Факторы риска повторных госпитализаций после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

М.Ю. Дроков, А.А. Дмитрова, Л.А. Кузьмина, В.А. Васильева, Е.Д. Михальцова, О.М. Королева, Е.В. Усикова, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Савченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Михаил Юрьевич Дроков, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская федерация, 125167; тел.: +7(495)614-90-42; e-mail: mdrokov@gmail.com

Для цитирования: Дроков М.Ю., Дмитрова А.А., Кузьмина Л.А. и др. Факторы риска повторных госпитализаций после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):89–94.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-89-94


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить данные о повторной госпитализации пациентов, которым выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), определить возможные факторы риска повторных госпитализаций, выработать стратегию посттрансплантационного наблюдения за этой категорией пациентов.

Материалы и методы. В период с 2009 по 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ аллоТГСК выполнена 418 больным. В окончательный анализ включено 374 пациента, которые после аллоТГСК были выписаны из стационара. Проанализированы причины повторных госпитализаций в течение 30 дней после выписки у пациентов с аллоТГСК. Идентификацию независимых факторов риска повторных госпитализаций проводили с помощью модели Кокса. Осуществляли визуальную оценку плотности риска повторных госпитализаций в течение 365 дней после выписки из стационара, чтобы выработать оптимальную стратегию посттрансплантационного наблюдения за этой категорией пациентов.

Результаты. Вероятность повторного поступления в течение 30 дней после выписки из стационара для всех пациентов с аллоТГСК составила 30,7 %. При оценке полученных данных большинство повторных госпитализаций (55,7 % случаев) было связано с развитием инфекционных осложнений. Показано, что развитие острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в период первой госпитализации, т. е. непосредственно после аллоТГСК во время пребывания в стационаре, увеличивает вероятность повторных госпитализаций в течение 30 дней после выписки в 1,7 раза по сравнению с группой без острой РТПХ.

Заключение. Ведущей причиной повторной госпитализации пациентов с аллоТГСК в течение 30 дней после выписки из стационара было развитие острой РТПХ еще в период первоначальной госпитализации. На основании полученных данных рекомендуется тщательный мониторинг за состоянием пациентов в срок до 120 дней от времени выписки из стационара после выполнения аллоТГСК.

Ключевые слова: трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, повторные госпитализации, реакция «трансплантат против хозяина».

Получено: 16 июля 2019 г.

Принято в печать: 17 декабря 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Morello E, Malagola M, Bernardi S, et al. The role of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the four P medicine era. Blood Res. 2018;53(1):3–6. doi: 10.5045/br.2018.53.1.3.

  2. Sureda A, Bader P, Cesaro S, et al. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015. Bone Marrow Transplant. 2015;50(8):1037–56. doi: 10.1038/bmt.2015.6.

  3. Majhail NS, Farnia SH, Carpenter PA, et al. Indications for Autologous and Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(11):1863–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.07.032.

  4. Passweg JR, Baldomero H, Basak GW, et al. The EBMT activity survey report 2017: a focus on allogeneic HCT for nonmalignant indications and on the use of non-HCT cell therapies. Bone Marrow Transplant. 2019;54(10):1575–85. doi: 10.1038/s41409-019-0465-9.

  5. Broder MS, Quock TP, Chang E, et al. The Cost of Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in the United States. Am Heal Drug Benef. 2017;10(7):366–74.

  6. Моисеев И.С., Галанкин Т.Л., Доценко А.А. и др. Фармакоэкономика различных методов лечения стероид-рефрактерной реакции «трансплантат против хозяина»: анализ результатов лечения в одноцентровом исследовании. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова. 2018;25(1):35–44. doi: 10.24884/1607-4181-2018-25-1-35-44.

    [Moiseev IS, Galankin TL, Dotsenko AA, et al. Pharmacoeconomic analysis of different methods for the treatment of steroid-refractory graft-verus-host disease: single-center study. The Scientific Notes of the I.P. Pavlov St. Petersburg State Medical University. 2018;25(1):35–44. doi: 10.24884/1607-4181-2018-25-1-35-44. (In Russ)]

  7. Jencks SF, Williams MV, Coleman EA. Rehospitalizations among Patients in the Medicare Fee-for-Service Program. N Engl J Med. 2009;360(14):1418–28. doi: 10.1056/NEJMsa0803563.

  8. McIlvennan CK, Eapen ZJ, Allen LA. Hospital readmissions reduction program. Circulation. 2015;131(20):1796–803. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010270.

  9. Bejanyan N, Bolwell BJ, Lazaryan A, et al. Risk Factors for 30-Day Hospital Readmission following Myeloablative Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (allo-HCT). Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(6):874–80. doi: 10.1016/J.BBMT.2011.10.032.

  10. Kerbauy MN, Kerbauy LN, Esteves I, et al. Hospital Length of Stay and Impact of Readmission in the First 100 Days of Allogeneic Stem Cell Transplantation: Comparison among Alternative Donor in Pediatric and Adult Population. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(3):S337–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.12.401.

  11. Hess KR, Serachitopol DM, Brown BW. Hazard function estimators: a simulation study. Stat Med. 1999;18(22):3075–88. doi: 10.1002/(SICI)1097-0258(19991130)18:22<3075::AID-SIM244>3.0.CO;2–6.

  12. Brissot E, Rialland F, Cahu X, et al. Improvement of overall survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for children and adolescents: a three-decade experience of a single institution. Bone Marrow Transplant. 2016;51(2):267–72. doi: 10.1038/bmt.2015.250.

  13. Richardson PG, Grupp SA, Pagliuca A, et al. Defibrotide for the treatment of hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome with multiorgan failure. Int J Hematol Oncol. 2017;6(3):75–93. doi: 10.2217/ijh-2017-0015.

  14. Richardson PG, Antin JH, Giralt SA, et al. Adults Receiving Defibrotide for the Treatment of Hepatic Veno-Occlusive Disease/Sinusoidal Obstruction Syndrome (VOD/SOS) after Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT): Final Results from the Expanded-Access Program (T-IND). Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(3):S300–1. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.12.344.

  15. Richardson PG, Triplett BM, Ho VT, et al. Defibrotide sodium for the treatment of hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018;11(2):113–24. doi: 10.1080/17512433.2018.1421943.

  16. Richardson P, Aggarwal S, Topaloglu O, et al. Systematic review of defibrotide studies in the treatment of veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS). Bone Marrow Transplant. 2019;1. doi: 10.1038/s41409-019-0474-8.

  17. McKenna D, Sullivan M, Hill J, et al. Hospital readmission following transplantation: identifying risk factors and designing preventive measures. J Commun Supp Oncol. 2015;13(9):316–22. doi: 10.12788/jcso.0168.

  18. Seto A, Atsuta Y, Kawashima N, et al. Impact of hospital length of stay on the risk of readmission and overall survival after allogeneic stem cell transplantation. Int J Hematol. 2018;108(3):290–7. doi: 10.1007/s12185-018-2477-4.

