patients with chronic myeloid leukaemia. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1992;420(6):473–8. doi: 10.1007/BF01600251.
  4. Martyre MC. Platelet PDGF and TGF-β Levels in Myeloproliferative Disorders. Leuk Lymphoma. 1991;6(1):1–6. doi: 10.3109/10428199109064872.
  5. Wang JC. Importance of plasma matrix metalloproteinases (MMP) and tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP) in development of fibrosis in agnogenic myeloid metaplasia. Leuk Lymphoma. 2005;46(9):1261–8. doi: 10.1080/10428190500126463.
  6. Bock O, Loch G, Schade U, et al. Aberrant expression of transforming growth factor beta-1 (TGF beta-1) per se does not discriminate fibrotic from non-fibrotic chronic myeloproliferative disorders. J Pathol. 2005;205(5):548–57. doi: 10.1002/path.1744.
  7. Agarwal A, Morrone K, Bartenstein M, et al. Bone marrow fibrosis in primary myelofibrosis: pathogenic mechanisms and the role of TGF-β. Stem Cell Investig. 2016;3:5. doi: 10.3978/j.issn.2306-9759.2016.02.03.
  8. Jacquelin S, Kramer F, Mullally A, Lane SW. Murine Models of Myelofibrosis. Cancers (Basel). 2020;12(9):2381. doi: 10.3390/cancers12092381.
  9. Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica. 2005;90(8):1128–32.
  10. Krystal G, Lam V, Dragowska W, et al. Transforming growth factor beta 1 is an inducer of erythroid differentiation. J Exp Med. 1994;180(3):851–60. doi: 10.1084/jem.180.3.851.
  11. Wickenhauser C, Hillienhof A, Jungheim K, et al. Detection and quantification of transforming growth factor beta (TGF-beta) and platelet-derived growth factor (PDGF) release by normal human megakaryocytes. Leukemia. 1995;9(2):310–5.
  12. Sennikov SV, Eremina LV, Samarin DM, et al. Cytokine gene expression in erythroid cells. Eur Cytokine Netw. 1996;7(4):771–4.
  13. Di Giandomenico S, Kermani P, Molle N, et al. Megakaryocyte TGFβ1 partitions erythropoiesis into immature progenitor/stem cells and maturing precursors. Blood. 2020;136(9):1044–54. doi: 10.1182/blood.2019003276.
  14. Tang Y, Hu M, Xu Y, et al. Megakaryocytes promote bone formation through coupling osteogenesis with angiogenesis by secreting TGF-β Theranostics. 2020;10(5):2229–42. doi: 10.7150/thno.40559.
  15. Malara A, Abbonante V, Zingariello M, et al. Megakaryocyte contribution to bone marrow fibrosis: many arrows in the quiver. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018;10(1):e2018068. doi: 10.4084/MJHID.2018.068.
  16. Bonewald LF, Mundy GR. Role of transforming growth factor-beta in bone remodeling. Clin Orthop Relat Res. 1990;250:261–76. doi: 10.1097/00003086-199001000-00036.
  17. Wu M, Chen G, Li YP. TGF-β and BMP signaling in osteoblast, skeletal development, and bone formation, homeostasis and disease. Bone Res. 2016;4(1):16009. doi: 10.1038/boneres.2016.9.
  18. Jann J, Gascon S, Roux S, Faucheux N. Influence of the TGF-β Superfamily on Osteoclasts/Osteoblasts Balance in Physiological and Pathological Bone Conditions. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7597. doi: 10.3390/ijms21207597.
  19. Zhang Z, Zhang X, Zhao D, et al. TGF β1 promotes the osteoinduction of human osteoblasts via the PI3K/AKT/mTOR/S6K1 signalling pathway. Mol Med Rep. 2019;19(5):3505–18. doi: 10.3892/mmr.2019.10051.
  20. Murshed M. Mechanism of Bone Mineralization. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(12):a031229. doi: 10.1101/cshperspect.a031229.
  21. Чеботарев Д.И., Ковригина А.М., Меликян А.Л., Кузьмина Л.А. Сравнительная характеристика изменений клеточного состава, стромы костного мозга и трабекулярной кости при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных первичным миелофиброзом. Гематология и трансфузиология. 2021;66(1):68–78. doi: 10.35754/0234-5730-2021-66-1-68-78.
    [Chebotarev DI, Kovrigina AM, Melikyan AL, Kuzmina LA. Comparative characteristics of bone marrow cell composition, stroma, and trabecular bone in allogenic hematopoietic stem cell transplantation in patients with primary myelofibrosis. Russian journal of hematology and transfusiology. 2021;66(1):68–78. doi: 10.35754/0234-5730-2021-66-1-68-78. (In Russ)]
  22. Szuber N, Mudireddy M, Nicolosi M, et al. 3023 Mayo Clinic Patients With Myeloproliferative Neoplasms: Risk-Stratified Comparison of Survival and Outcomes Data Among Disease Subgroups. Mayo Clin Proc. 2019;94(4):599–610. doi: 10.1016/j.mayocp.2018.08.022.

