TP53

Актуальные вопросы канцерогенеза

ОБЗОРЫ , , , , , , , ,

И.В. Высоцкая1, В.П. Летягин2, М.А. Шабанов2, В.Ю. Кирсанов1, Е.А. Ким1, Н.В. Левкина1

1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119991

2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Ирина Викторовна Высоцкая, д-р мед. наук, профессор, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119991; e-mail: vysotskaya.irina@mail.ru

Для цитирования: Высоцкая И.В., Летягин В.П., Шабанов М.А. и др. Актуальные вопросы канцерогенеза. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):101–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-101-106

РЕФЕРАТ

В обзоре приведены современные данные об основных патогенетических механизмах, обусловливающих неконтролируемый рост и метастазирование опухоли, развитие ее резистентности к традиционным методам терапии. Генетическая нестабильность клетки, связанная с накоплением мутаций в генах контроля клеточного роста и дифференцировки, является ключевым моментом опухолевой прогрессии. Понимание и детальное изучение процессов канцерогенеза лежит в основе создания новых противоопухолевых препаратов, что, в свою очередь, позволяет оптимизировать и индивидуализировать лечение пациентов с онкологическими заболеваниями.

Ключевые слова: канцерогенез, инициация, промоция, репарация, протоонкогены, гены-супрессоры, Ras, TP53, таргетная терапия.

Получено: 27 июня 2018 г.

Принято в печать: 20 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Лихтенштейн А.В., Шапот В.С. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы. Патологическая физиология. 1997;3:35–48.

    [Likhtenshtein AV, Shapot VS. Tumor growth: tissues, cells, molecules. Patologicheskaya fiziologiya. 1997;3:35–48. (In Russ)]

  2. Вельшер Л.З., Матякин Е.Г., Дудицкая Т.К., Поляков Б.И. Онкология: учебник для вузов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 512 с.

    [Vel’sher LZ, Matyakin EG, Duditskaya TK, Polyakov BI. Onkologiya: uchebnik dlya vuzov. (Oncology: textbook for universities.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 512 p. (In Russ)]

  3. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб.: МАПО, 2007. 211 с.

    [Imyanitov EN, Khanson KP. Molekulyarnaya onkologiya: klinicheskie aspekty. (Molecular oncology: clinical aspects.) Saint Petersburg: MAPO Publ.; 2007. 211 p. (In Russ)]

  4. Черезов А.Е. Общая теория рака: тканевый подход. М.: Изд-во МГУ, 1997. 252 с.

    [Cherezov AE. Obshchaya teoriya raka: tkanevyi podkhod. (General theory of cancer: tissue approach.) Moscow: MGU Publ.; 1997. 252 p. (In Russ)]

  5. Рукавишников А.И. Азбука рака. Волгоград: Изд-во ВГМУ, 360 с.

    [Rukavishnikov AI. Azbuka raka. (The ABCs of cancer.) Volgograd: VGMU Publ.; 2007. 360 p. (In Russ)]

  6. Лекции по общей патологической анатомии. Под ред. М.А. Пальцева. М., 2003. 254 с.

    [Pal’tsev MA, ed. Lektsii po obshchei patologicheskoi anatomii. (Lectures on general pathological anatomy.) Moscow; 20 254 p. (In Russ)]

  7. Ермоленко А.Е. Этиологическая классификация опухолей и механизмы канцерогенеза. Математическая морфология: электронная математика и медико-биологический журнал. 2012;1(2):24–34.

    [Ermolenko AE. The etiological classification of tumors and the mechanisms of carcinogenesis. Matematicheskaya morfologiya: Elektronnyi matematicheskii i mediko-biologicheskii zhurnal. 2012;1(2):24–34. (In Russ)]

  8. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: руководство в 2 томах. Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова. М.: Медицина, 1993.

    [Kraevskii, NA, Smol’yannikov AV, Sarkisov DS, Patologoanatomicheskaya diagnostika opukholei cheloveka: rukovodstvo v 2 tomakh (Pathology diagnostics of human tumors: guidelines in 2 volumes.) Moscow: Meditsina Publ.; 1993. (In Russ)]

  9. Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1971;68(4):820–3. doi: 10.1073/pnas.68.4.820.

  10. Гарькавцева Р.Ф., Гарькавцев И.В. Молекулярно-генетические аспекты злокачественных новообразований. Вестник РАМН. 1999;2:38–44.

    [Gar’kavtseva RF, Gar’kavtsev IV. Molecular genetic aspects of malignant neoplasms. Vestnik RAMN. 1999;2:38–44. (In Russ)]

  11. Negrini S, Gorgoulis VG, Halazonetis TD. Genomic instability – an evolving hallmark of cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010;11(3):220–8. doi: 1038/nrm2858.

  12. Павлов В.Н., Измайлов А.А., Викторова Т.В. и др. Генетические факторы риска развития рака мочевого пузыря. Экспериментальная и клиническая урология. 2010;2:25–31.