  19. Spring L, Li S, Soiffer RJ, et al. Risk Factors for Readmission after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Impact on Overall Survival. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21:509–16. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.11.682.

  20. Crombie J, Spring L, Li S, et al. Readmissions after Umbilical Cord Blood Transplantation and Impact on Overall Survival. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(1):113–8. doi: 10.1016/J.BBMT.2016.10.012.

Тяжелая гипофункция трансплантата аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с онкогематологическими заболеваниями: частота, факторы риска, исходы

Т.А. Рудакова, А.Д. Кулагин, О.У. Климова, И.К. Голубовская, Е.И. Дарская, Т.А. Быкова, А.Г. Смирнова, Е.В. Морозова, С.Н. Бондаренко, И.С. Моисеев, А.В. Бейнарович, Д.Э. Певцов, А.Л. Алянский, Е.В. Бабенко, И.М. Бархатов, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Александровна Рудакова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: t_a_rudakova@mail.ru

Для цитирования: Рудакова Т.А., Кулагин А.Д., Климова О.У. и др. Тяжелая гипофункция трансплантата аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с онкогематологическими заболеваниями: частота, факторы риска, исходы. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):309–18.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-309-318


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить в соответствии со строгими критериями частоту возникновения, предтрансплантационные факторы риска и исходы тяжелой гипофункции трансплантата (тГФТ) после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у взрослых.

Материалы и методы. В исследование включено 710 взрослых пациентов (медиана возраста 31 год, диапазон 18–70 лет; 55 % мужчин, 45 % женщин) с различными гематологическими заболеваниями и документированным приживлением трансплантата после аллоТГСК от совместимого сиблинга (20 %), неродственного (67 %) и гаплоидентичного (13 %) доноров в период с 2008 по 2016 г. Миелоаблативное кондиционирование и режимы со сниженной интенсивностью использовались у 30 и 70 % больных соответственно. Критерии тГФТ: цитопения в 2 линиях и более (тромбоциты < 20 × 109/л, абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 109/л, гемоглобин < 70 г/л в любой момент времени после документированного приживления), полный или стабильный смешанный донорский химеризм > 90 % и отсутствие признаков рецидива, отторжения и тяжелой острой реакции «трансплантат против хозяина». Анализировались следующие факторы: возраст, пол, диагноз, наличие/отсутствие ремиссии при острых лейкозах, уровень ферритина крови, тип донора, HLA-совместимость, совместимость по группе крови и полу, источник трансплантата, число трансплантированных клеток CD34+, режим кондиционирования. Многофакторный анализ включал параметры со значением < 0,05 в однофакторном анализе.

Результаты. тГФТ после аллоТГСК установлена у 103 пациентов с 2-летней кумулятивной частотой 15 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 12–18 %). В большинстве случаев тГФТ развивалась в 1-й год после аллоТГСК (медиана 50 дней). Двух- и трехростковая цитопении имели место в 59 и 41 % случаев соответственно. В многофакторном анализе риск развития тГФТ был связан с миелодиспластическим синдромом, миелопролиферативными заболеваниями (отношение рисков [ОР] 3,403; 95% ДИ 1,972–5,606; < 0,0001) и гаплоидентичным донором (ОР 3,830; 95% ДИ 1,545–8,828; = 0,001). Отсутствие ремиссии на момент аллоТГСК при острых лейкозах и несовместимость по группе крови имели пограничное значение. В 50 % случаев тГФТ определяла неблагоприятный исход, в т. ч. смерть от осложнений цитопении, последующие рецидивы и отторжение трансплантата. Прогноз двухростковой тГФТ был несколько лучше, чем трехростковой.

Заключение. В настоящем крупном когортном исследовании у взрослых пациентов с онкогемалогическими заболеваниями установлена частота и проанализирована структура тГФТ. Кроме того, определены ключевые предтрансплантационные факторы повышенного риска тГФТ. Результаты исследования могут позволить оптимизировать выбор тактики лечения после аллоТГСК.

Ключевые слова: трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, гипофункция трансплантата.

Получено: 6 марта 2018 г.

Принято в печать: 20 июня 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Sureda A, Bader P, Cesaro S, et al. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015. Bone Marrow Transplant. 2015;50(8):1037–56. doi: 10.1038/bmt.2015.6.

  2. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Семенова Е.В. и др. Опыт применения неродственной аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике трансплантации костного мозга СПБГМУ им. акад. И.П. Павлова. Терапевтический архив. 2007;79(7):36–43.

    [Afanas’ev BV, Zubarovskaya LS, Semenova EV, et al. Experience of non-related allogeneic transplantation of stem hematopoietic cells in the Clinic of Bone Marrow Transplantation at I.P. Pavlov St. Petersburg Medical University. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):36–43. (In Russ)]

  3. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Моисеев И.С. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015;2(2):28–42. doi: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-28-42.

    [Afanasiev BV, Zubarovskaya LS, Moiseev IS. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: now, problems and prospects. Russian Journal of Children Hematology and Oncology. 2015;2(2):28–42. doi: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-28-42. (In Russ)]

  4. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. М.: МИА, 2003. 912 с.

    [Rumyantsev AG, Maschan AA. Transplantatsiya gemopoeticheskikh stvolovykh kletok u detei. (Hematopoietic stem cell transplantation in children.) Moscow: MIA Publ.; 2003. 912 p. (In Russ)]

  5. Савченко В.Г., Любимова Л.С., Паровичникова Е.Н. и др. Трансплантация аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта). Терапевтический архив. 2007;79(7):30–5.

    [Savchenko VG, Lyubimova LS, Parovichnikova EN, et al. Transplantation of allogeneic and autologous hematopoietic stem cells in acute leukemias (summary of 20-year experience). Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):30–5. (In Russ)]

  6. Olsson R, Remberger M, Schaffer M, et al. Graft failure in the modern era of allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):537–43. doi: 10.1038/bmt.2012.239.

  7. Locatelli F, Lucarelli B, Merli P. Current and future approaches to treat graft failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(1):23–36. doi: 10.1517/14656566.2014.852537.

  8. Kong Y, Chang Y-J, Wang Y-Z, et al. Association of an impaired bone marrow microenviroment with secondary poor graft function after allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(10):1465–73. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.07.014.

  9. Stasia A, Ghiso A, Galaverna F, et al. CD34 selected cells for the treatment of poor graft function following allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(9):1440–3. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.05.016.

  10. Лисуков И.А., Успенская О.С., Кулагин А.Д. и др. Использование ромиплостима в терапии тромбоцитопений после аллогенной трансплантации костного мозга. Онкогематология. 2012;7(1):29–34. doi: 17650/1818-8346-2012-7-1-29-34.

