Результаты молекулярного мониторинга в посттрансплантационный период с помощью серийного исследования уровня экспрессии гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами

Я.В. Гудожникова, Н.Н. Мамаев, И.М. Бархатов, В.А. Катерина, Т.Л. Гиндина, А.И. Шакирова, С.Н. Бондаренко, О.А. Слесарчук, Е.И. Дарская, О.В. Паина, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Гудожникова Я.В., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Результаты молекулярного мониторинга в посттрансплантационный период с помощью серийного исследования уровня экспрессии гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):241-51.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-241-251


РЕФЕРАТ

Цель. Показать значение серийного измерения уровня экспрессии гена WTу больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ), которым выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Материалы и методы. В исследование включено 88 больных ОМЛ в возрасте 2–68 лет (медиана 30 лет). Лиц женского пола было 38 (43 %), мужского — 50 (57 %). Всем пациентам проведена аллоТГСК. Аспираты костного мозга забирались до ТГСК (Д0) и после нее (Д+30, Д+60 и Д+100).

Результаты. По результатам однофакторного анализа выявлены статистически значимые различия 2-летней общей выживаемости в группах с наличием или отсутствием ремиссии на момент ТГСК (< 0,001) и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (хРТПХ) (= 0,002), а также с первичным или вторичным (из МДС) ОМЛ (= 0,028), уровнем экспрессии гена WT1 < и > 250 копий до ТГСК (< 0,001) во временных точках Д+60 (= 0,012) и Д+100 (< 0,001). При многофакторном анализе статистическая значимость различий сохранилась у больных с ТГСК, выполненной в ремиссии (= 0,041), и с наличием хРТПХ (= 0,03). По данным однофакторного анализа, статистически значимые различия 2-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) были выявлены: а) у больных с аллоТГСК в ремиссии или без таковой (< 0,001); б) при использовании в качестве источника трансплантата ГСК крови, а не костного мозга (< 0,026); в) при нормальном или повышенном уровне экспрессии гена WTна этапе ТГСК (< 0,001) и в контрольной точке Д+100 (< 0,001); г) при использовании ГСК от родственного или неродственного донора (= 0,006); д) у больных с хРТПХ (= 0,05). При многофакторном анализе независимое положительное влияние на БСВ сохранилось только у больных с нормальной экспрессией гена WT1 в Д+100 (= 0,011) и при наличии хРТПХ (= 0,038). Кумулятивная частота посттрансплантационных рецидивов (ПТР) у больных ОМЛ, имевших к моменту ТГСК нормальный или повышенный уровень экспрессии гена WTза 2-летний период наблюдения, статистически значимо различалась (28,2 vs 58,9 %; = 0,002), в т. ч. при измерении этого параметра в Д+60 и Д+100 (= 0,015 и < 0,001 соответственно). У 1/4 пациентов цитологические рецидивы (цПТР) существенно отставали от молекулярных (мПТР) (на 13–489 дней, медиана 35 дней), что объясняется рано начатой превентивной терапией, направленной на предупреждение цПТР в условиях уже документированного мПТР. По нашим данным, ведущую роль в сдерживании цПТР призвана играть РТПХ.

Заключение. Феномен нормализации уровня экспрессии гена WTпосле аллоТГСК у больных ОМЛ имеет важное диагностическое и прогностическое значение. Внедрение такого подхода в практику работы онкогематологических центров страны следует признать целесообразным.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, аллоТГСК, посттрансплантационные рецидивы, диагностика и лечение в условиях молекулярного мониторинга WT1, реакция «трансплантат против хозяина».

Получено: 20 января 2018 г.