    [Pavlov VN, Izmailov AA, Viktorova TV, et al. Genetic risk factors in the development of bladder cancer. Eksperimental’naya i klinicheskaya urologiya. 2010;2:25–31. (In Russ)]

  13. Webb СР, Vande Woude GF. Genes that regulate metastases and angiogenesis. J Neurooncol. 2000;50(1–2):71–87.

  14. Новик А.А., Новик Т.А., Камилова А.А., Цыган В.Н. Генетика в клинической медицине. СПб.: ВМедА, 2001. 219 с.

    [Novik AA, Novik TA, Kamilova AA, Tsygan VN. Genetika v klinicheskoi meditsine. (Genetics in clinical medicine.) Saint Petersburg: VMedA Publ.; 2001. 219 p. (In Russ)]

  15. Аничков Н.М., Плотникова Н.А. О морфологии и классификации опухолеподобных и раковых поражений предстательной железы. Архив патологии. 2001;63(5):44–50.

    [Anichkov NM, Plotnikova NA. On the morphology and classification of prostate tumors and cancerous lesions. Arkhiv patologii. 2001;63(5):44–50. (In Russ)]

  16. Лихтенштейн А.В. Исследования рака: бег с препятствиями. Биохимия. 2014;79(5):493–500.

    [Likhtenshtein AV. Cancer research: a hurdle race. Biokhimiya. 2014;79(5):493–500. (In Russ)]

  17. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия. 2000;65(1):5–33.

    [Kopnin BP. Targets of oncogenes and tumor suppressors: the key to understanding basic mechanisms of carcinogenesis. 2000;65(1):5–33. (In Russ)]

  18. Рак предстательной железы. Под ред. Н.Е. Кушлинского, Ю.Н. Соловьева, М.Ф. Трапезниковой. М.: Изд-во РАМН, 2002. 432 c.

    [Kushlinskii NE, Solov’ev YuN, Trapeznikova MF, eds. Rak predstatel’noi zhelezy. (Prostate cancer.) Moscow: RAMN Publ.; 432 р. (In Russ)]

  19. Кушлинский Н.Е., Немцова М.В. Молекулярно-биологические характеристики злокачественных новообразований. Вестник РАМН. 2014;69(1–2):5–15. doi: 10.15690/vramn.v69i1-2.934.

    [Kushlinskii NE, Nemtsova MV. Molecular biological characteristics of cancer. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2014;69(1–2):5–15. doi: 10.15690/vramn.v69i1-2.934. (In Russ)]

  20. Зильбер Л.А. Специфические антигены опухолей. Успехи в изучении рака. М.: Изд-во иностранной литературы, 1960. С. 186–277.

    [Zil’ber LA. Spetsificheskie antigeny opukholei. Uspekhi v izuchenii raka. (Tumor-specific antigens. Advances in cancer research.) Moscow: Inostrannaya Literatura Publ.; рр. 186–277. (In Russ)]

  21. Aguirre-Ghiso JA. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy. Nat Rev Cancer. 2007;7(11):834–46. doi: 11038/nrc2256.

  22. Coghlin C, Murray GI. Current and emerging concepts in tumour metastasis. J Pathol. 2010;222(1):1–15. doi: 1002/path.2727.

  23. Egeblad M, Nakasone ES, Werb Z. Tumors as organs: complex tissues that interface with the entire organism. Dev Cell. 2010;18(6):884–901. doi: 1016/j.devcel.2010.05.012.

  24. Williams GM. Mechanisms of chemical carcinogenesis and application in human cancer risk assessment. Toxicology. 2001;166(1–2):3–10. doi:1016/s0300-483x(01)00442-5.

  25. Аничков Н.М. Биологические и клинико-морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей. Медицинский академический журнал. 2003;1:3–13.

    [Anichkov NM. Biological and morphological aspects of the doctrine of metastasis of malignant tumors. Meditsinskii akademicheskii zhurnal. 2003;1:3–13. (In Russ)]

  26. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб.: Изд-во СПбГУ, 1999. 419 с.

    [Khudolei VV. Kantserogeny: kharakteristiki, zakonomernosti, mekhanizmy deistviya. (Carcinogens: characteristics, patterns, mechanisms of action.) Saint Petersburg: SPbGU Publ.; 1999. 419 p. (In Russ)]

  27. Aльтштейн А.Д. Вирусный канцерогенез и роль вирусов в возникновении опухолей человека. В кн.: Канцерогенез. Под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Медицина, 2004. С. 251–74.

    [Al’tshtein AD. Viral carcinogenesis and the role of viruses in the occurrence of human tumors. In: Zaridze DG, ed. Kantserogenez. (Carcinogenesis.) Moscow: Meditsina Publ.; 2004. рр. 251–74. (In Russ)]

  28. Киселев Ф.Л. Онкогенный потенциал вирусов и механизмы его проявления. В кн.: Канцерогенез. Под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Медицина. С. 274–87.

