ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Прогностическая роль генетических аберраций при лимфоме из клеток мантии: обзор литературы и собственные данные

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Е.В. Клеина1, С.В. Волошин1,2, Ю.С. Вокуева1, О.Д. Петухова1, Е.В. Мотыко1, М.П. Бакай1, Д.В. Кустова1, А.Н. Кириенко1, С.Ю. Линников1, Е.В. Карягина3, О.С. Успенская4, И.С. Зюзгин5, С.В. Сидоркевич1, И.С. Мартынкевич1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

3 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

4 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45, корп. 2А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

5 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, ул. Ленинградская, д. 68, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758

Для переписки: Елизавета Вячеславовна Клеина, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; e-mail: elizabeth.kleina@gmail.com

Для цитирования: Клеина Е.В., Волошин С.В., Вокуева Ю.С. и др. Прогностическая роль генетических аберраций при лимфоме из клеток мантии: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2023;16(2):213–26.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-213-226

РЕФЕРАТ

Лимфома из клеток мантии (МКЛ) — вариант периферической В-клеточной неходжкинской лимфомы, характеризуется конститутивной гиперэкспрессией циклина D1, приводящей к дисрегуляции клеточного цикла и нарушению процессов репарации повреждений в ДНК. Помимо типичной транслокации t(11;14)(q13;q32) и более редких вариантов t(2;11)(p11;q13), t(11;22)(q13;q11) у значительного числа пациентов нередко выявляются вторичные молекулярные и хромосомные аберрации, обусловливающие гетерогенность клинического течения МКЛ. Среди широкого спектра молекулярно-генетических нарушений в последние годы особое внимание уделяется изучению так называемой double-hit МКЛ в подгруппе пациентов с транслокациями, вовлекающими гены CCND1 и MYC. «Double-hit» МКЛ отличается быстрым прогрессированием и генерализацией опухоли ко времени постановки диагноза. Неблагоприятный прогноз и низкие показатели выживаемости у большей части пациентов с МКЛ обусловливают необходимость в максимально быстрой постановке диагноза. Применение морфологических и иммуногистохимических методов исследования наряду с генетическими (стандартным цитогенетическим исследованием и флюоресцентной гибридизацией in situ) способствует улучшению качества диагностики с высокой доказательной базой. Результаты комплексных диагностических исследований создают оптимальные условия в клинике для оценки прогноза и выбора наиболее адекватной тактики лечения.

Ключевые слова: лимфома из клеток мантии, «double-hit» МКЛ, кариотип, генетические аберрации, факторы прогноза.

Получено: 16 августа 2022 г.

Принято в печать: 27 февраля 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Kallen ME, Rao NP, Kulkarni SK, et al. B-lymphoblastic transformation of mantle cell lymphoma/leukemia with “double hit” changes. J Hematopathol. 2015;8(1):31–6. doi: 10.1007/s12308-014-0229-9.
  2. Geling Li, Zhou Yi, Sindhu Ch, et al. An unusual case of co-existing classic mantle cell lymphoma and transformed lymphoma with Burkitt-like features with leukemic presentation. J Hematopathol. 2016;9(2):91–9. doi: 10.1007/s12308-016-0274-7.
  3. Delas A, Sophie D, Brousset P, Laurent C. Unusual concomitant rearrangements of Cyclin D1 and MYC genes in blastoid variant of mantle cell lymphoma: Case report and review of literature. Pathol Res Pract. 2013;209(2):115–9. doi: 10.1016/j.prp.2012.12.001.
  4. Sarkozy C, Terre C, Jardin F, et al. Complex karyotype in mantle cell lymphoma is a strong prognostic factor for the time to treatment and overall survival, independent of the MCL international prognostic index. Genes Chromosomes Cancer. 2014;53(1):106–16. doi: 10.1002/gcc.22123.
  5. Oka K, Ohno T, Kita K, et al. PRAD1 gene over-expression in mantle-cell lymphoma but not in other low-grade B-cell lymphomas, including extranodal lymphoma. Br J Haematol. 1994;86(4):786–91. doi: 10.1111/j.1365-2141.1994.tb04830.x.
  6. Rule S. The modern approach to mantle cell lymphoma. Hematol Oncol. 2019;37(1):66–9. doi: 10.1002/hon.2596.
  7. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. The mantle cell lymphoma international prognostic index (MIPI) is superior to the international prognostic index (IPI) in predicting survival following intensive first-line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT). Blood. 2010;115(8):1530–3. doi: 10.1182/blood-2009-08-236570.
  8. Vose JM. Mantle cell lymphoma: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and clinical management. Am J Hematol. 2017;92(8):806–13. doi: 10.1002/ajh.24797.
  9. Ladha A, Zhao J, Epner EM, Pu JJ. Mantle cell lymphoma and its management: where are we now? Exp Hematol Oncol. 2019;8:2. doi: 10.1186/s40164-019-0126-0.
  10. Sander B, Quintanilla-Martinez L, Ott G, et al. Mantle cell lymphoma – a spectrum from indolent to aggressive disease. Virchows Arch. 2016;468(3):245–57. doi: 10.1007/s00428-015-1840-6.
  11. Maddocks K. Update on mantle cell lymphoma. Blood. 2018;132(16):1647–56. doi: 10.1182/blood-2018-03-791392.
  12. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG); European Mantle Cell Lymphoma Network. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111(2):558–65. doi: 10.1182/blood-2007-06-095331.
  13. Berard CW, Dorfman RF. Histopathology of malignant lymphomas. Clin Haematol. 1974;3:39–45.
  14. Miao Y, Lin P, Wang W, et al. CCND1-IGH Fusion-Amplification and MYC Copy Number Gain in a Case of Pleomorphic Variant Mantle Cell Lymphoma. Am J Clin Pathol. 2016;146(6):747–52. doi: 10.1093/ajcp/aqw194.
  15. Hanel W, Epperla N. Emerging therapies in mantle cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):79. doi: 10.1186/s13045-020-00914-1.
  16. Reya T, O’Riordan M, Okamura R, et al. Wnt signaling regulates B lymphocyte proliferation through a LEF-1 dependent mechanism. Immunity. 2000;13(1):15–24. doi: 10.1016/s1074-7613(00)00004-2.
  17. Tandon B, Peterson L, Gao J, et al. Nuclear overexpression of lymphoid-enhancer-binding factor 1 identifies chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma in small B-cell lymphomas. Mod Pathol. 2011;24(11):1433–43. doi: 10.1038/modpathol.2011.103.
  18. Menter T, Dirnhofer S, Tzankov A. LEF1: a highly specific marker for the diagnosis of chronic lymphocytic B cell leukaemia/small lymphocytic B cell lymphoma. J Clin Pathol. 2015;68(6):473–8. doi: 10.1136/jclinpath-2015-202862.
  19. Walther N, Ulrich A, Vockerodt M, et al. Aberrant lymphocyte enhancer-binding factor 1 expression is characteristic for sporadic Burkitt’s lymphoma. Am J Pathol. 2013;182(4):1092–8. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.12.013.
  20. Mozos A, Royo C, Hartmann E. SOX11 expression is highly specific for mantle cell lymphoma and identifies the cyclin D1-negative subtype. Haematologica. 2009;94(11):1555–62. doi: 10.3324/haematol.2009.010264.
  21. Lord M, Wasik AM, Christensson B, et al. The utility of mRNA analysis in defining SOX11 expression levels in mantle cell lymphoma and reactive lymph nodes. Haematologica. 2015;100(9):369–72. doi: 10.3324/haematol.2015.123885.
  22. Ek S, Dictor M, Jerkeman M, et al. Nuclear expression of the non B-cell lineage Sox11 transcription factor identifies mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111(2):800–5. doi: 10.1182/blood-2007-06-093401.
  23. Wang X, Asplund AC, Porwit A. The subcellular Sox11 distribution pattern identifies subsets of mantle cell lymphoma: correlation to overall survival. Br J Haematol. 2008;143(2):248–52. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07329.x.
  24. Royo C, Salaverria I, Hartmann EM, et al. The complex landscape of genetic alterations in mantle cell lymphoma. Semin Cancer Biol. 2011;21(5):322–34. doi: 10.1016/j.semcancer.2011.09.007.
  25. Klapper W, Hoster E, Determann O, et al. Ki-67 as a prognostic marker in mantle cell lymphoma-consensus guidelines of the pathology panel of the European MCL Network. J Hematop. 2009;2(2):103–11. doi: 10.1007/s12308-009-0036-x.
  26. Jares P, Colomer, D, Campo E, et al. Molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma. J Clin Invest. 2012;122(10):3416–23. doi: 10.1172/JCI61272.
  27. Ishigaki T, Sasaki K, Watanabe K, et al. Amplification of IGH/CCND1 fusion gene in a primary plasma cell leukemia case. Cancer Genet Cytogenet. 2010;201(1):62–5. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2010.05.006.
  28. Lovec H, Grzeschiczek A, Kowalski MB, et al. Cyclin D1/bcl-1 cooperates with myc genes in the generation of B-cell lymphoma in transgenic mice. EMBO J. 1994;13(15):3487–95. doi: 10.1002/j.1460-2075.1994.tb06655.x.
  29. Wang L, Tang G, Medeiros LJ, et al. MYC rearrangement but not extra MYC copies is an independent prognostic factor in patients with mantle cell lymphoma. Haematologica. 2021;106(5):1381–9. doi: 10.3324/haematol.2019.243071.
  30. Espinet B, Salaverria I, Bea S, et al. Incidence and prognostic impact of secondary cytogenetic aberrations in a series of 145 patients with mantle cell lymphoma. Genes Chromosomes Cancer. 2010;49(5):439–51. doi: 10.1002/gcc.20754.
  31. Nordstrom L, Sernbo S, Eden P, et al. SOX11 and TP53 add prognostic information to MIPI in a homogenously treated cohort of mantle cell lymphoma–a Nordic Lymphoma Group study. Br J Haematol. 2014;166(1):98–108. doi: 10.1111/bjh.12854.
  32. Aukema SM, Siebert R, Schuuring E, et al. Double-hit B-cell lymphomas. Blood. 2011;117(8):2319–31. doi: 10.1182/blood-2010-09-297879.
  33. Boerma EG, Siebert R, Kluin PM, et al. Translocations involving 8q24 in Burkitt lymphoma and other malignant lymphomas: a historical review of cytogenetics in the light of todays knowledge. Leukemia. 2009;23(2):225–34. doi: 10.1038/leu.2008.281.
  34. Gruszka-Westwood AM, Atkinson S, Summersgill BM, et al. Unusual case of leukemic mantle cell lymphoma with amplified CCND1/IGH fusion gene. Genes Chromosomes Cancer. 2002;33(2):206–12. doi: 10.1002/gcc.1216.
  35. Greenwell IB, Staton AD, Lee MJ, et al. Complex karyotype in patients with mantle cell lymphoma predicts inferior survival and poor response to intensive induction therapy. Cancer. 2018;124(11):2306–15. doi: 10.1002/cncr.31328.
  36. Halldorsdottir AM, Lundin A, Murray F, et al. Impact of TP53 mutation and 17p deletion in mantle cell lymphoma. Leukemia. 2011;25(12):1904–8. doi: 10.1038/leu.2011.162.
  37. Martin P, Chadburn A, Christos P, et al. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27(8):1209–13. doi: 10.1200/JCO.2008.19.6121.
  38. Abrisqueta P, Scott DW, Slack GW, et al. Observation as the initial management strategy in patients with mantle cell lymphoma. Ann Oncol. 2017;28(10):2489–95. doi: 10.1093/annonc/mdx333.
  39. Adam P, Schiefer AI, Prill S, et al. Incidence of preclinical manifestations of mantle cell lymphoma and mantle cell lymphoma in situ in reactive lymphoid tissues. Mod Pathol. 2012;25(12):1629–36. doi: 10.1038/modpathol.2012.117.
  40. Espinet B, Ferrer A, Bellosillo B, et al. Distinction between asymptomatic monoclonal B-cell lymphocytosis with cyclin D1 overexpression and mantle cell lymphoma: from molecular profiling to flow cytometry. Clin Cancer Res. 2014;20(4):1007–19. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1077.
  41. Lecluse Y, Lebailly P, Roulland S, et al. t(11;14)-positive clones can persist over a long period of time in the peripheral blood of healthy individuals. Leukemia. 2009;23(6):1190–3. doi: 10.1038/leu.2009.31.
  42. Karube K, Scarfo L, Campo E, Ghia P. Monoclonal B cell lymphocytosis and “in situ” lymphoma. Semin Cancer Biol. 2014;24:3–14. doi: 10.1016/j.semcancer.2013.08.003.
  43. Racke F, Simpson S, Christian B, et al. Evidence of Long Latency Periods Prior to Development of Mantle Cell Lymphoma. Blood. 2010;116(21):323. doi: 10.1182/blood.V116.21.323.323.
  44. Edlefsen KL, Greisman HA, Yi HS, et al. Early lymph node involvement by mantle cell lymphoma limited to the germinal center: report of a case with a novel “follicular in situ” growth pattern. Am J Clin Pathol. 2011;136(2):276–81. doi: 10.1309/AJCP6KFFGTC8PLVR.
  45. Chapman-Fredricks J, Sandoval-Sus J, Vega F, et al. Progressive leukemic non-nodal mantle cell lymphoma associated with deletions of TP53, ATM, and/or 13q14. Ann Diagn Pathol. 2014;18(4):214–9. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2014.03.006.