Принято в печать: 18 апреля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Cilloni D, Gottardi E, De Micheli D, et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leukemia. 2002;16(10):2115–21. doi: 10:1038/sj.leu.2402675.
  2. Cilloni D, Gottardi E, Fava M, et al. Usefulness of quantitative assessment of the WT1 gene transcript as a marker for minimal residual disease detection. Blood. 2003;102(2);773–4. doi: 1182/blood-2003-03-0980.
  3. Ogawa H, Tamaki H, Ikegame K, et al. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction and management of relapse following allogeneic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood. 2003;101(5):1698–704. doi: 1182/blood-2002-06-1831.
  4. Zhao X-S, Jin S, Zhu H-H, et al. Wilms’ tumor gene 1 expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011;47(4):499–507. doi: 10.1038/bmt.2011.121.
  5. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М. и др. Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. [Mamaev NN, Gorbunova AV, Barkhatov IM, et al. Molecular Monitoring of WT1 Gene Expression Level in Acute Myeloid Leukemias after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. (In Russ)]
  6. Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Горбунова А.В.  Гиперэкспрессия гена WT1при злокачественных опухолях системы крови: теоретические и клинические аспекты (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. [Mamaev NN, Gudozhnikova YaV, Gorbunova AV. WT1 Gene Overexpression in Oncohematological Disorders: Theoretical and Clinical Aspects (Literature Review). Clinical oncohematology. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. (In Russ)]
  7. Call KM, Gieser T, Ito CI, et al. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms’ tumor gene locus. Cell. 1990;60(3):509–20. doi: 10:1016/0092-8674(90)90601-a.
  8. Rose EA, Glaser T, Jones C, et al. Complete physical map of the WAGR region of 11p13 localizes a candidate Wilms’ tumor gene. 1990;60(3):495–508. doi: 10.1016/0092-8674(90)90600-j.
  9. Miwa H, Beran M, Saunders GF. Expression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemias. Leukemia. 1992;6(5):405–9.
  10. Inoue K, Sugiyama H, Ogava H, et al. WT1 as a new prognostic factor and a new marker for the detection of minimal residual disease in acute leukemia. Blood. 1994;84(9):3071–9.
  11. Inoue K, Ogawa H, Sonoda Y, et al. Aberrant overexpression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemia. Blood. 1997;88(4):1405–12.
  12. Cilloni D, Gottardi E, Messa F, et al. Significant correlation between the degree of WT1 expression and the International Scoring System score in patients with myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2003;21(10):1988–95. doi: 10.1200/jco.2003.10.503.
  13. Alonso-Domingues JM, Tenorio M, Velasco D, et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients. Cancer Genet. 2012;205(4):190–1. doi: 10.1016/j.cancergen.2012.02.008.
  14. Cilloni D, Messa F, Arruga F, et al. Early prediction of treatment outcome in acute myeloid leukemia by measurement of WT1 transcript levels in peripheral blood samples collected after chemotherapy. Haematologica. 2008;93(6):921–4. doi: 10.3324/haematol.12165.
  15. Ogava H, Ikegame K, Kawakami M, Tamaki H. WT1 gene transcript assay for relapse in acute myeloid leukemia after transplantation. Leuk Lymphoma. 2004;45(9):1747–53. doi: 10.1080/10428190410001687503.
  16. Pozzi S, Geroldi S, Tedone E, et al. Leukemia relapse after allogeneic transplant for acute myeloid leukemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4);503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.
  17. Nendedeu J, Esquirol A, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia and myelodysplasia: Clinically relevant time-points and 100 copies threshold value. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;24(1):55–63. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.09.001.
  18. Cilloni D, Saglio G, Gottardi E, et al. WT1 as universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome. Acta Hematol. 2004;112(1–2):79–84. doi: 10.1159/000077562.
  19. Candoni A, Toffoletti E, Galina R, et al. Monitoring of minimal residual disease by quantitative WT1 gene expression following reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Clin Transpl. 2011;25(2):308–16. doi: 10.1111/j.1399-0012.2010.01251.x.
  20. Kwon M, Martinez-Laperche C, Infante M, et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: Correlation with flow cytometry and chimerism. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(8):1235–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.012.
  21. Polak J, Hajkova H, Haskovec C, et al. Quantitative monitoring of WT1 expression in peripheral blood before and after allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia – a useful tool for early detection of minimal residual disease. Neoplasma. 2013;60(01):74–82. doi: 10.4149/neo_2013_011.
  22. Lapillone H, Renneville A, Auvrignon A, et al. High WT1 expression after induction therapy predicts high risk or relapse and death in pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2006;24(10):1507–15. doi: 10.1200/jco.2005.03.5303.
  23. Messina C, Sala E, Carrabba M, et al. Early post-allogeneic transplantation WT1 transcript positivity predicts AML relapse. 40th EBMT Meeting. 30 March – 2 April; Milan, Italy; 2014: Abstract P239.
  24. Mear J-B, Salaun V, Dina N, et al. WT1 and flow cytometry minimal residual disease follow-up after allogeneic transplantation in practice. 40th EBMT Meeting. 30 March – 2 April; Milan, Italy; 2014: Abstract P655.
  25. Capelli D, Attolico I, Saraceli F, et al. Early cumulative incidence of relapse in 80 acute myeloid leukemia patients after chemotherapy and transplant post-consolidation treatment prognostic role of post-induction WT1. 40th EBMT Meeting. 30 March – 2 April; Milan, Italy; 2014: Abstract P287.
  26. Rossi G, Carella AM, Minervini MM, et al. Optimal time-points for minimal residual disease monitoring change on the basis of the method used in patients with acute myeloid leukemia who underwent allogeneic stem cell transplantation: A comparison between multiparameter flow cytometry and Wilms’ tumor 1 expression. Leuk Res. 2015;39(2):138–43. doi: 1016/j.leukres.2014.11.011.

