Промежуточные результаты проспективного наблюдательного исследования: 2-летний опыт применения ибрутиниба при рецидивах и рефрактерном течении мантийноклеточной лимфомы в реальной клинической практике

В.И. Воробьев, В.А. Жеребцова, Е.И. Дубровин, Л.А. Быченкова, Ю.Б. Кочкарева, Л.А. Муха, В.Л. Иванова, Н.К. Хуажева, В.В. Птушкин

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Владимир Иванович Воробьев, канд. мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; e-mail: morela@mail.ru

Для цитирования: Воробьев В.И., Жеребцова В.А., Дубровин Е.И. и др. Промежуточные результаты проспективного наблюдательного исследования: 2-летний опыт применения ибрутиниба при рецидивах и рефрактерном течении мантийноклеточной лимфомы в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология 2019;12(2):165–72.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-165-172


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность и токсичность монотерапии ибрутинибом у больных с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ).

Материалы и методы. Ибрутиниб у данной категории пациентов применяется с апреля 2016 г. Критериями для назначения препарата служили возраст старше 18 лет и наличие подтвержденного диагноза ЛКМЗ с выявлением ядерной гиперэкспрессии циклина D1 или наличием транслокации t(11;14)(q13;q32). Тяжелый соматический статус, панцитопения, инфекционные осложнения (за исключением угрожающих жизни), бластоидный вариант, число линий предшествующей терапии не считались противопоказаниями для назначения ибрутиниба. Препарат использовался в дозе 560 мг внутрь 1 раз в сутки до прогрессирования или достижения неприемлемой токсичности.

Результаты. С 20 апреля 2016 г. по 6 апреля 2018 г. терапия ибрутинибом начата у 42 пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ЛКМЗ. Медиана возраста составила 69 лет (диапазон 40–81 год); мужчины — 64 %; ECOG > 2 баллов — 14 %; бластоидный вариант — 38 %; медиана числа предшествующих линий терапии — 2 (диапазон 1–11). Частота общего ответа составила 85 % (полная ремиссия 35 %); 57 % (24/42) пациентов продолжают лечение ибрутинибом с длительностью приема 4–667 дней. Медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) составила 365 дней (95%-й доверительный интервал 31–698 дней). Медиана общей выживаемости не достигнута. При бластоидном варианте медиана БСВ составила 92 дня, в альтернативной группе медиана не была достигнута и БСВ составила 76 % на 12 мес. (< 0,001). Переносимость ибрутиниба в большинстве случаев была удовлетворительной. Самыми распространенными осложнениями были миалгия и мышечные судороги (57 % наблюдений), диарея (46 %, III степени в 5 % случаев), геморрагические осложнения (63 %, все I–II степени тяжести), нарушения сердечного ритма (7 %). Инфекционные осложнения отмечены у 31 % больных. В 1 случае начало терапии ибрутинибом осложнилось нейтропенией IV степени. Относительная интенсивность дозы составила более 98 % (диапазон 91,6–100 %). Коррекция терапии ибрутинибом (уменьшение дозы или перерыв в приеме) из-за токсичности или планируемых оперативных вмешательств имела место у 10 (24 %) пациентов. Никому из принимавших ибрутиниб не потребовалось полностью прекратить лечение из-за осложнений.

Заключение. Полученные данные по применению ибрутиниба в реальной клинической практике сопоставимы с результатами международных многоцентровых исследований (PCYC-1104, SPARK и RAY). Благоприятный профиль токсичности и довольно высокая скорость противоопухолевого ответа позволяют назначать данный препарат при тяжелом соматическом статусе, низком уровне форменных элементов крови и даже при наличии инфекционных осложнений. В то же время ряд побочных эффектов, часть из которых проявляется только через 6 мес. терапии, делает необходимым постоянный врачебный мониторинг за пациентами, особенно при подготовке к любым оперативным вмешательствам.

Ключевые слова: лимфома из клеток мантийной зоны, ибрутиниб, рецидив, рефрактерное течение, таргетная терапия.

Получено: 4 ноября 2018 г.

Принято в печать: 11 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.

  2. Zhou Y, Wang H, Fang W, et al. Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between 1992 and 2004. Cancer. 2008;113(4):791–8. doi: 10.1002/cncr.23608.

  3. Smith A, Roman E, Appleton S, et al. Impact of novel therapies for mantle cell lymphoma in the real world setting: a report from the UK’s Haematological Malignancy Research Network (HMRN). Br J Haemotol. 2018;181(2):215–28. doi: 10.1111/bjh.15170.

  4. Leux C, Maynadie M, Troussard X, et al. Mantle cell lymphoma epidemiology: a population-based study in France. Ann Hematol. 2014;93(8):1327–33. doi: 10.1007/s00277-014-2049-5.

  5. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol. 2012;158(3):355–62. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x.

  6. Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma. Br J Haematol. 2010;150(2):200–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08228.x.

  7. Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol. 2012;156(3):346–53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08958.x.

  8. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(13):1250–60. doi: 10.1056/nejmoa1701769.

  9. Воробьев В.И., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г. и др. Мантийноклеточная лимфома: программное лечение первичных больных в возрасте до 65 лет. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):274–81.

    [Vorob’ev VI, Kravchenko SK, Gemdzhian EG, et al. Mantle cell lymphoma: program therapy for untreated patients under 65 years. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):274–81. (In Russ)]

  10. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. 2013;381(9873):1203–10. doi: 10.1016/s0140-6736(12)61763-2.

  11. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood. 2014;123(19):2944–52. doi: 10.1182/blood-2013-11-531327.

  12. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2012;367(6):520–31. doi: 10.1056/nejmoa1200920.

  13. Robak T, Huang H, Jin J, et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(10):944–53. doi: 10.1056/nejmoa1412096.

  14. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol, 2006;24(30):4867–74. doi: 10.1200/jco.2006.07.9665.

  15. Goy A, Sinha R, Williams ME, et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study. J Clin Oncol. 2013;31(29):3688–95. doi: 10.1200/jco.2013.49.2835.

  16. Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2016;387(10020):770–8. doi: 10.1016/s0140-6736(15)00667-4.

  17. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013,369(6):507–16. doi: 10.1056/nejmoa1306220.

  18. Davids SM, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I First-in-Human Study of Venetoclax in Patients with Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(8):826–33. doi: 10.1200/jco.2016.70.4320.

  19. Khan WN. Colonel Bruton’s kinase defined the molecular basis of X-linked agammaglobulinemia, the first primary immunodeficiency. J Immunol. 2012;188(7):2933–5. doi: 10.4049/jimmunol.1200490.

  20. Herrera AF, Jacobsen ED. Ibrutinib for the treatment of mantle cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2014;20(21):5365–71. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-14-0010.

  21. Honigberg LA, Smith AM, Sirisawad M, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(29):13075–80. doi: 10.1073/pnas.1004594107.

  22. Cinar M, Hamedani F, Mo Z, et al. Bruton tyrosine kinase is commonly over expressed in mantle cell lymphoma and its attenuation by Ibrutinib induces apoptosis. Leuk Res. 2013;37(10):1271–7. doi: 10.1016/j.leukres.2013.07.028.

  23. de Rooij MFM, Kuil A, Geest CR, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590–4. doi: 10.1182/blood-2011-11-390989.

  24. Ponader S, Chen S-S, Buggy JJ, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood. 2012;119(5):1182–9. doi: 10.1182/blood-2011-10-386417.

  25. Buggy JJ, Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy. Int Rev Immunol. 2012;31(2):119–32. doi: 10.3109/08830185.2012.664797.

  26. Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, et al. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood. 2011;117(23):6287–96. doi: 10.1182/blood-2011-01-328484.

  27. Cheng S, Ma J, Guo A, et al. BTK inhibition targets in vivo CLL proliferation through its effects on B-cell receptor signaling activity. Leukemia. 2014;28(3):649–57. doi: 10.1038/leu.2013.358.

  28. Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2013;31(1):88–94. doi: 10.1200/jco.2012.42.7906.

  29. Wang M, Rule S, Martin P, et al. Single-agent ibrutinib demonstrates safety and durability of response at 2 years follow-up in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated results of an international, multicenter, open-label phase 2 study. Blood. 2014;124(21):4453, abstract.

  30. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–68. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.

  31. Rule S, Dreyling M, Goy A, et al. Outcomes in 370 patients with mantle cell lymphoma treated with ibrutinib: a pooled analysis from three open-label studies. Br J Haematol. 2017;179(3):430–8. doi: 10.1111/bjh.14870.

  32. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013;369(6):507–16. doi: 10.1056/nejmoa1306220.

  33. Cheah CY, Chihara D, Romaguera JE, et al. Patients with mantle cell lymphoma failing ibrutinib are unlikely to respond to salvage chemotherapy and have poor outcomes. Ann Oncol. 2015;26(6):1175–9. doi: 10.1093/annonc/mdv111.

  34. Martin P, Maddocks K, Noto K, et al. Poor overall survival of patients with ibrutinib-resistant mantle cell lymphoma. Blood. 2014;124(21):3047, abstract.

  35. Balasubramanian S, Schaffer M, Deraedt W, et al. Mutational analysis of patients with primary resistance to single-agent ibrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL). Blood. 2014;124(21):78, abstract.

  36. Woyach JA, Furman RR, Liu T-M, et al. Resistance mechanisms for the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. N Engl J Med. 2014;370(24):2286–94. doi: 10.1056/nejmoa1400029.

  37. Sarkozy C, Traverse-Glehen A, Bachy E, et al. Comparative Effectiveness of Single-Agent Ibrutinib in the Ray Trial Versus Real-World Treatment in the Lyon-Sud Database in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. Blood. 2017;130: 2770, abstract.

Блинатумомаб в терапии острого лимфобластного лейкоза: Российское многоцентровое исследование

С.Н. Бондаренко1, Е.Н. Паровичникова2, А.А. Масчан3, О.Ю. Баранова4, Т.В. Шелехова5, В.А. Доронин6, В.Я. Мельниченко7, К.Д. Капланов8, О.С. Успенская9, А.Н. Соколов2, Н.В. Мякова3, И.С. Моисеев1, И.В. Маркова1, Е.И. Дарская1, А.Г. Смирнова1, Т.А. Быкова1, Б.И. Аюбова1, И.А. Самородова1, Е.В. Бабенко1, И.М. Бархатов1, Т.Л. Гиндина1, А.Д. Кулагин1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

3 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

4 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

5 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, ул. Большая Казачья, д. 112, Саратов, Российская Федерация, 410012

6 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 40 ДЗМ», ул. Касаткина, д. 7, Москва, Российская Федерация, 129301

7 ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова», Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

8 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

9 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45–49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Сергей Николаевич Бондаренко, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)338-62-72; e-mail: dr.sergeybondarenko@gmail.com

Для цитирования: Бондаренко С.Н., Паровичникова Е.Н., Масчан А.А. и др. Блинатумомаб в терапии острого лимфобластного лейкоза: Российское многоцентровое исследование. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):145–53.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-145-153


РЕФЕРАТ

Актуальность. Успехи в терапии рецидивов и рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (Р/Р ОЛЛ) в последние годы связаны с внедрением методов иммунотерапии, в т. ч. биспецифического активатора собственных T-клеток пациента блинатумомаба (Блинцито™, Амджен®) (БЦ).

Цель. Оценить эффективность и токсичность БЦ в лечении пациентов с Р/Р ОЛЛ и с персистенцией минимального опухолевого клона до и после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Материалы и методы. В исследование включено 66 больных В-ОЛЛ CD19+ в возрасте 18–72 лет, из них 23 (35 %) с определяемой минимальной остаточной болезнью (МОБ+) и 43 (65 %) с Р/Р ОЛЛ. У 18 (27 %) пациентов терапия БЦ проводилась после предшествующей аллоТГСК.