    [Lisukov IA, Uspenskaya OS, Kulagin AD, et al. Romiplostim in thrombocytopenia treatment after allogeneic bone marrow transplantation. Oncohematology. 2012;7(1):29–34. doi: 10.17650/1818-8346-2012-7-1-29-34. (In Russ)]

  11. Алянский А.Л., Макаренко О.А., Иванова Н.Е. и др. Развитие регистра неродственных доноров костного мозга в Российской Федерации: опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачeвой. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2016;3(2):68–74. doi: 10.17650/2311-1267-2016-3-2-68-74.

    [Alyanskiy AL, Makarenko OA, Ivanova NE, et al. Development of donor bone marrow registry in Russian Federation: experience of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation. Russian Journal of Children Hematology and Oncology. 2016;3(2):68–74. doi: 10.17650/2311-1267-2016-3-2-68-74. (In Russ)]

  12. Serov YA, Barkhatov IM, Klimov AS, Berkos AS. Current methods and opportunities of next-generation sequencing (NGS) for HLA-typing. Cellular Therapy and Transplantation. 2016;5(4):63–70. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2016-5-4-63-70.

  13. Бархатов И.М., Шакирова А.И., Евдокимов А.В. и др. InDel-полиморфизм в количественной оценке посттрансплантационного химеризма. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2016;23(4):40–5. doi: 10.24884/1607-4181-2016-23-4-40-45.

    [Barkhatov IM, Shakirova AI, Evdokimov AV, et al. InDel polymorphisms in quantitative posttransplant chimerism evaluation. The Scientific Notes of the I.P. Pavlov St. Petersburg State Medical University. 2016;23(4):40–5. doi: 10.24884/1607-4181-2016-23-4-40-45. (In Russ)]

  14. Valcarcel D, Sureda A. Graft Failure. In: E Carreras, C Dufour, M Mohty, N Kroger, eds. The EBMT Handbook. Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. Springer, Cham; 2019. pp. 314. doi: 10.1007/978-3-030-02278-5.

  15. Davies SM, Weisdorf DJ, Haake RJ, et al. Second infusion of bone marrow for treatment of graft failure after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1994;14:73–7.

  16. Dominietto A, Raiola AM, van Lint MT, et al. Factors influencing haematological recovery after allogeneic haemopoietic stem cell transplants: graft-versus-host disease, donor type, cytomegalovirus infections and cell dose. Br J Haematol. 2001;112(1):219–27. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02468.x.

  17. Rondon G, Saliba RM, Khouri I, et al. Long Term Follow Up Of Patients Who Experienced Graft failure Post Allogeneic Progenitor Cell Transplantation. Results of a Single Institution Analysis. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(8):859–66. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.05.005.

  18. Tamari R, Ramnath Sh, Kuk D, et al. Poor graft function in recipients of T-cell depleted (TCD) allogeneic hematopoietic cell transplants (HSCT) is mostly related to viral infections and anti-viral therapy. Blood. 2012;120:3147.

  19. Xiao Y, Song J, Jiang Z, et al. Risk-Factor Analysis of Poor Graft Function after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Int J Med Sci. 2014;11(6):652–7. doi: 10.7150/ijms.6337.

  20. Askaa B, Fischer-Nielsen A, Vindelov L, et al. Treatment of poor graft function after allogeneic hematopoietic cell transplantation with a booster of CD34-selected cells infused without conditioning. Bone Marrow Transplant. 2014;49(5):720–1. doi: 10.1038/bmt.2014.5.

  21. Tang C, Chen F, Rong D, et al. Successful treatment of secondary poor graft function post allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with eltrombopag. J Hematol Oncol. 2018;11(1):103. doi: 10.1186/s13045-018-0649-6.

  22. Rudakova TA, Eismont YuA, Moiseev IS, et al. Role of polyomavirus in emerging secondary hypofunction of marrow graft following allogeneic bone marrow transplantation in adults. Cellular Therapy and Transplantation. 2016;5(3):79–82. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2016-5-3-79-82.

  23. Alchalby H, Yunus D-R, Zabelina T, et al. Incidence and risk factors of poor graft function after allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis. Bone Marrow Transplant. 2016;51(9):1223–7. doi: 10.1038/bmt.2016.98.

  24. Klyuchnikov E, El-Cheikh J,Sputtek A, et al. CD34(+)-selected stem cell boost without further conditioning for poor graft function after allogeneic stem cell transplantation in patients with hematological malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(3):382–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.11.034.

  25. Kroger N, Holler E, Kobbe G, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114(26):5264–70. doi: 10.1182/blood-2009-07-234880.

  26. Bacigalupo A, Soraru M, Dominietto A, et al. Allogeneic hemopoietic SCT for patients with primary myelofibrosis: a predictive transplant score based on transfusion requirement, spleen size and donor type. Bone Marrow Transplant. 2010;45(3):458–63. doi: 10.1038/bmt.2009.188.

  27. Akpek G, Pasquini MC, Logan B, et al. Effects of spleen status on early outcomes after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013;48(6):825–31. doi: 10.1038/bmt.2012.249.

  28. Champlin RE, Horowitz MM, van Bekkum DW, et al. Graft failure following bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: risk factors and treatment results. Blood. 1989;73:606–13.

  29. Shi M-M, Kong Y, Song Y, et al. Atorvastatin enhances endothelial cell function in posttransplant poor graft function. Blood. 2016;128(25):2988–99. doi: 10.1182/blood-2016-03-702803.

  30. Armand P, Kim HT, Cutler CS, et al. Prognostic impact of elevated pretransplantation serum ferritin in patients undergoing myeloablative stem-cell transplantation. Blood. 2007;109(10):4586–8. doi: 1182/blood-2006-10-054924.

  31. Shaheen M, Ivanova MO, Moiseev IS, et al. Impact of initial serum ferritin on early post-HSCT complications: a single-center study. Cellular Therapy and Transplantation. 2016;5(2):40–9. doi: 10.18620/1866-8836-2016-5-2-40-49.

  32. Chang Y-J, Zhao X-Y, Xu L-P, et al. Donor-specific anti-human leukocyte antigen antibodies were associated with primary graft failure after unmanipulated haploidentical blood and marrow transplantation: a prospective study with randomly assigned training and validation sets. J Hematol Oncol. 2015;8(1):84. doi: 10.1186/s13045-015-0182-9.

  33. Lee K-H, Lee J-H, Choi S-J et al. Failure of trilineage blood cell reconstitution after initial neutrophil engraftment in patients undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation – frequency and outcomes. Bone Marrow Transplant. 2004;33(7):729–34. doi: 10.1038/sj.bmt.1704428.

  34. Larocca A, Piaggio G, Podesta M, et al. Boost of CD34+-selected peripheral blood cells without further conditioning in patients with poor graft function following allogeneic stem cell transplantation. Haematologica. 2006;91:935–40.