Эффективность ибрутиниба в первой линии терапии у пациентов из группы высокого риска и во второй, третьей линиях при резистентном течении хронического лимфоцитарного лейкоза

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

Н.В. Куркина1,2, Е.А. Репина1, П.В. Волкова1, А.А. Репин1

1 ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», ул. Большевистская, д. 68, Саранск, Российская Федерация, 430005

2 ГБУЗ РМ «Республиканская клиническая больница № 4», ул. Ульянова, д. 32, Саранск, Российская Федерация, 430032

Для переписки: Надежда Викторовна Куркина, канд. мед. наук, ул. Ульянова, д. 32, Саранск, Российская Федерация, 430032; тел.: +7(927)172-48-63; e-mail: nadya.kurckina@yandex.ru

Для цитирования: Куркина Н.В., Репина Е.А., Волкова П.В., Репин А.А. Эффективность ибрутиниба в первой линии терапии у пациентов из группы высокого риска и во второй, третьей линиях при резистентном течении хронического лимфоцитарного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2023;16(2):209–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-209-212

РЕФЕРАТ

При выборе оптимальной специфической терапии хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) наиболее обоснованным является выделение групп риска. Международный прогностический индекс для ХЛЛ учитывает такие параметры, как наличие неблагоприятных цитогенетических нарушений (del(17p)/del(11q) и/или мутаций в гене TP53), мутационный статус генов, кодирующих вариабельный регион тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGHV). Немутантный V(H)-статус нередко ассоциируется с такими прогностически неблагоприятными генетическими маркерами, как del(17p)/del(11q), трисомия хромосомы 12 и мутации в гене TP53. Сочетание немутантного V(H)-статуса с неблагоприятными нарушениями кариотипа (del(17p)/del(11q)) ухудшает прогноз и показатели общей выживаемости. Кроме того, при ХЛЛ высокого риска отмечается недостаточная эффективность терапии с возможным развитием рефрактерности. Таргетная терапия (ингибиторы тирозинкиназы Брутона) как в первой линии, так и при резистентном течении ХЛЛ значительно повышает вероятность достижения долгосрочной ремиссии. В настоящей работе проведен сравнительный анализ клинико-гематологической эффективности и переносимости ибрутиниба в первой линии терапии ХЛЛ у пациентов из группы высокого риска, а также во второй, третьей линиях при резистентном течении ХЛЛ. Ибрутиниб демонстрирует высокую эффективность и низкую степень токсичности. Лечение ибрутинибом в первой линии приводит к достижению более быстрого ответа и эффективно снижает вероятность прогрессирования ХЛЛ. Ибрутиниб в качестве терапии второй-третьей линии позволяет преодолеть резистентность, не ухудшая качества жизни пациентов.

Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, группа высокого риска, делеция del(17p), мутация в гене TP53, ибрутиниб, эффективность, токсичность.

Получено: 9 октября 2022 г.

Принято в печать: 28 февраля 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Wierda WG, Byrd JC, Abramson JS, et al. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, Version 4.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(2):185–217. doi: 10.6004/jnccn.2020.0006.
  2. Hallek MJ, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F. IwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745–60. doi: 10.1182/blood-2017-09-806398.
  3. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. С. 179–200.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. рp. 179–200. (In Russ)]
  4. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
  5. Pflug N, Bahlo J, Shanafelt T, Eichhorst B. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. 2014;12(4):49–62. doi: 10.1182/blood-2014-02-556399.
  6. Zenz T, Eichhorst B, Busch R, et al. TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(29):4473–9. doi: 10.1200/JCO.2009.27.8762.
  7. Rossi D, Khiabanian H, Spina V, et al. Clinical impact of small TP53 mutated subclones in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014;123(14):2139–47. doi: 10.1182/blood-2013-11-539726.
  8. Никитин Е.А., Судариков А.Б. Хронический лимфолейкоз высокого риска: история, определение, диагностика и лечение. Клиническая онкогематология. 2013;6(1):59–67.
    [Nikitin EA, Sudarikov AB. High­risk chronic lymphocytic leukemia: history, definition, diagnosis, and management. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(1):59–67. (In Russ)]
  9. Strati P, Shanafelt TD. Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: Diagnosis, natural history, and risk stratification. Blood. 2015;126(4):454–62. doi: 10.1182/blood-2015-02-585059.
  10. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  11. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379(26):2517–28. doi: 10.1056/NEJMoa1812836.

Свободно циркулирующая ДНК в плазме у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой и В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности (‘double hit’/’triple hit’)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

С.Ю. Смирнова, Е.Е. Никулина, Н.Г. Габеева, Д.А. Королева, С.А. Татарникова, А.К. Смольянинова, Э.Г. Гемджян, Е.Е. Звонков, А.Б. Судариков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Светлана Юрьевна Смирнова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(926)879-65-94; e-mail: smirnova-s-ju@yandex.ru

Для цитирования: Смирнова С.Ю., Никулина Е.Е., Габеева Н.Г. и др. Свободно циркулирующая ДНК в плазме у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой и В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности («double hit»/«triple hit»). Клиническая онкогематология. 2023;16(2):200–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-200-208

РЕФЕРАТ

Цель. Исследование концентрации свободно циркулирующей ДНК плазмы (сцДНКп) и В-клеточной клональности у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ) и В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности до начала и на различных этапах противоопухолевой терапии, а также связи полученных данных с клинико-лабораторными параметрами.

Материалы и методы. В анализ включены 23 больных ДВКЛ и 7 здоровых доноров (ЗД). Плазму получали из цельной крови центрифугированием, сцДНКп выделяли коммерческим набором Qiagen (Германия). Концентрацию сцДНКп определяли на флюориметре Qubit (США). В-клеточную клональность оценивали путем исследования генов иммуноглобулинов (протокол BIOMED-2) в биоптате опухолевой ткани и материале костного мозга (трепанобиопсия), полученных при постановке диагноза, а также в сцДНКп в 5 контрольных точках: до противоопухолевого лечения, после 1, 2, 3 и 4 курсов терапии.

Результаты. У всех больных ДВКЛ до начала терапии концентрация сцДНКп была достоверно выше, чем у ЗД. После 1 курса иммунохимиотерапии отмечено значимое увеличение концентрации сцДНКп. После 2-го и последующих курсов наблюдалось постепенное снижение концентрации сцДНКп. После 4-го курса противоопухолевого лечения средняя концентрация сцДНКп оказалась сопоставимой с таковой у ЗД. У 95 % больных В-клеточная клональность в сцДНКп соответствовала обнаруженной в материале опухоли. После 1-го курса иммунохимиотерапии В-клеточная клональность выявлена у 50 % больных, после 2-го курса — у 15 %. Только у 1 пациентки В-клеточная клональность сохранялась после 3-го и 4-го курсов терапии. У ЗД В-клеточной клональности в сцДНКп не выявлено. До лечения корреляции концентрации сцДНКп и В-клеточной клональности в сцДНКп с возрастом, полом, распространенностью опухолевого процесса, наличием или отсутствием экстранодальных поражений, индексом пролиферативной активности Ki-67, концентрацией лактатдегидрогеназы не установлено.

Заключение. СцДНКп у пациентов со злокачественными гематологическими опухолями представляет собой интересный, легкодоступный, но малоизученный биологический материал. Любые исследования сцДНКп требуют длительного динамического анализа, стандартизации методов сбора, хранения и обработки получаемых при ее изучении данных. В перспективе, по мере накопления информации, сцДНК может стать важным диагностическим маркером опухолевой гетерогенности и надежным предиктором развития рецидива.

Ключевые слова: свободно циркулирующая ДНК, плазма, диффузная В-крупноклеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, жидкостная биопсия.

Получено: 5 октября 2022 г.