Результаты. В общей группе 2-летние общая (ОВ) и безрецидивная выживаемость (БРВ) пациентов, ответивших на терапию БЦ, составили 53 и 38 %. При Р/Р ОЛЛ полные ремиссии (ПР) достигнуты у 29 (67 %) пациентов, в т. ч. у 24 (83 %) с отрицательной МОБ. Частота ПР была выше в группе стандартного цитогенетического риска по сравнению с группой высокого риска — 73 и 59 % соответственно. При уровне бластных клеток в костном мозге менее или более 50 % частота ПР составила 85 и 61 % соответственно. Частота ПР при использовании БЦ после предшествующей аллоТГСК и без таковой оказалась 80 и 60 % соответственно. У пациентов с Р/Р ОЛЛ, ответивших на терапию БЦ, 2-летние ОВ и БРВ были 40 и 26 % соответственно, в группе МОБ+ ОЛЛ — 66 и 51 % соответственно. Частота рецидивов была меньше в группе с аллоТГСК, чем без таковой, — 21 vs 55 %. Нежелательные явления III–IV степени отмечались у 25 (38 %) пациентов. У 11 (16 %) больных потребовалось прервать введение БЦ, у 5 (7 %) — терапия была прекращена досрочно.

Заключение. Эффективность БЦ выше в группе МОБ+, а также у больных Р/Р ОЛЛ с меньшей опухолевой массой. Использование БЦ после аллоТГСК позволяет достичь ремиссии у большинства пациентов и может сочетаться с иммуноадоптивной терапией.

Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, таргетная терапия, блинатумомаб.

Получено: 22 августа 2018 г.

Принято в печать: 18 января 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Gokbuget N, Stanze D, Beck J, et al. Outcome of relapsed adult lymphoblastic leukemia depends on response to salvage chemotherapy, prognostic factors, and performance of stem cell transplantation. 2012;120(10):2032–41. doi: 10.1182/blood-2011-12-399287.

  2. Faderl S, O’Brien S, Pui C-H, et al. Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer. 2010;116(5):1165–76. doi: 10.1002/cncr.24862.

  3. Gokbuget N, Dombret H, Ribera J-M, et al. International reference analysis of outcomes in adults with B-precursor Ph-negative relapsed/refractor y acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016;101(12):1524–33. doi: 10.3324/haematol.2016.144311.

  4. Pavlu J, Labopin M, Zoellner AK, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Primary Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Cancer. 2017;123(11):1965–70. doi: 10.1002/cncr.30604.

  5. Bondarenko SN, Moiseev IS, Slesarchuk OA, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adults with acute lymphoblastic leukemia. Cellular Therapy and Transplantation. 2016;5(2):12–20. doi: 10.18620/1866-8836-2016-5-2-12-20.

  6. Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Троицкая В.В. и др. Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2016;88(7):15–24.

    [Parovichnikova EN, Sokolov AN, Troitskaya VV, et al. Acute Ph-negative lymphoblastic leukemias in adults: Risk factors in the use of the ALL-2009 protocol. Terapevticheskii arkhiv. 2016;88(7):15–24. (In Russ)]

  7. Swann JB, Smyth MJ. Immune surveillance of tumors. J Clin Invest. 2007;117(5):1137–46. doi: 10.1172/jci31405.

  8. Biagi E, Marin V, Attianese GM, et al. Chimeric T-cell receptors: new challenges for targeted immunotherapy in hematologic malignancies. Haematologica. 2007;92(3):381–8. doi: 10.3324/haematol.10873.

  9. Klinger M, Brandl C, Zugmaier G, et al. Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell–engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood. 2012;119(26):6226–33. doi: 10.1182/blood-2012-01-400515.

  10. Topp MS, Gokbuget N, Stein AS, et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(1):57–66. doi: 10.1016/s1470-2045(14)71170-2.

  11. Gokbuget N, Dombret H, Bonifacio M, et al. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2018;131(14):1522–31. doi: 10.1182/blood-2017-08-798322.

  12. Kantarjian H, Stein AS, Gokbuget N, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(9):836–47. doi: 10.1056/NEJMoa1609783.

  13. Zugmaier G, Gokbuget N, Klinger M, et al. Long-term survival and T-cell kinetics in relapsed/refractory ALL patients who achieved MRD response after blinatumomab treatment. Blood. 2015;126(24):2578–84. doi: 10.1182/blood-2015-06-649111.

Актуальные вопросы канцерогенеза

И.В. Высоцкая1, В.П. Летягин2, М.А. Шабанов2, В.Ю. Кирсанов1, Е.А. Ким1, Н.В. Левкина1

1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119991

2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Ирина Викторовна Высоцкая, д-р мед. наук, профессор, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119991; e-mail: vysotskaya.irina@mail.ru

Для цитирования: Высоцкая И.В., Летягин В.П., Шабанов М.А. и др. Актуальные вопросы канцерогенеза. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):101–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-101-106


РЕФЕРАТ

В обзоре приведены современные данные об основных патогенетических механизмах, обусловливающих неконтролируемый рост и метастазирование опухоли, развитие ее резистентности к традиционным методам терапии. Генетическая нестабильность клетки, связанная с накоплением мутаций в генах контроля клеточного роста и дифференцировки, является ключевым моментом опухолевой прогрессии. Понимание и детальное изучение процессов канцерогенеза лежит в основе создания новых противоопухолевых препаратов, что, в свою очередь, позволяет оптимизировать и индивидуализировать лечение пациентов с онкологическими заболеваниями.

Ключевые слова: канцерогенез, инициация, промоция, репарация, протоонкогены, гены-супрессоры, Ras, TP53, таргетная терапия.

Получено: 27 июня 2018 г.

Принято в печать: 20 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Лихтенштейн А.В., Шапот В.С. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы. Патологическая физиология. 1997;3:35–48.

    [Likhtenshtein AV, Shapot VS. Tumor growth: tissues, cells, molecules. Patologicheskaya fiziologiya. 1997;3:35–48. (In Russ)]

  2. Вельшер Л.З., Матякин Е.Г., Дудицкая Т.К., Поляков Б.И. Онкология: учебник для вузов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 512 с.

    [Vel’sher LZ, Matyakin EG, Duditskaya TK, Polyakov BI. Onkologiya: uchebnik dlya vuzov. (Oncology: textbook for universities.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 512 p. (In Russ)]

  3. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб.: МАПО, 2007. 211 с.

    [Imyanitov EN, Khanson KP. Molekulyarnaya onkologiya: klinicheskie aspekty. (Molecular oncology: clinical aspects.) Saint Petersburg: MAPO Publ.; 2007. 211 p. (In Russ)]

  4. Черезов А.Е. Общая теория рака: тканевый подход. М.: Изд-во МГУ, 1997. 252 с.

    [Cherezov AE. Obshchaya teoriya raka: tkanevyi podkhod. (General theory of cancer: tissue approach.) Moscow: MGU Publ.; 1997. 252 p. (In Russ)]

  5. Рукавишников А.И. Азбука рака. Волгоград: Изд-во ВГМУ, 360 с.

    [Rukavishnikov AI. Azbuka raka. (The ABCs of cancer.) Volgograd: VGMU Publ.; 2007. 360 p. (In Russ)]

  6. Лекции по общей патологической анатомии. Под ред. М.А. Пальцева. М., 2003. 254 с.

    [Pal’tsev MA, ed. Lektsii po obshchei patologicheskoi anatomii. (Lectures on general pathological anatomy.) Moscow; 20 254 p. (In Russ)]

  7. Ермоленко А.Е. Этиологическая классификация опухолей и механизмы канцерогенеза. Математическая морфология: электронная математика и медико-биологический журнал. 2012;1(2):24–34.

    [Ermolenko AE. The etiological classification of tumors and the mechanisms of carcinogenesis. Matematicheskaya morfologiya: Elektronnyi matematicheskii i mediko-biologicheskii zhurnal. 2012;1(2):24–34. (In Russ)]

  8. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: руководство в 2 томах. Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова. М.: Медицина, 1993.

    [Kraevskii, NA, Smol’yannikov AV, Sarkisov DS, Patologoanatomicheskaya diagnostika opukholei cheloveka: rukovodstvo v 2 tomakh (Pathology diagnostics of human tumors: guidelines in 2 volumes.) Moscow: Meditsina Publ.; 1993. (In Russ)]

  9. Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1971;68(4):820–3. doi: 10.1073/pnas.68.4.820.

  10. Гарькавцева Р.Ф., Гарькавцев И.В. Молекулярно-генетические аспекты злокачественных новообразований. Вестник РАМН. 1999;2:38–44.

    [Gar’kavtseva RF, Gar’kavtsev IV. Molecular genetic aspects of malignant neoplasms. Vestnik RAMN. 1999;2:38–44. (In Russ)]

  11. Negrini S, Gorgoulis VG, Halazonetis TD. Genomic instability – an evolving hallmark of cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010;11(3):220–8. doi: 1038/nrm2858.

  12. Павлов В.Н., Измайлов А.А., Викторова Т.В. и др. Генетические факторы риска развития рака мочевого пузыря. Экспериментальная и клиническая урология. 2010;2:25–31.

    [Pavlov VN, Izmailov AA, Viktorova TV, et al. Genetic risk factors in the development of bladder cancer. Eksperimental’naya i klinicheskaya urologiya. 2010;2:25–31. (In Russ)]

  13. Webb СР, Vande Woude GF. Genes that regulate metastases and angiogenesis. J Neurooncol. 2000;50(1–2):71–87.

  14. Новик А.А., Новик Т.А., Камилова А.А., Цыган В.Н. Генетика в клинической медицине. СПб.: ВМедА, 2001. 219 с.

    [Novik AA, Novik TA, Kamilova AA, Tsygan VN. Genetika v klinicheskoi meditsine. (Genetics in clinical medicine.) Saint Petersburg: VMedA Publ.; 2001. 219 p. (In Russ)]

  15. Аничков Н.М., Плотникова Н.А. О морфологии и классификации опухолеподобных и раковых поражений предстательной железы. Архив патологии. 2001;63(5):44–50.

    [Anichkov NM, Plotnikova NA. On the morphology and classification of prostate tumors and cancerous lesions. Arkhiv patologii. 2001;63(5):44–50. (In Russ)]

  16. Лихтенштейн А.В. Исследования рака: бег с препятствиями. Биохимия. 2014;79(5):493–500.

    [Likhtenshtein AV. Cancer research: a hurdle race. Biokhimiya. 2014;79(5):493–500. (In Russ)]

  17. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия. 2000;65(1):5–33.

    [Kopnin BP. Targets of oncogenes and tumor suppressors: the key to understanding basic mechanisms of carcinogenesis. 2000;65(1):5–33. (In Russ)]

  18. Рак предстательной железы. Под ред. Н.Е. Кушлинского, Ю.Н. Соловьева, М.Ф. Трапезниковой. М.: Изд-во РАМН, 2002. 432 c.

    [Kushlinskii NE, Solov’ev YuN, Trapeznikova MF, eds. Rak predstatel’noi zhelezy. (Prostate cancer.) Moscow: RAMN Publ.; 432 р. (In Russ)]

  19. Кушлинский Н.Е., Немцова М.В. Молекулярно-биологические характеристики злокачественных новообразований. Вестник РАМН. 2014;69(1–2):5–15. doi: 10.15690/vramn.v69i1-2.934.

    [Kushlinskii NE, Nemtsova MV. Molecular biological characteristics of cancer. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2014;69(1–2):5–15. doi: 10.15690/vramn.v69i1-2.934. (In Russ)]

  20. Зильбер Л.А. Специфические антигены опухолей. Успехи в изучении рака. М.: Изд-во иностранной литературы, 1960. С. 186–277.

    [Zil’ber LA. Spetsificheskie antigeny opukholei. Uspekhi v izuchenii raka. (Tumor-specific antigens. Advances in cancer research.) Moscow: Inostrannaya Literatura Publ.; рр. 186–277. (In Russ)]

  21. Aguirre-Ghiso JA. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy. Nat Rev Cancer. 2007;7(11):834–46. doi: 11038/nrc2256.