Современные возможности диагностики и лечения острых миелоидных лейкозов у взрослых в Республике Казахстан

А.А. Клодзинский1, И.А. Пивоварова1, Л.Г. Тургунова2, А.Ж. Анафина2, А.В. Зинченко1

1 ТОО «Центр гематологии» — филиал Центра гематологии г. Караганды, ул. Ерубаева, д. 41/43, Караганда, Республика Казахстан, 100012

2 НАО «Медицинский университет Караганды», ул. Гоголя, д. 40, Караганда, Республика Казахстан, 100008

Для переписки: Аимжан Жаркыновна Анафина, ул. Гоголя, д. 40, Караганда, Республика Казахстан, 100008; тел.: +7(701)493-54-16; e-mail: aimzhan_31_08@mail.ru

Для цитирования: Клодзинский А.А., Пивоварова И.А., Тургунова Л.Г. и др. Современные возможности диагностики и лечения острых миелоидных лейкозов у взрослых в Республике Казахстан. Клиническая онкогематология. 2022;15(1):69–75.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-69-75


РЕФЕРАТ

Актуальность. Заболеваемость острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) за последние годы увеличилась во всем мире. Современные подходы к лечению ОМЛ остаются вызовом для здравоохранения многих стран. Работы, посвященные анализу состояния ОМЛ у взрослых больных в Казахстане, единичные. Результаты мониторинга ОМЛ у взрослых в Казахстане за последние 10 лет отсутствуют.

Цель. Изучить особенности клинического течения и результаты лечения ОМЛ в Центральном Казахстане и г. Усть-Каменогорске Восточно-Казахстанской области.

Материалы и методы. В исследование включено 86 пациентов с ОМЛ (46 мужчин, 40 женщин), медиана возраста составила 60,5 года (диапазон 19–86 лет); 64 (74,4 %) пациента были из Карагандинской области, 15 (17,4 %) — из г. Усть-Каменогорска, 7 (8,1 %) — из других областей Казахстана. Анализу подвергнуты структура и результаты лечения впервые выявленных пациентов с ОМЛ за период с 2018 г. по июнь 2021 г. Статистический анализ данных проводили с помощью пакета прикладных программ SPSS 23.0.

Результаты. Анализ диагностических методов исследования показал, что миелограмма и иммунофенотипирование были выполнены у 98,8 % пациентов, цитогенетическое исследование — у 18 %, молекулярный анализ — у 59,3 %. Индукция ремиссии по программе «7+3» проведена у 54,6 % пациентов, 20,9 % пациентов находились на терапии гипометилирующими препаратами и малыми дозами цитарабина, 24,4 % — на паллиативной и симптоматической терапии. Из 47 пациентов, получавших индукцию ремиссии по схеме «7+3», полная клинико-гематологическая ремиссия достигнута у 29 (61,7 %). Первичная резистентность констатирована 21,3 % больных. Ранняя летальность (смерть в течение 30 дней от начала индукции) составила 17 %. Консолидация высокими дозами цитарабина (1,5–3 г/м2 2 раза в сутки через день, 2–3 курса) выполнена у 75,8 % пациентов. Все аллогенные трансплантации костного мозга (n = 7) проводились в Национальном научном центре онкологии и трансплантологии г. Нур-Султана. Медиана общей выживаемости в группе стандартной химиотерапии «7+3» составила 11 мес. (диапазон 1–83 мес.), медиана безрецидивной выживаемости — 9 мес. (диапазон 2–79 мес.).

