Тяжелая гипофункция трансплантата аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с онкогематологическими заболеваниями: частота, факторы риска, исходы

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА ,

Т.А. Рудакова, А.Д. Кулагин, О.У. Климова, И.К. Голубовская, Е.И. Дарская, Т.А. Быкова, А.Г. Смирнова, Е.В. Морозова, С.Н. Бондаренко, И.С. Моисеев, А.В. Бейнарович, Д.Э. Певцов, А.Л. Алянский, Е.В. Бабенко, И.М. Бархатов, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Александровна Рудакова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: t_a_rudakova@mail.ru

Для цитирования: Рудакова Т.А., Кулагин А.Д., Климова О.У. и др. Тяжелая гипофункция трансплантата аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с онкогематологическими заболеваниями: частота, факторы риска, исходы. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):309–18.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-309-318

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить в соответствии со строгими критериями частоту возникновения, предтрансплантационные факторы риска и исходы тяжелой гипофункции трансплантата (тГФТ) после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у взрослых.

Материалы и методы. В исследование включено 710 взрослых пациентов (медиана возраста 31 год, диапазон 18–70 лет; 55 % мужчин, 45 % женщин) с различными гематологическими заболеваниями и документированным приживлением трансплантата после аллоТГСК от совместимого сиблинга (20 %), неродственного (67 %) и гаплоидентичного (13 %) доноров в период с 2008 по 2016 г. Миелоаблативное кондиционирование и режимы со сниженной интенсивностью использовались у 30 и 70 % больных соответственно. Критерии тГФТ: цитопения в 2 линиях и более (тромбоциты < 20 × 109/л, абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 109/л, гемоглобин < 70 г/л в любой момент времени после документированного приживления), полный или стабильный смешанный донорский химеризм > 90 % и отсутствие признаков рецидива, отторжения и тяжелой острой реакции «трансплантат против хозяина». Анализировались следующие факторы: возраст, пол, диагноз, наличие/отсутствие ремиссии при острых лейкозах, уровень ферритина крови, тип донора, HLA-совместимость, совместимость по группе крови и полу, источник трансплантата, число трансплантированных клеток CD34+, режим кондиционирования. Многофакторный анализ включал параметры со значением p < 0,05 в однофакторном анализе.

Результаты. тГФТ после аллоТГСК установлена у 103 пациентов с 2-летней кумулятивной частотой 15 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 12–18 %). В большинстве случаев тГФТ развивалась в 1-й год после аллоТГСК (медиана 50 дней). Двух- и трехростковая цитопении имели место в 59 и 41 % случаев соответственно. В многофакторном анализе риск развития тГФТ был связан с миелодиспластическим синдромом, миелопролиферативными заболеваниями (отношение рисков [ОР] 3,403; 95% ДИ 1,972–5,606; p < 0,0001) и гаплоидентичным донором (ОР 3,830; 95% ДИ 1,545–8,828; p = 0,001). Отсутствие ремиссии на момент аллоТГСК при острых лейкозах и несовместимость по группе крови имели пограничное значение. В 50 % случаев тГФТ определяла неблагоприятный исход, в т. ч. смерть от осложнений цитопении, последующие рецидивы и отторжение трансплантата. Прогноз двухростковой тГФТ был несколько лучше, чем трехростковой.

Заключение. В настоящем крупном когортном исследовании у взрослых пациентов с онкогемалогическими заболеваниями установлена частота и проанализирована структура тГФТ. Кроме того, определены ключевые предтрансплантационные факторы повышенного риска тГФТ. Результаты исследования могут позволить оптимизировать выбор тактики лечения после аллоТГСК.

Ключевые слова: трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, гипофункция трансплантата.

Получено: 6 марта 2018 г.

Принято в печать: 20 июня 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Sureda A, Bader P, Cesaro S, et al. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015. Bone Marrow Transplant. 2015;50(8):1037–56. doi: 10.1038/bmt.2015.6.

  2. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Семенова Е.В. и др. Опыт применения неродственной аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике трансплантации костного мозга СПБГМУ им. акад. И.П. Павлова. Терапевтический архив. 2007;79(7):36–43.

    [Afanas’ev BV, Zubarovskaya LS, Semenova EV, et al. Experience of non-related allogeneic transplantation of stem hematopoietic cells in the Clinic of Bone Marrow Transplantation at I.P. Pavlov St. Petersburg Medical University. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):36–43. (In Russ)]

  3. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Моисеев И.С. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015;2(2):28–42. doi: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-28-42.

