Экспрессия молекулы адгезии CD56 на опухолевых плазматических клетках в костном мозге как фактор прогноза при множественной миеломе

М.В. Фирсова, Л.П. Менделеева, А.М. Ковригина, М.В. Соловьев, Н.Л. Дейнеко, М.Ю. Дроков, В.Г. Савченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Майя Валерьевна Фирсова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: firs-maia@yandex.ru

Для цитирования: Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Ковригина А.М. и др. Экспрессия молекулы адгезии CD56 на опухолевых плазматических клетках в костном мозге как фактор прогноза при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):377–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-377-384


РЕФЕРАТ

Цель. Изучить иммуногистохимические параметры опухолевых плазматических клеток костного мозга и оценить влияние экспрессии молекулы адгезии CD56 на общую выживаемость (ОВ) больных множественной миеломой (ММ).

Материалы и методы. В исследование включено 35 пациентов (19 мужчин, 16 женщин) в возрасте 23–73 года (медиана 58 лет) с впервые диагностированной ММ. В дебюте заболевания плазмоцитома диагностирована у 21 больного. Всем пациентам выполнена трепанобиопсия костного мозга с последующими гистологическим и иммуногистохимическим (ИГХ) исследованиями. Для ИГХ-исследования использовалась панель антител к CD56, CD166, CXCR4, Ki-67, c-MYC/CD138. Кривые выживаемости построены методом Каплана—Мейера с оценкой статистической значимости с помощью F-теста Кокса.

Результаты. Средние значения экспрессии большинства исследуемых маркеров (CD56, CXCR4, c-MYC, Ki-67) в костном мозге у больных без плазмоцитомы (n = 14) оказались выше по сравнению с пациентами с плазмоцитомой в дебюте ММ. Под средним значением экспрессии подразумевается процентное отношение плазматических клеток, экспрессирующих исследуемый маркер, к общему числу клеток опухолевого субстрата. Вероятно, высокая экспрессия хемокиновых рецепторов (CXCR4) и молекул адгезии (CD56) сдерживает миграцию плазматических клеток и препятствует экстрамедуллярному росту опухоли. При сравнении экспрессии белков опухолевыми плазматическими клетками в костном мозге в группах с костной экстрамедуллярной плазмоцитомой отчетливая закономерность прослеживается в отношении молекулы адгезии CD56. Так, экспрессия CD56 статистически значимо (< 0,05) ниже по числу экспрессирующих маркер опухолевых плазматических клеток в костном мозге у больных ММ с экстрамедуллярной плазмоцитомой, чем у пациентов с костной плазмоцитомой (1 ± 1 vs 65,71 ± 12,12 %). При сопоставлении ОВ больных ММ в зависимости от экспрессии CD56 опухолевыми плазматическими клетками костного мозга показано, что 4-летняя ОВ пациентов с экспрессией CD56 в костном мозге была статистически значимо выше и составила 80 vs 38 % в группе с экспрессией CD56 менее чем в 10 % опухолевых клеток.

Заключение. Экспрессия молекулы адгезии CD56 на опухолевых плазматических клетках в костном мозге может служить фактором прогноза при ММ. Вероятно, при обнаружении экспрессии CD56 менее чем в 10 % опухолевых плазматических клетках костного мозга в дебюте болезни необходимо более тщательное дополнительное обследование пациента для исключения экстрамедуллярных очагов поражения в различных органах и тканях.

Ключевые слова: множественная миелома, костная плазмоцитома, экстрамедуллярная плазмоцитома, трепанобиопсия костного мозга, CD56.

Получено: 12 мая 2019 г.

Принято в печать: 2 сентября 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медицина, 1984. 272 c.

    [Freidlin IS. Sistema mononuklearnykh fagotsitov. (The system of mononuclear phagocytes.) Moscow: Meditsina Publ.; 1984. 272 p. (In Russ)]

  2. Van Furth R, Raeburn JA, van Zwet TL. Characteristics of human mononuclear phagocytes. Blood. 1979;54(2):485–500.

  3. Mitsiades CS, McMillin DW, Klippel S, et al. The role of the bone marrow microenvironment in the pathophysiology of myeloma and its significance in the development of more effective therapies. Hematol Oncol Clin N Am. 2007;21(6):1007–34. doi: 10.1016/j.hoc.2007.08.007.