Заключение. В исследовании представлены характеристика и краткосрочные результаты лечения взрослых пациентов с ОМЛ в Казахстане. Ограничениями исследования были небольшой срок наблюдения и включение пациентов только из двух регионов Республики. Необходимо продолжить работу по улучшению текущих стандартов диагностики и лечения ОМЛ у взрослых.

Ключевые слова: Казахстан, острые миелоидные лейкозы, диагностика, лечение.

Получено: 7 сентября 2021 г.

Принято в печать: 10 декабря 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Miranda-Filho A, Pineros M, Ferlay J, et al. Epidemiological patterns of leukaemia in 184 countries: a population-based study. Lancet Haematol. 2018;5(1):e14–e24. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30232-6.
  2. The global burden of haematological diseases. Lancet Haematol. 2020;7(12):e851. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30370-7.
  3. Igissinov N, Kulmirzayeva D, Moore MA, et al. Epidemiological Assessment of Leukemia in Kazakhstan, 2003–2012. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(16):6969–72. doi: 10.7314/apjcp.2014.15.16.6969.
  4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67(1):7–30. doi: 10.3322/caac.21387.
  5. Short NJ, Rytting ME, Cortes JE. Acute myeloid leukaemia. Lancet. 2018;392(10147):593–606. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31041-9.
  6. Dong Y, Shi O, Zeng Q, et al. Leukemia incidence trends at the global, regional, and national level between 1990 and 2017. Exp Hematol Oncol. 2020;9:14. doi: 10.1186/s40164-020-00170-6.
  7. Meillon-Garcia LA, Demichelis-Gomez R. Access to Therapy for Acute Myeloid Leukemia in the Developing World: Barriers and Solutions. Curr Oncol Rep. 2020;22(12):125. doi: 10.1007/s11912-020-00987-8.
  8. Колеснев А.В., Клодзинский А.А., Гайнутдинова О.В. и др. Острый миелобластный лейкоз у взрослых: первые результаты лечения по протоколу AML 2012/203KZ/VII. Международный симпозиум, посвященный памяти Раисы Максимовны Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых», 19–21 сентября 2013 г. Астана, Республика Казахстан.
    [Kolesnev AV, Klodzinskii AA, Gainutdinova OV, et al. Acute myeloblastic leukemia in adults: first outcomes of treatment according to AML 2012/203KZ/VII regimen. International symposium in memory of Raisa Maksimovna Gorbacheva “Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Children and Adults”. Astana; September 19–21, 2013. (In Russ)]
  9. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.
  10. Тургунова Л.Г., Шилова В.Н., Недова О.И. и др. Результаты лечения острых лейкозов у взрослых. Астана медициналык журналы. 2005;3:94–6.
    [Turgunova LG, Shilova VN, Nedova OI, et al. Outcomes of acute leukemia treatment in adults. Astana meditsinalyk zhurnaly. 2005;3:94–6. (In Russ)]
  11. Jacob S, Jacob SE, Suryanarayana BS, et al. Clinical Profile and Short Term Outcome of Adult Patients with Acute Myeloid Leukemia. Indian J Hematol Blood Transfus. 2019;5(3):431–6. doi: 10.1007/s12288-018-1051-9.
  12. Noone AM, Howlader N, Krapcho M, et al. SEER cancer statistics review, 1975–2015. Bethesda: National Cancer Institute; 2018.
  13. Colunga-Pedraza PR, Gomez-Cruz GB, Colunga-Pedraza JE, Ruiz-Arguelles GJ. Geographic hematology: some observations in Mexico. Acta Haematol. 2018;140(2):114–20. doi: 10.1159/000491989.