Принято в печать: 3 марта 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Steven H, Campo E, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.
  2. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trumper L, et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2011;12(11):1013–22. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70235-2.
  3. Reddy A, Zhang J, Davis NS, et al. S. Genetic and Functional Drivers of Diffuse Large B Cell Lymphoma. Cell. 2017;171(2):481–494.e15. doi: 10.1016/j.cell.2017.09.027.
  4. Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and Nat Med. 2018;24(5):679–90. doi: 10.1038/s41591-018-0016-8.
  5. Schmitz R, Wright GW, Huang DW, et al. Genetics and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphom N Engl J Med. 2018;378(15):1396–407. doi: 10.1056/NEJMoa1801445.
  6. Eichenauer DA, Aleman BMP, Andre M, et al. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv19– doi: 10.1093/annonc/mdy080.
  7. Cwynarski K, Marzolini MAV, Barrington SF, et al. The management of primary mediastinal B-cell lymphoma: a British Society for Haematology Good Practice Paper. Br J Haematol. 2019;185(3):402– doi: 10.1111/bjh.15731.
  8. Brink I, Reinhardt MJ, Hoegerle S, et al. Increased metabolic activity in the thymus gland studied with 18F-FDG PET: age dependency and frequency after chemotherapy. J Nucl Med. 2001;42(4):591–5.
  9. Cohen JB, Behera M, Thompson CA, Flowers CR. Evaluating surveillance imaging for diffuse large B-cell lymphoma and Hodgkin lymphoma. Blood. 2017;129(5):561– doi: 10.1182/blood-2016-08-685073.
  10. Chien SH, Liu CJ, Hu YW, et al. Frequency of surveillance computed tomography in non-Hodgkin lymphoma and the risk of secondary primary malignancies: A nationwide population-based study. Int J Cancer. 2015;137(3):658–65. doi: 10.1002/ijc.29433.
  11. Thompson CA, Charlson ME, Schenkein E, et al. Surveillance CT scans are a source of anxiety and fear of recurrence in long-term lymphoma survivors. Ann Oncol. 2010;21(11):2262– doi: 10.1093/annonc/mdq215.
  12. Roschewski M, Dunleavy K, Pittaluga S, et al. Circulating tumour DNA and CT monitoring in patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma: a correlative biomarker study. Lancet Oncol. 2015;16(5):541–9. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70106-3.
  13. Kurtz DM, Scherer F, Jin MC, et al. Circulating Tumor DNA Measurements As Early Outcome Predictors in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2018;36(28):2845– doi: 10.1200/JCO.2018.78.5246.
  14. Гаврилина О.А., Звонков Е.Е., Судариков А.Б. и др. Детекция В-клеточной клональности в костном мозге при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Гематология и трансфузиология. 2015;60(2):26–31.
    [Gavrilina OA, Zvonkov EE, Sudarikov AB, et al. Detection of bone marrow B-cell clonality in diffuse large B-cell lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2015;60(2):26–31. (In Russ)]
  15. Hohaus S, Giachelia M, Massini G, et al. Cell-free circulating DNA in Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphomas. Ann Oncol. 2009;20(8):1408–13. doi: 10.1093/annonc/mdp006.
  16. Kristensen LS, Hansen JW, Kristensen SS, et al. Aberrant methylation of cell-free circulating DNA in plasma predicts poor outcome in diffuse large B cell lymphoma. Clin Epigenet. 2016;8(1):95. doi: 10.1186/s13148-016-0261-y.
  17. Li M, Jia Y, Xu J, et al. Assessment of the circulating cell-free DNA marker association with diagnosis and prognostic prediction in patients with lymphoma: a single-center experience. Ann Hematol. 2017;96(8):1343– doi: 10.1007/s00277-017-3043-5.
  18. Li M, Xu C. Circulating Cell-free DNA Utility for the Surveillance of Patients with Treated Diffuse Large B-cell Lymphoma. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2017;29(9):637– doi: 10.1016/j.clon.2017.03.008.
  19. Armand P, Oki Y, Neuberg DS, et al. Detection of circulating tumour DNA in patients with aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2013;163(1):123–6. doi: 10.1111/bjh.12439.
  20. Bo J, Sun L, Wang W, et al. Novel diagnostic biomarker for patients with Non-Hodgkin’s Lymphoma by IgH gene rearrangement. J Cancer Res Ther. 2016;12(2):903–8. doi: 10.4103/0973-1482.157345.
  21. He J, Wu J, Jiao Y, et al. IgH gene rearrangements as plasma biomarkers in Non-Hodgkin’s lymphoma patients. Oncotarget. 2011;2(3):178–85. doi: 10.18632/oncotarget.235.
  22. Herrera AF, Kim HT, Kong KA, et al. Next-generation sequencing-based detection of circulating tumour DNA After allogeneic stem cell transplantation for lymphoma. Br J Haematol. 2016;175(5):841– doi: 10.1111/bjh.14311.
  23. Hossain NM, Dahiya S, Le R, et al. Circulating tumor DNA assessment in patients with diffuse large B-cell lymphoma following CAR T-cell therapy. Leuk Lymphoma. 2019;60(2):503– doi: 10.1080/10428194.2018.1474463.
  24. Kurtz DM, Green MR, Bratman SV, et al. Noninvasive monitoring of diffuse large B-cell lymphoma by immunoglobulin high-throughput sequencing. Blood. 2015;125(24):3679–87. doi: 10.1182/blood-2015-03-635169.
  25. Scherer F, Kurtz DM, Newman AM, et al. Distinct biological subtypes and patterns of genome evolution in lymphoma revealed by circulating tumor DNA. Sci Transl Med. 2016;8(364):364ra155. doi: 10.1126/scitranslmed.aai8545.
  26. Zhong L, Huang WF. Better detection of Ig heavy chain and TCRγ gene rearrangement in plasma cell-free DNA from patients with non-Hodgkin Lymphoma. Neoplasma. 2010;57(6):507–11. doi: 10.4149/neo_2010_06_507.
  27. Alcaide M, Yu S, Bushell K, et al. Multiplex Droplet Digital PCR Quantification of Recurrent Somatic Mutations in Diffuse Large B-Cell and Follicular Lymphoma. Clin Chem. 2016;62(9):1238–47. doi: 10.1373/clinchem.2016.255315.
  28. Assouline SE, Nielsen TH, Yu S, et al. Phase 2 study of panobinostat with or without rituximab in relapsed diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2016;128(2):185–94. doi: 10.1182/blood-2016-02-699520.
  29. Bohers E, Viailly PJ, Becker S, et al. Non-invasive monitoring of diffuse large B-cell lymphoma by cell-free DNA high-throughput targeted sequencing: analysis of a prospective cohort. Blood Cancer J. 2018;8(8):74. doi: 10.1038/s41408-018-0111-6.
  30. Bohers E, Viailly PJ, Dubois S, et al. Somatic mutations of cell-free circulating DNA detected by next-generation sequencing reflect the genetic changes in both germinal center B-cell-like and activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphomas at the time of diagnosis. Haematologica. 2015;100(7):e280–е28 doi: 10.3324/haematol.2015.123612.
  31. Camus V, Sarafan-Vasseur N, Bohers E, et al. Digital PCR for quantification of recurrent and potentially actionable somatic mutations in circulating free DNA from patients with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2016;57(9):2171–9. doi: 10.3109/10428194.2016.1139703.
  32. Rossi D, Diop F, Spaccarotella E, et al. Diffuse large B-cell lymphoma genotyping on the liquid biopsy. Blood. 2017;129(14):1947– doi: 10.1182/blood-2016-05-719641.
  33. Bessi L, Viailly PJ, Bohers E, et al. Somatic mutations of cell-free circulating DNA detected by targeted next-generation sequencing and digital droplet PCR in classical Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2019;60(2):498–502. doi: 10.1080/10428194.2018.1492123.
  34. Kurtz DM. Prognostication with circulating tumor DNA: is it ready for prime time? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019;2019(1):47–52. doi: 10.1182/hematology.2019000013.
  35. Rossi D, Kurtz DM, Roschewski M, et al. The development of liquid biopsy for research and clinical practice in lymphomas: Report of the 15-ICML workshop on ctDNA. Hematol Oncol. 2020;38(1):34– doi: 10.1002/hon.2704.
  36. Sriram D, Lakhotia R, Fenske TS. Measurement of circulating tumor DNA to guide management of patients with lymphoma. Clin Adv Hematol Oncol. 2019;17(9):509–
  37. Wu FT, Lu L, Xu W, Li JY. Circulating tumor DNA: clinical roles in diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol. 2019;98(2):255– doi: 10.1007/s00277-018-3529-9.
  38. Arzuaga-Mendez J, Prieto-Fernandez E, Lopez-Lopez E, et al. Cell-free DNA as a biomarker in diffuse large B-cell lymphoma: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;139:7–15. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.04.013.
  39. Deeren D, Van Der Linden M, Dedeurwaerdere F, et al. Circulating cell-free DNA for response evaluation of intravascular lymphoma. Ann Hematol. 2019;98(8):2021– doi: 10.1007/s00277-019-03677-z.
  40. Mandel P, Meyais P. Les acides nucleiques du plasma sanguin chez l’homme [Nuclear Acids In Human Blood Plasma]. C R Seances Soc Biol Fil. 1948;142(3–4):241–3.
  41. Stroun M, Anker P, Maurice P, et al. Neoplastic characteristics of the DNA found in the plasma of cancer patients. Oncology. 1989;46(5):318–22. doi: 10.1159/000226740.
  42. Siravegna G, Mussolin B, Venesio T, et al. How liquid biopsies can change clinical practice in oncology. Ann Oncol. 2019;30(10):1580– doi: 10.1093/annonc/mdz227.
  43. Maco M, Kupcova K, Herman V, et al. Circulating tumor DNA in Hodgkin lymphoma. Ann Hematol. 2022;101(11):2393–403. doi: 10.1007/s00277-022-04949-x.
  44. Van Dongen JJ, Langerak AW, Bruggemann M, et al. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT98-3936. Leukemia. 2003;17(12):2257–317. doi: 10.1038/sj.leu.2403202.
  45. Langerak AW, Groenen PJ, van Krieken JHJm, van Dongen J Immunoglobulin/T-cell receptor clonality diagnostics. Expert Opin Med Diagn. 2007;1(4):451–61. doi: 10.1517/17530059.1.4.451.

Отдаленные результаты лечения пациентов с классической лимфомой Ходжкина в реальной клинической практике: опыт гематологического отделения Новосибирска

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

М.С. Войтко1,2, Т.И. Поспелова1,2, И.Н. Нечунаева2, Я.Ю. Шебуняева1

1 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

2 ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2», ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051

Для переписки: Мария Сергеевна Войтко, канд. мед. наук, ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051; e-mail: voytko.marie@yandex.ru

Для цитирования: Войтко М.С., Поспелова Т.И., Нечунаева И.Н., Шебуняева Я.Ю. Отдаленные результаты лечения пациентов с классической лимфомой Ходжкина в реальной клинической практике: опыт гематологического отделения Новосибирска. Клиническая онкогематология. 2023;16(2):192–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-192-199

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить отдаленные результаты лечения больных классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) в Новосибирске в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В исследование включено 408 пациентов с кЛХ, наблюдавшихся и получавших лечение в гематологическом отделении ГБУЗ НСО ГКБ № 2 г. Новосибирска с января 2008 г. по декабрь 2021 г. Медиана возраста пациентов составила 33 года (диапазон 26–44 года). Женщин было 223 (54,7 %), мужчин — 185 (45,3 %). Преобладали больные с III (n = 103; 25,2 %) и IV (n = 120; 29,4 %) стадиями кЛХ, II стадия установлена у 185 (45,4 %) пациентов. Лечение по программе ABVD получало 132 (32,3 %) больных, ABVD с эскалацией до BEACOPP — 47 (11,5 %). Терапия по протоколам BEACOPP проводилась у 229 (56,2 %) пациентов. Последующая лучевая терапия назначалась 202 (49,5 %) больным. В проведении второй линии терапии нуждалось 89 (21,8 %) пациентов с рецидивами и резистентным течением кЛХ.

Результаты. 10-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 81 %, 5-летняя ОВ — 91 %. Аналогичные показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) были 86 и 77 % соответственно. 10-летняя ВБП у пациентов со II стадией составила 87 %, в то время как в группах со II («bulky» в средостении), III и IV стадиями — только 69 % (p = 0,002). 10-летняя ОВ у пациентов с локальными стадиями составила 91 %, а в группе с генерализованными стадиями — 79 % (p = 0,0006). 10-летняя ОВ у пациентов моложе 45 лет была 88 %, а у пациентов старше 45 лет — 69 %. 10-летняя ВБП у больных моложе 45 лет составила 84 %, старшей возрастной группы — 60 % (p = 0,001).

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о высоких показателях долгосрочной выживаемости больных кЛХ и вполне сопоставимы с данными других исследовательских групп. Тем не менее необходимо продолжать дальнейший научный поиск с целью разработать оптимальные риск-адаптированные программы противоопухолевой терапии кЛХ и определить дальнейшие перспективы улучшения результатов лечения этой злокачественной опухоли.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Получено: 28 октября 2022 г.

Принято в печать: 2 марта 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Демина Е.А. Руководство по лечению лимфомы Ходжкина. М.: ГРУППА РЕМЕДИУМ, 2021.
    [Demina EA. Rukovodstvo po lecheniyu limfomy Khodzhkina. (Guidelines for Hodgkin’s lymphoma treatment.) Moscow: GRUPPA REMEDIUM Publ.; 2021. (In Russ)]
  2. Shanbhag S, Ambinder RF. Hodgkin lymphoma: A review and update on recent progress. CA Cancer J Clin. 2018;68(2):116–32. doi: 10.3322/caac.21438.
  3. Kaseb H, Babiker H. Hodgkin Lymphoma. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing LLC; 2020.
  4. Salati M, Cesaretti M, Macchia M, et al. Epidemiological overview of Hodgkin lymphoma across the Mediterranean basin. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014;6(1):e2014048. doi: 10.4084/MJHID.2014.048.
  5. Jetley S, Khetrapal S, Pujani M, et al. Unusual histology in Hodgkin’s Lymphoma: report of an interesting case. Indian J Surg Oncol. 2017;8(2):181–4. doi: 10.1007/s13193-016-0602-5.
  6. MacLennan KA, Bennett MH, Tu A, et al. Relationship of histopathologic features to survival and relapse in nodular sclerosing Hodgkin’s disease. A study of 1659 patients. Cancer. 1989;64(8):1686–93. doi: 10.1002/1097-0142(19891015)64:8<1686::aid-cncr2820640822>3.0.co;2-i.
  7. Szychot E, Shankar A, Haider А, Ramsay A. Variant histology nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma – a route to transformation? Br J Haematol. 2018;181(3):403–6. doi: 10.1111/bjh.14607.
  8. Dominguez RA, Alfaro LJ, de la Cruz Merino L, et al. SEOM clinical guidelines for the treatment of Hodgkin’s lymphoma. Clin Transl Oncol. 2015;17(12):1005–13. doi: 10.1007/s12094-015-1429-1.
  9. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. 324 с.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. 324 р. (In Russ)]
  10. Brice P, de Kerviler E, Friedberg JW. Classical Hodgkin lymphoma. Lancet. 2021;398(10310):1518–27. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32207-8.
  11. Shamoon RP, Ali MD, Shabila NP. Overview and outcome of Hodgkin’s Lymphoma: Experience of a single developing country’s oncology centre. PLoS One. 2018;13(4):e0195629. doi: 10.1371/journal.pone.0195629.
  12. Edgren G, Liang L, Adami HO, Chang ET. Enigmatic sex disparities in cancer incidence. Eur J Epidemiol 2012;27(3):187–96. doi: 10.1007/s10654-011-9647-5.
  13. Никитин Е.А., Шаркунов Н.Н., Маркарян В.Г. и др. Диагностика и лечение лимфомы Ходжкина в практическом здравоохранении: анализ госпитального регистра городской клинической больницы им. С.П. Боткина. Онкогематология. 2016;11(3):8–19. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-8-19.
    [Nikitin ЕА, Sharkunov NN, Markaryan VG, et al. Treatment patterns, outcomes and long-term toxicity among patients with Hodgkin’s lymphoma in real world: results of a hospital based registry. Oncohematology. 2016;11(3):8–19. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-8-19. (In Russ)]
  14. Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):154–64. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164.
    [Kaplanov KD, Volkov NP, Klitochenko TYu, et al. Analysis Results of the Regional Registry of Patients with Diffuse Large B-cell Lymphoma: Risk Factors and Chemo-Immunotherapy Issues. Clinical oncohematology. 2019;12(2):154–64. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164. (In Russ)]
  15. Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Дубинина Ю.Н. и др. Результаты лечения классической лимфомы Ходжкина, включающего высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в НМХЦ им. Н.И. Пирогова. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):234–40. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-234-240.
    [Mochkin NE, Sarzhevskii VO, Dubinina YuN, et. al. Outcome of Classical Hodgkin’s Lymphoma Treatment Based on High-Dose Chemotherapy and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation: The Experience in the NI Pirogov Russian National Medical Center of Surgery. Clinical oncohematology. 2018;11(3):234–40. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-234-240. (In Russ)]
  16. Von Treschkow B, Kreissl S, Goergen H, et al. Intensive treatment strategies in advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD9 and HD12): analysis of long-term survival in two randomised trials. Lancet Haematol. 2018;5(10):e462–e473. doi: 10.1016/S2352-3026(18)30140-6.