Клиническое значение гиперэкспрессии miR-3151 при синергичном взаимодействии с геном-хозяином BAALC у пациентов с острыми миелоидными лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

А.И. Шакирова, И.М. Бархатов, А.И. Чуркина, Н.Н. Мамаев, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Алена Игоревна Шакирова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)338-62-72; e-mail: alyona.i.shakirova@gmail.com

Для цитирования: Шакирова А.И., Бархатов И.М., Чуркина А.И. и др. Клиническое значение гиперэкспрессии miR-3151 при синергичном взаимодействии с геном-хозяином BAALC у пациентов с острыми миелоидными лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):303–8.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-303-308


РЕФЕРАТ

Актуальность. Среди множества молекулярно-генетических изменений, потенциально обусловливающих развитие острых миелоидных лейкозов (ОМЛ), нарушение эпигенетической регуляции в лейкозных клетках занимает особое место. В их числе фигурирует изменение экспрессии гена miR-3151, который находится в составе гена BAALC, расположенного на хромосоме 8 в локусе q22.3. В настоящее время гиперэкспрессия гена BAALC отмечается у половины больных ОМЛ, причем у значительной части из них в комбинации с повышенной транскрипционной активностью гена miR-3151, что связано с наихудшим прогнозом течения ОМЛ.

Цель. Изучить прогностическое значение гиперэкспрессии miR-3151 при синергичном взаимодействии с геном-хозяином BAALC у пациентов с ОМЛ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Материалы и методы. В исследование включены образцы костного мозга 10 здоровых доноров ГСК и 29 пациентов с ОМЛ, которым выполнена аллоТГСК. Уровень относительной экспрессии miR-3151 и относительное количество копий гена BAALC определяли методом количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. В ходе исследования обнаружена слабая корреляционная зависимость между уровнем экспрессии miR-3151 и числом бластных клеток в костном мозге (r = 0,330; = 0,005), а также между уровнем экспрессии miR-3151 и гена BAALC (r = 0,273; = 0,020). Кроме того, выявлено существенное прогностическое значение гиперэкспрессии miR-3151 в посттрансплантационный период (= 0,005). У пациентов с коэкспрессией miR-3151 и BAALC в посттрансплантационный период прогноз значительно хуже по сравнению с группой контроля в отношении как безрецидивной выживаемости, так и риска развития рецидивов в течение 2 лет после аллоТГСК.

Заключение. Мониторинг уровня экспрессии miR-3151 и гена-хозяина BAALC у больных ОМЛ, которым выполнена аллоТГСК, представляется значимым в плане оценки не только прогноза течения ОМЛ, но и эффективности терапии.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, miR-3151, BAALC, прогноз, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 22 октября 2018 г.

Принято в печать: 7 июня 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Testa U, Pelosi E. MicroRNAs expressed in hematopoietic stem/progenitor cells are deregulated in acute myeloid leukemias. Leuk Lymphoma. 2015;56(5):1466–74. doi: 3109/10428194.2014.955019.

  2. Liao Q, Wang B, Li X, Jiang G. miRNAs in acute myeloid leukemia. Oncotarget. 2017;8(2):3666–82. doi: 10.18632/oncotarget.12343.

  3. Ambros V. MicroRNAs: tiny regulators with great potential. Cell. 2001;107(7):823–6. doi: 1016/S0092-8674(01)00616-X.

  4. Marcucci G, Haferlach T, Dohner H. Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. J Clin Oncol. 2011;29(5):475–86. doi: 10.1200/JCO.2010.30.2554.

  5. Ehtesham N, Sharifi M. From conventional therapy toward microRNA-based therapy in acute promyelocytic leukemia. Adv Biomed Res. 2016;5:187. doi: 10.4103/2277-9175.190996.

  6. Li Z, Lu J, Sun M, et al. Distinct microRNA expression profiles in acute myeloid leukemia with common translocations. Proc Natl Acad Sci. 2008;105:15535–40. doi: 10.1073/pnas.0808266105.

  7. Dixon-McIver A, East P, Mein CA, et al. Distinctive patterns of microRNA expression associated with karyotype in acute myeloid leukaemia. PLoS One. 2008;3(5):е2141. doi: 10.1371/journal.pone.0002141.

  8. Jongen-Lavrencic M, Sun SM, Dijkstra MK, et al. MicroRNA expression profiling in relation to the genetic heterogeneity of acute myeloid leukemia. Blood. 2008;111(10):5078–85. doi: 10.1182/blood-2008-01-133355.

  9. Stark M, Tyagi S, Nancarrow D, et al. Characterization of the Melanoma miRNAome by Deep Sequencing. PLoS One. 2010;5(3):e9685. doi: 10.1371/journal.pone.0009685.

  10. Eisfeld A-K, Schwind S, Patel R, et al. Intronic miR-3151 within BAALC drives leukemogenesis by deregulating the TP53 Pathway. Sci Signal. 2014;7(321):ra36. doi: 10.1126/scisignal.2004762.

  11. Eisfeld A-K, Marcucci G, Maharry K, et al. miR-3151 interplays with its host gene BAALC and independently affects outcome of patients with cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(2):249–58. doi: 10.1182/blood-2012-02-408492.

  12. Diaz-Beya M, Brunet S, Nomdedeu J, et al. The expression level of BAALC-associated microRNA miR-3151 is an independent prognostic factor in younger patients with cytogenetic intermediate-risk acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2015;5(10):e352. doi: 10.1038/bcj.2015.76.

  13. Weber S, Haferlach T, Alpermann T, et al. Feasibility of BAALC gene expression for detection of minimal residual disease and risk stratification in normal karyotype acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2016;175(5):904–16. doi: 10.1111/bjh.14343.

  14. Shakirova A, Barkhatov I, Churkina A, et al. Prognostic significance of BAALC overexpression in patients with AML during the posttransplant period. Cellular Therapy and Transplantation. 2018;7(2):54–63. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2018-7-2–54-63.

  15. Schnerch D, Yalcintepe J, Schmidts A, et al. Cell cycle control in acute myeloid leukemia. Am J Cancer Res. 2012;2(5):508–28.

  16. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia: a European LeukemiaNet study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/JCO.2009.22.4865.

  17. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М. и др. Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320.

    [Mamaev NN, Gorbunova AV, Barkhatov IM, et al. Molecular Monitoring of WT1 Gene Expression Level in Acute Myeloid Leukemias after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):309–20. doi: 21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. (In Russ)]

  18. Hosen N, Sonoda Y, Oji Y, et al. Very low frequencies of human normal CD34+ haematopoietic progenitor cells express the Wilms’ tumour gene WT1 at levels similar to those in leukaemia cells. Br J Haematol. 2002;116(2):409–20. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03261.x.

  19. Ellisen LW, Carlesso N, Cheng T, et al. The Wilms tumor suppressor WT1 directs stage-specific quiescence and differentiation of human hematopoietic progenitor cells. EMBO J. 2001;20(8):1897–909. doi: 10.1093/emboj/20.8.1897.

  20. Panyajai P, Amnajphook N, Keawsangthongcharoen S, et al. Study of Leukemic Stem Cell Population (CD34+/CD38-) and WT1 Protein Expression in Human Leukemic Cell Lines. J Assoc Med Sci. 2018;51(1):38–44. doi: 10.14456/jams.2018.5.