  14. Gomez-Almaguer D, Marcos-Ramirez ER, Montano-Figueroa EH, et al. Acute leukaemia characteristics are different around the world: the Mexican perspective. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017;17(1):46–51. doi: 10.1016/j.clml.2016.09.003.
  15. Rao AV. Fitness in the elderly: how to make decisions regarding acute myeloid leukemia induction. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):339–47. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.339.
  16. Kayal S, Sengar M, Jain H, et al. Induction Related Mortality in Acute Myeloid Leukemia: Multivariate Model of Predictive Score from the Indian Acute Leukemia Research Database (INwARD) of the Hematology Cancer Consortium (HCC). Blood. 2019;134(Suppl_1):2615. doi: 10.1182/blood-2019-127623.
  17. Othus M, Kantarjian H, Petersdorf S, et al. Declining rates of treatment-related mortality in patients with newly diagnosed AML given ‘intense’ induction regimens: a report from SWOG and MD Anderson. Leukemia. 2014;28(2):289–92. doi: 10.1038/leu.2013.176.
  18. Ho G, Jonas BA, Li Q, et al. Early mortality and complications in hospitalized adult Californians with acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2017;177(5):791–9. doi: 10.1111/bjh.14631.
  19. Demichelis R, Zapata N, Leyto F, et al. Survival analysis of adult patients with acute myeloid leukemia (AML) treated with intensive chemotherapy: results of a Mexican national AML registry. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19(1):S209–S2010. doi: 10.1016/j.clml.2019.07.074.
  20. Benicio MTL, Ribeiro AFT, Americo AD, et al. Evaluation of the European LeukemiaNet recommendations for predicting outcomes of patients with acute myeloid leukemia treated in low- and middle-income countries (LMIC): a Brazilian experience. Leuk Res. 2017;60:109–14. doi: 10.1016/j.leukres.2017.07.005.
  21. Malkan UY, Gunes G, Eliacik E. The factors affecting early death after the initial therapy of acute myeloid leukemia. Int J Clin Exp Med. 2015;8(12):22564–9.
  22. Reville PK, Gonzalez GMN, Ravandi F, et al. Predictors of Early Mortality, Response, and Survival in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Using a Contemporary Academic Cohort. Blood. 2020;136(Suppl 1):44–5. doi: 10.1182/blood-2020-141837.
  23. Master S, Mansour R, Devarakondaet SS, et al. Predictors of Survival in Acute Myeloid Leukemia by Treatment Modality. Anticancer Res. 2016;36(4):1719–27.
  24. Schuurhuis GJ, Heuser M, Freeman S, et al. Minimal/measurable residual disease in AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood. 2018;131(12):1275–91. doi: 10.1182/blood-2017-09-801498.
  25. Philip C, George B, Ganapule A, et al. Acute myeloid leukaemia: challenges and real world data from India. Br J Haematol. 2015;170(1):110–7. doi: 10.1111/bjh.13406.
  26. Loke J, Malladi R, Moss P, et al. The role of allogeneic stem cell transplantation in the management of acute myeloid leukaemia: a triumph of hope and experience. Br J Haematol. 2020;188(1):129–46. doi: 10.1111/bjh.16355.

Роль BAALC-экспрессирующих лейкозных клеток-предшественниц в патогенезе миелодиспластических синдромов

Н.Н. Мамаев, М.В. Латыпова, А.И. Шакирова, Т.Л. Гиндина, М.М. Канунников, Н.Ю. Цветков, И.М. Бархатов, С.Н. Бондаренко, М.Д. Владовская, Е.В. Морозова

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Латыпова М.В., Шакирова А.И. и др. Роль BAALC-экспрессирующих лейкозных клеток-предшественниц в патогенезе миелодиспластических синдромов. Клиническая онкогематология. 2022;15(1):62–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-62-68