Определение соматических мутаций в гене EZH2 и оценка их прогностической значимости при фолликулярной лимфоме 1–3А цитологического типа

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Е.С. Нестерова, Н.А. Северина, Б.В. Бидерман, А.Б. Судариков, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова, Я.К. Мангасарова, С.М. Куликов, E.E. Звонков, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Савченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Екатерина Сергеевна Нестерова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-23-61, +7(910)429-62-26; e-mail: nest.ek@yandex.ru

Для цитирования: Нестерова Е.С., Северина Н.А., Бидерман Б.В. и др. Определение соматических мутаций в гене EZH2 и оценка их прогностической значимости при фолликулярной лимфоме 1–3А цитологического типа. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):80–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-80-87

РЕФЕРАТ

Цель. Определить частоту и прогностическую значимость мутаций в экзоне 16 гена EZH2, а также полиморфизма с.1582-21А>G (rs2072407) в гене EZH2 у пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) 1–3А цитологического типа во взаимосвязи с морфологическими и цитогенетическими характеристиками опухоли.

Материалы и методы. В проспективное когортное исследование, проведенное в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ (Москва) с января 2017 г. по апрель 2021 г., включено 80 больных с впервые диагностированной ФЛ 1–2-го и 3А цитологических типов. Медиана наблюдения составила 53 мес. Молекулярное и цитогенетическое исследования выполнены на материале биоптатов лимфатических узлов, полученных до начала противоопухолевой терапии. Мутационный статус экзона 16 гена EZH2 и наличие интронного полиморфизма rs2072407 в гене EZH2 исследовали методом секвенирования по Сэнгеру. Транслокацию t(14;18)(q32;q21) определяли с помощью кариотипирования или FISH-исследования.

Результаты. Мутации в экзоне 16 гена EZH2 (mutEZH2) обнаружены у 10/80 (13 %) пациентов. У всех больных выявлена миссенс-мутация в кодоне 646 гена EZH2. Транслокация t(14;18) имела место в 45 (56 %) из 80 случаев. Неблагоприятный исход в группе пациентов с отсутствием t(14;18) отмечался в 3 раза чаще, чем в группе с t(14;18) (p = 0,0001). Наличие t(14;18) было связано с благоприятным прогнозом вне зависимости от мутационного статуса экзона 16 гена EZH2 и цитологического типа ФЛ. При изучении статуса полиморфизма rs2072407 определены следующие генотипы: AA — 24 % (n = 19), AG — 42 % (n = 34) и GG — 34 % (n = 27). Варианты АА и AG ассоциировались с повышенным риском летального исхода (отношение рисков 2,9; 95%-й доверительный интервал 1,2–10,6; p = 0,01). В то же время генотип GG был связан c wtEZH2 (10 vs 37 %) и благоприятным прогнозом (p = 0,065).

Заключение. Значимыми биологическими маркерами благоприятного прогноза при ФЛ оказались наличие t(14;18)(q32;q21) и генотип GG полиморфизма rs2072407 в гене EZH2. Ранее выявленные нами прогностические факторы, такие как 3A цитологический тип, наличие массивных опухолевых поражений («bulky» > 6 см), Ki-67 > 35 %, короткая продолжительность интервала от времени появления первых симптомов болезни до начала противоопухолевой терапии, объединены в новую единую персонализированную прогностическую модель ФЛ (personalized predictive index, PPI) путем включения в нее дополнительных биологических маркеров: наличия t(14;18)(q32;q21) и генотипа GG полиморфизма rs2072407. Такой подход, возможно, усилит прогностическую значимость новой персонализированной конструкции, что позволит разрабатывать риск-адаптированные алгоритмы лечения ФЛ.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, прогноз, «bulky», цитологические типы, Ki-67, t(14;18)(q32;q21), ген EZH2.

Получено: 9 июля 2022 г.

Принято в печать: 30 ноября 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood‐2016‐01‐643569.
  2. Бабичева Л.Г., Поддубная И.В. Первая линия терапии индолентных неходжкинских лимфом в рутинной клинической практике. Современная онкология. 2020;22(2):119–25. doi: 10.26442/18151434.2020.2.200125.
    [Babicheva LG, Poddubnaya IV. First-line therapy of indolent non-Hodgkin’s lymphoma in routine clinical practice. Journal of Modern Oncology. 2020;22(2):119–25. doi: 10.26442/18151434.2020.2.200125. (In Russ)]
  3. Ardeshna KM, Qian W, Smith P, et al. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(4):424–35. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70027-0.
  4. Matasar MJ, Luminari S, Barr PM, et al. Follicular Lymphoma: Recent and Emerging Therapies, Treatment Strategies, and Remaining Unmet Needs. Oncologist. 2019;24(11):e1236–e1250. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0138.
  5. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol. 2015;33(23):2516–22. doi: 10.1200/JCO.2014.59.7534.
  6. Casulo C, Day B, Dawson KL, et al. Disease characteristics, treatment patterns, and outcomes of follicular lymphoma in patients 40 years of age and younger: an analysis from the National Lymphocare Study. Ann Oncol. 2015;26(11):2311– doi: 10.1093/ annonc/mdv375.
  7. Smith A, Crouch S, Lax S, et al. Lymphoma incidence, survival and prevalence 2004–2014: sub-type analyses from the UK’s Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer. 2015;112(9):1575–84. doi: 10.1038/bjc.2015.94.
  8. Bachy E, Houot R, Morschhauser F, et al. Long-term follow up of the FL2000 study comparing CHVP-interferon to CHVP-interferon plus rituximab in follicular lymphoma. Haematologica. 2013;98(7):1107–14. doi: 10.3324/haematol.2012.082412.
  9. Morin RD, Johnson NA, Severson TM, et al. Somatic mutations altering EZH2 (Tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin. Nat Genet. 2010;42(2):181–5. doi: 10.1038/ng.518.
  10. Pastore A, Jurinovic V, Kridel R, et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first‐line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population‐based registry. Lancet Oncol. 2015;16(9):1111– doi: 10.1016/ S1470‐2045(15)00169‐2.
  11. Carlotti E, Wrench D, Matthews J, et al. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma may occur by divergent evolution from a common progenitor cell or by direct evolution from the follicular lymphoma clone. Blood. 2009;113(15):3553–7. doi: 10.1182/blood-2008-08-174839.
  12. Kridel R, Mottok A, Farinha P, et al. Cell of origin of transformed follicular lymphoma. Blood. 2015;126(18):2118–27. doi: 10.1182/blood-2015-06-649905.
  13. Dubois S, Mareschal S, Picquenot J-M, et al. Immunohistochemical and genomic profiles of diffuse large B-cell lymphomas: implications for targeted EZH2 inhibitor therapy? Oncotarget. 2015;6(18):16712–24. doi: 10.18632/oncotarget.3154.
  14. Huet S, Xerri L, Tesson B, et al. EZH2 alterations in follicular lymphoma: biological and clinical correlations. Blood Cancer J. 2017;7(4):e555. doi: 10.1038/bcj.2017.32.
  15. Kridel R, Sehn LH, Gascoyne RD. Can histologic transformation of follicular lymphoma be predicted and prevented? Blood. 2017;130(3):258–66. doi: 10.1182/blood-2017-03-691345.
  16. Lossos IS, Alizadeh AA, Diehn M, et al. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large-cell lymphoma: alternative patterns with increased or decreased expression of c-myc and its regulated genes. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(13):8886–91. doi: 10.1073/pnas.132253599.
  17. Yap DB, Chu J, Berg T, et al. Somatic mutations at EZH2 Y641 act dominantly through a mechanism of selectively altered PRC2 catalytic activity, to increase H3K27 trimethylation. Blood. 2011;117(8):2451–9. doi: 10.1182/blood-2010-11-321208.
  18. Okosun J, Bodor C, Wang J, et al. Integrated genomic analysis identifies recurrent mutations and evolution patterns driving the initiation and progression of follicular lymphoma. Nat Genet. 2014;46(2):176–81. doi: 10.1038/ng.2856.
  19. Beguelin W, Popovic R, Teater M, et al. EZH2 is required for germinal center formation and somatic EZH2 mutations promote lymphoid transformation. Cancer Cell. 2013;23(5):677–92. doi: 10.1016/j.ccr.2013.04.011.
  20. Caganova M, Carrisi C, Varano G, et al. Germinal center dysregulation by histone methyltransferase EZH2 promotes lymphomagenesis. J Clin Invest. 2013;123(12):5009–22. doi: 10.1172/JCI70626.
  21. Smith S. Transformed lymphoma: what should I do now? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020(1):306–11. doi: 10.1182/hematology.2020000115.
  22. Cartron G, Trotman J. Time for an individualized approach to first-line management of follicular lymphoma. Haematologica. 2022;107(1):7–18. doi: 10.3324/haematol.2021.278766.
  23. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Мангасарова Я.К. и др. Фолликулярная лимфома. Высокодозная иммунохимиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови: результаты первого проспективного исследования в России. Терапевтический архив. 2016;88(7):62–71. doi: 10.17116/terarkh201688762-71.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Mangasarova YaK, et al. Follicular lymphoma. High-dose immunochemotherapy with autologous blood stem cell transplantation: Results of the first prospective study in Russia. Terapevticheskii arkhiv. 2016;88(7):62–71. doi: 10.17116/terarkh201688762-71. (In Russ)]
  24. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Фолликулярная лимфома: результаты многоцентрового исследования терапии первой линии препаратами бендамустин и ритуксимаб; факторы риска неблагоприятных событий (протокол FL-RUS-2013). Онкогематология. 2018;13(3):10–24. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-3-10-24.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Follicular lymphoma: results of multicenter study of first-line therapy with bendamustine and rituximab; risk factors for adverse events (FL-RUS-2013 protocol). Oncohematology. 2018;13(3):10–24. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-3-10-24. (In Russ)]
  25. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Барях Е.А. и др. Трансплантация аутологичных стволовых клеток крови в первой ремиссии фолликулярной лимфомы как «терапия спасения» пациентов с факторами неблагоприятного прогноза. Результаты первого проспективного исследования. Современная онкология. 2016;18(5):31–2. doi: 10.26442/1815-1434_2016.5.31-32.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Baryah EA, et al. Autologous stem cells transplantation in the first remission of follicular lymphoma as “rescue therapy” in patients with unfavorable prognosis factors. The first prospective study results. Journal of Modern Oncology. 2016;18(5):31–2. doi: 10.26442/1815-1434_2016.5.31-32. (In Russ)]
  26. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Фолликулярная лимфома: критерии выбора терапии первой линии. Терапевтический архив. 2019;91(8):75–83. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000388.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Follicular lymphoma: first-line selection criteria of treatment. Terapevticheskii arkhiv. 2019;91(8):75–83. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000388. (In Russ)]
  27. Rummel MJ, Maschmeyer G, Ganser A, et al. Bendamustine plus rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line treatment in patients with indolent lymphomas: Nine-year updated results from the StiL NHL1 study. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl):7501. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.7501.
  28. Нестерова Е.С., Яцык Г.А., Луцик Н.С. и др. Информативность диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии всего тела и позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией при фолликулярной лимфоме. Терапевтический архив. 2020;92(7):55–62. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000774.
    [Nesterova ES, Yatsyk GA, Lutsik NS, et al. Informativeness of whole-body diffusion-weighted magnetic resonance imaging and positron emission tomography with computed tomography in follicular lymphoma. Terapevticheskii arkhiv. 2020;92(7):55–62. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000774. (In Russ)]
  29. Knutson SK, Kawano S, Minoshima Y, et al. Selective inhibition of EZH2 by EPZ-6438 leads to potent antitumor activity in EZH2-mutant non-Hodgkin lymphoma. Mol Cancer Ther. 2014;13(4):842–54. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0773.
  30. Kahl BS, Yang DT. Follicular lymphoma: evolving therapeutic strategies. Blood. 2016;127(17):2055–63. doi: 10.1182/blood-2015-11-624288.
  31. Morschhauser F, Tilly H, Chaidos A, et al. Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open‐label, single‐arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(11):1433–42. doi: 10.1016/S1470‐2045(20)30441‐1.
  32. Fischer T, Zing NPC, Chiattone CS, et al. Transformed follicular lymphoma. Ann Hematol. 2018;97(1):17–29. doi: 10.1007/s00277-017-3151-2.