  22. Coghlin C, Murray GI. Current and emerging concepts in tumour metastasis. J Pathol. 2010;222(1):1–15. doi: 1002/path.2727.

  23. Egeblad M, Nakasone ES, Werb Z. Tumors as organs: complex tissues that interface with the entire organism. Dev Cell. 2010;18(6):884–901. doi: 1016/j.devcel.2010.05.012.

  24. Williams GM. Mechanisms of chemical carcinogenesis and application in human cancer risk assessment. Toxicology. 2001;166(1–2):3–10. doi:1016/s0300-483x(01)00442-5.

  25. Аничков Н.М. Биологические и клинико-морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей. Медицинский академический журнал. 2003;1:3–13.

    [Anichkov NM. Biological and morphological aspects of the doctrine of metastasis of malignant tumors. Meditsinskii akademicheskii zhurnal. 2003;1:3–13. (In Russ)]

  26. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб.: Изд-во СПбГУ, 1999. 419 с.

    [Khudolei VV. Kantserogeny: kharakteristiki, zakonomernosti, mekhanizmy deistviya. (Carcinogens: characteristics, patterns, mechanisms of action.) Saint Petersburg: SPbGU Publ.; 1999. 419 p. (In Russ)]

  27. Aльтштейн А.Д. Вирусный канцерогенез и роль вирусов в возникновении опухолей человека. В кн.: Канцерогенез. Под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Медицина, 2004. С. 251–74.

    [Al’tshtein AD. Viral carcinogenesis and the role of viruses in the occurrence of human tumors. In: Zaridze DG, ed. Kantserogenez. (Carcinogenesis.) Moscow: Meditsina Publ.; 2004. рр. 251–74. (In Russ)]

  28. Киселев Ф.Л. Онкогенный потенциал вирусов и механизмы его проявления. В кн.: Канцерогенез. Под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Медицина. С. 274–87.

    [Kiselev FL. Oncogenic potential of viruses and mechanisms of its manifestation. In: Zaridze DG, ed. Kantserogenez. (Carcinogenesis.) Moscow: Meditsina Publ.; 2004. рр. 274–87. (In Russ)]

  29. Hausen H. Infections causing human cancers. New York: Wiley-VCH, Weinheim; 2006. 517 p.

  30. Fernandez AF, Rosales C, Lopez-Nieva P. et al. The dynamic DNA methylomes of double-stranded DNA viruses associated with human cancer. Genome Res. 2009;19(3):438–51. doi: 1101/gr.083550.108.

  31. Fernandez A, Esteller M. Viral epigenomes in human tumorigenesis. Oncogene. 2010;29(10):1405–20. doi: 1038/onc.2009.517.

  32. Junttila MR, Evan GL. p53 – a Jack of all trades but master of none. Nat Rev Cancer. 2009;9(11);821–9. doi: 1038/nrc2728.

  33. Bertram JS. The molecular biology of cancer. Mol Aspects Med. 2001;21(6):167–223. doi: 10.1016/s0098-2997(00)00007-8.

  34. Плешкан В.В., Алексеенко И.В., Зиновьева М.В. и др. Промоторы со специфической активностью в раковых клетках при генной терапии меланомы. Acta Naturae. 2011;3(2):14–23.

    [Pleshkan VV, Alekseenko IV, Zinov’eva MV. Promoters with cancer cell-specific activity for melanoma gene therapy. Acta Naturae. 2011;3(2):14–23. (In Russ)]

  35. Burdall SE, Hanby AM, Lansdown MR, Speirs V. Breast cancer cell lines: friend or foe? Breast Cancer Res. 2003;5(2):89–95. doi: 10.1186/bcr577.

  36. Ковалева О.В., Назарова О.Р., Матвеев В.Б., Грачев А.Н. Молекулярные особенности почечно-клеточного рака: ранняя диагностика и перспективы терапии. Успехи молекулярной онкологии. 2014;1(2):36–43.

    [Kovaleva OV, Nazarova OR, Matveev VB, Grachev AN. Molecular features of renal cell carcinoma: early diagnosis and perspectives for therapy. Uspekhi molekulyarnoi onkologii. 2014;1(2):36–43. (In Russ)]

  37. Berger AH, Knudson AG, Pandolfi PP. A continuum model for tumour suppression. 2011;476(7359):163–9. doi: 10.1038/nature10275.

  38. Jones RG, Thompson CB. Tumor suppressors and cell metabolism: a recipe for cancer growth. Genes Dev. 2009;23(5):537–48. doi: 1101/gad.1756509.

  39. Berdasco M, Esteller M. Aberrant epigenetic landscape in cancer: how cellular identity goes awry. Dev Cell. 2010;19(5):698–711. doi: 1016/j.devcel.2010.10.005.

  40. Артамонова Е.В., Огнерубов Н.А., Тупицын Н.Н., Летягин В.П. Рак молочной железы: иммунологические факторы прогноза. Воронеж: Изд-во ВГУ, 2005. 240 с.

    [Artamonova EV, Ognerubov NA, Tupitsyn NN, Letyagin VP. Rak molochnoi zhelezy: immunologicheskie faktory prognoza. (Breast cancer: immunological prognostic) Voronezh: VGU Publ.; 2005. 240 p. (In Russ)]

  41. Артамонова Е.В. Иммунологическая микрогетерогенность РМЖ: Дис.… канд. мед. наук. М., 1992.

    [Artamonova EV. Immunologicheskaya mikrogeterogennost’ raka molochnoi zhelezy. (Immunological microheterogeneity of breast cancer.) [dissertation] Moscow; 1992. (In Russ)]

  42. Тешелова В.Т. Канцерогенез и активация периферических лимфоцитов. Успехи современной биологии. 2003;123(5):495–505.

    [Teshelova VT. Carcinogenesis and activation of peripheral lymphocytes. Uspekhi sovremennoi biologii. 2003;123(5):495–505. (In Russ)]

  43. Bindea G, Mlecnik B, Fridman WH. Natural immunity to cancer in humans. Curr Opin Immunol. 2010;22(2):215–22. doi: 1016/j.coi.2010.02.006.

  44. Grivennikov S, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation and cancer. Cell. 2010;140(6):883–99. doi: 1016/j.cell.2010.01.025.

  45. Mougiakakos D, Choudhury A, Lladser A, et al. Regulatory T cells in cancer. Adv Cancer Res. 2010;107:57–117. doi: 1016/S0065-230X(10)07003-X.

  46. Brabletz T, Jung A, Spaderna S, et al. Migrating cancer stem cells – an integrated concept of malignant tumour progression. Nat Rev Cancer. 2005;5(9):744–9. doi: 1038/nrc1694.

  47. Gupta PB, Chaffer CL, Weinberg RA. Cancer stem cells: mirage or reality? Nat Med. 2009;15(9):1010–2. doi: 1038/nm0909-1010.

  48. Semenza GL. Tumor metabolism: cancer cells give and take lactate. J Clin Invest. 2008;118(12):3835–7. doi: 1172/JCI37373.

  49. Sleeman JP. The metastatic niche and stromal progression. Cancer Metast Rev. 2012;31(3–4):429–40. doi: 1007/s10555-012-9373-9.

  50. Straus DC, Thomas JM. Transmission of donor melanoma by organ transplantation. Lancet Oncol. 2010;11(8):790–6. doi: 1016/S1470-2045(10)70024-3.

  51. Gazdar AF, Girard L, Lockwood WW, et al. Lung cancer cell lines as tools for biomedical discovery and research. J Natl Cancer Inst. 2010;102(17):1310–21. doi: 1093/jnci/djq279.

Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом

В.А. Шуваев1, О.Ю. Виноградова2,3,4, И.С. Мартынкевич1, Н.В. Новицкая2, М.С. Фоминых1, С.Н. Царева2, Д.И. Шихбабаева2, М.М. Панкрашкина2,3, М.В. Черников2, Н.Н. Шаркунов2, И.И. Зотова1, В.Ю. Удальева1, Е.В. Мотыко1, С.В. Волошин1,5,6

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

3 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

4 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

5 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

6 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

Для переписки: Ольга Юрьевна Виноградова, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Moсква, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(495)945-97-61; e-mail: olgavinz@mail.ru.

Для цитирования: Шуваев В.А., Виноградова О.Ю., Мартынкевич И.С. и др. Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):288–94.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-288-294


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить собственный опыт использования бозутиниба у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) при непереносимости и резистентности к другим ингибиторам тирозинкиназ (ИТК), а также сравнить полученные результаты с данными клинических исследований.

Материалы и методы. Для анализа использовались амбулаторные карты 51 больного (25 мужчин и 26 женщин; возраст 28–86 лет, медиана 56 лет) с диагнозом ХМЛ. Фаза заболевания к началу терапии бозутинибом: хроническая — у 37 пациентов, акселерации — у 8, бластный криз — у 6. Бозутиниб назначался в следующих линиях терапии ИТК: вторая — у 10 пациентов, третья — у 18, четвертая — у 23. Причины перехода на бозутиниб: непереносимость предыдущего ИТК — у 21 пациента, резистентность к предыдущему ИТК — у 30.

Результаты. Медиана продолжительности терапии бозутинибом составила 6 мес. (диапазон 1–50 мес.). Профиль токсичности и переносимость бозутиниба в обычной клинической практике соответствовали данным клинических исследований. Лечение было прекращено по причине нежелательных явлений только у 5 (10 %) больных. Частота ответов во всей группе больных составила: полный гематологический — 88 %, при этом у 76 % пациентов он сохранялся; полный цитогенетический (ПЦО) — 39 %, в 37 % случаев — стойкий; большой молекулярный (БМО) — 31 %, у 25 % пациентов он сохранялся при последнем обследовании. Наблюдавшаяся в реальной клинической практике эффективность бозутиниба была немного выше по сравнению с результатами клинических исследований. Факторами, обусловившими разную эффективность терапии бозутинибом, были фаза заболевания, причина отмены предыдущего ИТК, линия терапии, а также наличие мутаций BCRABL и их вид. Терапия продолжена у 22 (43 %) больных, большинство из них достигли стойкого оптимального ответа (ПЦО и БМО).

Заключение. Бозутиниб служит целесообразной альтернативой другим ИТК, имеет свои особенности механизма действия и спектр побочных явлений. Использование бозутиниба в рамках рутинной клинической практики показало его эффективность и безопасность, что позволяет рекомендовать его применение в отечественной гематологии.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, бозутиниб, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, клиническая практика.

Получено: 9 мая 2018 г.

Принято в печать: 10 августа 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017;31(11):2398–406. doi: 10.1038/leu.2017.253.

  2. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood. 2009;114(22):1126.

  3. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS, et al. Chronic Myeloid Leukemia: Long-Term Experience of Target Therapy. Clinical oncohematology. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60. (In Russ)]

  4. Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в ранней и поздней хронической фазе. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):368.

    [Shukhov OA, Turkina AG, Chelysheva EYu, et al. Long-Term Results of Tyrosine Kinase Inhibitors Treatment in Chronic Myeloid Leukemia Patients in Early and Late Chronic Phase. Clinical oncohematology. 2016;9(3):368, abstract. (In Russ)]

  5. Steegmann JL, Michallet M, Morra E, et al. Imatinib use in chronic phase CML in clinical practice: the UNIC study. J Clin Oncol. 2008;26(15 Suppl):7077. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.7077.

  6. Michallet M, Tulliez M, Corm S, et al. Management of chronic myeloid leukaemia in clinical practice in France: results of the French subset of patients from the UNIC study. Curr Med Res Opin. 2010;26(2):307–17. doi: 10.1185/03007990903479299.

  7. Goldberg SL, Cortes JE, Gambacorti‐Passerini C, et al. First‐line treatment selection and early monitoring patterns in chronic phase‐chronic myeloid leukemia in routine clinical practice: SIMPLICITY. Am J Hematol. 2017;92(11):1214–23. doi: 10.1002/ajh.24887.

  8. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  9. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42.

    [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Long-term results of survival rates of patients in late chronic phase of Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]

  10. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.

