Высокодозная химиотерапия при рецидиве фолликулярной лимфомы цитологического типа 3В с делецией локусов генов BCL6 (3q27) и ТР53 (17p13): собственное наблюдение и обзор литературы

Звонков Е.Е., Габеева Н.Г., Фирсова М.В., Моисеева Е.В., Троицкая В.В., Кузьмина Л.А., Обухова Т.Н., Ковригина А.М., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г.

ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Новый Зыковский пр-д., д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Нэлли Георгиевна Габеева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-10; e-mail: dr.gabeeva@gmail.com

Для цитирования: Звонков Е.Е., Габеева Н.Г., Фирсова М.В. и др. Высокодозная химиотерапия при рецидиве фолликулярной лимфомы цитологического типа 3В с делецией локусов генов BCL6 (3q27) и ТР53 (17p13): собственное наблюдение и обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):36–43.


РЕФЕРАТ

Обоснование. В статье описывается редкое клиническое наблюдение фолликулярной лимфомы (ФЛ) цитологического типа 3В с нодулярно-диффузным ростом и представлен обзор литературы. ФЛ 3В с нодулярно-диффузным ростом — редкая лимфоидная опухоль без четко разработанного алгоритма лечения. Цитогенетически помимо отсутствия классической t(14;18) в небольшом числе наблюдений выявляются сочетанные делеции 17p13 (локус гена TP53) и 3q27 (локус гена BCL6). Возможно, такое сочетание отрицательно влияет на прогноз ФЛ. Уникальная способность бендамустина вызывать ТР53-независимый апоптоз открывает новые возможности для высокодозной химиотерапии лимфом.

Цель. Оценить эффективность и переносимость режима кондиционирования ВеЕАМ с использованием бендамустина в высоких дозах с последующей аутоТГСК у пациента с рецидивом ФЛ 3В с сочетанной делецией 17p13 и 3q27.

Методы. У пациента 58 лет с ФЛ 3В после 8 курсов R-CHOP и 2-летней поддерживающей терапии ритуксимабом выявлены генерализованное увеличение лимфатических узлов и очаг в левой доле печени. В биоптате печени подтвержден рецидив ФЛ 3В с нодулярно-диффузным ростом и высоким Ki-67 (60 %). Цитогенетически выявлены делеции 17p13 и 3q27.

Результаты. Было проведено 4 противорецидивных курса (2 — DHAP и 2 — ICE). ПЭТ-контроль: полная регрессия лимфатических узлов при сохранении размеров печени и степени накопления радиофармпрепарата в очаге. Выполнено кондиционирование в режиме ВеЕАМ (бендамустин 600 мг) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). На день +46 после аутоТГСК опухолевый очаг в печени был ПЭТ-отрицательным. Ремиссия сохраняется в течение 10 мес.

Выводы. Представляется перспективным дальнейшее изучение эффективности лечения с включением бендамустина в высоких дозах при ТР53-мутантных формах агрессивных лимфоидных опухолей.


Ключевые слова: фолликулярная лимфома, ТР53-независимый апоптоз, бендамустин.

Получено: 24 октября 2014 г.