    [Afanasiev BV, Zubarovskaya LS, Moiseev IS. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: now, problems and prospects. Russian Journal of Children Hematology and Oncology. 2015;2(2):28–42. doi: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-28-42. (In Russ)]

  4. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. М.: МИА, 2003. 912 с.

    [Rumyantsev AG, Maschan AA. Transplantatsiya gemopoeticheskikh stvolovykh kletok u detei. (Hematopoietic stem cell transplantation in children.) Moscow: MIA Publ.; 2003. 912 p. (In Russ)]

  5. Савченко В.Г., Любимова Л.С., Паровичникова Е.Н. и др. Трансплантация аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта). Терапевтический архив. 2007;79(7):30–5.

    [Savchenko VG, Lyubimova LS, Parovichnikova EN, et al. Transplantation of allogeneic and autologous hematopoietic stem cells in acute leukemias (summary of 20-year experience). Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):30–5. (In Russ)]

  6. Olsson R, Remberger M, Schaffer M, et al. Graft failure in the modern era of allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):537–43. doi: 10.1038/bmt.2012.239.

  7. Locatelli F, Lucarelli B, Merli P. Current and future approaches to treat graft failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(1):23–36. doi: 10.1517/14656566.2014.852537.

  8. Kong Y, Chang Y-J, Wang Y-Z, et al. Association of an impaired bone marrow microenviroment with secondary poor graft function after allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(10):1465–73. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.07.014.

  9. Stasia A, Ghiso A, Galaverna F, et al. CD34 selected cells for the treatment of poor graft function following allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(9):1440–3. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.05.016.

  10. Лисуков И.А., Успенская О.С., Кулагин А.Д. и др. Использование ромиплостима в терапии тромбоцитопений после аллогенной трансплантации костного мозга. Онкогематология. 2012;7(1):29–34. doi: 17650/1818-8346-2012-7-1-29-34.

    [Lisukov IA, Uspenskaya OS, Kulagin AD, et al. Romiplostim in thrombocytopenia treatment after allogeneic bone marrow transplantation. Oncohematology. 2012;7(1):29–34. doi: 10.17650/1818-8346-2012-7-1-29-34. (In Russ)]

  11. Алянский А.Л., Макаренко О.А., Иванова Н.Е. и др. Развитие регистра неродственных доноров костного мозга в Российской Федерации: опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачeвой. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2016;3(2):68–74. doi: 10.17650/2311-1267-2016-3-2-68-74.

    [Alyanskiy AL, Makarenko OA, Ivanova NE, et al. Development of donor bone marrow registry in Russian Federation: experience of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation. Russian Journal of Children Hematology and Oncology. 2016;3(2):68–74. doi: 10.17650/2311-1267-2016-3-2-68-74. (In Russ)]

  12. Serov YA, Barkhatov IM, Klimov AS, Berkos AS. Current methods and opportunities of next-generation sequencing (NGS) for HLA-typing. Cellular Therapy and Transplantation. 2016;5(4):63–70. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2016-5-4-63-70.

  13. Бархатов И.М., Шакирова А.И., Евдокимов А.В. и др. InDel-полиморфизм в количественной оценке посттрансплантационного химеризма. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2016;23(4):40–5. doi: 10.24884/1607-4181-2016-23-4-40-45.

    [Barkhatov IM, Shakirova AI, Evdokimov AV, et al. InDel polymorphisms in quantitative posttransplant chimerism evaluation. The Scientific Notes of the I.P. Pavlov St. Petersburg State Medical University. 2016;23(4):40–5. doi: 10.24884/1607-4181-2016-23-4-40-45. (In Russ)]

  14. Valcarcel D, Sureda A. Graft Failure. In: E Carreras, C Dufour, M Mohty, N Kroger, eds. The EBMT Handbook. Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. Springer, Cham; 2019. pp. 314. doi: 10.1007/978-3-030-02278-5.

  15. Davies SM, Weisdorf DJ, Haake RJ, et al. Second infusion of bone marrow for treatment of graft failure after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1994;14:73–7.

  16. Dominietto A, Raiola AM, van Lint MT, et al. Factors influencing haematological recovery after allogeneic haemopoietic stem cell transplants: graft-versus-host disease, donor type, cytomegalovirus infections and cell dose. Br J Haematol. 2001;112(1):219–27. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02468.x.