    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]

  11. Branford S, Lawrence R, Grigg A, et al. Long Term Follow up of Patients with CML in Chronic Phase Treated with First-Line Imatinib Suggests That Earlier Achievement of a Major Molecular Response Leads to Greater Stability of Response. Blood. 2008;112(11):2113.

  12. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011;118(3):686–92. doi: 10.1182/blood-2010-12-319038.

  13. Kantarjian H, Cortes JE. Complete Cytogenetic Response, Not Deep Molecular Response, Is Associated With Survival in Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2014;32(27):3077. doi: 10.1200/jco.2014.56.0904.

  14. Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood. 2010;116(19):3758–65. doi: 10.1182/blood-2010-03-273979.

  15. Smith AG, Painter D, Howell DA, et al. Determinants of survival in patients with chronic myeloid leukaemia treated in the new era of oral therapy: findings from a UK population-based patient cohort. BMJ Open. 2014;4(1):e004266. doi: 10.1136/bmjopen-2013-004266.

  16. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гематологии. 2011;7(1):43.

    [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience of chronic myeloid leukemia treatment in Saint Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]

  17. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  18. NCCN Guidelines. Chronic Myelogenous Leukemia Version 4.2018. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. (accessed 10.05.2018).

  19. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007;109(6):2303–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-047266.

  20. Mauro MJ, Baccarani M, Cervantes F, et al. Dasatinib 2-year efficacy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) with resistance or intolerance to imatinib (START-C). J Clin Oncol. 2008;26(15 Suppl):1. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.7009.

  21. Nicolini FE, Turkina A, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.

  22. Tefferi A, Letendre L. Nilotinib treatment-associated peripheral artery disease and sudden death: Yet another reason to stick to imatinib as front-line therapy for chronic myelogenous leukemia. Am J Hematol. 2011;86(7):610–1. doi: 10.1002/ajh.22051.

  23. Valent P, Hadzijusufovic E, Schernthaner G-H, et al. Vascular safety issues in CML patients treated with BCR/ABL1 kinase inhibitors. Blood. 2014;125(6):901–6. doi: 10.1182/blood-2014-09-594432.

  24. Quintas-Cardama A, Han X, Kantarjian H, et al. Tyrosine kinase inhibitor–induced platelet dysfunction in patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2009;114(2):261–3. doi: 10.1182/blood-2008-09-180604.

  25. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/jco.2007.12.0329.

  26. Krauth M-T, Herndlhofer S, Schmook M-T, et al. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011;96(1):163–6. doi: 10.3324/haematol.2010.030494.

  27. Cortes JE, Kantarjian HM, Brummendorf TH, et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome–positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood. 2011;118(17):4567–76. doi: 10.1182/blood-2011-05-355594.

  28. Puttini M, Coluccia AML, Boschelli F, et al. In vitro and In vivo Activity of SKI-606, a Novel Src-Abl Inhibitor, against Imatinib-Resistant Bcr-Abl+ Neoplastic Cells. Cancer Res. 2006;66(23):11314–22. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1199.

  29. Redaelli S, Piazza R, Rostagno R, et al. Activity of Bosutinib, Dasatinib, and Nilotinib Against 18 Imatinib-Resistant BCR/ABL Mutants. J Clin Oncol. 2009;27(3):469–71. doi: 10.1200/jco.2008.19.8853.

  30. Khoury HJ, Cortes JE, Kantarjian HM, et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood. 2012;119(15):3403–12. doi: 10.1182/blood-2011-11-390120.

  31. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. J Clin Oncol. 2017;36(3):231–7. doi: 10.1200/jco.2017.74.7162.

  32. Бозулиф® (инструкция по медицинскому применению). Pfizer, США. Доступно по: https://www.24farm.ru/preparats/bozulif_pfizer/. Ссылка активна на 30.05.2018.

    [Bosulif® (package insert). Pfizer, USA. Available from: https://www.24farm.ru/preparats/bozulif_pfizer/. (accessed 30.05.2018) (In Russ)]

  33. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE). Available from: https://www.eortc.be/services/doc/ctc/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf. (accessed 29.04.2018).

Резистентность хронического миелолейкоза к ингибиторам тирозинкиназ: 10 лет изучения профиля мутаций гена BCR-ABL в России (2006–2016 гг.)

В.В. Тихонова1,2, М.А. Исаков3, В.А. Мисюрин1, Ю.П. Финашутина1,2, Л.А. Кесаева1,2, Н.А. Лыжко1, И.Н. Солдатова2, Н.Н. Касаткина1, Е.Н. Мисюрина4, А.В. Мисюрин1,2

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 OOO «ГеноТехнология», ул. Профсоюзная, д. 104, Москва, Российская Федерация, 117485

3 ЗАО «Астон Консалтинг», ул. Шаболовка, д. 31г, Москва, Российская Федерация, 115162

4 ГКБ № 52, ул. Пехотная, д. 3, Москва, Российская Федерация, 123182

Для переписки: Вера Вячеславовна Тихонова, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(967)008-02-84; e-mail: brilfor@mail.ru

Для цитирования: Тихонова В.В., Исаков М.А., Мисюрин В.А. и др. Резистентность хронического миелолейкоза к ингибиторам тирозинкиназ: 10 лет изучения профиля мутаций гена BCR-ABL в России (2006–2016 гг.). Клиническая онкогематология. 2018;11(3):227–33.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-227-233


РЕФЕРАТ

Актуальность. Мутации киназного домена гена BCR-ABL — наиболее частая причина резистентности к ингибиторам тирозинкиназ.

Цель. Представить данные о прогностической значимости динамики мутаций гена BCR-ABL у российских пациентов за последние 10 лет.

Материалы и методы. В исследование включено 1885 больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназ, обследовавшихся в период с 2006 по 2016 г. Точечные мутации гена BCR-ABL в образцах мРНК анализировали с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. У 1257 больных ХМЛ с признаками резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ уровень экспрессии BCR-ABL был > 1 %. Мутации BCRABL обнаружены у 31,8 % из них. Общее количество обнаруженных мутаций составило 467 (70 видов мутаций). Общее число больных с устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназ, связанной с мутациями, снижалось от 36,6 (2006–2008 гг.) до 24,95 % (2013–2016 гг.) со значительным падением (до 23,12 %) в 2014 г. Частота выявления иматиниб-резистентных мутаций и мутации F359V постепенно снизилась в период с 2010–2011 по 2014–2015 гг. Уровень F317L, обусловливающий резистентность к дазатинибу, в 2015 г. значительно вырос. Частота T315I максимально возрастала к 2014 г. и затем постепенно снижалась. Частота устойчивости, связанной с мутациями, зависит от региона РФ.

Заключение. Выявление закономерностей возникновения мутаций у пациентов с ХМЛ может иметь важное значение для долговременного прогноза развития устойчивости и более успешного планирования терапии.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, мутации киназного домена BCR-ABL, таргетная терапия, резистентность.

Получено: 22 января 2018 г.

Принято в печать: 16 апреля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2006;12(24):7374–9. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-06-1516.
  2. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041–51. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.
  3. Soverini S, Rosti G, Iacobucci I, et al. Choosing the best second-line tyrosine kinase inhibitor in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients harboring Bcr-Abl kinase domain mutations: how reliable is the IC50? Oncologist. 2011;16(6):868–76. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0388.
  4. Овсянникова Е.Г., Капланов К.Д., Клиточенко Т.Ю. и др. Мутационный статус резистентных к иматинибу больных хроническим миелолейкозом. Онкогематология. 2012;4:16–24.[Ovsyannikova EG, Kaplanov KD, Klitochenko TYu, et al. Mutation status of chronic myeloid leukemia patients with imatinib resistance. Onkogematologiya. 2012;4:16–24. (In Russ)]
  5. Patkar N, Ghodke K, Joshi S, et al. Characteristics of BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia from India: not just missense mutations but insertions and deletions are also associated with TKI resistance. Leuk Lymphoma. 2016;57(11):2653–60. doi: 10.3109/10428194.2016.1157868.
  6. Elnahass YH, Mahmoud HK, Ali FT, et al. Abl Kinase Domain Mutations in Imatinib-treated Egyptian Patients with Chronic Myeloid Leukemia. J Leuk. 2013;1(1):106. doi: 10.4172/2329-6917.1000106.
  7. Awidi A, Ababneh N, Magablah A, et al. ABL Kinase Domain Mutations in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Jordan. Genet Test Mol Biomark. 2012;16(11):1317–21. doi: 10.1089/gtmb.2012.0147.
  8. Elias MH, Baba AA, Husin A, et al. Contribution of BCR-ABL kinase domain mutations to imatinib mesylate resistance in Philadelphia chromosome positive Malaysian chronic myeloid leukemia patients. Hematol Rep. 2012;4(4):e23. doi: 10.4081/hr.2012.e23.
  9. Vaidya S, Vundinti BR, Shanmukhaiah C, et al. Evolution of BCR/ABL Gene Mutation in CML Is Time Dependent and Dependent on the Pressure Exerted by Tyrosine Kinase Inhibitor. PLoS One. 2015;10(1):e0114828. doi: 10.1371/journal.pone.0114828.
  10. Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В., Туркина А.Г. Мутации киназного домена гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):13–21.[Chelysheva EYu, Shukhov OA, Lazareva OV, Turkina AG. Kinase domain mutations of BCR-ABL gene in patients with chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):13–21. (In Russ)]
  11. Kimura S, Ando T, Kojima K. BCR-ABL Point Mutations and TKI Treatment in CML Patients. J Hematol Transfus. 2014;2(3):1022.
  12. Soverini S, de Benedittis C, Mancini M, Martinelli G. Mutations in the BCR-ABL1 Kinase Domain and Elsewhere in Chronic Myeloid Leukemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15(Suppl):S120–8. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.035.
  13. Soverini S, De Benedittis C, Papayannidis C, et al. Drug resistance and BCR-ABL kinase domain mutations in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia from the imatinib to the second-generation tyrosine kinase inhibitor era: The main changes are in the type of mutations, but not in the frequency of mutation involvement. 2014;120(7):1002–9. doi: 10.1002/cncr.28522.
  14. Мисюрин А.В., Мисюрина Е.Н., Тихонова В.В. и др. Частота встречаемости мутаций киназного домена гена BCR-ABL у больных хроническим миелолейкозом, резистентных к терапии иматинибом. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(4):102–9. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109.[Misyurin AV, Misyurina EN, Tikhonova VV, et al. BCR-ABL gene kinase domain mutation frequency in imatinib resistant chronic myeloid leukemia patients. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2016;15(4):102–9. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109. (In Russ)]
  15. Hughes TP, Saglio G, Quintas-Cardama A, et al. BCR-ABL1 mutation development during first-line treatment with dasatinib or imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase. Leukemia. 2015;29(9):1832–8. doi: 10.1038/leu.2015.168.
  16. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Фоминых М.С. Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2014;7(3):311–6.[Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Fominykh MS. Imatinib Generics: Myths and Reality (Literature Review and Our Experience). Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):311–6. (In Russ)]
  17. Валиев Т.Т., Левашов А.С., Сенжапова Э.Р. Таргетные препараты в детской онкологии. Онкопедиатрия. 2016;3(1):8–15. doi: 10.15690/onco.v3i1.1524.[Valiev TT, Levashov AS, Senzhapova ER. Targeted Drugs in Pediatric Oncology. Onkopediatriya. 2016;3(1):8–15. doi: 10.15690/onco.v3i1.1524. (In Russ)]

Брентуксимаб ведотин в терапии рецидивов и рефрактерной лимфомы Ходжкина: опыт применения в Краснодарском крае

О.Д. Сердюк, Д.А. Яскульский

ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040

Для переписки: Ольга Дмитриевна Сердюк, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040; тел.: +7(918)441-08-33; e-mail: 7-18@mail.ru

Для цитирования: Сердюк О.Д., Яскульский Д.А. Брентуксимаб ведотин в терапии рецидивов и рефрактерной лимфомы Ходжкина: опыт применения в Краснодарском крае. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):50–3.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-50-53


РЕФЕРАТ

Проблема терапии рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина (ЛХ) остается актуальной. Заболеваемость ЛХ в Краснодарском крае увеличивается. Несмотря на успехи лечения ЛХ, в целом число больных с рецидивами остается достаточно высоким. Стандартная терапия второй линии позволяет достичь контроля над заболеванием только у половины пациентов с рецидивами ЛХ. Однако при рецидивах после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) до недавнего времени не было дополнительных лечебных опций. Ограничивались сдерживающими курсами полихимиотерапии. Применение конъюгата моноклонального антитела к CD30 и цитотоксического препарата позволяет контролировать болезнь у пациентов с рецидивами после высокодозной химиотерапии с последующей аутоТГСК. В настоящей статье представлены сведения о фармакологии брентуксимаба ведотина, механизме его противоопухолевого действия, а также описано собственное клиническое наблюдение по применению препарата после аутоТГСК у пациентки с ЛХ.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, брентуксимаб ведотин, таргетная терапия, рецидив.

