ВЭБ-позитивные лимфопролиферативные заболевания: новая концепция, дифференциальная диагностика (обзор литературы и собственные наблюдения)

А.М. Ковригина

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Алла Михайловна Ковригина, д-р биол. наук, профессор, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com

Для цитирования: Ковригина А.М. ВЭБ-позитивные лимфопролиферативные заболевания: новая концепция, дифференциальная диагностика (обзор литературы и собственные наблюдения). Клиническая онкогематология. 2018;11(4):326–37.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-326-337


РЕФЕРАТ

В последние годы интенсивно разрабатывается концепция ВЭБ-позитивных лимфопролиферативных заболеваний, обусловленных первичным или вторичным иммунодефицитом, возникающих на фоне иммуносупрессивной терапии, персистирующих инфекций. Ввиду прогресса лечения в онкогематологии и онкологии данная патология нередко бывает отсроченным событием при использовании новых терапевтических и хирургических подходов. В статье обосновывается патогенетическая роль вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ) в возникновении этого заболевания с различными клиническими проявлениями, представлена эволюция взглядов на посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, морфологическая классификация которых легла в основу ВЭБ+ лимфопролиферативных заболеваний. В пересмотренную классификацию ВОЗ 2017 г. опухолей кроветворной и лимфоидной тканей введены новые нозологические формы ВЭБ+ лимфопролиферативных заболеваний (мукокутанная язва, Т- и NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания детского возраста, в т. ч. кожная и системная формы хронической активной ВЭБ-инфекции) и ВЭБ+ В-крупноклеточных лимфом (неуточненная и фибрин-ассоциированная ДВКЛ), основные характеристики которых изложены в статье и показаны на примере собственных наблюдений.

Ключевые слова: В- и Т-, NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания, вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ), иммунодефицит, иммунный дисбаланс, иммуносупрессия, морфология, диагностика.

Получено: 20 июля 2018 г.

Принято в печать: 25 сентября 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Ibrahim HA, Naresh KN. Posttransplant lymphoproliferative disorders. Adv Hematol. 2012;2012:230173. doi: 10.1155/2012/230173.

  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.

  3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.

  4. Gratzinger D, Jaffe ES, Chadburn A. Primary/Congenital Immunodeficiency: 2015 SH/EAHP Workshop Report—Part 5. Am J Clin Pathol. 2017;147(2):204–16. doi: 10.1093/AJCP/AQW215.

  5. Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma. Lancet. 1964;1:702–3.

  6. Гурцевич В.Э. Роль вируса Эпштейна—Барр в онкогематологических заболеваниях человека. Клиническая онкогематология. 2010;3(3):222–32.

    [Gurtsevich VE. Role of Epstein-Barr virus in human hematological malignancies. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(3):222–32. (In Russ)]

  7. Tse E, Kwong Y-L. Epstein Barr virus-associated lymphoproliferative diseases: the virus as a therapeutic target. Exp Mol Med. 2015;47(1):e136. doi: 10.1038/emm.2014.102.

  8. Roschewski M, Wilson WH. EBV-associated lymphomas in adults. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):75–89. doi: 10.1016/j.beha.2012.01.005.

  9. Shannon-Lowe C, Rickinson AB, Bell AI. Epstein–Barr virus-associated lymphomas. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2017;372(1732):20160271. doi: 10.1098/rstb.2016.0271.

  10. Natkunam Y, Goodlad JR, Chadburn A, et al. EBV-Positive B-Cell Proliferations of Varied Malignant Potential: 2015 SH/EAHP Workshop Report—Part 1. Am J Clin Pathol. 2017;147(2):129–52. doi: 10.1093/AJCP/AQW214.

  11. Гаврилина О.А., Троицкая В.В., Звонков Е.Е. и др. Лимфопролиферативное EBV-позитивное заболевание с поражением центральной нервной системы, ассоциированное с иммуносупрессией после органной трансплантации: длительная ремиссия без химиотерапевтического лечения. Терапевтический архив. 2017;89(7):69–75. doi: 10.17116/terarkh201789769-75.