  4. Van Camp B, Durie BG, Spier C, et al. Plasma cells in multiple myeloma express a natural killer cell-associated antigen: CD56 (NKH-1; Leu-19). Blood. 1990;76(2):377–82.

  5. Sahara N, Takeshita A, Shigeno K, et al. Clinicopathological and prognostic characteristics of CD56-negative multiple myeloma. Br J Haematol. 2002;117(4):882–5. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03513.x.

  6. Cayrol R, Wosik K, Berard JL, et al. Activated leukocyte cell adhesion molecule promotes leukocyte trafficking into the central nervous system. Nat Immunol. 2008;9(2):137–45. doi: 10.1038/ni1551.

  7. Masedunskas A, King JA, Tan F, et al. Activated leukocyte cell adhesion molecule is a component of the endothelial junction involved in transendothelial monocyte migration. FEBS Lett. 2006;580(11):2637–45. doi: 10.1016/j.febslet.2006.04.013.

  8. Avet-Loiseau H, Gerson F, Magrangeas F, et al. Rearrangements of the c-myc oncogene are present in 15% of primary human multiple myeloma tumors. Blood. 2001;98(10):3082–6. doi: 10.1182/blood.v98.10.3082.

  9. Gabrea A, Martelli ML, Qi Y, et al. Secondary genomic rearrangements involving immunoglobulin or MYC loci show similar prevalences in hyperdiploid and nonhyperdiploid myeloma tumors. Genes Chromos Cancer. 2008;47(7):573–90. doi: 10.1002/gcc.20563.

  10. Gerdes J. Ki-67 and other proliferation markers useful for immunohistological diagnostic and prognostic evaluations in human malignancies. Semin Cancer Biol. 1990;1(3):199–206.

  11. Endl E, Steinbach P, Knuchel R, et al. Analysis of cell cycle-related Ki-67 and p120 expression by flow cytometric BrdUrd-Hoechst/7AAD and immunolabeling technique. Cytometry. 1997;29(3):233–41. doi: 10.1002/(sici)1097-0320(19971101)29:3<233::aid-cyto6>3.3.co;2-3.

  12. Kausch I, Lingnau A, Endl E, et al. Antisense treatment against Ki-67 mRNA inhibits proliferation and tumor growth in vitro and in vivo. Int J Cancer. 2003;105(5):710–6. doi: 10.1002/ijc.11111.

  13. Greipp PR, Lust JA, O’Fallon WM, et al. Plasma cell labeling index and beta 2-microglobulin predict survival independent of thymidine kinase and C-reactive protein in multiple myeloma. Blood. 1993;81(12):3382–7.

  14. Tsirakis G, Pappa CA, Spanoudakis M, et al. Clinical significance of sCD105 in angiogenesis and disease activity in multiple myeloma. Eur J Intern Med. 2012;23(4):368–73. doi: 10.1016/j.ejim.2012.01.012.

  15. Tsirakis G, Pappa CA, Psarakis FE, et al. Serum concentrations and clinical significance of soluble CD40 ligand in patients with multiple myeloma. Med Oncol. 2012;29(4):2396–401. doi: 10.1007/s12032-012-0203-2.

  16. Tsirakis G, Pappa CA, Kaparou M, et al. The relationship between soluble receptor of interleukin-6 with angiogenic cytokines and proliferation markers in multiple myeloma. Tumour Biol. 2013;34(2):859–64. doi: 10.1007/s13277-012-0618-6.

  17. Rossi D, Zlotnik A. The biology of chemokines and their receptors. Annu Rev Immunol. 2000;18(1):217–42. doi: 10.1146/annurev.immunol.18.1.217.

  18. Oberlin E, Amara A, Bachelerie F, et al. The CXC chemokine SDF-1 is the ligand for LESTR/fusin and prevents infection by T-cell-line-adapted HIV-1. Nature. 1996;382(6594):833–5. doi: 10.1038/382833a0.

  19. Piazza R, Valletta S, Winkelmann N, et al. Recurrent SETBP1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia. Nat Genet. 2013;45(1):18–24. doi: 10.1038/ng.2495.