  21. Baldus C, Tanner S, Kusewitt D, et al. BAALC, a novel marker of human hematopoietic progenitor cells. Exp Hematol. 2003;31(11):1051–6. doi: 10.1016/j.exphem.2003.08.004.

  22. Najima Y, Ohashi K, Kawamura M, et al. Molecular monitoring of BAALC expression in patients with CD34-positive acute leukemia. Int J Hematol. 2010;91(4):636–45. doi: 10.1007/s12185-010-0550-8.

  23. Xiao S, Shen JZ, Huang JL, et al. Prognostic significance of the BAALC gene expression in adult patients with acute myeloid leukemia: A meta-analysis. Mol Clin Oncol. 2015;3(4):880–8. doi: 10.3892/mco.2015.562.

  24. Lucena-Araujo A, Pereira-Martins D, Koury L, et al. Clinical impact of BAALC expression in high-risk acute promyelocytic leukemia. Blood Adv. 2017;1(21):1807–14. doi: 10.1182/bloodadvances.2017005926.

Сравнительное исследование микофенолата мофетила и метотрексата в профилактике реакции «трансплантат против хозяина» при родственных и неродственных аллоТГСК у взрослых

И.С. Моисеев, Ю.А. Тараканова, А.Л. Алянский, Е.В. Бабенко, М.М. Канунников, В.А. Дубкова, Е.В. Морозова, Е.И. Дарская, О.А. Слесарчук, А.Д. Кулагин, С.Н. Бондаренко, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Иван Сергеевич Моисеев, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)338-55-03; e-mail: moisiv@mail.ru

Для цитирования: Моисеев И.С., Тараканова Ю.А., Алянский А.Л. и др. Сравнительное исследование микофенолата мофетила и метотрексата в профилактике реакции «трансплантат против хозяина» при родственных и неродственных аллоТГСК у взрослых. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):43–50.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-43-50


РЕФЕРАТ

Актуальность. Несмотря на большое число работ, в которых сравнивались метотрексат (МТХ) и микофенолата мофетил (ММФ) в качестве профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоГСК), результаты этих исследований зачастую противоречивы, что и послужило основанием для проведения настоящего одноцентрового ретроспективного сравнения этих двух подходов в профилактике РТПХ.

Материалы и методы. В исследование включено 294 реципиента аллоГСК, получавших МТХ, и 172 — ММФ в режиме профилактики. Трансплантация выполнена от родственного совместимого донора у 36 % пациентов, от неродственного — у 64 %.

Результаты. При однофакторном и многофакторном анализах вероятность развития острой РТПХ II–IV степени составлила 36 vs 39 % (отношение рисков [ОР] 1,297; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,931–1,795;= 0,122), III–IV степени — 21 vs 25 % (ОР 1,472; 95% ДИ 0,951–2,256;= 0,05), хронической РТПХ — 52 vs 55 % (ОР 0,978; 95% ДИ 0,951–1,406;= 0,91). Трансплантационная летальность (ОР 1,173; 95% ДИ 0,797–1,708;= 0,43), частота рецидивов (ОР 1,034; 95% ДИ 0,743–1,428;= 0,84), показатели общей выживаемости (ОР 1,087; 95% ДИ 0,825–1,433;= 0,55), бессобытийной выживаемости (ОР 1,108; 95% ДИ 0,854–1,437;= 0,43), выживаемости без рецидива и РТПХ (ОР 1,065; 95% ДИ 0,845–1,343;= 0,59) статистически значимо не различались в группах МТХ и ММФ. При использовании ММФ отмечалось более раннее приживление трансплантата (= 0,035). Применение ММФ вместо МТХ связано с меньшей вероятностью развития токсического гепатита III–IV степени (7 vs 31 %; p < 0,0001) и мукозита III–IV степени (23 vs 45 %;= 0,0002).

Заключение. Профилактика РТПХ с использованием ММФ сравнима по своей эффективности с МТХ, при этом ММФ обладает лучшим профилем безопасности в виде снижения вероятности тяжелой печеночной токсичности и мукозита.

Ключевые слова: трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, реакция «трансплантат против хозяина», профилактика, метотрексат, микофенолата мофетил.

Получено: 23 мая 2018 г.

Принято в печать: 4 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Савченко В.Г., Любимова Л.С., Паровичникова Е.Н. и др. Трансплантация аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта). Терапевтический архив. 2007;79(7):30–5.

    [Savchenko VG, Lyubimova LS, Parovichnikova EN, et al. Transplantation of allogeneic and autologous hematopoietic stem cells in acute leukemias (summary of 20-year experience). Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):30–5. (In Russ)]

  2. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Цисская К.О. и др. Результаты трансплантации гемопоэтических предшественников у детей в России и Белоруссии по данным отчета рабочей группы по трансплантации у детей. Педиатрия. 1997;76(4):3.

    [Afanas’ev BV, Zubarovskaya LS, Tsisskaya KO, et al. Results of hematopoietic progenitor cell transplantation in children in Russia and Belorussia according to the report of the working group on transplantation in children. 1997;76(4):3. (In Russ)]

  3. Saliba RM, Couriel DR, Giralt S, et al. Prognostic value of response after upfront therapy for acute GVHD. Bone Marrow Transplant. 2012;47(1):125–31. doi: 10.1038/bmt.2011.41.

  4. Perez-Simon JA, Encinas C, Silva F, et al. Prognostic factors of chronic graft-versus-host disease following allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: the National Institutes Health scale plus the type of onset can predict survival rates and the duration of immunosuppressive therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(10):1163–71. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.07.015.

  5. Storb R, Deeg HJ, Pepe M, et al. Methotrexate and cyclosporine versus cyclosporine alone for prophylaxis of graft-versus-host disease in patients given HLA-identical marrow grafts for leukemia: long-term follow-up of a controlled trial. Blood. 1989;73(6):1729–34.

  6. Bacigalupo A, Lamparelli T, Bruzzi P, et al. Antithymocyte globulin for graft-versus-host disease prophylaxis in transplants from unrelated donors: 2 randomized studies from Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO). Blood. 2001;98(10):2942–7. doi: 10.1182/blood.v98.10.2942.

  7. Ruutu T, van Biezen A, Hertenstein B, et al. Prophylaxis and treatment of GVHD after allogeneic haematopoietic SCT: a survey of centre strategies by the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2012;47(11):1459–64. doi: 10.1038/bmt.2012.45.

  8. Storb R, Leisenring W, Anasetti C, et al. Methotrexate and cyclosporine for graft-vs.-host disease prevention: what length of therapy with cyclosporine? Biol Blood Marrow Transplant. 1997;3(4):194–201.

  9. Niederwieser D, Maris M, Shizuru JA, et al. Low-dose total body irradiation (TBI) and fludarabine followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgrafting immunosuppression with cyclosporine and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological diseases. Blood. 2003;101(4):1620–9. doi: 10.1182/blood-2002-05-1340.