    [Gavrilina OA, Troitskaya VV, Zvonkov EE, et al. EBV-positive central nervous system lymphoproliferative disease associated with immunosuppression after organ transplantation: long-term remission without chemotherapy. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):69–75. doi: 10.17116/terarkh201789769-75. (In Russ)]

  12. Boyer DF, McKelvie PA, de Leval L, et al. Fibrin-associated EBV-positive large B-cell lymphoma: an indolent neoplasm with features distinct from diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation. Am J Surg Pathol. 2017;41(3):299–312. doi: 10.1097/PAS.0000000000000775.

  13. Cohen M, De Matteo E, Narbaitz M, et al. Epstein-Barr virus presence in pediatric diffuse large B-cell lymphoma reveals a particular association and latency patterns: Analysis of viral role in tumor microenvironment. Int J Cancer. 2013;132(7):1572–80. doi: 10.1002/ijc.27845.

  14. Uccini S, Al-Jadiry MF, Scarpino S, et al. Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma in children: A disease reminiscent of Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly. Hum Pathol. 2015;46(5):716–24. doi: 10.1016/j.humpath.2015.01.011.

  15. Nicolae A, Pittaluga S, Abdullah S, et al. EBV-positive large B-cell lymphomas in young patients: A nodal lymphoma with evidence for a tolerogenic immune environment. Blood. 2015;126(7):863–72. doi: 10.1182/blood-2015-02-630632.

  16. Kunitomi A, Hasegawa Y, Asano N, et al. EBV-positive reactive hyperplasia progressed into EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly over a 6-year period. Intern Med. 2018;57(9):1287–90. doi: 10.2169/internalmedicine.9112-17.

  17. de la Hera Magallanes AI, Montes-Moreno S, Hernandez SG, et al. Early phase of Epstein-Barr virus (EBV)-positive diffuse large B cell lymphoma of the elderly mimicking EBV-positive reactive follicular hyperplasia. Histopathology. 2011;59(3):571–5. doi: 10.1111/j.1365-2559.2011.03950.x.

  18. Roberts TK, Chen X, Liao JJ. Diagnostic and therapeutic challenges of EBV-positive mucocutaneous ulcer: a case report and systematic review of the literature. Exp Hematol Oncol. 2016;5(1):13. doi: 10.1186/s40164-016-0042-5.

  19. Dojcinov SD, Venkataraman G, Raffeld M, et al. EBV positive mucocutaneous ulcer–a study of 26 cases associated with various sources of immunosuppression. Am J Surg Pathol. 2010;34(3):405–17. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181cf8622.

  20. Docinov SD, Venkataraman G, Pittaluga S, et al. Age-related EBV-associated lymphoproliferative disorders in the Western population: a spectrum of reactive lymphoid hyperplasia and lymphoma. Blood. 2011;117(8):4726–35. doi: 10.1182/blood-2010-12-323238.

  21. Gratzinger D, Jong D, Jaffe ES, et al. T- and NK-Cell Lymphomas and Systemic Lymphoproliferative Disorders and the Immunodeficiency Setting: 2015 SH/EAHP Workshop Report—Part 4. Am J Clin Pathol. 2017;147(2):188–203. doi: 10.1093/AJCP/AQW213.

Вирус Эпштейна—Барр у больных классической лимфомой Ходжкина

В.Э. Гурцевич, Е.А. Демина, Н.Б. Сенюта, И.В. Ботезату, К.В. Смирнова, Т.Е. Душенькина, Д.М. Максимович, У.В. Парамонова, И.С. Монин, А.В. Лихтенштейн

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Владимир Эдуардович Гурцевич, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: 8(499)324-25-64; e-mail: gurtsevitch-vlad-88@yandex.ru

Для цитирования: Гурцевич В.Э., Демина Е.А. Сенюта Н.Б. и др. Вирус Эпштейна—Барр у больных классической лимфомой Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):160–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-160-166


РЕФЕРАТ

Обоснование. Тесная связь между вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) и классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) установлена примерно у 1/3 больных. ВЭБ-положительные случаи этой лимфомы характеризуются повышенными титрами ВЭБ-специфических антител, часто возникающими задолго до появления симптомов опухоли, а также высокой концентрацией ДНК ВЭБ в плазме больных. Эти вирусные маркеры, как правило, коррелируют с клиническими проявлениями болезни и эффектом проведенной терапии. Однако у больных с ВЭБ-отрицательными вариантами кЛХ оценка клинической значимости гуморального ответа на ВЭБ и концентрации ДНК ВЭБ в плазме не проводилась.