Значение дополнительных иммунологических маркеров в диагностике минимальной остаточной болезни при множественной миеломе

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

Е.Э. Толстых1, О.С. Чувадар2, А.А. Семенова1, Н.А. Купрышина1, О.П. Колбацкая1, Ю.И. Ключагина1, О.А. Коломейцев1, Г.С. Тумян1, Н.Н. Тупицын1

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ООО «Центр клинической онкологии и гематологии», ул. Семашко, д. 4а, Симферополь, Республика Крым, Российская Федерация, 295026

Для переписки: Николай Николаевич Тупицын, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(925)537-15-82; e-mail: nntca@yahoo.com

Для цитирования: Толстых Е.Э., Чувадар О.С., Семенова А.А. и др. Значение дополнительных иммунологических маркеров в диагностике минимальной остаточной болезни при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2022;15(4):388–95.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-4-388-395

РЕФЕРАТ

Актуальность. Известно, что популяция неопухолевых плазматических клеток в костном мозге здоровых лиц весьма гетерогенна. Среди них может обнаруживаться небольшое количество плазмоцитов CD19–, CD56+, CD45–, отличающих их от основной массы нормальных клеток плазмоцитарного ряда отсутствием экспрессии CD19, CD45 и наличием экспрессии CD56. Именно это обстоятельство вносит определенные сложности в мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) при множественной миеломе (ММ), поскольку необходимо проводить сопоставление аберрантных и нормальных плазматических клеток. По этой причине представляется чрезвычайно актуальным исследование ряда дополнительных диагностических маркеров: CD27, CD28, CD117 и CD81.

Цель. Изучение роли дополнительных диагностических маркеров (CD27, CD28, CD117 и CD81) МОБ у больных ММ на различных этапах течения заболевания.

Материалы и методы. В настоящее исследование включено 62 больных ММ в возрасте 31–76 лет (медиана 58 лет); женщин было 25, мужчин — 37. Анализу подвергнуты морфологические и иммунофенотипические особенности плазматических клеток костного мозга. Методом определения МОБ служила 8-цветная проточная цитометрия на проточном цитометре FACSCanto II (США) в соответствии с критериями EuroFlow.

Результаты. Иммунофенотип плазматических клеток на этапе первичной диагностики ММ оценен у всех 62 больных с использованием двух 8-цветных панелей, рекомендованных консорциумом EuroFlow (2012). В соответствии с данными первичного иммунофенотипирования МОБ определялась на основании изучения как основных диагностических маркеров плазматических клеток (CD38, CD138, CD45, CD56, CD19), так и дополнительных (CD27, CD28, CD117 и CD81). Исследование проводилось в основном после индукционной терапии по достижении ремиссии. Установлено, что частота МОБ-положительных результатов при пороговом уровне аберрантных плазматических клеток более 0,01 % была следующей: по CD27 — 91 %, CD28 — 90,6 %, CD117 — 87 %, CD81 — 96,7 %. Соответственно МОБ-отрицательные случаи по маркеру CD27 составили 9 %, CD28 — 9,4 %, CD117 — 13 %, CD81 — 3,3 %.

Заключение. Применение комплекса дополнительных маркеров CD27, CD28, CD117, CD81 позволяет более достоверно с учетом экспрессии основных антигенов CD38, CD138, CD45, CD56, CD19 установить МОБ-статус при ММ: отрицательный либо положительный.

Ключевые слова: множественная миелома, минимальная остаточная болезнь, плазматические клетки, костный мозг, многоцветная проточная цитометрия.

Получено: 2 марта 2022 г.

Принято в печать: 30 августа 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.
  2. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–e548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  3. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. 252 с.
    [Kaprin AD, Starinskii VV, Shakhzadova AO, eds. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2019 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignant neoplasms in Russia in 2019 (incidence and mortality.) Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU “NMITs radiologii” Publ.; 252 p. (In Russ)]
  4. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. 324 с.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. 324 р. (In Russ)]
  5. van Dongen JJ, Lhermitte L, Bottcher S, et al. EuroFlow antibody panels for standardized n-dimentional flow cytometric immunophenotyling of normal, reactive and malignant leukocytes. Leukemia. 2012;26(9):1908–75. doi: 10.1038/leu.2012.120.
  6. Flores-Montero J, de Tute R, Paiva B, et al. Immunophenotype of normal vs. myeloma plasma cells: Toward antibody panel specifications or MRD detection in multiple myeloma. Cytometry B Clin Cytom. 2016;90(1):61–72. doi: 10.1002/cyto.b.21265.
  7. Mateo G, Montalban MA, Vidriales MB, et al. Prognostic value of immunophenotyping in multiple myeloma: a study by the PETHEMA/GEM cooperative study groups on patients uniformly treated with high-dose therapy. J Clin Oncol. 2008;26(16):2737–44. doi: 10.1200/JCO.2007.15.4120.
  8. Chen F, Hu Y, Wang X, et al. Expression of CD81 and CD117 in plasma cell myeloma and the relationship to prognosis. Cancer Med. 2018;7(12):5920–7. doi: 10.1002/cam4.1840.

Прогностическое значение иммунофенотипических особенностей плазматических клеток у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение на основе ингибитора протеасомы первого поколения бортезомиба

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Г.Н. Салогуб1, Е.Б. Русанова2, М.В. Горчакова2, Е.А. Белякова3

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

3 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

Для переписки: Галина Николаевна Салогуб, д-р мед. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: salogub@bk.ru

Для цитирования: Салогуб Г.Н., Русанова Е.Б., Горчакова М.В., Белякова Е.А. Прогностическое значение иммунофенотипических особенностей плазматических клеток у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение на основе ингибитора протеасомы первого поколения бортезомиба. Клиническая онкогематология. 2022;15(4):377–87.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-4-377-387

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить с помощью методов проточной цитометрии (ПЦ) и световой микроскопии количество плазматических клеток (ПК) в костном мозге и их иммунофенотип. Проанализировать клиническое и прогностическое значение полученных данных у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ММ), получавших лечение на основе ингибитора протеасомы первого поколения бортезомиба.

Материалы и методы. В исследование включено 153 пациента с впервые диагностированной ММ, проходивших лечение с последующим наблюдением в ПСПбГМУ им. И.П. Павлова в период с 2007 по 2017 г. Медиана возраста пациентов 69 лет. В качестве индукционной терапии у 115 пациентов применялись схемы на основе ингибитора протеасомы первого поколения бортезомиба. Для определения иммунофенотипического профиля ПК использовались моноклональные антитела CD19, CD20, CD27, CD38, CD45, CD56, CD138, CD117. Иммунофенотипирование ПК в костном мозге проводили методом ПЦ на приборе Cytomics FC500 (Beckman Coulter, США).

Результаты. Значительных различий в моноклональной продукции отдельных классов и типов тяжелых и/или легких цепей иммуноглобулинов у больных с различным фенотипом не выявлено. При иммунофенотипическом профиле миеломных клеток CD20+CD27–преобладала секреция моноклональной цепи κ над λ. В целом секреция легких цепей чаще отмечалась при ММ CD20+, реже — при ММ CD56+. При экспрессии CD56 чаще наблюдалась секреция IgAλ, а при экспрессии CD117 — IgAκ. Наихудшие показатели выживаемости оказались у пациентов с иммунофенотипом ПК CD27–CD56–. Поздние стадии заболевания по системе ISS на этапе первичной диагностики ММ чаще характеризовались фенотипом CD45–CD27–CD56+.

Заключение. Особенности иммунофенотипа ПК, выявленные по результатам ПЦ, могут использоваться у пациентов с ММ для определения прогноза и оптимизации терапии.

Ключевые слова: множественная миелома, проточная цитометрия, бортезомиб, иммунофенотипический профиль, плазматические клетки, общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования.

Получено: 22 мая 2022 г.

Принято в печать: 28 августа 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Saxe D, Seo E-J, Bergeron MB, Han J-Y. Recent advances in cytogenetic characterization of multiple myeloma. Int J Lab Hematol. 2019;41(1):5–14. doi: 10.1111/ijlh.12882.
  2. Johnsen HE, Bogsted M, Klausen TW, et al. Multiparametric flow cytometry profiling of neoplastic plasma cells in multiple myeloma. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78(5):338–47. doi: 10.1002/cyto.b.20523.
  3. Dispenzieri A, Kumar S. Treatment for high-risk smoldering myeloma. N Engl J Med. 2013;369(18):1762–5. doi: 10.1056/NEJMc1310911#SA1.
  4. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):538–48. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  5. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N, et al. International Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment. J Clin Oncol. 2016;34(13):1544–57. doi: 10.1200/JCO.2015.65.0044.
  6. Flores-Montero J, de Tute R, Paiva B, et al. Immunophenotype of normal vs. myeloma plasma cells: toward antibody panel specifications for MRD detection in multiple myeloma. Cytometry B Clin Cytom. 2016;90(1):61–72. doi: 10.1002/cyto.b.21265.
  7. Flores-Montero J, Sanoja-Flores L, Paiva B, et al. Next Generation Flow for highly sensitive and standardized detection of minimal residual disease in multiple myeloma. Leukemia. 2017;31(10):2094–103. doi: 10.1038/leu.2017.29.
  8. Kumar SK, Kimlinger T, Morice W. Immunophenotyping in multiple myeloma and related plasma cell disorders. Best Pract Res Clin Haematol. 2010;23(3):433–51. doi: 10.1016/j.beha.2010.09.002.
  9. Kumar S, Rajkumar SV, Kimlinger T, et al. CD45 expression by bone marrow plasma cells in multiple myeloma: clinical and biological correlations. Leukemia. 2005;19(8):1466–70. doi: 10.1038/sj.leu.2403823.
  10. Iriyama N, Miura K, Hatta Y, et al. Clinical effect of immunophenotyping on the prognosis of multiple myeloma patients treated with bortezomib. Oncol Lett. 2017;13(5):3803–8. doi: 10.3892/ol.2017.5920.
  11. Grigoriadis G, Gilbertson M, Came N, et al. Is CD20 positive plasma cell myeloma a unique clinicopathological entity? A study of 40 cases and review of the literature. Pathology. 2012;44(6):552–6. doi: 10.1097/PAT.0b013e3283583f5d.
  12. Arana P, Paiva B, Cedena MT, et al. Prognostic value of antigen expression in multiple myeloma: a PETHEMA/GEM study on 1265 patients enrolled in four consecutive clinical trials. Leukemia. 2018;32(4):971–8. doi: 10.1038/leu.2017.320.
  13. Li Z, Xu Y, An G, et al. The characteristics of 62 cases of CD20-positive multiple myeloma. 2015;36(1):44–8. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.01.011.
  14. Shen C, Xu H, Alvarez X, et al. Reduced expression of CD27 by collagenase treatment: implications for interpreting B cell data in tissue. PLoS One. 2015;10(3):213–20. doi: 10.1371/journal.pone.0116667.
  15. Moreau P, Robillard N, Jego G, et al. Lack of CD27 in myeloma delineates different presentation and outcome. Br J Haematol. 2006;132(2):168–70. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05849.x.
  16. Lok R, Golovyan D, Smith J. Multiple myeloma causing interstitial pulmonary infiltrates and soft-tissue plasmacytoma. Respir Med Case Rep. 2018;24:155–7. doi: 10.1016/j.rmcr.2018.05.023.
  17. Klimiene I, Radzevicius M, Matuzeviciene R, et al. Adhesion molecule immunophenotype of bone marrow multiple myeloma plasma cells impacts the presence of malignant circulating plasma cells in peripheral blood. Int J Lab Hematol. 2021;43(3):403–8. doi: 10.1111/ijlh.13387.
  18. Khallaf SM, Yousof EA, Ahmed EH, et al. Prognostic value of CD56 expression in multiple myeloma. Res Oncol. 2020;16(1):6–1. doi: 10.21608/resoncol.2020.24758.1091.
  19. Yoshida T, Ri M, Kinoshita S, et al. Low expression of neural cell adhesion molecule, CD56, is associated with low efficacy of bortezomib plus dexamethasone therapy in multiple myeloma. PLoS One. 2018;13(5):e0196780. doi: 10.1371/journal.pone.0196780.
  20. Baughn LB, Sachs Z, Noble-Orcutt KE, et al. Phenotypic and functional characterization of a bortezomib resistant multiple myeloma cell line by flow and mass cytometry. Leuk Lymphoma. 2017;58(8):1931–40. doi: 10.1080/10428194.2016.1266621.
  21. Pan Y, Wang H, Tao Q, et al. Absence of both CD56 and CD117 expression on malignant plasma cells is related with a poor prognosis in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Leuk Res. 2016;40:77–82. doi: 10.1016/j.leukres.2015.11.003.
  22. Chen F, Hu Y, Wang X, et al. Expression of CD81 and CD117 in plasma cell myeloma and the relationship to prognosis. Cancer Med. 2018;7(12):5920–7. doi: 10.1002/cam4.1840.
  23. Wang H, Zhou X, Zhu JW. Association of CD117 and HLA-DR expression with shorter overall survival and/or progression-free survival in patients with multiple myeloma treated with bortezomib and thalidomide combination treatment without transplantation. Oncol Lett. 2018;16(5):5655–66. doi: 10.3892/ol.2018.9365.
  24. Skerget M, Skopec B, Zadnik V, et al. CD56 Expression is an important prognostic factor in multiple myeloma even with bortezomib induction. Acta Haematol. 2018;139(4):228–34. doi: 10.1159/000489483.
  25. Raja KR, Kovarova L, Hajek R. Review of phenotypic markers used in flow cytometric analysis of MGUS and MM, and applicability of flow cytometry in other plasma cell disorders. Br J Haematol. 2010;149(3):334–51. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08121.x.
  26. Sahara N, Takeshita A, Shigeno K, et al. Clinicopathological and prognostic characteristics of CD56-negative multiple myeloma. Br J Haematol. 2002;117(4):882–5. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03513.x.