    [Kiselev FL. Oncogenic potential of viruses and mechanisms of its manifestation. In: Zaridze DG, ed. Kantserogenez. (Carcinogenesis.) Moscow: Meditsina Publ.; 2004. рр. 274–87. (In Russ)]

  29. Hausen H. Infections causing human cancers. New York: Wiley-VCH, Weinheim; 2006. 517 p.

  30. Fernandez AF, Rosales C, Lopez-Nieva P. et al. The dynamic DNA methylomes of double-stranded DNA viruses associated with human cancer. Genome Res. 2009;19(3):438–51. doi: 1101/gr.083550.108.

  31. Fernandez A, Esteller M. Viral epigenomes in human tumorigenesis. Oncogene. 2010;29(10):1405–20. doi: 1038/onc.2009.517.

  32. Junttila MR, Evan GL. p53 – a Jack of all trades but master of none. Nat Rev Cancer. 2009;9(11);821–9. doi: 1038/nrc2728.

  33. Bertram JS. The molecular biology of cancer. Mol Aspects Med. 2001;21(6):167–223. doi: 10.1016/s0098-2997(00)00007-8.

  34. Плешкан В.В., Алексеенко И.В., Зиновьева М.В. и др. Промоторы со специфической активностью в раковых клетках при генной терапии меланомы. Acta Naturae. 2011;3(2):14–23.

    [Pleshkan VV, Alekseenko IV, Zinov’eva MV. Promoters with cancer cell-specific activity for melanoma gene therapy. Acta Naturae. 2011;3(2):14–23. (In Russ)]

  35. Burdall SE, Hanby AM, Lansdown MR, Speirs V. Breast cancer cell lines: friend or foe? Breast Cancer Res. 2003;5(2):89–95. doi: 10.1186/bcr577.

  36. Ковалева О.В., Назарова О.Р., Матвеев В.Б., Грачев А.Н. Молекулярные особенности почечно-клеточного рака: ранняя диагностика и перспективы терапии. Успехи молекулярной онкологии. 2014;1(2):36–43.

    [Kovaleva OV, Nazarova OR, Matveev VB, Grachev AN. Molecular features of renal cell carcinoma: early diagnosis and perspectives for therapy. Uspekhi molekulyarnoi onkologii. 2014;1(2):36–43. (In Russ)]

  37. Berger AH, Knudson AG, Pandolfi PP. A continuum model for tumour suppression. 2011;476(7359):163–9. doi: 10.1038/nature10275.

  38. Jones RG, Thompson CB. Tumor suppressors and cell metabolism: a recipe for cancer growth. Genes Dev. 2009;23(5):537–48. doi: 1101/gad.1756509.

  39. Berdasco M, Esteller M. Aberrant epigenetic landscape in cancer: how cellular identity goes awry. Dev Cell. 2010;19(5):698–711. doi: 1016/j.devcel.2010.10.005.

  40. Артамонова Е.В., Огнерубов Н.А., Тупицын Н.Н., Летягин В.П. Рак молочной железы: иммунологические факторы прогноза. Воронеж: Изд-во ВГУ, 2005. 240 с.

    [Artamonova EV, Ognerubov NA, Tupitsyn NN, Letyagin VP. Rak molochnoi zhelezy: immunologicheskie faktory prognoza. (Breast cancer: immunological prognostic) Voronezh: VGU Publ.; 2005. 240 p. (In Russ)]

  41. Артамонова Е.В. Иммунологическая микрогетерогенность РМЖ: Дис.… канд. мед. наук. М., 1992.

    [Artamonova EV. Immunologicheskaya mikrogeterogennost’ raka molochnoi zhelezy. (Immunological microheterogeneity of breast cancer.) [dissertation] Moscow; 1992. (In Russ)]

  42. Тешелова В.Т. Канцерогенез и активация периферических лимфоцитов. Успехи современной биологии. 2003;123(5):495–505.

    [Teshelova VT. Carcinogenesis and activation of peripheral lymphocytes. Uspekhi sovremennoi biologii. 2003;123(5):495–505. (In Russ)]

  43. Bindea G, Mlecnik B, Fridman WH. Natural immunity to cancer in humans. Curr Opin Immunol. 2010;22(2):215–22. doi: 1016/j.coi.2010.02.006.

  44. Grivennikov S, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation and cancer. Cell. 2010;140(6):883–99. doi: 1016/j.cell.2010.01.025.

  45. Mougiakakos D, Choudhury A, Lladser A, et al. Regulatory T cells in cancer. Adv Cancer Res. 2010;107:57–117. doi: 1016/S0065-230X(10)07003-X.

  46. Brabletz T, Jung A, Spaderna S, et al. Migrating cancer stem cells – an integrated concept of malignant tumour progression. Nat Rev Cancer. 2005;5(9):744–9. doi: 1038/nrc1694.