  20. Blade J, Fernandez de Larrea C, Rosinol L, et al. Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma: incidence, mechanisms of extramedullary spread, and treatment approach. J Clin Oncol. 2011;29(28):3805–12. doi: 10.1200/JCO.2011.34.9290.

  21. Usmani SZ, Heuck C, Mitchell A, et al. Extramedullary disease portends poor prognosis in multiple myeloma and is over-represented in high-risk disease even in the era of novel agents. Haematologica. 2012;97(11):1761–7. doi: 10.3324/haematol.2012.065698.

  22. Varettoni M, Corso A, Pica G, et al. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: a longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol. 2009;21(2):325–30. doi: 10.1093/annonc/mdp329.

  23. Weinstock M, Aljawai Y, Morgan EA, et al. Incidence and clinical features of extramedullary multiple myeloma in patients who underwent stem cell transplantation. Br J Haematol. 2015;169(6):851–8. doi: 10.1111/bjh.13383.

  24. Bao L, Lai Y, Liu Y, et al. CXCR4 is a good survival prognostic indicator in multiple myeloma patients. Leuk Res. 2013;37(9):1083–8. doi: 10.1016/j.leukres.2013.06.002.

  25. Xu L, Mohammad KS, Wu H, et al. Cell Adhesion Molecule CD166 Drives Malignant Progression and Osteolytic Disease in Multiple Myeloma. Cancer Res. 2016;76(23):6901–10. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0517.

Принципы патоморфологической дифференциальной диагностики миелодиспластических синдромов

Ковригина А.М. 1, Глинкина С.А. 1, Байков В.В. 2

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Алла Михайловна Ковригина, д-р биол. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-61-12; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com

Для цитирования: Ковригина А.М., Глинкина С.А., Байков В.В. Принципы патоморфологической дифференциальной диагностики миелодиспластических синдромов. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):62–8.


РЕФЕРАТ

Статья посвящена диагностике миелодиспластических синдромов (МДС) на материале трепанобиоптатов костного мозга. В работе рассматриваются вопросы комплексной дифференциальной диагностики МДС с неклональными/реактивными изменениями гемопоэза. Подчеркивается необходимость предоставления патологу клинико-анамнестических и лабораторных данных. Авторы обосновывают алгоритм патоморфологического исследования трепанобиоптата костного мозга, включающий оценку его клеточности, характеристику стромы, выявление морфологических признаков дисплазии ростков миелопоэза. Обсуждается информативность гистохимического и иммуногистохимического исследований.

Ключевые слова: миелодиспластический синдром, трепанобиопсия костного мозга, патоморфология, дифференциальная диагностика.


Получено: 22 октября 2014 г.