  10. Osunkwo I, Bessmertny O, Harrison L, et al. A pilot study of tacrolimus and mycophenolate mofetil graft-versus-host disease prophylaxis in childhood and adolescent allogeneic stem cell transplant recipients. Biol Blood Marrow Transplant. 2004;10(4):246–58. doi: 10.1016/j.bbmt.2003.11.005.

  11. Neumann F, Graef T, Tapprich C, et al. Cyclosporine A and mycophenolate mofetil vs cyclosporine A and methotrexate for graft-versus-host disease prophylaxis after stem cell transplantation from HLA-identical siblings. Bone Marrow Transplant. 2005;35(11):1089–93. doi: 10.1038/sj.bmt.1704956.

  12. Perkins J, Field T, Kim J, et al. A randomized phase II trial comparing tacrolimus and mycophenolate mofetil to tacrolimus and methotrexate for acute graft-versus-host disease prophylaxis. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(7):937–47. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.01.010.

  13. Yerushalmi R, Shem-Tov N, Danylesko I, et al. The combination of cyclosporine and mycophenolate mofetil is less effective than cyclosporine and methotrexate in the prevention of acute graft-versus host disease after stem-cell transplantation from unrelated donors. Am J Hematol. 2017;92(3):259–68. doi: 10.1002/ajh.24631.

  14. Terakura S, Wake A, Inamoto Y, et al. Exploratory research for optimal GvHD prophylaxis after single unit CBT in adults: short-term methotrexate reduced the incidence of severe GvHD more than mycophenolate mofetil. Bone Marrow Transplant. 2017;52(3):423–30. doi: 10.1038/bmt.2016.255.

  15. Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant. 1995;15(6):825–8.

  16. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945–56. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.09.004.

  17. Armand P, Kim HT, Logan BR, et al. Validation and refinement of the Disease Risk Index for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2014;123(23):3664–71. doi: 10.1182/blood-2014-01-552984.

  18. Morishima Y, Kawase T, Malkki M, et al. Significance of ethnicity in the risk of acute graft-versus-host disease and leukemia relapse after unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(8):1197–203. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.05.020.

  19. Kofler S, Deutsch MA, Bigdeli AK, et al. Proton pump inhibitor co-medication reduces mycophenolate acid drug exposure in heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2009;28(6):605–11. doi: 10.1016/j.healun.2009.03.006.

  20. van Gelder T, Klupp J, Barten MJ, et al. Comparison of the effects of tacrolimus and cyclosporine on the pharmacokinetics of mycophenolic acid. Ther Drug Monit. 2001;23(2):119–28. doi: 10.1097/00007691-200104000-00005.

  21. Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, et al. Unrelated donor granulocyte colony-stimulating factor-mobilized peripheral blood mononuclear cell transplantation after nonmyeloablative conditioning: the effect of postgrafting mycophenolate mofetil dosing. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(4):454–65. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.12.030.

  22. Hamad N, Shanavas M, Michelis FV, et al. Mycophenolate-based graft versus host disease prophylaxis is not inferior to methotrexate in myeloablative-related donor stem cell transplantation. Am J Hematol. 2015;90(5):392–9. doi: 10.1002/ajh.23955.

  23. Kiehl MG, Schafer-Eckart K, Kroger M, et al. Mycophenolate mofetil for the prophylaxis of acute graft-versus-host disease in stem cell transplant recipients. Transplant Proc. 2002;34(7):2922–4. doi: 10.1016/s0041-1345(02)03489-9.

  24. Bolwell B, Sobecks R, Pohlman B, et al. A prospective randomized trial comparing cyclosporine and short course with cyclosporine and mycophenolate mofetil for GVHD prophylaxis in myeloablative allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2004;34(7):621–5. doi: 10.1038/sj.bmt.1704647.

  25. Russell JA, Woodman RC, Poon MC. Addition of low-dose folinic acid to a methotrexate/cyclosporin A regimen for prevention of acute graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 1994;14(3):397–401.

  26. Моисеев И.С., Галанкин Т.Л., Доценко А.А. и др. Фармакоэкономика различных методов лечения стероид-рефрактерной реакции «трансплантат против хозяина»: анализ результатов лечения в одноцентровом исследовании. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. 2018;25(1):35–44. doi: 10.24884/1607-4181-2018-25-1-35-44.

    [Moiseev IS, Galankin TL, Dotsenko AA, et al. Pharmacoeconomic analysis of different methods for the treatment of steroid-refractory graft-versus-host disease: single-center study. The Scientific Notes of the I.P. Pavlov St. Petersburg State Medical University. 2018;25(1):35–44. doi: 10.24884/1607-4181-2018-25-1-35-44. (In Russ)]

  27. Моисеев И.С., Бурмина Е.А., Тараканова Ю.А. и др. Лечение хронической рефрактерной реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с помощью низких доз интерлейкина-2. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. 2015;22(4):44–8. doi: 10.24884/1607-4181-2015-22-4-44-48.

    [Moiseev IS, Burmina EA, Tarakanova YuA, et al. Treatment of refractory chronic graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with low-dose interleukin-2. The Scientific Notes of the I.P. Pavlov St. Petersburg State Medical University. 2015;22(4):44–8. doi: 10.24884/1607-4181-2015-22-4-44-48. (In Russ)]

  28. Luznik L, O’Donnell PV, Symons HJ, et al. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(6):641–50. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.03.005.

  29. Moiseev IS, Pirogova OV, Babenko EV, et al. Single-agent post-transplantation cyclophosphamide versus calcineurin-based graft-versus-host disease prophylaxis in matched related bone marrow transplantation. Cell Ther Transplant. 2017;6(4):52–9. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2017-6-4-52-59.

  30. Balashov D, Shcherbina A, Maschan M, et al. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCRαβ and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(11):1955–62. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.07.008.

Успешная трансплантация аллогенного костного мозга у больных с тяжелым грамотрицательным сепсисом и септическим шоком

Г.М. Галстян, П.М. Макарова, Л.А. Кузьмина, Е.Н. Паровичникова, Г.А. Клясова, О.С. Покровская, М.Ю. Дроков, В.А. Новиков, В.В. Троицкая, И.Э. Костина, В.Г. Савченко

ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Приводятся два клинических наблюдения успешной трансплантации аллогенного костного мозга у больных с тяжелым грамотрицательным сепсисом и септическим шоком. Описаны особенности течения посттрансплантационного периода, тактика ведения больных.