  47. Gupta PB, Chaffer CL, Weinberg RA. Cancer stem cells: mirage or reality? Nat Med. 2009;15(9):1010–2. doi: 1038/nm0909-1010.

  48. Semenza GL. Tumor metabolism: cancer cells give and take lactate. J Clin Invest. 2008;118(12):3835–7. doi: 1172/JCI37373.

  49. Sleeman JP. The metastatic niche and stromal progression. Cancer Metast Rev. 2012;31(3–4):429–40. doi: 1007/s10555-012-9373-9.

  50. Straus DC, Thomas JM. Transmission of donor melanoma by organ transplantation. Lancet Oncol. 2010;11(8):790–6. doi: 1016/S1470-2045(10)70024-3.

  51. Gazdar AF, Girard L, Lockwood WW, et al. Lung cancer cell lines as tools for biomedical discovery and research. J Natl Cancer Inst. 2010;102(17):1310–21. doi: 1093/jnci/djq279.

Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза

НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ , , , , , ,

Е.А. Никитин1, Е.А. Дмитриева1, М.А. Пантелеев2, Е.И. Емелина3, В.Л. Иванова1, Ю.Б. Кочкарева1, Е.Г. Аршанская1, И.Е. Лазарев1, Е.Е. Маркова1, Л.А. Муха1, Н.Г. Новицкая1, М.М. Панкрашкина1, В.В. Глазунова1, А.В. Шубина1, С.А. Черныш1, Н.К. Хуажева1, Е.В. Наумова4, С.А. Луговская4, М.Е. Почтарь4, Т.Н. Обухова5, О.Ю. Виноградова1, Г.Е. Гендлин3, В.В. Птушкин1

1 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

3 ФГБОУ «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

4 Кафедра клинической лабораторной диагностики Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России, 2-й Боткинский пр-д, д. 7, корп. 2, Москва, Российская Федерация, 125284

5 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Евгений Александрович Никитин, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(916)572-06-44; e-mail: eugene_nikitin@mail.ru

Для цитирования: Никитин Е.А., Дмитриева Е.А., Пантелеев М.А. и др. Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):271–81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-271-281

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. В работе представлены результаты наблюдательного исследования ибрутиниба у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), проведенного на базе ГКБ им. С.П. Боткина. Основная цель — анализ осложнений ибрутиниба и определение факторов, влияющих на режим приема препарата; второстепенная — оценка общего эффекта, бессобытийной и общей выживаемости.

Материалы и методы. В исследование включено 96 пациентов с ХЛЛ, имевших показания к терапии ибрутинибом. Медиана возраста составила 64,9 года (диапазон 32–91 год), мужчин было 69 (72 %), женщин — 27 (28 %). Состояние 25 (26 %) больных по шкале ECOG было более 3 баллов. Стадию C имело 36 (37 %) больных. Делеция 17p/мутации TP53 выявлены у 29 (33 %) из 87 пациентов, у которых их определяли. У 70 пациентов имел место рефрактерный ХЛЛ. Медиана числа линий предшествующей терапии равнялась 3 (диапазон 1–9). Побочные явления оценивались в соответствии с критериями CTCAE, версия 4; кровоточивость — с помощью ИТП-специфичной шкалы; гематологические осложнения — согласно рекомендациям IWCLL-2008.

Результаты. Ибрутиниб назначали в дозе 420 мг в сутки постоянно ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Медиана срока приема ибрутиниба составила 10,3 мес. Препарат отличается умеренной токсичностью, чаще I–II степени тяжести. Самым частым осложнением была кровоточивость. Из гематологических осложнений чаще отмечалась тромбоцитопения (35 %). Нейтропения менее 1 × 109/л наблюдалась только у 4 больных. Осложнения со стороны ЖКТ выявлены у 51 (53 %) пациента. Фибрилляция предсердий возникла на фоне исходно синусового ритма у 5 пациентов. Суммарно зарегистрировано 144 эпизода инфекций у 64 (66 %) больных. Инфекции выше III степени тяжести развились у 26 % пациентов. Ответ оценен у 92 больных. Общий ответ составил 89 %. Полные ремиссии достигнуты у 4 (4 %) больных, частичные — у 57 (62 %), частичные ремиссии с лимфоцитозом — у 21 (23 %). Бессобытийная выживаемость к 10-му месяцу наблюдения составила 90 %, общая — 91 %. При данном сроке наблюдения прогностическое значение имели статус по ECOG и число линий терапии, предшествующих ибрутинибу.