РЕФЕРАТ

Представлены данные, указывающие на высокую частоту обнаружения гиперэкспрессии гена BAALC, в т. ч. в комбинации с гиперэкспрессией гена WT1, у больных с миелодиспластическими синдромами (МДС) с верифицированными методом FISH нарушениями хромосом. При анализе уровней экспрессии генов BAALC и WT1 у 16 больных МДС (у 6 из них выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток) повышение экспрессии гена BAALC выявлено у 14. У 2 пациентов уровень экспрессии был близок к пороговому. Низкие уровни экспрессии зафиксированы у больной, имевшей в кариотипе изолированную делецию 5q, а также при ее комбинации со сложным кариотипом. Напротив, самые высокие уровни экспрессии отмечались у больных с нормальным кариотипом и с вовлечением в перестройки локуса 3q26, что было коррелировало с избыточной экспрессией гена EVI1. Поскольку уровень экспрессии гена BAALC, по крайней мере у больных с основными (кроме М3 и М7) FAB-вариантами острых миелоидных лейкозов (ОМЛ), был тесно связан с продуцирующими его клетками-предшественницами лейкозного клона, углубленное изучение этого феномена при МДС представляется важным для понимания тончайших механизмов патогенеза ОМЛ и его рецидивов на уровне клеток-предшественниц.

Ключевые слова: миелодиспластические синдромы, гены BAALC и WT1, гиперэкспрессия, посттрансплантационные рецидивы, BAALC-продуцирующие клетки-предшественницы, патогенез, прогноз.

Получено: 7 июля 2021 г.

Принято в печать: 4 ноября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Gadji M, Pozzo AR. From cellular morphology to molecular and epigenetic anomalies of myelodysplastic syndromes. Genes Chromos Cancer. 2019;58(7):474–83. doi: 10.1002/gcc.22689.
  2. Schanz J, Cevik N, Fonatsch C, et al. Detailed analysis of clonal evolution and cytogenetic evolution patterns in patients with myelodysplastic syndromes (MDS) and related myeloid disorders. Blood Cancer J. 2018;8(3):28. doi: 10.1038/s41408-018-0061-z.
  3. Bersanelli M, Travaglino E, Meggendorfer M, et al. Classification and Personalized Prognostic Assessment on the Basis of Clinical and Genomic Features in Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol. 2021;39(11):1223–33. doi: 10.1200/JCO.20.01659.
  4. Papaemmanuil E, Gerstung M, Malcovati L, et al. Сlinical and biological implications of driver mutations in myelodysplastic syndromes. Blood. 2013;122(22):3616–27. doi: 10.1182/blood-2013-08-518886.
  5. Minetto P, Guolo F, Cavio M, et al. Combined assessment of WT1 and BAALC gene expression at diagnosis may improve leukemia-free survival prediction in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res. 2015;39(8):866–73. doi: 10.1016/leukres.2015/04/011.
  6. Мамаев Н.Н., Шакирова А.И., Бархатов И.М. и др. Ведущая роль BAALC-экспрессирующих клеток-предшественниц в возникновении и развитии посттрансплантационных рецидивов у больных острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):75–88. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-75-88.
    [Mamaev NN, Shakirova AI, Barkhatov IM, et al. Crucial Role of BAALCExpressing Progenitor Cells in Emergence and Development of Post-Transplantation Relapses in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2020;13(1):75–88. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-75-88. (In Russ)]
  7. Mamaev NN, Shakirova AI, Barkhatov IM, et al. Crucial role of BAALC-expressing leukemic precursors in origin and development of posttransplant relapses in patients with acute myeloid leukemias. Int J Hematol. 2020;8(6):127–31. doi: 10.15406/htij.2020.08.00240.
  8. Mamaev NN, Shakirova AI, Barkhatov IM, et al. New opportunities for assay of leukemia initiating cells (LICs) participating in post-transplant relapse development in the patients with acute myeloid leukemia. 3rd Annual IACH Meeting, 1–3 October, 2020, Paris. Report #12.
  9. Mamaev NN, Shakirova AI, Gindina TL, et al. Quantitative study of BAALC- and WT1-expressing cell precursors in the patients with different cytogenetic and molecular AML variants treated with Gemtuzumab ozogamicin and hematopoietic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2021;10(1):55–62. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2021-10-1-55-62.
  10. Thol F, Kade S, Schlarmann C, et al. Frequency and prognostic impact of mutations in SRSF2, U2AF1, and ZRSR2 in patients with myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;119(15):3578–84. doi: 10.1182/blood-2011-12-399337.
  11. Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V, et al. Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodyspl astic sendromes. Leukemia. 2014;18(2):241–7. doi: 10.1038/leu.2013.336.
  12. Pauebelle E, Piesa A, Hayette S, et al. Efficacy of all-trans-retinoic acid in high risk acute myeloid leukemia with overexpression of EVI1. Oncol Ther. 2019;7(2):121–30. doi: 10.1007/s40487-019-0095-9.
  13. Field T, Perkins KJ, Huang Y, et al. 5-Azacitidine for myelodysplasia before allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):255–60. doi: 10.1038/bmt.2009.134.
  14. Мамаев Н.Н., Шакирова А.И., Морозова Е.В., Гиндина Т.Л. EVI1-позитивные лейкозы и миелодиспластические синдромы: теоретические и клинические аспекты (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2021;14(1):103–17. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-103-117.
    [Mamaev NN, Shakirova AI, Morozova EV, Gindina TL. EVI1-Positive Leukemias and Myelodysplastic Syndromes: Theoretical and Clinical Aspects (Literature Review). Clinical oncohematology. 2021;14(1):103–17. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-103-117. (In Russ)]
  15. Geoffroy М-С, Esnault C, de The H. Retinoids in hematology: a timely revival? Blood. 2021;137(18):2429–37. doi: 10.1182/blood.2020010100.