Принято в печать: 10 ноября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  2. Boultwood J, Wainscoat JS. Gene silencing by DNA methylation in haematological malignancies. Br J Haematol. 2007;138(1):3–11. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06604.x.
  3. Cazzola M, Porta MG, Malcovati L. The genetic basis of myelodysplasia and its clinical relevance. Blood. 2013;122(25):4021–34. doi: 10.1182/blood-2013-09-381665.
  4. Lindsley RC, Elbert BL. Molecular pathophysiology of myelodysplastic syndromes. Annu Rev Pathol. 2013;8(1):21–47. doi: 10.1146/annurev-pathol-011811-132436.
  5. Maciejewski JP, Mufti GJ. Whole genome scanning as a cytogenetic tool in hematologic malignancies. Blood. 2008;112(4):965–74. doi: 10.1182/blood-2008-02-130435.
  6. Mohamedali A, Gаken J, Twine NA, et al. Prevalence and prognostic significance of allelic imbalance by single-nucleotide polymorphism analysis in low-risk myelodysplastic syndromes. Blood. 2007;110(9):3365–73. doi: 10.1182/blood-2007-03-079673.
  7. Raza A, Galili N. The genetic basis of phenotypic heterogeneity in myelodysplastic syndromes. Cancer. 2012;12(12):849–59. doi: 10.1038/nrc3321.
  8. Smith AE, Mohamedali AM, Kulasekararaj A, et al. Next-generation sequencing of the TET2 gene in 355 MDS and CMML patients reveals low-abundance mutant clones with early origins, but indicates no definite prognostic value. Blood. 2010;116(19):3923–32. doi: 10.1182/blood-2010-03-274704.
  9. Thol F, Friesen I, Damm F, et al. Prognostic significance of ASXL1 mutations in patients with myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2011;29(18):2499–506. doi: 10.1200/jco.2010.33.4938.
  10. Thol F, Kade S, Schlarmann C, et al. Frequency and prognostic impact of mutations in SRSF2, U2AF1, and ZRSR2 in patients with myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;119(15):3578–84. doi: 10.1182/blood-2011-12-399337.
  11. Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, et al. Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature. 2011;478(7367):64–9. doi: 10.1038/nature10496.
  12. Koca E, Buyukasik Y, Cetiner D, et al. Copper deficiency with increased hematogones mimicking refractory anemia with excess blasts. Leuk Res. 2008;32(3):495–9. doi: 10.1016/j.leukres.2007.06.023.
  13. Steensma DP. Dysplasia has a differential diagnosis: distinguishing genuine myelodysplastic syndromes (MDS) from mimics, imitators, copycats and impostors. Curr Hematol Malig Rep. 2012;7(4):310–20. doi: 10.1016/j.leukres.2007.06.023.
  14. Tanaka N, Kim JS, Newell JD, et al. Rheumatoid arthritis-related lung diseases: CT findings. Radiology. 2004;232(1):81–91. doi: 10.1148/radiol.2321030174.
  15. Song Y, Du X, Hao F, et al. Immunosuppressive therapy of cyclosporin A for severe benzene-induced haematopoetic disorders and a 6-month follow-up. Chem Biol Interact. 2010;186(1):96–102. doi: 10.1016/j.cbi.2010.03.049.
  16. Komrokji RS, Moffitt HL, Padron E. Deletion 5q MDS: Molecular and therapeutic implications. Best Pract Res Clin Haematol. 2013;26(4):365–75. doi: 10.1016/j.beha.2013.10.013.
  17. Ковригина А.М., Байков В.В. Принципы патоморфологической дифференциальной диагностики первичного миелофиброза. Москва, Санкт-Петербург, 2014. 63 с. [Kovrigina AM, Baikov VV. Printsipy patomorfologicheskoi differentsial’noi diagnostiki pervichnogo mielofibroza. (Principles of pathomorphological differential diagnosis of primary myelofibrosis.) Moscow, Saint Petersburg; 2014. 63 p. (In Russ)]
  18. Foucar K. Myelodysplastic/Myeloproliferative Neoplasms. Am J Clin Pathol. 2009;132(2):281–9. doi: 10.1309/AJCPJ71PTVIKGEVT.
  19. Wang SA. Diagnosis of myelodysplastic syndromes in cytopenic patients. Hematol Oncol Clin North Am. 2011;25(5):1085–110. doi: 10.1016/j.hoc.2011.09.009.
  20. Thiele J, Kvasnicka H-M, Facchetti F, et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica. 2005;90(8):1128–32.
  21. Baur AS, Meuge-Moraw C, Schmidt PM, et al. CD34/QBEND10 immunostaining in bone marrow biopsies: an additional parameter for the diagnosis and classification of myelodysplastic syndromes. Eur J Haematol. 2000;64(2):71–9.
  22. Horny HP, Sotlar K, Valent P. Diagnostic value of histology and immunohistochemistry in myelodysplastic syndromes. Leuk Res. 2007;31(12):1609–16. doi: 10.1016/j.leukres.2007.05.010.
  23. Valent P, Horny HP. Minimal diagnostic criteria for myelodysplastic syndromes and separation from ICUS and IDUS: update and open questions. Eur J Clin Invest. 2009;39(7):548–53. doi: 10.1111/j.1365-2362.2009.02151.x.
  24. Valent P, Jager E, Mitterbauer-Hohendanner G, et al. Idiopathic bone marrow dysplasia of unknown significance (IDUS): definition, pathogenesis, follow up, and prognosis. Am J Cancer Res. 2011;1:531–41.
  25. Wimazal F, Fonatsch C, Thalhammer R. Idiopathic cytopenia of undetermined significance (ICUS) versus low risk MDS: The diagnostic interface. Leuk Res. 2007;31(11):1461–8. doi: 10.1016/j.leukres.2007.03.015.