Цель. Поиск возможной диагностической и прогностической значимости маркеров ВЭБ у больных с ВЭБ-отрицательными вариантами кЛХ.

Методы. В исследование включено 13 больных кЛХ, наблюдавшихся в отделении химиотерапии гемобластозов НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Соотношение мужчин и женщин 1:1,3, средний возраст составил 26,4 года. У всех больных до лечения, в процессе его проведения, после его окончания и в период наблюдения анализировали количество лейкоцитов и лимфоцитов крови. Контрольную группу, в которой анализу подвергнуты те же показатели, составили 40 здоровых лиц (средний возраст 41,1 года, соотношение мужчин и женщин 1,5:1). В исследовании использовались серологический тест на антитела к ВЭБ и количественное определение числа копий вирусной ДНК в плазме крови.

Результаты. Полученные данные свидетельствуют о низком уровне гуморального ответа к ВЭБ у изучаемых больных, часто еще более снижающемся после нескольких курсов полихимиотерапии, что коррелировало со снижением абсолютного числа лейкоцитов и лимфоцитов крови. В отличие от титров вирусспецифических антител, не отражающих эффективность противоопухолевой терапии, концентрация ДНК ВЭБ в плазме у 2 пациентов снизилась до 0 после достижения ремиссии.

Заключение. Ограниченное число наблюдений, тем не менее, позволяет предположить, что показатели вирусной нагрузки в плазме больных ВЭБ-отрицательными вариантами кЛХ могут оказаться полезным маркером, отражающим эффективность противоопухолевого воздействия. Необходимы дополнительные исследования для внесения ясности в изучаемую проблему.

Ключевые слова: вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ), классическая лимфома Ходжкина, ДНК ВЭБ, ВЭБ-отрицательная классическая лимфома Ходжкина, титр вирусспецифических антител.

Получено: 13 ноября 2017 г.