Заключение. Ибрутиниб характеризуется высокой эффективностью при рецидивах/рефрактерных формах ХЛЛ. Характер токсичности препарата принципиально отличается от химиотерапии. Частота осложнений и нарушений режима приема ибрутиниба зависит от интенсивности предшествующего лечения ХЛЛ. Несмотря на малый срок наблюдения, можно заключить, что препарат оказывает наибольшее влияние на качество жизни пациента при назначении в первом рецидиве. Низкая токсичность ибрутиниба, вероятно, позволит сочетать его с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, делеция 17p, TP53, рефрактерный ХЛЛ, ибрутиниб, кровоточивость, мерцательная аритмия.

Получено: 14 января 2017 г.

Принято в печать: 14 апреля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164–74. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61381-5.
  2. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(26):3209–16. doi: 10.1200/jco.2011.39.2688.
  3. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208–15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125.
  4. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303–9. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
  5. Rossi D, Terzi-di-Bergamo L, De Paoli L, et al. Molecular prediction of durable remission after first-line fludarabine-cyclophosphamide-rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015;126(16):1921–4. doi: 10.1182/blood-2015-05-647925.
  6. Shvidel L, Shtalrid M, Bairey O, et al. Conventional dose fludarabine-based regimens are effective but have excessive toxicity in elderly patients with refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2003;44(11):1947–50. doi: 10.1080/1042819031000110991.
  7. Marotta G, Bigazzi C, Lenoci M, et al. Low-dose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia refractory to conventional therapy. Haematologica. 2000;85(12):1268–70.
  8. Smolej L, Spacek M, Doubek M, et al. Low-Dose Fludarabine and Cyclophosphamide Combined With Rituximab Is a Safe and Effective Treatment Option for Elderly and Comorbid Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Preliminary Results of Project Q-lite, by the Czech CLL Study Group. Clin Lymph Myel Leuk. 2011;11:S261. doi: 10.1016/j.clml.2011.09.181.
  9. Mulligan SP, Gill D, Turner P, et al. A Randomised Dose De-Escalation Safety Study of Oral Fludarabine, ±Oral Cyclophosphamide and Intravenous Rituximab (OFOCIR) As First-Line Therapy of Fit Patients with Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL) Aged ≥65 Years: Final Analysis of Response and Toxicity. Blood. 2014;124:3325.
  10. Nikitin E, Kisilichina D, Zakharov O, et al. Randomised Comparison Of FCR-Lite And ClbR (Chlorambucil Plus Rituximab) Regimens In Elderly Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematologica. 2013;98(Suppl 1):473, abstract NS1147.
  11. Foon KA, Mehta D, Lentzsch S, et al. Long-term results of chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine, cyclophosphamide and high-dose rituximab as initial treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(13):3184–5. doi: 10.1182/blood-2012-01-408047.
  12. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370(12):1101–10. doi: 10.1056/nejmoa1313984.
  13. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2011;29(26):3559–66. doi: 10.1200/jco.2010.33.8061.
  14. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny Ph, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756–65. doi: 10.1200/jco.2009.26.4556.
  15. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, et al. Phase II study of lenalidomide and rituximab as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(5):584–91. doi: 10.1200/jco.2012.42.8623.
  16. Keating MJ, O’Brien S, Kontoyiannis D, et al. Results of first salvage therapy for patients refractory to a fludarabine regimen in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2002;43(9):1755–62. doi: 10.1080/1042819021000006547.
  17. Keating M.J. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood. 2002;99(10):3554–61. doi: 10.1182/blood.v99.10.3554.
  18. Stilgenbauer S, Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia. Treatment and genetic risk profile. Internist (Berl). 2013;54(2):164, 166–70.
  19. Stilgenbauer S, Zenz Th, Winkler D, et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2009;27(24):3994–4001. doi: 10.1200/jco.2008.21.1128.
  20. Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2013;31(1):88–94. doi: 10.1200/jco.2012.42.7906.
  21. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1):32–42. doi: 10.1056/NEJMoa1215637.
  22. Buggy JJ, Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy. Int Rev Immunol. 2012;31(2):119–32. doi: 10.3109/08830185.2012.664797.
  23. Ponader S, Chen S-S, Buggy JJ, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood. 2012;119(5):1182–9. doi: 10.1182/blood-2011-10-386417.
  24. Chun JK, Lee TJ, Song JW, et al. Analysis of clinical presentations of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at Severance Hospital. Yonsei Med J. 2008;49(1):28–36. doi: 10.3349/ymj.2008.49.1.28.
  25. Bruton OC, Apt L, Gitlin D, Janeway CA. Absence of serum gamma globulins. AMA Am J Dis Child. 1952;84(5):632–6.
  26. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–23. doi: 10.1056/nejmoa1400376.
  27. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood. 2015;125(16):2497–506. doi: 10.1182/blood-2014-10-606038.
  28. O’Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(10):1409–18. doi: 10.1016/s1470-2045(16)30212-1.
  29. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  30. Choi MY, Kipps TJ. Inhibitors of B-cell receptor signaling for patients with B-cell malignancies. Cancer J. 2012;18(5):404–10. doi: 10.1097/ppo.0b013e31826c5810.
  31. de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590–4. doi: 10.1182/blood-2011-11-390989.
  32. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
  33. Jones JA, Hillmen P, Coutre S, et al. Pattern of Use of Anticoagulation and/or Antiplatelet Agents in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Treated with Single-Agent Ibrutinib Therapy. Blood. 2014;124(21):1990.
  34. Rodeghiero F, Michel M, Gernsheimer T, et al. Standardization of bleeding assessment in immune thrombocytopenia: report from the International Working Group. Blood. 2013;121(14):2596–606. doi: 10.1182/blood-2012-07-442392.
  35. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 1999;17(4):1244. doi: 10.1200/jco.1999.17.4.1244.
  36. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. Alemtuzumab in combination with methylprednisolone is a highly effective induction regimen for patients with chronic lymphocytic leukemia and deletion of TP53: final results of the national cancer research institute CLL206 trial. J Clin Oncol. 2012;30(14):1647–55. doi: 10.1200/jco.2011.35.9695.
  37. Perkins JG, Flynn JM, Howard RS, Byrd JC. Frequency and type of serious infections in fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population. Cancer. 2002;94(7):2033–9. doi: 10.1002/cncr.0680.abs.
  38. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10):1749–55. doi: 10.1200/jco.2009.25.3187.