Ключевые слова: трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, кондиционирование, сепсис, септический шок, посттрансплантационный период, нейтропенический энтероколит, длительная нейтропения, синегнойная палочка, острая дыхательная недостаточность, инвазивный аспергиллез легких, искусственная вентиляция легких, неинвазивная вентиляция легких, мезенхимные стромальные клетки.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Morena M.T., Gatti R.A. A History of Bone Marrow Transplantation. Hematol. Oncol. Clin. 2011; 25: 1–15.
  2. Wingard J.R., Majhail N.S., Brazauskas R. et al. Long-Term Survival and Late Deaths After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 2230–9.
  3. Gyurkocza B., Rezvanil A., Storb R.F. Allogeneic hematopoietic cell transplantation: the state of the art. Exp. Rev. Hematol. 2010; 3(3): 285–99.
  4. Савченко В.Г., Любимова Л.С., Паровичникова Е.Н. и др. Трансплантации аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта). Тер. арх. 2007; 79: 30–5. [Savchenko V.G., Lyubimova L.S., Parovichnikova Ye.N., et al. Transplantation of allogeneic and autologous hematopoietic stem cells in acute leukemias (summary of 20-year experience). Ter. arkh., 2007; 79: 30–5. (In Russ.)].
  5. Blume K.G., Forman S.J., Appelbaum F.R. The evaluation and counseling of candidates for hematopoietic cell transplantation. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation, 3rd ed. Malden: Blackwell, 2004: 449–67.
  6. Ball E.D., Lister J., Law P. Evaluation of patients before hematopoietic stem cell transplantation. Hematopoietic Stem Cell Therapy. New York: Churchill Livingstone, 2001: 225–32.
  7. Majhail N.S., Rizzo J.D. Surviving the cure: long term follow up of hematopoietic cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2013: 1–7.
  8. Soubani A.O., Kseibi E., Bander J.J. et al. Outcome and Prognostic Factors of Hematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients Admitted to a Medical ICU. Chest 2004; 126(5): 1604–11.
  9. Marena C., Zecca M., Carenini M.L. et al. Incidence of, and risk factors for, nosocomial infections among hematopoietic stem cell transplantation recipients, with impact on procedure-related mortality. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2001; 22: 510–7.
  10. Huynh T.N., Weigt S.S., Belperio J.A., Territo M., Keane M.P. Outcome and Prognostic Indicators of Patients with Hematopoietic Stem Cell Transplants Admitted to the Intensive Care Unit. J. Transplant. 2009; 2009: 917294.
  11. Afessa B., Azoulay E. Critical Care of the Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipient. Crit. Care Clin. 2010; 26: 133–50.
  12. Degoricija V., Sharma M., Legac A. et al. Survival analysis of 314 episodes of sepsis in medical intensive care unit in university hospital: impact of intensive care unit performance and antimicrobial therapy. Croat. Med. J. 2006; 47(3): 385–97.
  13. Shirazi M.H., Ranjbar R., Ghasemi A. et al. A Survey of Bacterial Infections in Bone Marrow Transplant Recipients. Iran. J. Publ. Health 2007; 36: 77–81.
  14. Ali N., Adil S.M., Shaikh M.U., Moosajee M., Masood N. Outcome of match related allogeneic stem cell transplantation procedures performed from 2004 till 2011. Exper. Hematol. Oncol. 2012; 1: 13.
  15. George B., Mathews V., Srivastava A., Chandy M. Infections among allogeneic bone marrow transplant recipients in India. Bone Marrow Transplant. 2004; 33: 311–5.
  16. Donnelly P. Bacterial complications of transplantation: diagnosis and treatment. J. Antimicrob. Chemother. 1995; 36: 59–72.
  17. van Kraaij M.G., Dekker A.W., Verdonck L.F. et al. Infectious gastroenteritis: an uncommon cause of diarrhoea in adult allogeneic and autologous stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2000; 26(3): 299–303.
  18. Schulenburg A., Turetschek K., Wrba F. et al. Early and late gastrointestinal complications after myeloablative and nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation. Ann. Hematol. 2004; 83(2): 101–6.
  19. Holler E., Kolb H.J., Greinix H. et al. Bleeding events and mortality in SCT patients: a retrospective study of hematopoietic SCT patients with organ dysfunctions due to severe sepsis or GVHD. Bone Marrow Transplant. 2009; 43(6): 491–7.
  20. Mikulska M., Del Bono V., Bruzzi P. et al. Mortality after bloodstream infections in allogeneic haematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients. Infection 2012; 40: 271–8.
  21. Legrand M., Max A., Peigne V. et al. Survival in neutropenic patients with severe sepsis or septic shock. Crit. Care Med. 2012; 40(1): 43–9.
  22. Reikvam H., Hatfiel K.J., Kittang A.O., Hovland R., Bruserud O. Acute myeloid leukemia with the t(8;21) translocation: clinical consequences and biological implications. doi: 10.1155/2011/104631. Epub, May 3, 2011.
  23. Cho E.K., Bang S.M., Ahn J.Y. et al. Prognostic value of AML 1/ETO fusion transcripts in patients with acute myelogenous leukemia. Korean J. Intern. Med. 2003; 18(1): 13–20.
  24. Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012: 720–34. [Programmnoye lecheniye zabolevaniy sistemy krovi. Pod red. V.G. Sav chenko (Program therapy for hematological malignancies. Ed. by: V.G. Savchenko). M.: Praktika, 2012: 720–34.]
  25. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P. et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin. Infect. Dis. 2008; 46(12): 1813–21.
  26. Afessa B., Tefferi A., Dunn W.F. et al. Intensive care unit support and Acute Physiology and Chronic Health Evaluation III performance in hematopoietic stem cell transplant recipients. Crit. Care Med. 2003; 31(6): 1715–21.
  27. Leung A.N., Gosselin M.V., Napper C.H. et al. Pulmonary Infections after Bone Marrow Transplantation: Clinical and Radiographic Findings. Radiology 1999; 210: 699–710.
  28. Champlin R.E., Perez W.S., Passweg J.R. et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: a randomized controlled study of conditioning regimens. Blood 2007; 109(10): 4582–5.
  29. Georges G.E., Storb R. Stem cell transplantation for aplastic anemia. Int. J. Hematol. 2002; 75(2): 141–6.
  30. Quenot J.P., Binquet C., Kara F., Martinet O. The epidemiology of septic shock in French intensive care units: the prospective multicenter cohort EPISS study. Crit. Care. 2013; 17: R65.
  31. Jawad I., Luksic I., Rafnsson S.B. Assessing available information on the burden of sepsis: global estimates of incidence, prevalence and mortality. Glob. Health 2012; 2(1): 10404.
  32. Ghosh I., Raina V., Kumar L. et al. Profile of infections and outcome in high-risk febrile neutropenia: experience from a tertiary care cancer center in India. Med. Oncol. 2012; 29: 1354–60.
  33. Klastersky J., Ameye L., Maertens J. et al. Bacteraemia in febrile neutropenic cancer patients. Int. J. Antimicrob. Agents 2007; 30: 51–9.