Получено: 25 ноября 2017 г.

Принято в печать: 8 января 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016. С. 9, 22. [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines in diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. pp. 9, 22. (In Russ)]
  2. Злокачественные новообразования в России в 2013 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Стравинского, Г.В. Петровой. М., 2017. С. 113, 212. [Kaprina AD, Stravinskii VV, Petrova GV, eds. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2013 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignant Tumors in Russia 2013 (Morbidity and Mortality.) Moscow; 2015. pp. 113, 212. (In Russ)]
  3. Казанцева М.В., Тесленко Л.Г., Бондарева И.С. и др. Злокачественные новообразования в Краснодарском крае (2010–2014 годы). Состояние онкологической помощи населению. Краснодар, 2015. С. 262. [Kazantseva MV, Teslenko LG, Bondareva IS, et al. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Krasnodarskom krae (2010–2014 gody). Sostoyanie onkologicheskoi pomoshchi naseleniyu. (Malignant tumors in the Krasnodar region (2010–2014). The state of cancer care.) Krasnodar; 2015. pp. 262. (In Russ)]
  4. Ferrero S, Drandi D, Mantoan B, et al. Minimal residual disease detection in lymphoma and multiple myeloma: impact on therapeutic paradigms. Hematol Oncol. 2011;29(4):167–76. doi: 10.1002/hon.989.
  5. Демина Е.А. Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):398–405. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405. [Demina EA. Brentuximab Vedotin: New Possibilities for Treatment of Relapses and Refractory Hodgkin’s Lymphomas. Clinical oncohematology. 2016;9(4):398–405. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405. (In Russ)]
  6. Katz J, Janik JA, Yones A. Brentuximab vedotin (SGN-35). Clin Cancer Res. 2011;17(20):6428–36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0488.
  7. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2016;128(12):1562–6. doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.
  8. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183–9. doi: 10.1200/jco.2011.38.0410.
  9. Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125(8):1236–43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801.

Таргетная терапия миелофиброза

О.Ю. Виноградова1,3,4, В.А. Шуваев2, И.С. Мартынкевич2, М.М. Панкрашкина1,3, М.С. Фоминых2, Е.В. Ефремова2, К.Ю. Крутикова2, Л.Б. Полушкина2, Н.Н. Шаркунов1, С.В. Волошин2, А.В. Чечеткин2

1ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

2ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

3ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

4ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Ольга Юрьевна Виноградова, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Moсква, Российская Федерация, 125284; тел.: 9(495)945-97-61; e-mail: olgavinz@mail.ru

Для цитирования: Виноградова О.Ю., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Таргетная терапия миелофиброза. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):471–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-471-478


РЕФЕРАТ

Актуальность. Миелофиброз (первичный, посттромбоцитемический, постполицитемический) представляет собой наиболее сложную и актуальную проблему среди всех Ph-негативных миелопролиферативных новообразований. В настоящей работе обобщен собственный опыт использования новых препаратов — ингибиторов Янус-киназ в рутинной гематологической практике, а также проведено сравнение полученных данных с результатами клинических исследований.

Цель. Оценить результаты использования руксолитиниба у больных миелофиброзом.

Материалы и методы. В исследование включено 48 пациентов (мужчин — 21, женщин — 27) с гистологически подтвержденным диагнозом миелофиброза (первичного — 36, постполицитемического — 10, посттромбоцитемического — 2) в хронической фазе. Все пациенты получали руксолитиниб. Медиана возраста к началу терапии руксолитинибом составила 60 лет (диапазон 35–79 лет). Массивная спленомегалия (≥ 10 см из-под реберной дуги) отмечалась у 34 (71 %) из 48 пациентов. Стартовая доза руксолитиниба определялась по уровню тромбоцитов. Эффективность лечения оценивалась в соответствии с критериями ELN 2013 г.

Результаты. Медиана продолжительности терапии составила 18 мес. (диапазон 1–50 мес.). Симптомы опухолевой интоксикации купированы у 33 (89 %) из 37 больных. Уменьшение селезенки отмечено у 64 % больных. В 33 % случаев размеры селезенки оставались стабильными, увеличение органа отмечено только у 3 % пациентов. У подавляющего числа больных уровень гемоглобина был стабильным на всем протяжении лечения. Из 14 больных с гемотрансфузионной зависимостью 3 через 3 мес. терапии не нуждались в переливаниях компонентов крови. У пациентов с исходно высоким уровнем тромбоцитов их средний показатель приближался к нормальным значениям уже к концу 1-го месяца лечения руксолитинибом. Медиана аллельной нагрузки мутации JAK2V617F к началу приема руксолитиниба составляла 56,5 % (n = 20; 22,5–126,1 %), через 6 мес. лечения — 62,3 % (n = 11; 25,4–79,7 %), через 12 мес. — 47,4 % (n = 12; 14,2–102,2 %). Ко времени проведения анализа 42 (88 %) из 48 пациентов продолжают лечение руксолитинибом. Смерть наступила у 4 пациентов. Общая 1- (92 %) и 2-летняя (87 %) выживаемость соответствует данным клинических исследований COMFORT-I, COMFORT-II, JUMP.

Заключение. Руксолитиниб эффективен при миелофиброзе. Наиболее выраженный и быстрый эффект руксолитиниба проявляется сокращением размеров селезенки и уменьшением симптомов опухолевой интоксикации. Переносимость руксолитиниба удовлетворительная у подавляющего большинства больных. По нашим данным, руксолитиниб оказывает небольшое влияние на уровень аллельной нагрузки мутации JAK2V617F. Показатели общей выживаемости в группе больных миелофиброзом, получавших руксолитиниб в рамках обычной клинической практики, сходны с результатами клинических исследований.

Ключевые слова: первичный миелофиброз, постполицитемический миелофиброз, посттромбоцитемический миелофиброз, JAK2V617F, руксолитиниб, клиническая практика, таргетная терапия.

Получено: 11 февраля 2017 г.

Принято в печать: 22 мая 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Littera, 2016. 304 с.[Abdulkadyrov KM, Shuvayev VA, Martynkevich IS. Mieloproliferativnye novoobrazovaniya. (Myeloproliferative Neoplasms.) Moscow: Littera Publ.; 2016. 304 p. (In Russ)]
  2. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Первичный миелофиброз: собственный опыт и новое в диагностике и лечении. Онкогематология. 2015;10(2):25–35. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36.[Abdulkadyrov KM, Shuvayev VA, Martynkevich IS. Primary myelofibrosis: own experience and news from diagnostic and treatment. Oncohematology. 2015;10(2):25–35. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36. (In Russ)]
  3. Shuvaev V, Martynkevich I, Abdulkadyrova A, et al. Ph-Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms–Population Analysis, a Single Center 10-years’ Experience. Blood (56th ASH Annual Meeting Abstracts). 2014;124(21): Abstract 5556.
  4. Shuvaev V, Udaleva V, Golovchenko R, et al. Primary myelofibrosis–a survey based on the 20-years’ experience of a single center. Haematologica. 2013;98(Suppl 1):624.
  5. Cervantes F, Passamonti F, Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR/ABL-negative myeloproliferative disorders. Leukemia. 2008;22(5):905–14. doi: 10.1038/leu.2008.72.
  6. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза. Вестник гематологии. 2013;9(3):44–78.[Abdulkadyrov KM, Shuvayev VA, Martynkevich IS. Diagnostic criteria and current methods of primary myelofibrosis treatment. Vestnik gematologii. 2013;9(3):44–78. (In Russ)]
  7. Gupta V, Hari P, Hoffman R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis in the era of JAK inhibitors. Blood. 2012;120(7):1367–79. doi: 10.1182/blood-2012-05-399048.
  8. Vannucchi AM, Kantarjian HM, Kiladjian J-J, et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica. 2015;100(9):1139–45. doi: 10.3324/haematol.2014.119545.
  9. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2008;113(13):2895–901. doi: 10.1182/blood-2008-07-170449.
  10. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2009;115(9):1703–8. doi: 10.1182/blood-2009-09-245837.
  11. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information from Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/jco.2010.32.2446.
  12. Vannucchi AM, Rotunno G, Pascutto C, Pardanani A. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for Primary Myelofibrosis: An AGIMM & IWG-MRT Project. (56th ASH Annual Meeting and Exposition, San-Francisco, December 6–9, 2014) Blood. 2014;2014:P405.
  13. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013;122(8):1395. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098.
  14. Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia. 2016;30(8):1701–7. doi: 10.1038/leu.2016.148.
  15. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol. 2017;10(1):55. doi: 10.1186/s13045-017-0417-z.
  16. Al-Ali HK, Griesshammer M, le Coutre P, et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. Haematologica. 2016;101(9):1065–73. doi: 10.3324/haematol.2016.143677.

Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии

К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич, М.С. Фоминых, Н.А. Потихонова, И.И. Зотова, В.Ю. Удальева, Р.А. Головченко, Н.В. Шахворостова, Д.И. Шихбабаева, М.Н. Зенина, С.А. Тиранова, С.А. Кудряшова, Л.С. Мартыненко, М.П. Иванова, Н.Ю. Цыбакова, Е.В. Петрова, Л.Б. Полушкина, Е.В. Клеина

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Василий Анатольевич Шуваев, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)636-54-72; e-mail: shuvaev77@mail.ru

Для цитирования: Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Расшифровка ключевых аспектов патогенеза хронического миелолейкоза (ХМЛ), разработка и внедрение лекарственных средств таргетной терапии позволили коренным образом изменить прогноз ранее фатального заболевания. Результаты многочисленных клинических исследований показали абсолютное превосходство ингибиторов тирозинкиназ над ранее существовавшими методами лечения. Вместе с тем клинические исследования имеют ограничения в отборе пациентов, условиях и сроках проведения лечения. Обобщение собственных результатов таргетной терапии ХМЛ с 2003 по 2015 г. является важным аргументом для внедрения инновационных препаратов в широкую клиническую практику. Цель — анализ собственного опыта таргетной терапии ХМЛ, а также сравнение результатов собственной клинической практики с данными международных клинических исследований.

Методы. В работе использовались амбулаторные карты, истории болезни пациентов с ХМЛ, наблюдавшихся в консультативно-поликлиническом отделении гематологии ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА в течение последних 12 лет. Для сравнительного анализа использовались опубликованные результаты многоцентровых клинических исследований по применению ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ. Изучали первичную заболеваемость и распространенность ХМЛ, результаты таргетной терапии первой и последующих линий с оценкой показателей выживаемости, побочных эффектов препаратов, характера ответа (гематологический, цитогенетический и молекулярный).