  17. Rondon G, Saliba RM, Khouri I, et al. Long Term Follow Up Of Patients Who Experienced Graft failure Post Allogeneic Progenitor Cell Transplantation. Results of a Single Institution Analysis. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(8):859–66. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.05.005.

  18. Tamari R, Ramnath Sh, Kuk D, et al. Poor graft function in recipients of T-cell depleted (TCD) allogeneic hematopoietic cell transplants (HSCT) is mostly related to viral infections and anti-viral therapy. Blood. 2012;120:3147.

  19. Xiao Y, Song J, Jiang Z, et al. Risk-Factor Analysis of Poor Graft Function after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Int J Med Sci. 2014;11(6):652–7. doi: 10.7150/ijms.6337.

  20. Askaa B, Fischer-Nielsen A, Vindelov L, et al. Treatment of poor graft function after allogeneic hematopoietic cell transplantation with a booster of CD34-selected cells infused without conditioning. Bone Marrow Transplant. 2014;49(5):720–1. doi: 10.1038/bmt.2014.5.

  21. Tang C, Chen F, Rong D, et al. Successful treatment of secondary poor graft function post allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with eltrombopag. J Hematol Oncol. 2018;11(1):103. doi: 10.1186/s13045-018-0649-6.

  22. Rudakova TA, Eismont YuA, Moiseev IS, et al. Role of polyomavirus in emerging secondary hypofunction of marrow graft following allogeneic bone marrow transplantation in adults. Cellular Therapy and Transplantation. 2016;5(3):79–82. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2016-5-3-79-82.

  23. Alchalby H, Yunus D-R, Zabelina T, et al. Incidence and risk factors of poor graft function after allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis. Bone Marrow Transplant. 2016;51(9):1223–7. doi: 10.1038/bmt.2016.98.

  24. Klyuchnikov E, El-Cheikh J,Sputtek A, et al. CD34(+)-selected stem cell boost without further conditioning for poor graft function after allogeneic stem cell transplantation in patients with hematological malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(3):382–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.11.034.

  25. Kroger N, Holler E, Kobbe G, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114(26):5264–70. doi: 10.1182/blood-2009-07-234880.

  26. Bacigalupo A, Soraru M, Dominietto A, et al. Allogeneic hemopoietic SCT for patients with primary myelofibrosis: a predictive transplant score based on transfusion requirement, spleen size and donor type. Bone Marrow Transplant. 2010;45(3):458–63. doi: 10.1038/bmt.2009.188.

  27. Akpek G, Pasquini MC, Logan B, et al. Effects of spleen status on early outcomes after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013;48(6):825–31. doi: 10.1038/bmt.2012.249.

  28. Champlin RE, Horowitz MM, van Bekkum DW, et al. Graft failure following bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: risk factors and treatment results. Blood. 1989;73:606–13.

  29. Shi M-M, Kong Y, Song Y, et al. Atorvastatin enhances endothelial cell function in posttransplant poor graft function. Blood. 2016;128(25):2988–99. doi: 10.1182/blood-2016-03-702803.

  30. Armand P, Kim HT, Cutler CS, et al. Prognostic impact of elevated pretransplantation serum ferritin in patients undergoing myeloablative stem-cell transplantation. Blood. 2007;109(10):4586–8. doi: 1182/blood-2006-10-054924.

  31. Shaheen M, Ivanova MO, Moiseev IS, et al. Impact of initial serum ferritin on early post-HSCT complications: a single-center study. Cellular Therapy and Transplantation. 2016;5(2):40–9. doi: 10.18620/1866-8836-2016-5-2-40-49.

  32. Chang Y-J, Zhao X-Y, Xu L-P, et al. Donor-specific anti-human leukocyte antigen antibodies were associated with primary graft failure after unmanipulated haploidentical blood and marrow transplantation: a prospective study with randomly assigned training and validation sets. J Hematol Oncol. 2015;8(1):84. doi: 10.1186/s13045-015-0182-9.

  33. Lee K-H, Lee J-H, Choi S-J et al. Failure of trilineage blood cell reconstitution after initial neutrophil engraftment in patients undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation – frequency and outcomes. Bone Marrow Transplant. 2004;33(7):729–34. doi: 10.1038/sj.bmt.1704428.

  34. Larocca A, Piaggio G, Podesta M, et al. Boost of CD34+-selected peripheral blood cells without further conditioning in patients with poor graft function following allogeneic stem cell transplantation. Haematologica. 2006;91:935–40.