Анализ хромосомных нарушений у детей и подростков с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов

Т.Л. Гиндина, Н.Н. Мамаев, Е.Н. Николаева, И.А. Петрова, С.Н. Бондаренко, А.Л. Алянский, Н.В. Станчева, О.А. Слесарчук, М.Ю. Аверьянова, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: cytogenetics.bmt.lab@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Николаева Е.Н. и др. Анализ хромосомных нарушений у детей и подростков с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):420–427.

DOI: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-420-427


РЕФЕРАТ

Цель. Проанализировать изменения кариотипа при рецидивах после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у детей и подростков с острыми лейкозами, оценить связь изменений кариотипа с показателями безрецидивной и общей выживаемости (ОВ) после рецидива, выделить прогностические группы на основании клинических и цитогенетических характеристик опухоли.

Методы. Цитогенетические исследования были проведены 30 детям и 15 подросткам (26 лиц мужского пола и 19 — женского в возрасте 1,2–21 год, медиана 10 лет) с посттрансплантационными рецидивами (ПТР) острых миелоидных (n = 29) и острых лимфобластных лейкозов (n = 16). Анализ изменяющихся хромосомных нарушений проводили путем сравнения кариотипов при ПТР с таковыми до аллоТГСК.

Результаты. Изменения кариотипа при ПТР были отмечены у 29 (64 %) больных. Наличие 2 и более аномальных цитогенетических клонов наблюдалось у 10 (34 %) пациентов с ПТР. Дополнительные хромосомные перестройки, приобретаемые при ПТР, касались прежде всего хромосом 1, 11 и 19. ОВ после констатации рецидива была выше у пациентов, которым аллоТГСК выполнялась в период ремиссии заболевания и при наличии во время рецидива лейкоза не более 1 аномального цитогенетического клона. На основании этого были выделены три прогностических группы: 1-ю группу составили 8 (18 %) пациентов с 2 неблагоприятными факторами и медианой ОВ после ПТР 40 дней; 2-ю — 20 (44 %) пациентов с 1 неблагоприятным фактором и медианой ОВ после ПТР 152 дня, 4-летняя ОВ составила 16 %; 3-ю — 17 (38 %) пациентов без отмеченных выше неблагоприятных факторов и с медианой ОВ после рецидива 549 дней, 4-летняя ОВ 31 %. Многофакторный анализ показал, что число аномальных цитогенетических клонов в лейкозной популяции является независимым предиктором, влияющим на показатели ОВ после ПТР.