Принято в печать: 27 октября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Pasqualucci L, Khiabanian H, Fangazio M, et al. Genetics of follicular lymphoma transformation. Cell Rep. 2014;6(1):130–40. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.027.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  3. Harris NL, Kluin P. Follicular lymphoma grade 3B: is it a real disease? Haematologica. 2011;96(9):1244–6. doi: 10.3324/haematol.2011.050930.
  4. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  5. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–62. doi: 10.1200/jco.2008.21.3991.
  6. Wahlin BE, Yri OE, Kimby E, et al. Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol. 2012;156:225–33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08942.x.
  7. Freedman A. Follicular lymphoma: 2012 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2012;87(10):988–95. doi: 10.1002/ajh.23313.
  8. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–64. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  9. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–60. doi: 10.1200/jco.2008.21.3991.
  10. Harris NL, Swerdlow SH, Jaffe ES, et al. Follicular lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. pp. 220–6.
  11. Ott G, Katzenberger T, Lohr A, et al. Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood. 2002;99(10):3806–12. doi: 10.1182/blood.v99.10.3806.
  12. Horn H, Schmelter C, Leich E, et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011;96(9):1327–34. doi: 10.3324/haematol.2011.042531.
  13. Bosga-Bouwer AG, van Imhoff GW, Boonstra R, et al. Follicular lymphoma grade 3B includes 3 cytogenetically defined subgroups with primary t(14;18), 3q27, or other translocations: t(14;18) and 3q27 are mutually exclusive. Blood. 2003;101(3):1149–54. doi: 10.1182/blood.v101.3.1149.
  14. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Капланская И.Б., Любимова Л.С. Высокодозная полихимиотерапия с последующей аутотрансплантацией при лимфогранулематозе и лимфосаркомах. Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. М., 2000. 60 с. [Mendeleeva LP, Savchenko VG, Kaplanskaya IB, Lyubimova LS. High-dose polychemotherapy with subsequent autotransplantation in lymphogranulomatosis and lymphosarcomas. Materialy IV ezhegodnoi Rossiiskoi onkologicheskoi konferentsii. Moscow; 2000. 60 p. (In Russ)]
  15. Oschlies I, Salaverria I, Mahn F, et al. Pediatric follicular lymphoma – a clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma-Berlin–Frankfurt–Munster (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica. 2010;95:253–9. doi: 10.3324/haematol.2009.013177.
  16. Hicks EB, Rappaport H, Winter W. Follicular lymphoma; a re-evaluation of its position in the scheme of malignant lymphoma, based on a survey of 253 cases. Cancer. 1956;9(4):792–821. doi: 10.1002/1097-0142(195607/08)9:4<792::aid-cncr2820090429>3.0.co;2-b.
  17. Rappaport H. Tumours of the haematopoietic system. In: Atlas of tumour pathology. Sec. 3. Fasc. 8. Washington: Armed Forces Institute of Pathology; 1966.
  18. Lennert K, Feller A. Histopathology of non-Hodgkin’s lymphomas. New York: Springer; 1992. doi: 10.1007/978-3-642-97187-7.
  19. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European–American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84(5):1361–92.
  20. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2001.
  21. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Дифференциальная диагностика неходжкинских В-клеточных лимфом. Онкогематология. 2007;2:4–9. [Kovrigina AM, Probatova NA. Differential diagnostics of non-Hodgkin’s B-cell lymphomas. Onkogematologiya. 2007;2:4–9. (In Russ)]
  22. Bosga-Bouwer AG, van den Berg A, Haralambieva E, et al. Molecular, cytogenetic, and immunophenotypic characterization of follicular lymphoma grade 3B; a separate entity or part of the spectrum of diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma? Hum Pathol. 2006;37(5):528–33. doi: 10.1016/j.humpath.2005.12.005.
  23. Karube K, Guo Y, Suzumiya J, et al. CD10-MUM1+ follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007;109(7):3076–9.
  24. Leich E, Salaverria I, Bea S, et al. Follicular lymphomas with and without translocation t(14;18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009;114(4):826–34. doi: 10.1182/blood-2009-01-198580.
  25. Otsuki T, Yano T, Clark HM, et al. Analysis of LAZ3 (BCL-6) status in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas: results of rearrangement and gene expression studies and a mutational analysis of coding region sequences. Blood. 1995;85(10):2877–84.
  26. Lee D, Seo J, Oh Y, et al. Analysis of follicular lymphoma by dual-color fluorescence in situ hybridization. Virchows Arch. 2008;452(1):75–81. doi: 10.1007/s00428-007-0531-3.
  27. Butler MP, Iida S, Capello D, et al. Alternative translocation breakpoint cluster region 5 to BCL-6 in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Res. 2002;62(14):4089–94.
  28. Akasaka T, Lossos IS, Levy R. BCL6 gene translocation in follicular lymphoma: a harbinger of eventual transformation to diffuse aggressive lymphoma. Blood. 2003;102(4):1443–8. doi: 10.1182/blood-2002-08-2482.