Множественная миелома: нюансы диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни методом многоцветной проточной цитометрии

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

И.В. Гальцева, К.А. Никифорова, Ю.О. Давыдова, Н.М. Капранов, М.В. Соловьев, Е.Н. Паровичникова, Л.П. Менделеева

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Ксения Александровна Никифорова, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-62-21; e-mail: nikiforovaksenya@gmail.com

Для цитирования: Гальцева И.В., Никифорова К.А., Давыдова Ю.О. и др. Множественная миелома: нюансы диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни методом многоцветной проточной цитометрии. Клиническая онкогематология. 2022;15(4):365–76.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-4-365-376

РЕФЕРАТ

Оценка минимальной остаточной болезни (МОБ) методом многоцветной проточной цитометрии (МПЦ) — активно развивающееся направление лабораторных исследований. В последние годы оно приобрело особую ценность для врачей-гематологов. Хотя исследование плазматических клеток у больных множественной миеломой с помощью МПЦ достаточно хорошо стандартизовано, существуют различия в методиках пробоподготовки материала для исследования, в используемых сочетаниях моноклональных антител, а также анализе цитометрических данных. В настоящей статье обобщены основные международные и отечественные данные об исследовании плазматических клеток методом МПЦ; представлен собственный опыт анализа МОБ при множественной миеломе за последние несколько лет.

Ключевые слова: минимальная остаточная болезнь, множественная миелома, многоцветная проточная цитометрия, гейтирование, иммунофенотипирование.

Получено: 24 мая 2022 г.

Принято в печать: 10 августа 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–e548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. и др. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.
    [Kaprin AD, Starinskii VV, Shakhzadova AO, et al. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2019 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignant neoplasms in Russia in 2019 (incidence and mortality.) Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU “NMITs radiologii” Publ.; 2020. (In Russ)]
  3. Соловьев М.В., Менделеева Л.П., Алексеева А.Н. и др. Эффективность терапии множественной миеломы в России (результаты многоцентрового проспективного исследования). Гематология и трансфузиология. 2020;65(1):103–4.
    [Solov’ev MV, Mendeleeva LP, Alekseeva AN, et al. The efficacy of multiple myeloma therapy in Russia (results of a multi-center prospective study). Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(1):103–4. (In Russ)]
  4. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2016 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2016;91(7):719–34. doi: 10.1002/ajh.24402.
  5. Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328–e346. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6.
  6. Paiva B, Vidriales M-B, Mateo G, et al. The persistence of immunophenotypically normal residual bone marrow plasma cells at diagnosis identifies a good prognostic subgroup of symptomatic multiple myeloma patients. Blood. 2009;114(20):4369–72. doi: 10.1182/blood-2009-05-221689.
  7. Rawstron AC, Child JA, de Tute RM, et al. Minimal residual disease assessed by multiparameter flow cytometry in multiple myeloma: impact on outcome in the Medical Research Council Myeloma IX Study. J Clin Oncol. 2013;31(20):2540–7. doi: 10.1200/JCO.2012.46.2119.
  8. Martinez-Lopez J, Lahuerta JJ, Pepin F, et al. Prognostic value of deep sequencing method for minimal residual disease detection in multiple myeloma. Blood. 2014;123(20):3073–9. doi: 10.1182/blood-2014-01-550020.
  9. Korde N, Mailankody S, Roschewski M, et al. Minimal Residual Disease (MRD) Testing in Newly Diagnosed Multiple myeloma (MM) Patients: A Prospective Head-to-Head Assessment of Cell-Based, Molecular, and Molecular-Imaging Modalities. Blood. 2014;124(21):2105. doi: 10.1182/blood.V124.21.2105.2105.
  10. Avet-Loiseau H, Corre J, Lauwers-Cances V, et al. Evaluation of Minimal Residual Disease (MRD) By Next Generation Sequencing (NGS) Is Highly Predictive of Progression Free Survival in the IFM/DFCI 2009 Trial. Blood. 2015;126(23):191. doi: 10.1182/blood.V126.23.191.191.
  11. Гальцева И.В., Менделеева Л.П., Давыдова Ю.О. и др. Исследование минимальной остаточной болезни методом многоцветной проточной цитофлуориметрии у больных множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология. 2017;12(2):62–9. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-2-62-69.
    [Galtseva IV, Mendeleeva LP, Davydova YuO, et al. Study of minimal residual disease by multicolor flow cytometry in multiple myeloma after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Oncohematology. 2017;12(2):62–9. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-2-62-69. (In Russ)]
  12. Соловьев М.В., Менделеева Л.П., Покровская О.С. и др. Множественная миелома: поддерживающая терапия после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от минимальной остаточной болезни. Терапевтический архив. 2017;89(7):25–31. doi: 10.17116/terarkh201789725-31.
    [Solovyev MV, Mendeleeva LP, Pokrovskaia OS, et al. Multiple myeloma: Maintenance therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation, depending on minimal residual disease. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):25–31. doi: 10.17116/terarkh201789725-31. (In Russ)]
  13. Munshi NC, Avet-Loiseau H, Anderson KC, et al. A large meta-analysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma. Blood Adv. 2020;4(23):5988–99. doi: 10.1182/BLOODADVANCES.2020002827.
  14. Stetler-Stevenson M, Paiva B, Stoolman L, et al. Consensus guidelines for myeloma minimal residual disease sample staining and data acquisition. Cytometry B Clin Cytom. 2016;90(1):26–30. doi: 10.1002/cyto.b.21249.
  15. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. и др. Множественная миелома: Клинические рекомендации [электронный документ]. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/144_1. Ссылка активна на 24.05.2022.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Rekhtina IG, et al. Multiple Myeloma: Clinical Guidelines [Internet]. Available from: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/144_1. Accessed 24.05.2022. (In Russ)]
  16. Менделеева Л.П., Покровская О.С. Множественная миелома. Клиническая онкогематология. 2009;2(1):96–8.
    [Mendeleeva LP, Pokrovskaya OS. Multiple myeloma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(1):96–8. (In Russ)]
  17. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]
  18. Bergstrom DJ, Kotb R, Louzada ML, et al. Consensus Guidelines on the Diagnosis of Multiple Myeloma and Related Disorders: Recommendations of the Myeloma Canada Research Network Consensus Guideline Consortium. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;20(7):e352–e367. doi: 10.1016/j.clml.2020.01.017.
  19. Kumar SK, Callander NS, Adekola K, et al. Multiple Myeloma, Version 3.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Cancer Netw. 2020;18(12):1685–717. doi: 10.6004/jnccn.2020.0057.
  20. Perez-Persona E, Vidriales M-B, Mateo G, et al. New criteria to identify risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood. 2007;110(7):2586–92. doi: 10.1182/blood-2007-05-088443.
  21. Hogan KA, Chini CCS, Chini EN. The Multi-faceted Ecto-enzyme CD38: Roles in Immunomodulation, Cancer, Aging, and Metabolic Diseases. Front Immunol. 2019;10:1187. doi: 10.3389/FIMMU.2019.01187.
  22. Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, et al. Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol. 2005;130(3):325–32. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05550.x.
  23. Flores-Montero J, de Tute R, Paiva B, et al. Immunophenotype of normal vs. myeloma plasma cells: Toward antibody panel specifications for MRD detection in multiple myeloma. Cytometry B Clin Cytom. 2016;90(1):61–72. doi: 10.1002/CYTO.B.21265.
  24. Bataille R, Jego G, Robillard N, et al. The phenotype of normal, reactive and malignant plasma cells. Identification of “many and multiple myelomas” and of new targets for myeloma therapy. Haematologica. 2006;91(9):1234–40.
  25. Tembhare PR, Yuan CM, Venzon D, et al. Flow cytometric differentiation of abnormal and normal plasma cells in the bone marrow in patients with multiple myeloma and its precursor diseases. Leuk Res. 2014;38(3):371–6. doi: 10.1016/J.LEUKRES.2013.12.007.
  26. Arroz M, Came N, Lin P, et al. Consensus guidelines on plasma cell myeloma minimal residual disease analysis and reporting. Cytometry B Clin Cytom. 2016;90(1):31–9. doi: 10.1002/cyto.b.21228.
  27. Peceliunas V, Janiulioniene A, Matuzeviciene R, Griskevicius L. Six color flow cytometry detects plasma cells expressing aberrant immunophenotype in bone marrow of healthy donors. Cytometry B Clin Cytom. 2011;80B(5):318–23. doi: 10.1002/cyto.b.20601.
  28. Rawstron AC, Orfao A, Beksac M, et al. Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders. Haematologica. 2008;93(3):431–8. doi: 10.3324/HAEMATOL.11080.
  29. Manasanch EE, Salem DA, Yuan CM, et al. Flow cytometric sensitivity and characteristics of plasma cells in patients with multiple myeloma or its precursor disease: influence of biopsy site and anticoagulation method. Leuk Lymphoma. 2015;56(5):1416. doi: 10.3109/10428194.2014.955020.
  30. Stetler-Stevenson M, Ahmad E, Barnett D, et al. Clinical Flow Cytometric Analysis of Neoplastic Hematolymphoid Cells; Approved Guideline, CLSI Document H43-A2. 2nd edn. Wayne: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2007.
  31. Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Капранов Н.М. и др. Способ оценки качества аспирата костного мозга в процессе проведения мониторинга минимальной резидуальной болезни при множественной миеломе. Патент РФ № 2639382/21.12.2017. Бюлл. № 36. Доступно по: https://findpatent.ru/patent/263/2639382.html. Ссылка активна на 09.04.2022.
    [Galtseva IV, Davydova YuO, Kapranov NM, et al. Sposob otsenki kachestva aspirata kostnogo mozga v protsesse provedeniya monitoringa minimalnoi rezidualnoi bolezni pri mnozhestvennoi mielome. Patent RUS No. 2639382/21.12.2017. Byul. No. 36. Available from: https://findpatent.ru/patent/263/2639382.html. Accessed 09.04.2022. (In Russ)]
  32. Rawstron AC. Immunophenotyping of Plasma Cells. Curr Protoc Cytom. 2006;36(1). doi: 10.1002/0471142956.cy0623s36.
  33. Britt Z, O’Donahue M, Mills D. Surface staining for kappa and lambda, how many washes are sufficient? You might be surprised. Available from: http://www.cytometry.org/public/newsletters/eICCS-6–3/article2.php. (accessed 24.05.2022).
  34. Flores-Montero J, Sanoja-Flores L, Paiva B, et al. Next Generation Flow for highly sensitive and standardized detection of minimal residual disease in multiple myeloma. Leukemia. 2017;31(10):2094–103. doi: 10.1038/LEU.2017.29.
  35. Paiva B, Gutierrez NC, Rosinol L, et al. High-risk cytogenetics and persistent minimal residual disease by multiparameter flow cytometry predict unsustained complete response after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Blood. 2012;119(3):687–91. doi: 10.1182/blood-2011-07-370460.
  36. Puig N, Sarasquete ME, Balanzategui A, et al. Critical evaluation of ASO RQ-PCR for minimal residual disease evaluation in multiple myeloma. A comparative analysis with flow cytometry. Leukemia. 2014;28(2):391–7. doi: 10.1038/leu.2013.217.