Хронический лимфолейкоз высокого риска: история, определение, диагностика и лечениеХронический лимфолейкоз высокого риска: история, определение, диагностика и лечение

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

Е.А. Никитин, А.Б. Судариков

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Гематологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации», Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Хронический лимфолейкоз высокого риска – новое и все более уточняемое понятие, которое появилось в эру флударабина. Клиническое значение ХЛЛ высокого риска объясняется очень плохим прогнозом по сравнению с остальной группой пациентов. В статье представлен краткий исторический обзор, а также современное определение этого понятия, рассматриваются молекулярные механизмы, лежащие в основе ХЛЛ высокого риска, а также подходы к терапии.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, TP53, делеция 17p, флударабин.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Montserrat E. CLL therapy: progress at last! Blood. 2005; 105: 2–3.
  2. Byrd J.C., Stilgenbauer S., Flinn I.W. Chronic lymphocytic leukemia. In: Hematology 2004: American Society of Hematology Education Program Book. Washington, DC: American Society of Hematology, 2004: 163–83.
  3. Hallek M., Fischer K., Fingerle-Rowson G. et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376(9747): 1164–74.
  4. Keating M.J., O’Brien S., Albitar M. et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2005; 23(18): 4079–88.
  5. Tam C.S., O’Brien S., Wierda W. et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112(4): 975–80.
  6. Badoux X.C., Keating M.J., Wang X. et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. Blood 2011; 117(11): 3016–24.
  7. Montserrat E., Moreno C., Esteve J. et al. How I treat refractory CLL. Blood 2006; 107(4): 1276–83.
  8. Gribben J.G. How I treat CLL up front. Blood 2010; 115(2): 187–97.
  9. Catovsky D., Richards S., Matutes E. et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370(9583): 230–9.
  10. Eichhorst B.F., Busch R., Hopfinger G. et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107(3): 885–91.
  11. Flinn I.W., Neuberg D.S., Grever M.R. et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. Clin. Oncol. 2007; 25(7): 793–8.
  12. Dreger P., Dohner H., Ritgen M. et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood 2010; 116(14): 2438–47.
  13. Stilgenbauer S., Zenz T., Winkler D. et al. Genomic aberrations, VH mutation status and outcome after fludarabine and cyclophosphamide (FC) or FC plus rituximab (FCR) in the CLL8 trial [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008; 112(11): 781.
  14. Zenz T., Busch R., Fink A. et al. Genetics of patients with F-refractory CLL or early relapse after FC or FCR: results from the CLL8 Trial of the GCLLSG [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116(21): 2427.
  15. Tsimberidou A.M., Keating M.J. Treatment of fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2009; 115(13): 2824–36.
  16. Keating M.J., Flinn I., Jain V. et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002; 99(10): 3554–61.
  17. Stilgenbauer S., Zenz T. Understanding and managing ultra high-risk chronic lymphocytic leukemia [abstract]. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2010; 2010: 481–8.
  18. Wierda W.G., Kipps T.J., Mayer J. et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2010; 28(10): 1749–55.
  19. Rai K.R., Sawitsky A., Cronkite E.P. et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46(2): 219–34.
  20. Binet J.L., Auquier A., Dighiero G. et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48(1): 198–206.
  21. Silver R.T., Sawitsky A., Rai K., Holland J.F., Glidewell O. Guidelines for protocol studies in chronic lymphocytic leukemia. Am. J. Hematol. 1978; 4(4): 343–58.
  22. Sawitsky A., Rai K.R., Glidewell O., Silver R.T. Comparison of daily versus intermittent chlorambucil and prednisone therapy in the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 1977; 50(6): 1049–59.
  23. Cheson B.D., Bennett J.M., Rai K.R. et al. Guidelines for clinical protocols for chronic lymphocytic leukemia: recommendations of the National Cancer Institute-sponsored working group. Am. J. Hematol. 1988; 29(3): 152–63.
  24. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Chronic lymphocytic leukemia: recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. Intern. Med. 1989; 110(3): 236–8.