Результаты. Анализу подвергнут опыт лечения 208 больных ХМЛ. При использовании иматиниба клинико-гематологическая ремиссия (полный гематологический ответ) была достигнута у 95 % пациентов. Частота полного цитогенетического ответа (ПЦО) составила 69 %, большого молекулярного ответа (БМО) — 58 %. Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) больных составила 86,4 %, 10-летняя — 67,5 %. При использовании нилотиниба во второй линии ПЦО получен у 61 % больных, БМО — у 55 %; 2-летняя ОВ была 96 %, 5-летняя — 68 %. ПЦО и БМО достигнуты у 50 % больных при применении дазатиниба во второй линии. В третьей линии терапии ПЦО отмечен у 50 % пациентов, БМО — у 25 %. В случае предшествующей резистентности к иматинибу и нилотинибу ПЦО наблюдали только у 36 % пациентов, а БМО — у 18 %. При терапии дазатинибом во второй линии 2-летняя ОВ составила 85 %, а 5-летняя — 51 %, в третьей линии — 75 и 50 % соответственно. Спектр и частота побочных эффектов терапии в целом соответствовали данным клинических исследований.

Заключение. Применение ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ позволяет значительно увеличить продолжительность и качество жизни больных. Использование нилотиниба и дазатиниба при непереносимости иматиниба и/или резистентности к нему может быть эффективным у большинства больных ХМЛ.


Ключевые слова: хронический миелолейкоз, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, клиническая практика.

Получено: 10 сентября 2015 г.

Принято в печать: 20 октября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Salesse S, Verfaillie CM. BCR/ABL: from molecular mechanisms of leukemia induction to treatment of chronic myelogenous leukemia. Oncogene. 2002;21:8547–59. doi: 10.1038/sj.onc.1206082.
  2. Goldman JM, Melo JV. Targeting the BCR-ABL Tyrosine Kinase in Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2001;344(14):1084–6. doi: 10.1056/ nejm200104053441409.
  3. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического мие- лолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–40. [Abdulkadyrov KM, Abdullaev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical recommendations for diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–40. (In Russ)]
  4. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  5. NCCN Guidelines Chronic Myelogenous Leukemia. Version 1.2015. Available from: www.nccn.org/cml.pdf. (accessed 14.05.2015).
  6. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гема- тологии. 2011;7(1):43. [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience in treatment of chronic myeloid leukemia in Saint-Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]
  7. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные резуль- таты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хрониче- ского миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42. [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Long-term results of survival rates of patients in late chronic phase of Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]
  8. Cortes J, Rousselot P, Kim D-W, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109(8):3207–13. doi: 10.1182/blood-2006-09-046888.
  9. Cortes J, Saglio G, Baccarani M, et al. Final Study Results of the Phase 3 Dasatinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Trial (DASISION, CA180-056). 56th Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA December 6–9, 2014. Blood. 2014;21: Abstract 152.
  10. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114(22): Abstract 1126.
  11. Giles FJ, Rosti G, Beris P, et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev Hematol. 2010;3(6):665–73. doi: 10.1586/ehm.10.61.
  12. Hochhaus A, Shah NP, Cortes JE. Dasatinib versus imatinib (IM) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): DASISION 3-year follow-up. Program and abstracts of the 2012 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois, June 1–5, 2012. Abstract 6504.
  13. Hoglund M, Sandin F, Simonsson B. Epidemiology of chronic myeloid leukaemia: an update. Ann Hematol. 2015;94(2):241–7. doi: 10.1007/s00277- 015-2314-2.
  14. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012;119(5):1123–9. doi: 10.1182/ blood-2011-08-376087.
  15. Powell BL, Khoury HJ, Lipton JH, et al. Nilotinib Responses and Tolerability Confirmed in North American Patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) From ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials). Blood. 2009;114(22):3295.
  16. Saglio G, LeCoutre PD, Pasquini R, et al. Nilotinib Versus Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTnd 36-Month (mo) Follow-up. Blood. 2011;118(21):452.
  17. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболе- ваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;7:24–30. [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Tchelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia, according to a population-based study over the period from 2009 to 2012. Terapevticheskii arkhiv. 2014;7:24–30. (In Russ)]
  18. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Итоги 12-летней те- рапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения ИФН-α. Сибирский научный медицинский журнал. Бюллетень СО РАМН. 2015;35(1):90–7. [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Results of 12-year therapy with tyrosine kinase inhibitors in patients with late chronic phase of chronic myeloid leukemia after IFN-a treatment failure. Sibirkii meditcinskiy jurnal. Bulleten’ SO RAMN. 2015;35(1):90–7. (In Russ)]
  19. Zdenek R, Belohlavkova P, Cetkovsky P, et al. Comparison of Glucose and Lipid Metabolism Abnormality during Nilotinib, Imatinib and Dasatinib Therapy – Results of Enigma 2 Study. Blood. 2014;124(21):1813.
  20. Nicolini FE, Turkina A, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.
  21. Hughes TP, le Coutre PD, Jootar S, et al. ENESTnd 5-year follow-up: continued benefit of frontline nilotinib (NIL) compared with imatinib (IM) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Haematologica. 2014;99(Suppl 1):236–7.
  22. Shah NP, Kantarjian HM, Kim D-W, et al. Intermittent Target Inhibition With Dasatinib 100 mg Once Daily Preserves Efficacy and Improves Tolerability in Imatinib-Resistant and -Intolerant Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2008;26(19):3204–12. doi: 10.1200/jco.2007.14.9260.
  23. Jabbour E, Makenbaeva D, Lingohr-Smith M, et al. Evaluation of Comorbidities Relevant to Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment Among Patients with Chronic Myelogenous Leukemia in the US. Managed Care Setting. Blood. 2014;124(21):4550.

Истинная полицитемия: обзор литературы и собственные данные

И.Н. Суборцева, Т.И. Колошейнова, Е.И. Пустовая, Е.К. Егорова, А.М. Ковригина, Ю.В. Плискунова, Т.В. Макарик, А.О. Абдуллаев, А.Л. Меликян

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Ирина Николаевна Суборцева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-44-72; e-mail: soubortseva@yandex.ru

Для цитирования: Суборцева И.Н., Колошейнова Т.И., Пустовая Е.И. и др. Истинная полицитемия: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):397–412.

DOI: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-397-412


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Истинная полицитемия (ИП) относится к группе классических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний и характеризуется панмиелозом, панцитозом, высоким риском тромбогеморрагических осложнений, низким качеством жизни из-за присутствия симптомов опухолевой пролиферации. Малые дозы ацетилсалициловой кислоты и проведение кровопусканий/эритроцитафереза рекомендованы для пациентов с низким риском тромбогеморрагических осложнений. Циторедуктивная терапия (гидроксимочевина или интерферон-a) показана пациентам с высоким риском тромбогеморрагических осложнений. В настоящее время проблемам диагностики и лечения больных ИП уделяется все большее внимание.

Методы. В статье представлены краткое описание данного заболевания, обзор современных методов лечения, результаты наблюдения за 100 больными ИП, которые получали терапию в поликлиническом отделении Гематологического научного центра. Длительность наблюдения за пациентами составила 6–262 мес. (медиана 14 мес.).

Результаты. Больные были в возрасте 23–80 лет (медиана 56 лет), доля женщин составила 67 %, мужчин — 33 %. У всех пациентов диагноз ИП установлен в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г. Мутация V617F гена JAKвыявлена в 100 % наблюдений. Спленомегалия констатирована у 70 % пациентов. Плеторический синдром (гиперемия лица, ладоней, инъецированность склер) наблюдался у 65 % больных. Все пациенты предъявляли жалобы на головную боль, головокружение, а 25 % из них — на кожный зуд. Все пациенты получали симптоматическую терапию, антиагреганты, препараты, улучшающие микроциркуляцию, или антигипоксанты. Лечение проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями: 49 % пациентов получали гидроксимочевину, 14 % — интерферон (ИФН a-2b), 14 % — комбинированную терапию (гидроксимочевину и кровопускания или ИФН a-2b и кровопускания), 23 % — только кровопускания. Ответ на лечение оценивался согласно критериям Европейской организации по изучению и лечению лейкозов 2009 г. Во всей группе больных без учета проводимой терапии частота полных ремиссий составила 48 %, частичных — 41 %, эффекта не получено у 11 % пациентов. Смена терапии осуществлялась при неэффективности, непереносимости лечения или развитии осложнений. При переключении лечения с одного метода на другой полная ремиссия не была достигнута ни у одного больного.

Заключение. Лечение ИП в основном симптоматическое. Эффективность терапии первой линии (полная ремиссия) равна 14,5–71 %. Необходимо проведение клинических исследований, направленных на оценку эффективности и безопасности новых таргетных препаратов.


Ключевые слова: миелопролиферативные заболевания, истинная полицитемия, JAK2V617F, таргетная терапия.

Получено: 30 июня 2015 г.