Российское проспективное нерандомизированное клиническое исследование по редукции доз ингибиторов тирозинкиназ с последующей полной отменой терапии у больных хроническим миелоидным лейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом READIT-2020 (обоснование, цель и основные задачи, дизайн, ожидаемые результаты)

А.Г. Туркина, М.А. Гурьянова, Е.Ю. Челышева, О.А. Шухов

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Маргарита Анатольевна Гурьянова, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(985)201-70-40; e-mail: margarita.samtcova@yandex.ru

Для цитирования: Туркина А.Г., Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю., Шухов О.А. Российское проспективное нерандомизированное клиническое исследование по редукции доз ингибиторов тирозинкиназ с последующей полной отменой терапии у больных хроническим миелоидным лейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом READIT-2020 (обоснование, цель и основные задачи, дизайн, ожидаемые результаты). Клиническая онкогематология. 2022;15(1):54–61.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-54-61


РЕФЕРАТ

Актуальность. Отмена терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с оптимальным ответом, особенно у пациентов с явлениями лекарственной токсичности, является актуальным вопросом. По результатам многочисленных клинических исследований вероятность сохранения ремиссии без лечения (РБЛ) у больных ХМЛ с глубоким молекулярным ответом (ГМО) составляет примерно 40–60 %. В последнее время большое внимание уделяется персонализированному подходу к лечению, заключающемуся в модификации дозы ИТК с целью уменьшить или предотвратить развитие нежелательных явлений терапии. Во многих крупных ретроспективных исследованиях продемонстрировано, что применение редуцированных доз ИТК у больных ХМЛ с большим молекулярным ответом (БМО) и ГМО — безопасная опция терапии. Наблюдение за больными, получающими ИТК в сниженных дозах, также выполняется в рамках проспективных клинических исследований как этап перед отменой терапии. Данный подход демонстрирует, что вероятность сохранения РБЛ после фазы редукции доз ИТК составляет около 70 %, что превышает аналогичный показатель после отмены ИТК в стандартных дозах.

Цель. Представить обоснование, цель и основные задачи исследования, дизайн и ожидаемые результаты.