  25. Cheson B.D., Bennett J.M., Grever M. et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996; 87(12): 4990–7.
  26. Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111(12): 5446–56.
  27. Dreger P., Corradini P., Kimby E. et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21(1): 12–7.
  28. Eichhorst B.F., Busch R., Stilgenbauer S. et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 114(16): 3382–91.
  29. Oscier D., Wade R., Davis Z. et al. Prognostic factors identified three risk groups in the LRF CLL4 trial, independent of treatment allocation. Haematologica 2010; 95(10): 1705–12.
  30. Lin K.I., Tam C.S., Keating M.J. et al. Relevance of the immunoglobulin VH somatic mutation status in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) or related chemoimmunotherapy regimens. Blood 2009; 113(14): 3168–71.
  31. Abrisqueta P., Pereira A., Rozman C. et al. Improving survival in patients with chronic lymphocytic leukemia (1980–2008): the Hospital Clinic of Barcelona experience. Blood 2009; 114(10): 2044–50.
  32. Gisselbrecht C., Glass B., Mounier N. et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. Clin. Oncol. 2010; 28(27): 4184–90.
  33. Zenz T., Gribben J.G., Hallek M. et al. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood. 2012; 119(18): 4101–7.
  34. Knauf W.U., Lissichkov T., Aldaoud A. et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2009; 27(26): 4378–84.
  35. Hillmen P., Skotnicki A.B., Robak T. et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2007; 25(35): 5616–23.
  36. Grever M.R., Lucas D.M., Dewald G.W. et al. Comprehensive assessment of genetic and molecular features predicting outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the US Intergroup Phase III Trial E2997. J. Clin. Oncol. 2007; 25(7): 799–804.
  37. Dohner H., Fischer K., Bentz M. et al. p53 gene deletion predicts for poor survival and non-response to therapy with purine analogs in chronic B-cell leukemias. Blood 1995; 85(6): 1580–9.
  38. Zenz T., Habe S., Denzel T. et al. Detailed analysis of p53 pathway defects in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL): dissecting the contribution of 17p deletion, TP53 mutation, p53-p21 dysfunction, and miR34a in a prospective clinical trial. Blood 2009; 114(13): 2589–97.
  39. Zenz T., Eichhorst B., Busch R. et al. TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. Clin. Oncol. 2010; 28(29): 4473–9.
  40. Rossi D., Cerri M., Deambrogi C. et al. The prognostic value of TP53 mutations in chronic lymphocytic leukemia is independent of Del17p13: implications for overall survival and chemorefractoriness. Cancer Res. 2009; 15: 995–1004.
  41. Malcikova J., Smardova J., Rocnova L. et al. Monoallelic and biallelic inactivation of TP53 gene in chronic lymphocytic leukemia: selection, impact on survival, and response to DNA damage. Blood 2009; 114(26): 5307–14.
  42. Pospisilova S., Gonzalez D., Malcikova J. et al. European Research Initiative on CLL (ERIC). ERIC recommendations on TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2012; 26(7): 1458–61.
  43. Mohr J., Helfrich H., Fuge M. et al. DNA damage-induced transcriptional program in CLL: biological and diagnostic implications for functional p53 testing. Blood 2011; 117(5): 1622–32.
  44. Quesada V., Conde L., Villamor N. et al. Exome sequencing identifies recurrent mutations of the splicing factor SF3B1 gene in chronic lymphocytic leukemia. Nat. Genet. 2011; 44(1): 47–52.
  45. Wang L., Lawrence M.S., Wan Y. et al. SF3B1 and other novel cancer genes in chronic lymphocytic leukemia. Engl. J. Med. 2011; 365(26): 2497–506.
  46. Rossi D., Bruscaggin A., Spina V. et al. Mutations of the SF3B1 splicing factor in chronic lymphocytic leukemia: association with progression and fludarabine-refractoriness. Blood 2011; 118(26): 6904–8.
  47. Rossi D., Rasi S., Fabbri G. et al. Mutations of NOTCH1 are an independent predictor of survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2012; 119(2): 521–9.
  48. Fabbri G., Rasi S., Rossi D. et al. Analysis of the chronic lymphocytic leukemia coding genome: role of NOTCH1 mutational activation. J. Exp. Med. 2011; 208(7): 1389–401.
  49. Best O.G., Gardiner A.C., Davis Z.A. et al. A subset of Binet stage A CLL patients with TP53 abnormalities and mutated IGHV genes have stable disease. Leukemia 2009; 23(1): 212–4.
  50. Dreger P., Dohner H., Ritgen M. et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the GCLLSG CLL3X trial. Blood 2010; 116(14): 2438–47.
  51. Stilgenbauer S., Zenz T., Winkler D. et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 3994–4001.