Принято в печать: 5 ноября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Stuart BJ, Viera AJ. Polycythemia vera. Am Fam Physician. 2004;69:2139–44.
  2. Hensley B, Geyer H, Mesa R. Polycythemia vera: current pharmacotherapy and future directions. Expert Opin. Pharmacother. 2013;14:609–17. doi: 10.1517/14656566.2013.779671.
  3. Vannucchi AM. Insights into the pathogenesis and management of thrombosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Intern Emerg Med. 2010;5:177–84. doi: 10.1007/s11739-009-0319-3.
  4. Mehta J, Wang H, Iqbal SU, et al. Epidemiology of myeloproliferative neoplasms in the United States. Leuk Lymphoma. 2014;55:595–600. doi: 10.3109/10428194.2013.813500.
  5. Moulard O, Mehta J, Fryzek J, et al. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythemia, and polycythemia vera in the European Union. Eur J Haematol. 2014;92:289–97. doi: 10.1111/ejh.12256.
  6. Passamonti F, Rumi E, Pungolino E, et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am J Med. 2004;117:755–61. doi: 10.1016/j.amjmed.2004.06.032.
  7. Tibes R, Mesa RA. Emerging drugs for polycythemia vera. Expert Opin Emerg Drugs. 2013;18:393–404. doi: 10.1517/14728214.2013.832754.
  8. Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia. 2013;27:1874–81. doi: 10.1038/leu.2013.163.
  9. Bandaranayake RM, Ungureanu D, Shan Y, et al. Crystal structures of the JAK2 pseudo kinase domain and the pathogenic mutant V617F. Nat Struct Mol Biol. 2012;19(8):754–9. doi: 10.1038/nsmb.2348.
  10. Brooks AJ, Dai W, O’Mara ML, et al. Mechanism of activation of protein kinase JAK2 by the growth hormone receptor. Science. 2014;344(6185). doi:10.1126/science.1249783.
  11. Pradhan A, Lambert QT, Griner LN, et al. Activation of American Society of Hematology JAK2-V617F by components of heterodimeric cytokine receptors. J Biol Chem. 2010;285(22):16651–63. doi: 10.1074/jbc.m109.071191.
  12. Chen E, Mullally A. How does JAK2V617F contribute to the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms? Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2014:268–76. doi: 10.1182/asheducation-2014.1.268.
  13. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434(7037):1144–8. doi: 10.1038/nature03546.
  14. Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med. 2007;356(5):459–68. doi: 10.1056/nejmoa065202.
  15. Ma W, Kantarjian H, Zhang X, et al. Mutation profile of JAK2 transcripts in patients with chronic myeloproliferative neoplasias. J. Mol. Diagn. 2009;11(1):49–53. doi: 10.2353/jmoldx.2009.080114.
  16. Milosevic JD, Kralovics R. Genetic and epigenetic alterations of myeloproliferative disorders. Int J Hematol. 2013;97(2):183–97. doi:10.1007/s12185-012-1235-2.
  17. Tong W, Zhang J, Lodish HF. LNK inhibits erythropoiesis and Epo-dependent JAK2 activation and downstream signaling pathways. Blood. 2005;105(12):4604–12. doi: 10.1182/blood-2004-10-4093.
  18. Gery S, Cao Q, Gueller S, et al. LNK inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2 mutant, JAK2V617F. J. Leukoc. Biol. 2009;85(6):957–65. doi: 10.1189/jlb.0908575.
  19. Gery S, Gueller S, Chumakova K, et al. Adaptor protein LNK negatively regulates the mutant MPL, MPLW515L associated with myeloproliferative disorders. Blood. 2007;110(9):3360–4. doi: 10.1182/blood-2007-05-089326.
  20. Pardanani A, Lasho T, Finke C, et al. LNK mutation studies in blast-phase myeloproliferative neoplasms, and in chronic-phase disease with TET2, IDH, JAK2 or MPL mutations. Leukemia. 2010;24(10):1713–8. doi: 10.1038/leu.2010.163.
  21. Delhommeau F, Dupont S, Della Valle V, et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers. N Engl J Med. 2009;360(22):2289–301. doi: 10.1056/nejmoa0810069.
  22. Moran-Crusio K, Reavie L, Shih A, et al. TET2 loss leads to increased hematopoietic stem cell self-renewal and myeloid transformation. Cancer Cell. 2011;20(1):11–24. doi: 10.1016/j.ccr.2011.06.001.
  23. Swierczek SI, Yoon D, Bellanne-Chantelot C, et al. Extent of hematopoietic involvement by TET2 mutations in JAK2V617F polycythemia vera. Haematologica. 2011;96(5):775–8. doi: 10.3324/haematol.2010.029678.
  24. Li Z, Cai X, Cai CL, et al. Deletion of TET2 in mice leads to dysregulated hematopoietic stem cells and subsequent development of myeloid malignancies. Blood. 2011;118(17):4509–18. doi: 10.1182/blood-2010-12-325241.
  25. Busque L, Patel JP, Figueroa ME, et al. Recurrent somatic TET2 mutations in normal elderly individuals with clonal hematopoiesis. Nat. Genet. 2012;44(11):1179–81. doi: 10.1038/ng.2413.
  26. Pardanani A, Lasho TL, Finke CM, et al. IDH1 and IDH2 mutation analysis in chronic- and blast-phase myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2010;24(6):1146–51. doi: 10.1038/leu.2010.77.
  27. Tefferi A, Lasho TL, Abdel-Wahab O, et al. IDH1 and IDH2 mutation studies in 1473 patients with chronic-, fibrotic- or blast-phase essential thrombocythemia, polycythemia vera or myelofibrosis. Leukemia. 2010;24(7):1302–9. doi: 10.1038/leu.2010.113.
  28. Tefferi A, Jimma T, Sulai NH, et al. IDH mutations in primary myelofibrosis predict leukemic transformation and shortened survival: clinical evidence for leukemogenic collaboration with JAK2V617F. Leukemia. 2012;26(3):475–80. doi: 10.1038/leu.2011.253.
  29. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363(25):2424–33. doi: 10.1056/nejmoa1005143.
  30. Stegelmann F, Bullinger L, Schlenk RF, et al. DNMT3A mutations in myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2011;25(7):1217–9. doi: 10.1038/leu.2011.77.
  31. Abdel-Wahab O, Pardanani A, Rampal R, et al. DNMT3A mutational analysis in primary myelofibrosis, chronic myelomonocytic leukemia and advanced phases of myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2011;25(7):1219–20. doi: 10.1038/leu.2011.82.
  32. Abdel-Wahab O, Adli M, Lafave LM, et al. ASXL1 mutations promote myeloid transformation through loss of PRC2-mediated gene repression. Cancer Cell. 2012;22(2):180–93. doi: 10.1016/j.ccr.2012.06.032.
  33. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369:2379–90. doi: 10.1056/nejmoa1311347.
  34. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369:2391–405. doi: 10.1056/nejmoa1312542.
  35. Girodon F, Broseus J, Park-Alexandre JH, et al. Presence of Calreticulin Mutations in JAK2-Negative Polycythemia Vera. Blood. 2014;124: Abstract 1819.
  36. Spivak JL, Considine M, Williams DM, et al. Two Clinical Phenotypes in Polycythemia Vera. N Engl J Med. 2014;371:808–17. doi: 10.1056/NEJMoa1403141.
  37. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114:937–51. doi: 10.1182/blood-2009-03-209262.
  38. McMullin MF, Reilly JT, Campbell P, et al. Amendment to the guideline for diagnosis and investigation of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol. 2007;138:821–2. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06741.x.
  39. Berk PD, Goldberg JD, Donovan PB, et al. Therapeutic recommendations in polycythemia vera based on polycythemia vera study group protocols. Semin. Hematol. 1986;23:132–43.
  40. Murphy S. Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Hematol. 1999;36:9–13.
  41. Barbui T, Thiele J, Vannucchi AM, et al. Rethinking the diagnostic criteria of polycythemia vera. Leukemia. 2014;28:1191–5. doi: 10.1038/leu.2013.380.
  42. Barbui T, Thiele J, Carobbio A, et al. Masked polycythemia vera diagnosed according to WHO and BCSH classification. Am J Hematol. 2014;89:199–202. doi: 10.1002/ajh.23617.
  43. Scherber R, Dueck AC, Johansson P, et al. The myeloproliferative neoplasm symptom assessment form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. Blood. 2011;118:401–8. doi: 10.1182/blood-2011-01-328955.
  44. Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative neoplasm (MPN) symptom assessment form total symptom score: prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with MPNs. J Clin Oncol. 2012;30:4098–103. doi: 10.1200/jco.2012.42.3863.
  45. Abelsson J, Andreasson B, Samuelsson J, et al. Patients with polycythemia vera have worst impairment of quality of life among patients with newly diagnosed myeloproliferative neoplasms. Leuk Lymphoma. 2013;54:2226–30. doi: 10.3109/10428194.2013.766732.
  46. Geyer HL, Emanuel RM, Dueck AC, et al. Distinct clustering of symptomatic burden amongst myeloproliferative neoplasm patients: retrospective assessment in 1470 patients. Blood. 2014;123(24):3803–10. doi: 10.1182/blood-2013-09-527903.
  47. Johansson P, Mesa R, Scherber R, et al. Association between quality of life and clinical parameters in patients with myeloproliferative neoplasms. Leuk Lymphoma. 2012;53:441–4. doi: 10.3109/10428194.2011.619608.
  48. Scherber R, Dueck AC, Kiladjian JJ, et al. (HU/IFNa/Aspirin) Conventional therapeutic options have limited impact on MPN symptoms: insights from a prospective analysis of the MPN-SAF. In: European Hematology Association, Amsterdam, Netherlands, June 14–17 2012. Abstract 366.
  49. Samuelsson J, Hasselbalch H, Bruserud O, et al. A phase II trial of pegylated interferon alpha-2b therapy for polycythemia vera and essential thrombocythemia: feasibility, clinical and biologic effects, and impact on quality of life. Cancer. 2006;106:2397–405. doi: 10.1002/cncr.21900.
  50. Tefferi A, Elliott M. Thrombosis in myeloproliferative disorders: prevalence, prognostic factors, and the role of leukocytes and JAK2V617F. Semin Thromb Hemost. 2007;33:313–20. doi: 10.1055/s-2007-976165.
  51. Chou YS, Gau JP, Yu YB, et al. Leukocytosis in polycythemia vera and splenomegaly in essential thrombocythemia are independent risk factors for hemorrhage. Eur J Haematol. 2013;90:228–36. doi: 10.1111/ejh.12064.
  52. Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Суханова Г.А. Тромбогеморрагические осложнения у больных Ph-негативными миелопролиферативными заболеваниями. Кровь. 2014;2(18):21–5. [Melikyan AL, Subortseva IN, Sukhanova GA. Thrombohemorrhagic complications in patients with Ph-negative myeloproliferative diseases. Krov’. 2014;2(18):21–5. (In Russ)]
  53. Finazzi G, Caruso V, Marchioli R, et al. Acute leukemia in polycythemia vera: an analysis of 1638 patients enrolled in a prospective observational study. Blood. 2005;105:2664–70. doi: 10.1182/blood-2004-09-3426.
  54. Passamonti F, Brusamolino E, Lazzarino M, et al. Efficacy of pipobroman in the treatment of polycythemia vera: long-term results in 163 patients. Haematologica 2000;85:1011–8.
  55. Kanitakis J, Arbona-Vidal E, Faure M. Porokeratosis in patients with polycythemia rubra vera: a new side effect of hydroxyurea? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26:1040–1. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04202.x.
  56. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol. 2005;23:2224–32. doi: 10.1200/jco.2005.07.062.
  57. Kiladjian JJ, Chevret S, Dosquet C, et al. Treatment of polycythemia vera with hydroxyurea and pipobroman: final results of a randomized trial initiated in 1980. J Clin Oncol. 2011;29:3907–13. doi: 10.1200/jco.2011.36.0792.
  58. Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al. Chronic myeloproliferative neoplasias survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia. 2013;27:1874–81. doi: 10.1038/leu.2013.163.
  59. Barbui T, Finazzi MC, Finazzi G. Front-line therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood. 2012;26:205–11. doi: 10.1016/j.blre.2012.06.002.
  60. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2013;88:507–16. doi: 10.1002/ajh.23417.
  61. Finazzi G, Barbui T. Evidence and expertise in the management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Leukemia. 2008;22:1494–502. doi: 10.1038/leu.2008.177.
  62. Landolfi R, Di Gennaro L, Barbui T, et al. Leukocytosis as a major thrombotic risk factor in patients with polycythemia vera. Blood. 2007;109:2446–52. doi: 10.1182/blood-2006-08-042515.
  63. Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Prospective identification of high-risk polycythemia vera patients based on JAK2(V617F) allele burden. Leukemia. 2007;21:1952–9. doi: 10.1038/sj.leu.2404854.
  64. Tefferi A, Strand JJ, Lasho TL, et al. Bone marrow JAK2V617F allele burden and clinical correlates in polycythemia vera. Leukemia. 2007;21:2074–5. doi: 10.1038/sj.leu.2404724.
  65. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med. 2004;350:114–24. doi: 10.1056/nejmoa035572.
  66. Mughal TI, Vaddi K, Sarlis NJ, et al. Myelofibrosis-associated complications: pathogenesis, clinical manifestations, and effects on outcomes. Int J Gen Med. 2014;7:89–101. doi: 10.2147/ijgm.s51800.
  67. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med. 2013;368:22–33. doi: 10.1056/nejmoa1208500.
  68. Braekkan SK, Mathiesen EB, Njolstad I, et al. Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromso study. Haematologica. 2010;95:270–5. doi: 10.3324/haematol.2009.008417.
  69. Gori T. Viscosity, platelet activation, and hematocrit: progress in understanding their relationship with clinical and subclinical vascular disease. Clin Hemorheol Microcirc. 2011;49:37–42. doi: 10.3233/CH-2011-1455.
  70. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. The CYTO-PV: a large-scale trial testing the intensity of CYTO-reductive therapy to prevent cardiovascular events in patients with Polycythemia Vera. Thrombosis. 2011;2011:794240. doi: 10.1155/2011/794240.
  71. Sever M, Newberry KJ, Verstovsek S. Therapeutic options for patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia refractory/resistant to hydroxyurea. Leuk Lymphoma. 2014;55:2685–90. doi: 10.3109/10428194.2014.893310.
  72. Alvarez-Larran A, Pereira A, Cervantes F, et al. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood. 2012;119:1363–9. doi: 10.1182/blood-2011-10-387787.
  73. Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, et al. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood. 2008;112:3065–72. doi: 10.1182/blood-2008-03-143537.
  74. Kiladjian JJ. Chomienne C, Fenaux P. Interferon-alpha therapy in bcr-abl-negative myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2008;22:1990–8. doi: 10.1038/leu.2008.280.
  75. Bjorkholm M, Derolf AR, Hultcrantz M, et al. Treatment-related risk factors for transformation to acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in myeloproliferative neoplasms. J Clin Oncol. 2011;29:2410–5. doi: 10.1200/jco.2011.34.7542.
  76. Barosi G, Vannucchi AM, De Stefano V, et al. Identifying and addressing unmet clinical needs in Ph-neg classical myeloproliferative neoplasms: a consensus-based SIE, SIES, GITMO position paper. Leuk Res. 2014;38:155–60. doi: 10.1016/j.leukres.2013.09.008.
  77. Bleeker JS, Hogan WJ. Thrombocytosis: diagnostic evaluation, thrombotic risk stratification, and risk-based management strategies. Thrombosis. 2011;2011:536062. doi: 10.1155/2011/536062.
  78. Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, et al. A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. Br J Haematol. 2010;148:961–3. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08019.x.
  79. Barosi G, Mesa R, Finazzi G, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: a ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013;121:4778–81. doi: 10.1182/blood-2013-01-478891.
  80. Hexner EO, Serdikoff C, Jan M, et al. Lestaurtinib (CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood. 2008;111:5663–71. doi: 10.1182/blood-2007-04-083402.
  81. Hexner E, Roboz G, Hoffman R, et al. Open-label study of oral CEP-701 (lestaurtinib) in patients with polycythaemia vera or essential thrombocythaemia with JAK2-V617F mutation. Br J Haematol. 2014;164:83–93. doi: 10.1111/bjh.12607.
  82. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366:799–807. doi: 10.1056/nejmoa1110557.
  83. Cervantes F, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood. 2013;122:4047–53. doi: 10.1182/blood-2013-02-485888.
  84. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Cortes J, et al. Janus kinase inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasias and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:127–40. doi: 10.1038/nrd3264.
  85. Verstovsek S, Passamonti F, Rambaldi A, et al. A phase 2 study of ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 inhibitor, in patients with advanced polycythemia vera who are refractory or intolerant to hydroxyurea. Cancer. 2014;120:513–20. doi: 10.1002/cncr.28441.
  86. Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015;372:426–35. doi: 10.1056/nejmoa1409002.
  87. Passamonti F, Saydam G, Lim L, et al. RESPONSE 2: a phase 3b study evaluating the efficacy and safety of ruxolitinib in patients with hydroxyurea-resistant/intolerant polycythemia vera vs best available therapy. J Clin Oncol. 2014;32: Abstract TPS7128.
  88. Mesa R, Vannucchi AM, Yacoub A, et al. The Efficacy and Safety of Continued Hydroxyurea Therapy Versus Switching to Ruxolitinib in Patients with Polycythemia Vera: A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Symptom Study (RELIEF). ASH Education Book. 2014;124(21):3168.
  89. Pardanani A, Gotlib J, Gupta V, et al. Phase I/II study of CYT387, a JAK1/JAK2 inhibitor for the treatment of myelofibrosis. Blood. 2012;120: Abstract 178.
  90. Verstovsek S, Mesa RA, Salama ME, et al. Phase I study of LY2784544, a JAK2 selective inhibitor, in patients with myelofibrosis (MF), polycythemia vera (PV), and essential thrombocythemia (ET). Blood. 2013;122: Abstract 665.
  91. Vigushin DM, Coombes RC. Targeted histone deacetylase inhibition for cancer therapy. Curr Cancer Drug Targets. 2004;4:205–18. doi: 10.2174/1568009043481560.
  92. Rambaldi A, Dellacasa CM, Finazzi G, et al. A pilot study of the histone-deacetylase inhibitor givinostat in patients with JAK2V617F positive chronic myeloproliferative neoplasms. Br J Haematol. 2010;150:446–55. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08266.x.
  93. Andersen C, Mortensen N, Vestergaard H, et al. A phase II study of vorinostat (MK-0683) in patients with primary myelofibrosis (PMF) and post-polycythemia vera myelofibrosis (PPV-MF). Haematologica. 2013;98: Abstract P279.
  94. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, et al. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol. 2009;27:5418–24. doi: 10.1200/jco.2009.23.6075.
  95. Mascarenhas J, Mesa R, Prchal J, Hoffman R. Optimal therapy for polycythemia vera and essential thrombocythemia can only be determined by the completion of randomized clinical trials. Haematologica. 2014;99(6):945–9. doi: 10.3324/haematol.2014.106013.
  96. Harrison CN, Garcia NC. Management of MPN beyond JAK2. ASH Education Book. 2014;2014(1):348–54. doi:10.1182/asheducation-2014.1.348.