Материалы и методы. READIT-2020 (Russian prospective study of REduction And DIscontinuation Treatment of TKI) — российское проспективное нерандомизированное клиническое исследование, главная цель которого — разработка схемы безопасного ведения больных ХМЛ с БМО и ГМО, получающих сниженные дозы ИТК, с последующим наблюдением в период РБЛ под контролем минимальной остаточной болезни. В исследование планируется включить 100 пациентов. На каждом из этапов клинического исследования предусмотрен регулярный молекулярно-генетический мониторинг в центральной лаборатории (ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва). Первичная задача заключается в оценке выживаемости без потери БМО (BCR-ABL > 0,1 %) как при терапии ИТК в сниженных дозах, так и в период РБЛ. Первичная конечная точка — период наблюдения 12 мес. после отмены ИТК.

Регистрационный номер. NCT04578847 (Clinicaltrial.gov).

Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, большой молекулярный ответ, глубокий молекулярный ответ, нежелательные явления.

Получено: 2 июня 2021 г.

Принято в печать: 1 ноября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Bower H, Bjorkholm M, Dickman PV, et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol. 2016;34(24):2851–7. doi: 10.1200/JCO.2015.66.2866.
  2. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  3. Шухов О.А. Молекулярно-цитогенетическая характеристика Ph-позитивного клона у больных хроническим миелолейкозом при длительном воздействии ингибиторов тирозинкиназ: Дис. … канд. мед. наук. М., 2015. 114 с.
    [Shukhov OA. Molekulyarno-tsitogeneticheskaya kharakteristika Ph-pozitivnogo klona u bol’nykh khronicheskim mieloleikozom pri dlitel’nom vozdeistvii ingibitorov tirozinkinaz. (Molecular and cytogenetic characteristics of the Ph-positive clone in patients with chronic myeloid leukemia with prolonged exposure to tyrosine kinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2015. 114 p. (In Russ)]
  4. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелоидного лейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.
    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]
  5. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
  6. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-term follow-up of the French Stop Imatinib (STIM1) study in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/jco.2016.68.2914.
  7. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.
  8. Hughes T, Boquimpani C, Takahashi N, et al. Durable treatment free remission after stopping second-line nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTOP 96-wk update. Haematologica. 2017;102(S2):75.
  9. Туркина А.Г., Петрова А.Н., Челышева Е.Ю. и др. Результаты проспективного исследования по наблюдению больных хроническим миелолейкозом после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ. Гематология и трансфузиология. 2020;65(4):370–85. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-370-385.
    [Turkina AG, Petrova AN, Chelysheva EYu, et al. A prospective study of the monitoring of patients with chronic myeloid leukemia upon withdrawal of tyrosine kinase inhibitor therapy. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(4):370–85. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-370-385. (In Russ)]
  10. Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г., Сбитякова Е.И., Зарицкий А.Ю. Эффективность и безопасность ингибиторов тирозинкиназ 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб) в терапии хронической фазы хронического миелолейкоза. Онкогематология. 2013;2:22–33.
    [Lomaia EG, Romanova EG, Sbityakova EI, Zaritskiy AYu. Efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitors (dasatinib, nilotinib) in the treatment of chronic phase chronic myeloid leukemia. 2013;2:22–33. (In Russ)]
  11. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Romanova EG, et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
  12. Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. Возможности терапии ингибиторами тирозинкиназ в сниженных дозах у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):118–28. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-118-128.
    [Gurianova MA, Chelysheva EYu, Turkina AG. Opportunities of Chronic Myeloid Leukemia Treatment with Reduced Doses of Tyrosine Kinase Inhibitors. Clinical oncohematology. 2021;14(1):118–28. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-118-128. (In Russ)]