Принято в печать: 8 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Alexander FE, Jarrett RF, Lawrence D, et al. Risk factors for Hodgkin’s disease by Epstein-Barr virus (EBV) status: prior infection by EBV and other agents. Br J Cancer. 2000;82(5):1117–21.
  2. Mueller N, Evans A, Harris NL, et al. Hodgkin’s disease and Epstein-Barr virus. Altered antibody pattern before diagnosis. N Engl J Med. 1989;320(11):689–95. doi: 10.1056/nejm198903163201103.
  3. Anagnostopoulos I, Herbst H, Niedobitek G, et al. Demonstration of monoclonal EBV genomes in Hodgkin’s disease and Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma by combined Southern blot and in situ hybridization. Blood. 1989;74(2):810–6.
  4. Tanyildiz HG, Yildiz I, Bassullu N, et al. The Role of Epstein-Barr Virus LMP-1 Immunohistochemical Staining in Childhood Hodgkin Lymphoma. Iran J Pediatr. 2015;25(6):e2359. doi: 10.5812/ijp.2359.
  5. Iwakiri D, Takada K. Role of EBERs in the pathogenesis of EBV infection. Adv Cancer Res. 2010;107:119–36. doi: 10.1016/s0065-230x(10)07004-1.
  6. Glaser SL, Lin RJ, Stewart SL, et al. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin’s disease: epidemiologic characteristics in international data. Int J Cancer. 1997;70(4):375–82. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19970207)70:4<375::aid-ijc1>3.3.co;2-l.
  7. Jarrett AF, Armstrong AA, Alexander E. Epidemiology of EBV and Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 1996;7(Suppl 4):s5–s10. doi: 10.1093/annonc/7.suppl_4.s5.
  8. Ambinder RF. Gammaherpesviruses and “Hit-and-Run” oncogenesis. Am J Pathol. 2000;156(1):1–3. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64697-4.
  9. Meij P, Vervoort MB, Bloemena E, et al. Antibody responses to Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein-1 (LMP1) and expression of LMP1 in juvenile Hodgkin’s disease. J Med Virol. 2002;68(3):370–7. doi: 10.1002/jmv.10213.
  10. Chang ET, Zheng T, Lennette ET, et al. Heterogeneity of risk factors and antibody profiles in Epstein-Barr virus genome-positive and -negative Hodgkin lymphoma. J Infect Dis. 2004;189(12):2271–81. doi: 10.1086/420886.
  11. Gallagher A, Perry J, Freeland J, et al. Hodgkin lymphoma and Epstein-Barr virus (EBV): no evidence to support hit-and-run mechanism in cases classified as non-EBV-associated. Int J Cancer. 2003;104(5):624–30. doi: 10.1002/ijc.10979.
  12. Staratschek-Jox A, Kotkowski S, Belge G, et al. Detection of Epstein-Barr virus in Hodgkin-Reed-Sternberg cells: no evidence for the persistence of integrated viral fragments in Latent membrane protein-1 (LMP-1)-negative classical Hodgkin’s disease. Am J Pathol. 2000;156(1):209–16. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64721-9.
  13. zur Hausen H, de Villiers EM. Virus target cell conditioning model to explain some epidemiologic characteristics of childhood leukemias and lymphomas. Int J Cancer. 2005;115(1):1–5. doi: 10.1002/ijc.20905.
  14. Jelcic I, Hotz-Wagenblatt A, Hunziker A, et al. Isolation of multiple TT virus genotypes from spleen biopsy tissue from a Hodgkin’s disease patient: genome reorganization and diversity in the hypervariable region. J Virol. 2004;78(14):7498–507. doi: 10.1128/jvi.78.14.7498-7507.2004.
  15. Feng H, Shuda M, Chang Y, et al. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science. 2008;319(5866):1096–100. doi: 10.1126/science.1152586.
  16. Volter C, Hausen H, Alber D, et al. Screening human tumor samples with a broad-spectrum polymerase chain reaction method for the detection of polyomaviruses. Virology. 1997;237(2):389–96. doi: 10.1006/viro.1997.8772.
  17. Lo YM, Leung SF, Chan LY, et al. Kinetics of plasma Epstein-Barr virus DNA during radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 2000;60(9):2351–5.
  18. Wang WY, Twu CW, Chen HH, et al. Plasma EBV DNA clearance rate as a novel prognostic marker for metastatic/recurrent nasopharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res. 2010;16(3):1016–24. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-09-2796.
  19. Au WY. Quantification of circulating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring of natural killer cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients. Blood. 2004;104(1):243–9. doi: 10.1182/blood-2003-12-4197.
  20. Hohaus S, Santangelo R, Giachelia M, et al. The viral load of Epstein-Barr virus (EBV) DNA in peripheral blood predicts for biological and clinical characteristics in Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2011;17(9):2885–92. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-10-3327.
  21. Kasamon YL, Jacene HA, Gocke CD, et al. Phase 2 study of rituximab-ABVD in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119(18):4129–32. doi: 10.1182/blood-2012-01-402792.
  22. Kanakry JA, Li H, Gellert LL, et al. Plasma Epstein-Barr virus DNA predicts outcome in advanced Hodgkin lymphoma: correlative analysis from a large North American cooperative group trial. Blood. 2013;121(18):3547–53. doi: 10.1182/blood-2012-09-454694.
  23. Dinand V, Sachdeva A, Datta S, et al. Plasma Epstein Barr Virus (EBV) DNA as a Biomarker for EBV associated Hodgkin lymphoma. Indian Pediatr. 2015;52(8):681–5. doi: 10.1007/s13312-015-0696-9.
  24. Stein H, Delsol G, Pileri SA, et al. Classical Hodgkin lymphoma, introduction. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  25. Lo YM, Chan LY, Chan AT, et al. Quantitative and temporal correlation between circulating cell-free Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 1999;59(21):5452–5.
  26. Botezatu IV, Kondratova VN, Shelepov VP, et al. DNA melting analysis: application of the “open tube” format for detection of mutant KRAS. Anal Biochem. 2011;419(2):302–8. doi: 10.1016/j.ab.2011.08.015.
  27. Srinivas SK, Sample JT, Sixbey JW. Spontaneous loss of viral episomes accompanying Epstein-Barr virus reactivation in a Burkitt’s lymphoma cell line. J Infect Dis. 1998;177(6):1705–9. doi: 10.1086/517427.
  28. Razzouk BI, Srinivas S, Sample CE, et al. Epstein-Barr Virus DNA recombination and loss in sporadic Burkitt’s lymphoma. J Infect Dis. 1996;173(3):529–35. doi: 10.1093/infdis/173.3.529.