  34. Sakamoto M., Saruta K., Nakazawa Y. et al. Sepsis Associated with Hematological Malignancies: Prophylaxis of Pseudomonas aeruginosa Sepsis. 69th General Meeting of the Japanese Association for Infectious Diseases (Fukuoka). Kansenshogaku Zasshi 1996; 70(2): 116–22.
  35. Клясова Г.А. Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение: Автореф. дис. ¼ д-ра мед. наук. М., 2009. [Klyasova G.A. Infektsii pri gemoblastozakh i depressiyakh krovetvoreniya: klinika, diagnostika i lechenie. Dokt. diss. (Infections in hematological malignancies and depressed hematopoiesis. Dr. med. sci. diss.). M., 2009]
  36. Mokart D., Craenenbroeck T. Prognosis of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in neutropenic cancer patients. Eur. Respir. J. 2012; 40(1): 169–76.
  37. Regazzoni C.J., Irrazabal C., Luna C.M., Poderoso J.J. Cancer patients with septic shock: mortality predictors and neutropenia. Supp. Care Cancer 2004; 12: 833–9.
  38. Groeger J.S., Lemeyow S., Price K., Nierman J. Multicenter outcome study of cancer patients admitted to the intensive care unit: a probability of mortality model. Clin. Oncol. 1998; 16: 761–70.
  39. Gronlykke L., Brandstrup S.L., Perner A. Data from clinical database on septic shock are valid. Dan. Med. J. 2012; 59(10): A4522.
  40. Горелов В.Г. Эффективность искусственной вентиляции легких при острой дыхательной недостаточности у больных гемобластозами: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. М., 1994. [Gorelov V.G. Effektivnost iskusstvennoy ventilyatsii legkikh pri ostroy dykhatelnoy nedostatochnosti u bolnykh gemoblastozami. Kand. diss. (Efficacy of mechanical lung ventilation in acute respiratory failure in patients with hematological malignancies. Cand med. sci.diss.). M., 1994]
  41. Бычинин М.В., Галстян Г.М., Шулутко Е.М., Клясова Г.А., Городецкий В.М. Катетеризация артерий у гематологических больных. Гематол. и трансфузиол. 2013; 58: 14–22. [Bychinin M.V., Galstyan G.M., Shulutko Ye.M., Klyasova G.A., Gorodetzky V.M. Artery catheterization in hematological patients. Gematol. i transfuziol. 2013; 58: 14–22. (In Russ.)].
  42. Shirley H., Mei J. Mesenchymal Stem Cells Reduce Inflammation while Enhancing Bacterial Clearance and Improving Survival in Sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182(8): 1047–57.
  43. Gilbert C., Vasu T.S., Baram M. Use of mechanical ventilation and renal replacement therapy in critically ill hematopoietic stem cell transplant recipients. Biol. Blood Marrow Transplant. 2013; 19(2): 321–4.
  44. Azoulay E., Alberti C., Bornstain C. et al. Improved survival in cancer patients requiring mechanical ventilatory support: impact of noninvasive mechanical ventilatory support. Crit. Care Med. 2001; 29(3): 519–25.
  45. Avivi I., Oren I., Haddad N., Rowe J.M. Stem Cell Transplantation Post Invasive Fungal Infection Is a Feasible Task. Am. J. Hematol. 2004; 75: 6–11.
  46. Bjerke J.W., Meyers J.D., Bowden R.A. Hepatosplenic candidiasis — a contraindication to marrow transplantation? Blood 1994; 84: 2811–4.
  47. Wang J.T., Yao M., Tang J.L., Chang S.C., Hung C.C. Prior invasive fungal infection is not a contraindication for subsequent allogeneic bone marrow transplantation in adult patients with hematologic malignancies. J. Clin. Oncol. 2001; 19(1): 4000–1.
  48. Aki Z.S., Sucak G.T., Yegin Z.A. et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients With Active Fungal Infection: Not a Contraindication for Transplantation. Transplant. Proceed. 2008; 40: 1579–85.
  49. El-Cheikh J., Castagna L., Wang L. et al. Impact of prior invasive aspergillosis on outcome in patients receiving reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic stem cell transplant. Leuk. Lymphoma 2010; 51(9): 1705–10.
  50. Lee J.Y., Jung C.W., Kim K., Jang J.H. Impact of previous invasive pulmonary aspergillosis on the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Korean J. Hematol. 2012; 47(4): 255–9.
  51. Dellinger R.P., Levy M.M., Rhodes A. et al. Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including The Pediatric Subgroup. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock, 2012. Intens. Care Med. 2013; 39(2): 165–228.
  52. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C. et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science 1999; 284: 143–7.
  53. Deans R.J., Moseley A.B. Mesenchymal stem cells: biology and potential clinical uses. Exp. Hematol. 2000; 28: 875–84.
  54. Jones B.J., McTaggart S.J. Immunosuppression by mesenchymal stromal cells: from culture to clinic. Exp. Hematol. 2008; 36: 733–41.
  55. Петинати Н.А. Профилактика реакции трансплантат против хозяина у больных гемобластозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток с помощью мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток донора: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. М., 2013. [Petinati N.A. Profilaktika reaktsii transplantat protiv khozyaina u bolnykh gemoblastozami posle transplantatsii allogennykh gemopoeticheskikh stvolovykh kletok s pomoshchyu multipotentnykh mezenkhimalnykh stromalnykh kletok donora. Kand. diss. (Prevetion of graft-versus-host disease in patients with hematological malignancies after transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells using multipotent mesenchymal stromal donor cells. Cand med. sci. diss.). M., 2013].
  56. Kuzmina L.A., Petinati N.A., Parovichnikova E.N. et al. Multipotent Mesenchymal Stromal Cells for the Prophylaxis of Acute Graft-versus-Host Disease — A Phase II Study. Stem Cells Int. 2012; 2012: 968213.
  57. Kebriaei P., Robinson S. Treatment of graft-versus-host-disease with mesenchymal stromal cells. Cytotherapy 2011; 13(3): 262–8.
  58. Lucchini G., Dander E., Rovelli A. et al. Platelet-lysate-expanded mesenchymal stromal cells as a salvage therapy for severe resistant graftversus-host disease in a pediatric population. Biol. Blood Marrow Transplant. 2010; 16: 1293–301.
  59. Toubai Т., Paczesny S., Shono Y. et al. Mesenchymal stem cells for treatment and prevention of graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Curr. Stem Cell Res. Ther. 2009; 4: 252–9.
  60. Osuchowski M.F., Welch K., Siddiqui J., Remick D.G. Circulating cytokine/inhibitor profiles reshape the understanding of the sirs/cars continuum in sepsis and predict mortality. J. Immunol. 2006; 177: 1967–74.
  61. Chien M.H., Bien M.Y., Ku C.C. et al. Systemic human orbital fat-derived stem/stromal cell transplantation ameliorates acute inflammation in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Crit. Care Med. 2012; 40(4): 1245–53.
  62. Kim E.S., Sil Y. Intratracheal transplantation of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells attenuates Escherichia coli induced acute lung injury in mice. Respir. Res. 2011; 12: 108.
  63. Adult stem cell transplantation in severe blood poisoning. 2011-MSC-1 Erasmus MC Rotterdam. http://www.trialregister.nl/ 64. OHRI, Ottawa to lead first stem cell therapy trial for septic shock/2012. http://nationalhealthwatch.ca/