  52. Fiegl M., Erdel M., Tinhofer I. et al. Clinical outcome of pretreated B-cell chronic lymphocytic leukemia following alemtuzumab therapy: a retrospective study on various cytogenetic risk categories. Ann. Oncol. 2010 May 13.
  53. Rai K.R., Freter C.E., Mercier R.J. et al. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine. Clin. Oncol. 2002; 20: 3891–7.
  54. Ferrajoli A., O’Brien S.M., Cortes J.E. et al. Phase II study of alemtuzumab in chronic lymphoproliferative disorders. Cancer 2003; 98: 773–8.
  55. Moreton P., Kennedy B., Lucas G. et al. Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. Clin. Oncol. 2005; 23: 2971–9.
  56. Cortelezzi A., Pasquini M.C., Sarina B. et al. A pilot study of low-dose subcutaneous alemtuzumab therapy for patients with chemotherapy-refractory chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2005; 90: 410–2.
  57. Wierda W.G., Padmanabhan S., Chan G.W. et al.; Hx-CD20-406 Study Investigators. Ofatumumab is active in patients with fludarabine-refractory CLL irrespective of prior rituximab: results from the phase 2 international study. Blood 2011; 118(19): 5126–9.
  58. Bosanquet A.G., McCann S.R., Crotty G.M., Mills M.J., Catovsky D. Methylprednisolone in advanced chronic lymphocytic leukaemia: rationale for, and effectiveness of treatment suggested by DiSC assay. Acta Haematol. 1995; 93: 73–9.
  59. Thornton P.D., Hamblin M., Treleaven J.G. et al. High dose methyl prednisolone in refractory chronic lymphocytic leukaemia. Lymphoma 1999; 34: 167–70.
  60. Thornton P.D., Matutes E., Bosanquet A.G. et al. High dose methylprednisolone can induce remissions in CLL patients with p53 abnormalities. Ann. Hematol. 2003; 82: 759–65.
  61. Castro J.E., Sandoval-Sus J.D., Bole J., Rassenti L., Kipps T.J. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2008; 22: 2048–53.
  62. Bowen D.A., Call T.G., Jenkins G.D. et al. Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features. Lymphoma 2007; 48: 2412–7.
  63. Pileckyte R., Jurgutis M., Valceckiene V. et al. Dose-dense high-dose methylprednisolone and rituximab in the treatment of relapsed or refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma 2011; 52: 1055–65.
  64. Pettitt A.R., Matutes E., Oscier D. Alemtuzumab in combination with high-dose methylprednisolone is a logical, feasible and highly active therapeutic regimen in chronic lymphocytic leukaemia patients with p53 defects. Leukemia 2006; 20: 1441–5.
  65. Stilgenbauer S., Cymbalista F., Leblond V. et al. Alemtuzumab Plus Oral Dexamethasone, Followed by Alemtuzumab Maintenance or Allogeneic Transplantation in Ultra High-Risk CLL: Interim Analysis of a Phase II Study of the GCLLSG and fcgcll/MW. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118: 2854.
  66. Castro J.E., Barajas-Gamboa J.S., Melo-Cardenas J. et al. Ofatumumab and high-dose methylprednisolone is an effective salvage treatment for heavily pretreated, unfit or refractory patients with chronic lymphocytic leukemia: Single institution experience. Blood 2010; 116(21):
  67. Badoux X.C., Keating M.J., Wang X. et al. Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011; 118(8): 2085–93.
  68. Tsimberidou A.M., Wierda W.G., Plunkett W. et al. Phase I-II study of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab combination therapy in patients with Richter’s syndrome or fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. 2008; 26(2): 196–203.
  69. Wierda W., O’Brien S., Wen S. et al. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2005; 18: 1–9.
  70. Bosch F., Ferrer A., Lopez-Guillermo A. et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukemia. J. Haematol. 2002; 119: 976–84.
  71. Elter T., Borchmann P., Schulz H. et al. Fludarabine in combination with alemtuzumab is effective and feasible in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II trial. J. Clin. 2005; 23(28): 7024–31.
  72. Tsimberidou A., Wierda W.G., Plunkett W. et al. Phase I-II study of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab combination therapy in patients with Richter’s syndrome of fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Clin. Oncol. 2008; 26: 196–203.
  73. Mauro F.R., Foa R., Meloni G. et al. Fludarabine, ara-C, novantrone and dexamethasone (FAND) in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients. Haematologica 2002; 87: 926–33.
  74. Ferrajoli A., Lee B.N., Schlette E.J. et al. Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 111(11): 5291–7.