Кардиоваскулярные осложнения ингибиторов тирозинкиназы при хроническом миелолейкозе

Г.Е. Гендлин, Л.М. Макеева, Е.И. Емелина, К.В. Шуйкова, Г.И. Сторожаков

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Достигнутые в настоящее время успехи в лечении пациентов с онкогематологическими заболеваниями, в первую очередь, связаны с развитием таргетной терапии, в том числе созданием специфических ингибиторов тирозинкиназы для лечения хронического миелоидного лейкоза (иматиниба, нилотиниба и дазатиниба). Однако, наряду с высокой эффективностью, эти препараты обладают определенной токсичностью. В настоящем обзоре рассмотрены кардиоваскулярные осложнения ингибиторов тирозинкиназы при хроническом миелолейкозе. Учитывая тот факт, что терапия этими препаратами может вызывать редкие, но серьезные побочные эффекты, необходимо учитывать также вероятность развития кардиотоксичности, окклюзии артериальных сосудов различного диаметра, а также легочной гипертензии. С целью минимизации побочных эффектов перед  началом терапии показано обследование пациентов на предмет выявления исходной кардиальной и сосудистой патологии, а также тщательный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы во время проведения лечения ингибиторами тирозинкиназы.


Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназы, кардиологическая токсичность, таргетная терапия

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Емелина Е.И., Шуйкова К.В., Сторожаков Г.И. и др. Поражения сердца при лечении современными противоопухолевыми препаратами и лучевые повреждения сердца у больных с лимфомами. Клин. онкогематол. 2009; 2(2): 152–60. [Emelina E.I., Shuikova K.V., Storozhakov G.I. i dr. Porazheniya serdtsa pri lechenii sovremennymi protivoopukholevymi preparatami i luchevye povrezhdeniya serdtsa u bol’nykh s limfomami (Heart diseases in the modern anti-tumor agent treatment and radiation-induced heart lesions in lymphoma patients). Klin. onkogematol. 2009; 2(2): 152–60.]
  2. Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И., Шуйкова К.В. и др. Острые сердечнососудистые события во время применения противоопухолевых химиопрепаратов: клинические наблюдения. Клин. онкогематол. 2011; 4(2): 155–64. [Gendlin G.E., Storozhakov G.I., Shuikova K.V. i dr. Ostrye serdechnososudistye sobytiya vo vremya primeneniya protivoopukholevykh khimiopreparatov: klinicheskie nablyudeniya (Acute cardiovascular events during treatment with anti-tumor chemotherapeutic agents: clinical observations). onkogematol. 2011; 4(2): 155–64.]
  3. Емелина Е.И., Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е. и др. Случай антрациклин-индуцированной кардиомиопатии после лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы по схеме АСОР и лучевой терапии. Сердечная недостаточность 2006; 4(38): 202–4. [Emelina E.I., Storozhakov G.I., Gendlin G.E. i dr. Sluchai antratsiklin-indutsirovannoi kardiomiopatii posle lecheniya diffuznoi krupnokletochnoi V-kletochnoi limfomy po skheme ASOR i luchevoi terapii (A case of an anthracycline-induced cardiomyopathy after the ACOP treatment of diffuse large B-cell lymphoma). Serdechnaya nedostatochnost’ 2006; 4(38): 202–4.]
  4. Hare J.M. The Dilated, Restrictive, and Infiltrative Cardiomyopathies. In: Braunwald’s heart disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th Edition, 2008.
  5. ACC/AHA 2005 Guidelines Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult.
  6. ACCF/ASE/AHA/ASNC/HFSA/HRS/SCAI/SCCM/SCCT/SCMR 2011 Appropriate Use Criteria for Echocardiography. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2011; 24: 229–67.
  7. Nuclear Cardiology and Cardiac CT. Berlin, May 5–8, 2013.
  8. Домнинский Д.А. Основы таргетной терапии. Онкогематология 2012; 1: 46–54. [Domninskii D.A. Osnovy targetnoi terapii (Fundamentals of targeted therapy). Onkogematologiya 2012; 1: 46–54.]
  9. Hughes T.P., Kaeda J., Branford S. et al. Frequency of Major Molecular Responses to Imatinib or Interferon Alfa plus Cytarabine in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. New Engl. J. Med. 2003; 349: 1423–32.
  10. National comprehensive cancer network NCCN clinical practice guidelines in oncology: Chronic myelogenous leukemia: Version 2. Fort Washington, PA,
  11. Chen M.H., Kerkela R., Forse T. et al. Mechanisms of cardiac dysfunction associated with tirosine kinase inhibitor cancer therapeutics. Circulation 2008; 118: 84–95.
  12. Kerkela R., Grazette I., Yacolti R. et al. Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat. Med. 2006; 12(8).
  13. Ederhy S., Izzedine H., Massard C. et al. Cardiac side effects of molecular targeted therapies: Towards a better dialogue between oncologists and cardiologists. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2011: 369–79.
  14. Pinilla-Ibarz J., Cortes J., Mauro M.J. et al. Intolerance to tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Cancer 2011; 117: 688–97.
  15. Kantarjian H.M., Shah N.P., Cortes J.E. et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2012; 119: 1123–9.
  16. Porkka K., Khoury H.J., Paquette R. et al. Dasatinib 100 mg once daily minimizes the occurrence of pleural effusion in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase and efficacy is unaffected in patients who develop pleural effusion. Cancer 2010; 116: 377–86.
  17. Kantarjian H., Shah N.P., Hochhaus A. et al. Dasatinib versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. New Engl. J. Med. 2010.
  18. Saglio G., Hochhaus A., Cortes J.E. et al. Safety and Efficacy of Dasatinib Versus Imatinib by Baseline Cardiovascular Comorbidity In Patients with Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CMLCP): Analysis of the DASISION Trial. ASH 2010. Poster 2286.
  19. Rasheed W., Flaim B., Symour J.F. et al. Reversible severe pulmonary hypertension secondary to dasatinib in a patient with chronic myeloid leukemia. Leuk. Res. 2009; 33: 860–9.
  20. EMEA: Sprycel-Scientific discussion. European Public Assessment Report (EPAR 2011).
  21. Quintas-Cardama A., Kantarjian H., O’Brien S. et al. Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure. Clin. Oncol. 2007; 25(25): 3908–14.
  22. Mattei D., Feola M., Orzan F. et al. Reversible dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension and right ventricle failure in a previously allografted CML patient. Bone Marrow Transplant. 2009; 43(12): 967–8.
  23. Dumitrescu D., Seck C., ten Freyhaus H. et al. Fully reversible pulmonary arterial hypertension associated with dasatinib treatment for chronic myeloid leukemia. Respir. J. 2011; 38(1): 218–20.
  24. Hennigs J.K., Keller G., Baumann H.J. et al. Multi tyrosine kinase inhibitor dasatinib as novel cause of severe pre-capillary pulmonary hypertension? BMC Pulm. Med. 2011; 23: 11–30.
  25. Orlandi E.M., Rocca B., Pazzano A.S. et al. Reversible pulmonary arterial hypertension likely related to long-term, low dose dasatinib treatment for chronic myeloid leukemia. Leuk. Res. 2012; 36(81): 4–6.
  26. Breccia M., Efficace F., Alimena G. et al. Progressive arterial occlusive disease (PAOD) and pulmonary arterial hypertension (PAH) as new adverse events of second generation TKIs in CML treatment: Who’s afraid of the big bad wolf? Res. 2012; 36: 813–4.
  27. Montani D., Bergot E., Ganter S. et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation 2012; 125(17): 2128–37.
  28. Philibert L., Cazorla C., Peyrire H. et al. Pulmonary arterial hypertension induced by dasatinib: positive reintroduction with nilotinib (Abstract). Fundam. Clin. Pharmacol. 2011; 25(Suppl. 1): 95.
  29. Aichberger K.J., Herndlhofer S., Schernthaner G.-H. et al. Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy in CML. Hematology 2011; 86: 533–9.