  13. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2006;354(24):2531–41. doi: 10.1056/NEJMoa055229.
  14. Santana-Hernandez P, Pedraza RCP, Duque SG, et al. Low-Dose Dasatinib as First-Line Treatment for Chronic Myeloid Leukemia: Preliminary Blood. 2017;130(Suppl 1):5254. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.5254.5254.
  15. Naqvi K, Jabbour E, Skinner J, et al. Long-term follow-up of lower dose dasatinib (50 mg daily) as frontline therapy in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer. 2020;126(1):67–75. doi: 10.1002/cncr.32504.
  16. Cervantes F, Correa J-G, Perez I, et al. Imatinib dose reduction in patients with chronic myeloid leukemia in sustained deep molecular response. Ann Hematol. 2017;96(1):81–5. doi: 10.1007/s00277-016-2839-z.
  17. Iriyama N, Ohashi K, Hashino S, et al. The efficacy of reduced-dose dasatinib as a subsequent therapy in patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase: the LD-CML study of the Kanto CML Study Group. Intern Med. 2018;57(1):17–23. doi: 10.2169/internalmedicine.9035-17.
  18. Faber E, Divoka M, Skoumalova I, et al. A lower dosage of imatinib is sufficient to maintain undetectable disease in patients with chronic myeloid leukemia with long-term low-grade toxicity of the treatment. Leuk Lymphoma. 2016;57(2):370–5. doi: 3109/10428194.2015.1056184.
  19. Шухов О.А., Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю. и др. Оценка стабильности молекулярного ответа у больных хроническим миелоидным лейкозом на сниженных дозах ингибиторов тирозинкиназ второго поколения. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1, прил. 1):111–2.
    [Shukhov OA, Gurianova MA, Chelysheva EYu, et al. Assessment of the molecular response stability in patients with chronic myeloid leukemia on reduced doses of second-generation tyrosine kinase inhibitors. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(1 Suppl 1):111–2. (In Russ)]
  20. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor dose in patients with chronic myeloid leukaemia with stable major molecular response (DESTINY): an interim analysis of a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(7):e310–e316. doi: 10.1016/s2352-3026(17)30066-
  21. Rea D, Cayuela J-M, Dulucq S, et al. Molecular responses after switching from a standard-dose twice-daily nilotinib regimen to a reduced-dose once-daily schedule in patients with chronic myeloid leukemia: a real life observational study (NILO-RED). 2017;130(Suppl 1):318. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.318.318.
  22. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor therapy before complete treatment discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (DESTINY): a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2019;6(7):e375–e383. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30094-8.
  23. Claudiani S, Apperley J, Khan A, et al. Dose reduction of first and second generation TKIs is effective in the maintenance of major molecular response and may predict successful Tfr in CML patients. 2018;132(Suppl 1):3007. doi: 10.1182/blood-2018-99-119602.
  24. Cayssials E, Torregrosa‐Diaz J, Gallego‐Hernanz P, et al. Low-dose tyrosine kinase inhibitors before treatment discontinuation do not impair treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients: results of a retrospective study. Cancer. 2020;126(15):3438–47. doi: 10.1002/cncr.32940.
  25. Kim DDH, Busque L, Forrest DL, et al. Second attempt of TKI discontinuation with dasatinib for treatment-free remission after failing first attempt with imatinib: treatment-free remission accomplished by dasatinib (TRAD) trial. 2018;132(Suppl 1):787. doi: 10.1182/blood-2018-99-114656.
  26. Legros L, Nicolini F-Е, Etienne G, et al. The TKI-Free Duration after a First Discontinuation Attempt That Failed in CP CML Patients Is a Predictive Factor of TKI-Free Remission after a Second Attempt. 2019;134(Suppl 1):28. doi: 10.1182/blood-2019-123719.
  27. Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Мартынкевич И.С., Фоминых М.С. Фармакоэкономическое моделирование таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом в ремиссии. Онкогематология. 2014;9(3):16–24. doi: 17650/1818-8346-2014-9-3-16-24.
    [Shuvaev VA, Abdulkadyrov KM, Martynkevich IS, Fominykh MS. Pharmacoeconomic modeling of target therapy of chronic myeloid leukemia in remission. Oncohematology. 2014;9(3):16–24. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-3-16-24. (In Russ)]