Плазмобластная лимфома с первичным поражением костного мозга у пациента с ВИЧ-отрицательным статусом: обзор литературы и собственное клиническое наблюдение

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

М.В. Фирсова, М.В. Соловьев, А.М. Ковригина, Л.П. Менделеева

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Майя Валерьевна Фирсова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: firs-maia@yandex.ru

Для цитирования: Фирсова М.В., Соловьев М.В., Ковригина А.М., Менделеева Л.П. Плазмобластная лимфома с первичным поражением костного мозга у пациента с ВИЧ-отрицательным статусом: обзор литературы и собственное клиническое наблюдение. Клиническая онкогематология. 2022;15(4):356–64.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-4-356-364

РЕФЕРАТ

Актуальность. Плазмобластная лимфома (ПБЛ) — это редкий вариант В-крупноклеточной лимфомы. Заболевание, как правило, связано с ВИЧ-инфекцией, а среди заболевших превалируют лица мужского пола. Наиболее часто очаг опухолевого поражения локализуется в полости рта. ПБЛ характеризуется агрессивным течением, низкими показателями отдаленной выживаемости.

Цель. Сообщение о клиническом наблюдении редкой локализации ПБЛ с первичным поражением костного мозга у 19-летнего пациента с ВИЧ-отрицательным статусом.

Материалы и методы. Диагностика заболевания оказалась сложной задачей и базировалась на результатах многоэтапного комплексного иммуногистохимического исследования трепанобиоптата костного мозга.

Результаты. Интенсивная блоковая полихимиотерапия по протоколу mNHL-BFM-90 в сочетании с бортезомибом и даратумумабом привела к достижению ремиссии, благодаря чему была реализована последовательная трансплантация аутологичных, а затем — аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. К сожалению, отсутствие иммунного контроля аллогенного трансплантата над опухолью не позволяет говорить об успехе проведенной терапии. Иными словами, не удалось достичь реакции «трансплантат против опухоли». Больной умер через 11 мес. после постановки диагноза по причине прогрессирования опухоли. Необходимо патолого-анатомическое заключение.

Заключение. Безусловно, требуются новые подходы к лечению этого сложного заболевания. Изучение механизмов, лежащих в основе патогенеза ПБЛ, вероятно, будет способствовать лучшему пониманию биологии опухоли и персонализированному подбору противоопухолевой терапии.

Ключевые слова: плазмобластная лимфома, CD38, бортезомиб, даратумумаб, аутоТГСК, аллоТГСК, костный мозг.

Получено: 4 мая 2022 г.

Принято в печать: 30 августа 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Delecluse HJ, Anagnostopoulos I, Dallenbach F, et al. Plasmablastic lymphomas of the oral cavity: a new entity associated with the human immunodeficiency virus infection. Blood. 1997;89(4):1413–20.
  2. Salmon SE, Dalton WS, Grogan TM, et al. Multidrug-resistant myeloma: laboratory and clinical effects of verapamil as a chemosensitizer. Blood. 1991;78(1):44–50.
  3. Castillo JJ, Bibas M, Miranda RN. The biology and treatment of plasmablastic lymphoma. Blood. 2015;125(15):2323–30. doi: 10.1182/blood-2014-10-567479.
  4. Castillo JJ, Winer ES, Stachurski D, et al. HIV-negative plasmablastic lymphoma: Not in the mouth. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11(2):185–9. doi: 10.1016/j.clml.2011.03.008.
  5. Natkunam Y. The biology of the germinal center. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:210–5. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.210.
  6. Chan TD, Brink R. Affinity-based selection and the germinal center response. Immunol Rev. 2012;247(1):11–23. doi: 10.1111/j.1600-065X.2012.01118.x.
  7. Spender LC, Inman GJ. Inhibition of germinal centre apoptotic programmes by Epstein-Barr virus. Adv Hematol. 2011;2011:829525. doi: 10.1155/2011/829525.
  8. Kilger E, Kieser A, Baumann M, Hammerschmidt W. Epstein-Barr virus-mediated B-cell proliferation is dependent upon latent membrane protein 1, which simulates an activated CD40 receptor. EMBO J. 1998;17(6):1700–9. doi: 10.1093/emboj/17.6.1700.
  9. Vega F, Chang CC, Medeiros LJ, et al. Plasmablastic lymphomas and plasmablastic plasma cell myelomas have nearly identical immunophenotypic profiles. Mod Pathol. 2005;18(6):806–15. doi: 10.1038/modpathol.3800355.
  10. Morscio J, Dierickx D, Nijs J, et al. Clinicopathologic comparison of plasmablastic lymphoma in HIV-positive, immunocompetent, and posttransplant patients: Single-center series of 25 cases and meta-analysis of 277 reported cases. Am J Surg Pathol. 2014;38(7):875–86. doi: 10.1097/PAS.0000000000000234.
  11. Shaarani MA, Shackelford RE, Master SR, et al. Plasmablastic Lymphoma, a Rare Entity in Bone Marrow with Unusual Immunophenotype and Challenging Differential Diagnosis. Case Rep Hematol. 2019;2019:1586328. doi: 10.1155/2019/1586328.
  12. Chang CC, Zhou X, Taylor JJ, et al. Genomic profiling of plasmablastic lymphoma using array comparative genomic hybridization (aCGH): Revealing significant overlapping genomic lesions with diffuse large B-cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2009;2:47. doi: 10.1186/1756-8722-2-47.
  13. Cattaneo C, Re A, Ungari M, et al. Plasmablastic lymphoma among human immunodeficiency virus-positive patients: Results of a single center’s experience. Leuk Lymphoma. 2015;56(1):267–9. doi: 10.3109/10428194.2014.911867.
  14. Castillo JJ, Furman M, Beltran BE, et al. Human immunodeficiency virus-associated plasmablastic lymphoma: Poor prognosis in the era of highly active antiretroviral therapy. Cancer. 2012;118 (21):5270–7. doi: 10.1002/cncr.27551.
  15. Schommers P, Wyen C, Hentrich M, et al. Poor outcome of HIV-infected patients with plasmablastic lymphoma: Results from the German AIDS-related lymphoma cohort study. AIDS. 2013;27(5):842–5. doi: 10.1097/QAD.0b013e32835e069d.
  16. Armstrong R, Bradrick J, Liu YC. Spontaneous Regression of an HIV-Associated Plasmablastic Lymphoma in the Oral Cavity: A Case Report. J Oral Maxillofac Surg. 2007;65(7):1361–4. doi: 10.1016/j.joms.2005.12.039.
  17. Nasta SD, Carrum GM, Shahab I, et al. Regression of a plasmablastic lymphoma in a patient with HIV on highly active antiretroviral therapy. Leuk Lymphoma. 2002;43(2):423–6. doi: 10.1080/10428190290006260.
  18. Castillo J, Pantanowitz L, Dezube BJ. HIV-associated plasmablastic lymphoma: Lessons learned from 112 published cases. Am J Hematol. 2008;83(10):804–9. doi: 10.1002/ajh.21250.
  19. NCCN Guidelines В-Cell Lymphomas. Version 3.2022. Available from: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1480 (accessed 06.06.2022).
  20. Валиев Т.Т., Барях Е.А. Эволюция взглядов на диагностику и лечение лимфомы Беркитта. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):46–56.
    [Valiev TT, Baryakh EA. Evolution of concepts for diagnosis and treatment of Burkitt’s lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(1):46–56. (In Russ)]
  21. Валиев Т.Т. Лимфома Беркитта у детей: 30 лет терапии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2020;99(4):35–41. doi: 10.24110/0031-403X-2020-99-4-35-42.
    [Valiev TT. Burkitt lymphoma in children: 30-year treatment expirience. Pediatria n.a. G.N. Speransky. 2020;99(4):35–41. doi: 10.24110/0031-403X-2020-99-4-35-42. (In Russ)]
  22. Lopez A, Abrisqueta P. Plasmablastic lymphoma: current perspectives. Blood Lymphat Cancer. 2018;8:63–70. doi: 10.2147/BLCTT.S142814.
  23. Liu JJ, Zhang L, Ayala E, et al. Human immunodeficiency virus (HIV)-negative plasmablastic lymphoma: A single institutional experience and literature review. Leuk Res. 2011;35(12):1571–7. doi: 10.1016/j.leukres.2011.06.023.
  24. Al-Malki MM, Castillo JJ, Sloan JM, Re A. Hematopoietic Cell Transplantation for Plasmablastic Lymphoma: A Review. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(12):1877–84. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.06.009.
  25. Bibas M, Grisetti S, Alba L, et al. Patient with HIV-associated plasmablastic lymphoma responding to bortezomib alone and in combination with dexamethasone, gemcitabine, oxaliplatin, cytarabine, and pegfilgrastim chemotherapy and lenalidomide alone. J Clin Oncol. 2010;28(34):e704–е708. doi: 10.1200/JCO.2010.30.0038.
  26. Saba NS, Dang D, Saba J, et al. Bortezomib in plasmablastic lymphoma: A case report and review of the literature. Onkologie. 2013;36(5):287–91. doi: 10.1159/000350325.
  27. Pretscher D, Kalisch A, Wilhelm M, Birkmann J. Refractory plasmablastic lymphoma—a review of treatment options beyond standard therapy. Ann Hematol. 2017;96(6):967–70. doi: 10.1007/s00277-016-2904-7.
  28. Sharma P, Sreedharanunni S, Koshy A, et al. Plasmablastic lymphoma of bone marrow: Report of a rare case and immunohistochemistry based approach to the diagnosis. Indian J Pathol Microbiol. 2019;62(1):107–10. doi: 10.4103/IJPM.IJPM_180_18.
  29. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. Т. 2. 1255 с.
    [Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases.) Moscow: Praktika; 2018. Vol. 2. 1255 p. (In Russ)]
  30. Dittus C, Sarosiek S. A case of HIV-negative plasmablastic lymphoma of the bone marrow with a unique immunophenotype. Clin Case Rep. 2017;5(6):902–4. doi: 10.1002/ccr3.878.
  31. Marvyin K, Tjonnfjord EB, Breland UM, Tjonnfjord GE. Transformation to plasmablastic lymphoma in CLL upon ibrutinib treatment. BMJ Case Rep. 2020;13(9):e235816. doi: 10.1136/bcr-2020-235816.

Опыт применения ингибитора B-RAF-киназы вемурафениба в лечении волосатоклеточного лейкоза

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Л.С. Аль-Ради, С.Ю. Смирнова, Т.Н. Моисеева, И.С. Пискунова, Л.В. Пластинина, Д.В. Новикова, Э.Г. Гемджян, Г.М. Галстян

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Светлана Юрьевна Смирнова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(926)879-65-94; e-mail: smirnova-s-ju@yandex.ru

Для цитирования: Аль-Ради Л.С., Смирнова С.Ю., Моисеева Т.Н. и др. Опыт применения ингибитора B-RAF-киназы вемурафениба в лечении волосатоклеточного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2022;15(4):349–55.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-4-349-355

РЕФЕРАТ

Актуальность. В арсенал стандартного и эффективного лечения волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ) входят аналоги пурина, интерферон-α (ИФН-α) и спленэктомия. Особой клинической проблемой остаются первично-резистентное течение ВКЛ и ранние рецидивы (в течение 2–3 лет после достижения ремиссии). Миелотоксичность кладрибина, медленная реализация эффекта ИФН-α делают невозможным применение этих препаратов при глубокой нейтропении/агранулоцитозе (особенно при наличии инфекционных осложнений), а также у пациентов с аллергическими реакциями/непереносимостью ИФН-α.

Цель. Представить собственный опыт применения ингибитора B-RAF-киназы вемурафениба при ВКЛ с мутацией BRAFV600E у пациентов с резистентным течением болезни и наличием противопоказаний к стандартной терапии.

Материалы и методы. В исследование включено 39 больных ВКЛ в возрасте 24–78 лет (медиана 55 лет). Женщин было 13, мужчин — 26. ВКЛ устанавливали в соответствии с рекомендациями ВОЗ 2017 г. Вемурафениб применяли в дозе 240 мг 1–2 раза в сутки в течение 3 мес. Анализу подвергнуты три группы пациентов: с ранними рецидивами и резистентным течением ВКЛ (n = 7), с глубокой нейтропенией/агранулоцитозом (с наличием инфекционных осложнений и без таковых, n = 29), с непереносимостью ИФН-α (n = 3).