  29. Gollub W, Stassek B, Huckhagel T, et al. BCL6-translocations affect the phenotype of follicular lymphomas only in the absence of t(14;18)IgH/BCL2. Anticancer Res. 2009;29(11):4649–55.
  30. Jardin F, Gaulard P, Buchonnet G, et al. Follicular lymphoma without t(14;18) and with BCL-6 rearrangement: a lymphoma subtype with distinct pathological, molecular and clinical characteristics. Leukemia. 2002;16(11):2309–17. doi: 10.1038/sj.leu.2402707.
  31. Katzenberger T, Ott G, Klein T, et al. Cytogenetic alterations affecting BCL6 are predominantly found in follicular lymphomas grade 3B with a diffuse large B-cell component. Am J Pathol. 2004;165(2):481–90. doi: 10.1016/s0002-9440(10)63313-5.
  32. O’Shea D, O’Riain C, Taylor C, et al. The presence of TP53 mutation at diagnosis of follicular lymphoma identifies a high-risk group of patients with shortened time to disease progression and poorer overall survival. Blood. 2008;112(8):3126–9. doi: 10.1182/blood-2008-05-154013.
  33. Phan RT, Dalla-Favera R. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells. Nature. 2004;432(7017):635–9. doi: 10.1038/nature03147.
  34. Margalit O, Amram H, Amariglio N, et al. BCL6 is regulated by p53 through a response element frequently disrupted in B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2006;107(4):1599–607. doi: 10.1182/blood-2005-04-1629.
  35. Lin P, Medeiros LJ. High-grade B-cell lymphoma/leukemia associated with t(14;18) and 8q24/MYC rearrangement: a neoplasm of germinal center immunophenotype with poor prognosis. Haematologica. 2007;92(10):1297–301. doi: 10.3324/haematol.11263.
  36. Johnson NA, Savage KJ, Ludkovski O, et al. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood. 2009;114(11):2273–9. doi: 10.1182/blood-2009-03-212191.
  37. Тумян Г.С., Леонтьева А.А., Фалалеева Н.А. и др. Фолликулярная лимфома: 10 лет терапии. Клиническая онкогематология. 2012;5(3):204–13. [Tumyan GS, Leont’eva AA, Falaleeva NA, et al. Follicular lymphoma: 10 years of therapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(3):204–13. (In Russ)].
  38. Кравченко С.К., Нестерова Е.С., Барях Е.А. Протокол лечения фолликулярной лимфомы у больных из группы высокого риска. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. С. 595–618. [Kravchenko SK, Nesterova ES, Baryakh EA. Protocol of treatment of folicular lymphoma in high risk patients. In: Savchenko VG, ed. Programmnoe lechenie zabolevanii sistemy krovi. (Scheduled therapy of hematological disorders.) Moscow: Praktika Publ.; 2012. pp. 595–618. (In Russ)]
  39. Schwanen C, Hecker T, Hubinger G. In vitro evaluation of bendamustine induced apoptosis in B-chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2002;16(10):2096–105. doi: 10.1038/sj.leu.2402651.
  40. Roos WP, Kaina B. DNA damage-induced cell death by apoptosis. Trends Mol Med. 2006;12(9):440–50. doi: 10.1016/j.molmed.2006.07.007.
  41. Gaul L, Mandl-Weber S, Baumann P, et al. Bendamustine induces G2 cell cycle arrest and apoptosis in myeloma cells: the role of ATM-Chk2-25A and ATM-p53-21-pathways. J Cancer Res Clin Oncol. 2008;134(2):245–53. doi: 10.1007/s00432-007-0278-x.
  42. Di Leonardo A, Linke SP, Clarkin K, Wahl GM. DNA damage triggers a prolonged p53-dependent G1 arrest and long-term induction of Cip1 in normal human fibroblasts. Genes Dev. 1994;8(21):2540–51. doi: 10.1101/gad.8.21.2540.
  43. Roue G, Lopez-Guerra M, Milpied P, et al. Bendamustine is effective in p53-deficient B-cell neoplasms and requires oxidative stress and caspase-independent signaling. Clin Cancer Res. 2008;14(21):6907–15. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-08-0388.
  44. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicenter, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26(2):204–10. doi: 10.1200/jco.2007.12.5070.
  45. Kahl BS, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Bendamustine is effective therapy in patients with rituximab-refractory, indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma: results from a Multicenter Study. Cancer. 2010;116(1):106–14. doi: 10.1002/cncr.24714.
  46. Rummel MJ, Kaiser U, Balser C, et al. Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114:405.
  47. Vacirca JL, Acs PI, Tabbara IA, et al. Bendamustine combined with rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol. 2014;93(3):403–9. doi: 10.1007/s00277-013-1879-x.
  48. Beeharry N, Rattner JB, Bellacosa A, et al. Dose dependent effects on cell cycle checkpoints and DNA repair by bendamustine. PLoS One. 2012;7(6):e40342. doi: 10.1371/journal.pone.0040342.
  49. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.
  50. Mark TM, Reid W, Niesvizky R, et al. A phase 1 study of bendamustine and melphalan conditioning for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(5):831–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.02.013.
  51. Михайлова Н.Б., Кондакова Е.В., Власов А.А. и др. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении лимфом. Гематология и трансфузиология. 2012;3(приложение):15. [Mikhailova NB, Kondakova EV, Vlasov AA, et al. Role of hematopoietic stem cell transplantation in treatment of lymphomas. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;3(Suppl):15. (In Russ)]