Результаты. У 6 (86 %) из 7 пациентов 1-й группы (с ранними рецидивами и резистентным течением ВКЛ) проведен полный курс терапии, включавшей вемурафениб с последующей стандартной химиотерапией кладрибином и далее с введением ритуксимаба с целью консолидации. Полная ремиссия достигнута у 5 (71 %) пациентов, частичная — у 1 (14 %). У 7-го пациента эффекта не достигнуто. У 28 (97 %) из 29 пациентов 2-й группы с глубокой нейтропенией/агранулоцитозом получен эффект с восстановлением показателей гемограммы, что позволило в дальнейшем провести базовый курс лечения кладрибином. У 1 пациента вемурафениб оказался неэффективным. У 3 пациентов из 3-й группы с непереносимостью ИФН-α вемурафениб применялся в качестве предшествующего этапа перед проведением курса кладрибина. После терапии кладрибином у 2 (67 %) пациентов достигнута полная ремиссия, у 1 (33 %) — частичная.

Заключение. При ВКЛ с мутацией BRAFV600E вемурафениб в малых дозах может быть эффективным у пациентов с рецидивами и резистентным течением болезни, а также в период глубокой нейтропении с угрожающими жизни инфекционными осложнениями. Кроме того, вемурафениб используется при непереносимости ИФН-α в качестве предшествующего этапа лечения ВКЛ с мутацией BRAFV600E перед проведением базового курса кладрибина.

Ключевые слова: волосатоклеточный лейкоз, ингибитор B-RAF-киназы, вемурафениб, резистентное течение, рецидивы, агранулоцитоз, инфекционные осложнения.

Получено: 25 апреля 2022 г.

Принято в печать: 2 сентября 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  2. Grever MR. How I treat hairy cell leukemia. Blood. 2010;115(1):21–8. doi: 10.1182/blood-2009-06-195370.
  3. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. Т. 2. С. 363–84.
    [Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases.) Moscow: Praktika; 2018. Vol. 2. pр. 363–84. (In Russ)]
  4. Аль-Ради Л.С. Волосатоклеточный лейкоз: особенности течения, современная тактика терапии: Дис.… канд. мед. наук. М., 2008.
    [Al-Radi LS. Volosatokletochnyi leikoz: osobennosti techeniya, sovremennaya taktika terapii. (Hairy cell leukemia: clinical features, current treatment strategy.) [dissertation] Moscow; 2008. (In Russ)]
  5. Piro LD, Carrera CJ, Carson DA, Beutler E. Lasting remissions in hairy-cell leukemia induced by a single infusion of 2-chlorodeoxyadenosine. N Engl J Med. 1990;322(16):1117–21. doi: 10.1056/NEJM199004193221605.
  6. Tallman MS, Hakimian D, Variakojis D, et al. A single cycle of 2-chlorodeoxyadenosine results in complete remission in the majority of patients with hairy cell leukemia. Blood. 1992;80(9):2203–9.
  7. Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N Engl J Med. 2011;364(24):2305–15. doi: 10.1056/NEJMoa1014209.
  8. Grever MR, Abdel-Wahab O, Andritsos LA, et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of patients with classic hairy cell leukemia. Blood. 2017;129(5):553–60. doi: 10.1182/blood-2016-01-689422.
  9. Tiacci E, Schiavoni G, Martelli MP, et al. Constant activation of the RAF-MEK-ERK pathway as a diagnostic and therapeutic target in hairy cell leukemia. Haematologica. 2013;98(9):635–9. doi: 10.3324/haematol.2012.078071.
  10. Урнова Е.С., Аль-Ради Л.С., Кузьмина Л.А. и др. Успешное применение вемурафениба у больного с резистентной формой волосатоклеточного лейкоза. Терапевтический архив. 2013;85(7):76–8.
    [Urnova ES, Al’-Radi LS, Kuz’mina LA, et al. Successful use of vemurafenib in a patient with resistant hairy cell leukemia. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):76–8. (In Russ)]
  11. Dietrich S, Zenz T. BRAF inhibitor therapy in HCL. Best Pract Res Clin Haematol. 2015;28(4):246–52. doi: 10.1016/j.beha.2015.10.001.
  12. Fiskus W, Mitsiades N. B-Raf inhibition in the clinic: present and future. Annu Rev Med. 2016;67(1):29–43. doi: 10.1146/annurev-med-090514-030732.
  13. Dietrich S, Glimm H, Andrulis M, et al. BRAF inhibition in refractory hairy-cell leukemia. N Engl J Med. 2012;366(21):2038–40. doi: 10.1056/NEJMc1202124.
  14. Shallis RM, Patel TH, Podoltsev NA, et al. Disseminated, yet dissembled: Rare infections behind the veil of classical hairy cell leukemia. Leuk Res. 2020;90:106315. doi: 10.1016/j.leukres.2020.106315.
  15. Maurer H, Haas P, Wengenmayer T, et al. Successful vemurafenib salvage treatment in a patient with primary refractory hairy cell leukemia and pulmonary aspergillosis. Ann Hematol. 2014;93(8):1439–40. doi: 10.1007/s00277-013-1987-7.
  16. Peyrade F, Re D, Ginet C, et al. Low-dose vemurafenib induces complete remission in a case of hairy-cell leukemia with a V600E Haematologica. 2013;98(2):e20–e22. doi: 10.3324/haematol.2012.082404.
  17. Robak T, Wolska A, Robak P. Potential breakthroughs with investigational drugs for hairy cell leukemia. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1419–31. doi: 10.1517/13543784.2015.1081895.
  18. Jain P, Polliack A, Ravandi F. Novel therapeutic options for relapsed hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma. 2015;56(8):2264–72. doi: 10.3109/10428194.2014.1001988.
  19. Sarvaria A, Topp Z, Saven A. Current therapy and new directions in the treatment of hairy cell leukemia: a review. JAMA Oncol. 2016;2(1):123–9. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.4134.
  20. Dearden CE, Else M, Catovsky D. Long-term results for pentostatin and cladribine treatment of hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma. 2011;52(Suppl 2):21–4. doi: 10.3109/10428194.2011.565093.
  21. Goodman GR, Burian C, Koziol JA, Saven A. Extended follow-up of patients with hairy cell leukemia after treatment with cladribine. J Clin Oncol. 2003;21(5):891–6. doi: 10.1200/JCO.2003.05.093.
  22. Tadmor T. Purine Analog Toxicity in Patients With Hairy Cell Leukemia. Leuk Lymphoma. 2011;52(Suppl 2):38–42. doi: 10.3109/10428194.2011.565097.
  23. Epperla N, Pavilack M, Olufade T, et al. Adverse event rates and economic burden associated with purine nucleoside analogs in patients with hairy cell leukemia: a US population-retrospective claims analysis. Orphanet J of Rare Dis. 2020;15(1):47. doi: 10.1186/s13023-020-1325-9.
  24. Dasanu CA, Ichim TE, Alexandrescu DT. Inherent and iatrogenic immune defects in hairy cell leukemia: revisited. Expert Opin Drug Saf. 2010;9(1):55–9. doi: 10.1517/14740330903427951.
  25. Golomb HM, Hadad LJ. Infectious complications in 127 patients with hairy cell leukemia. Am J Hematol 1984;16(4):393–401. doi: 10.1002/ajh.2830160410.
  26. Kraut E. Infectious complications in hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma. 2011;52(Suppl 2):50–2. doi: 10.3109/10428194.2011.570819.
  27. Damaj G, Kuhnowski F, Marolleau JP, et al. Risk factors for severe infections in patients with hairy cell leukemia: a long-term study of patients. Eur J Haematol. 2009;83(3):246–50. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01259.x.
  28. Аль-Ради Л.С., Моисеева Т.Н., Смирнова С.Ю., Шмаков Р.Г. Волосатоклеточный лейкоз и беременность. Терапевтический архив. 2017;89(7):99–104.
    [Al’-Radi LS, Moiseeva TN, Smirnova SYu, Shmakov RG. Hairy cell leukemia and pregnancy. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):99–104. (In Russ)]
  29. Волкова М.А. Волосатоклеточный лейкоз. В кн.: Клиническая онкогематология. Руководство для врачей, 2-е изд. Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2007. С. 819–34.
    [Volkova MA. Hairy cell leukemia. In: Volkova MA, ed. Klinicheskaya onkogematologiya. Rukovodstvo dlya vrachei. (Clinical oncohematology. A physician’s manual.) 2nd edition. Moscow: Meditsina Publ.; 2007. pр. 819–34. (In Russ)]
  30. Bohn JP, Gastl G, Steurer M. Long-term treatment of hairy cell leukemia with interferon-α: still a viable therapeutic option. MEMO. 2016;9:63–5. doi: 10.1007/s12254-016-0269-1.
  31. Аль-Ради Л.С., Пивник А.В. Особенности течения и современная тактика терапии волосатоклеточного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2009;2(2):111–20.
    [Al’-Radi LS, Pivnik AV. Clinical features and current strategy of hairy cell leukemia treatment. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(2):111–20. (In Russ)]
  32. Thompson J, Tallman MS, Pulliack A. Past and present role of interferon in hairy cell leukemia. In: Tallmlan MS, Pulliack A, eds. Advances in Blood Disorders. Vol. 5. UK: Harwood academic Publishers; 2000. рр. 127–39.
  33. Скопец А.А., Корнилов И.А., Афонин Е.С. Роль экстракорпоральной мембранной оксигенации в терапии легионеллезной пневмонии у пациентки с волосатоклеточным лейкозом. Инновационная медицина Кубани. 2019;(3):44–8. doi: 10.35401/2500-0268-2019-15-3-44-48.
    [Skopets AA, Kornilov IA, Afonin ES. Importance of extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) in therapy for legionella pneumonia in patient with hairy-cell leucosis. Innovative Medicine of Kuban. 2019;(3):44–8. doi: 10.35401/2500-0268-2019-15-3-44-48. (In Russ)]
  34. Галстян Г.М., Баженов А.В., Данишян К.И. и др. Роль спленэктомии в лечении острой дыхательной недостаточности у больной волосатоклеточным лейкозом. Гематология и трансфузиология. 2017;62(1):51–4.
    [Galstyan GM, Bazhenov AV, Danishyan KI, et al. The role of splenectomy in the treatment of acute respiratory distress in a female patient with hairy cell leukemia. Gematologiya i transfuziologiya. 2017;62(1):51–4. (In Russ)]
  35. Smirnova SY, Al-Radi LS, Moiseeva TN, et al. Inhibitor of BRAF(V600E) mutation as a treatment option for hairy cell leukemia with deep neutropenia and infectious complications. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021;21(7):427–30. doi: 10.1016/j.clml.2021.02.005
  36. Tiacci E, Park JH, De Carolis L, et al. Targeting Mutant BRAF in Relapsed or Refractory Hairy-Cell Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(18):1733–47. doi: 10.1056/NEJMoa1506583.
  37. Tiacci E, De Carolis L, Simonetti E, et al. Vemurafenib plus Rituximab in Refractory or Relapsed Hairy-Cell Leukemia. N Engl J Med. 2021;384(19):1810–23. doi: 10.1056/NEJMoa2031298.
  38. Bohn JP, Pircher A, Wanner D, et al. Low-dose Vemurafenib in hairy cell leukemia patients with active infection. Am J Hematol. 2019;94(6):E180–E182. doi: 10.1002/ajh.25474.
  39. Shenoi DP, Andritsos AL, Blachly JS. Classic hairy cell leukemia complicated by pancytopenia and severe infection: a report of 3 cases treated with vemurafenib. Blood Adv. 2019;3(2):116–8. doi: 10.1182/bloodadvances.2018027466.
  40. Dietrich S, Hullein S, Hundemer M, et al. Continued response off treatment after BRAF inhibition in refractory hairy cell leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(19):e300–e303. doi: 10.1200/JCO.2012.45.9495.
  41. Robert C, Arnault JP, Mateus C. RAF inhibition and induction of cutaneous squamous cell carcinoma. Curr Opin Oncol. 2011;23(2):177–82. doi: 10.1097/CCO.0b013e3283436e8c.
  42. Zimmer L, Hillen U, Livingstone E, et al. Atypical melanocytic proliferations and new primary melanomas in patients with advanced melanoma undergoing selective BRAF inhibition. J Clin Oncol. 2012;30(19):2375–83. doi: 10.1200/JCO.2011.41.1660.