Заключение. Важным прогностическим фактором, отрицательно влияющим на показатели ОВ у больных с ПТР является наличие в лейкозной популяции 2 и более аномальных цитогенетических клонов. Поскольку клоновая эволюция кариотипа может быть связана с использованием цитостатических препаратов у детей и подростков с острыми лейкозами при наличии показаний к аллоТГСК, последняя должна выполняться как можно раньше, причем предпочтение следует отдавать немиелоаблативным режимам кондиционирования.


Ключевые слова: острые лейкозы у детей, посттрансплантационные рецидивы, клоновая эволюция кариотипа.

Получено: 13 июня 2015 г.

Принято в печать: 8 ноября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Schmidt-Hieber M, Blau I, Richter G, et al. Cytogenetic studies in acute leukemia patients relapsing after allogeneic stem cell transplantation. Cancer Genet Cytogenet. 2010;198(2):135–43. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2010.01.005.
  2. Bacher U, Haferlach T, Alpermann Т, et al. Comparison of cytogenetic clonal evolution patterns following allogeneic hematopoietic transplantation versus conventional treatment in patients at relapse of AML. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(12):1649–57. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.06.007.
  3. Kawamata N, Ogawa S, Seeger K, et al. Molecular allelokaryotyping of relapsed pediatric acute lymphoblastic leukemia. Int J Oncol. 2009;34(6):1603–12. doi: 10.3892/ijo_00000290.
  4. Lee J, Jang P, Chung N, et al. Treatment of children with acute myeloid leukaemia who relapsed after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2013;160(1):80–6. doi: 10.1111/bjh.12074.
  5. Lawler S, Khokhar M, Davies H, et al. Cytogenetic studies of leukemic recurrence in recipients of bone marrow allografts. Cancer Genet Cytogenet. 1990;47(1):249–63. doi: 10.1016/0165-4608(90)90034-8.
  6. Yuasa M, Uchida N, Kaji D, et al. Prognostic significance of the cytogenetic evolution after the hematopoietic stem cell transplantation in adult acute myeloid leukemia. Blood. 2013;122(21):1391.
  7. Cho Y, Chi H, Park S, et al. Comparative analysis of cytogenetic evolution patterns during relapse in the hematopoietic stem cell transplantation and chemotherapy settings of patients with acute leukemia. Blood. 2013;122(21):1320.
  8. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бондаренко С.Н. и др. Сложные хромосомные нарушения у больных с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов: клинические и теоретические аспекты. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):69–77. [Gindina TL, Mamaev NN, Bondarenko SN, et al. Complex chromosomal aberrations in patients with post-tranplantation relapses of acute leukemias: clinical and theoretical aspects. Klinicheskaya onkogematologiya. 2015;8(1):69–77. (In Russ)]
  9. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Сложные повреждения хромосом у больных с рецидивами острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2012;8:61–6. [Gindina TL, Mamaev NN, Barhatov IM, et al. Complex chromosome damages in patients with recurrent acute leukemias after allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2012;8:61–6 (In Russ)]
  10. Schaffer L, McGovan-Jordan J, Schmid M. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: S. Karger; 2013.
  11. Gindina T, Mamaev N, Bondarenko S, et al. Complex aberrant karyotype in patients with post-transplant relapses of acute myeloid and lymphoid leukemias evaluated by serial cytogenetic assays, including mFISH. Blood. 2014;124(21):5313.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах и клиническое значение гиперэкспрессии гена WT1

Н.Н. Мамаев1, А.В. Горбунова1, Т.Л. Гиндина1, Е.В. Морозова1, Я.В. Гудожникова1, О.А. Слесарчук1, В.Н. Овечкина1, А.А. Рац1, Э.Г. Бойченко2, Е.А. Украинченко3, В.М. Кравцова1, А.В. Евдокимов1, И.М. Бархатов1, С.Н. Бондаренко1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 Детская городская больница № 1, ул. Авангардная, д. 14, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

3 Александровская городская больница № 17, пр-т Солидарности, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 193312

Для переписки: Н.Н. Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л., Морозова Е.В., Гудожникова Я.В., Слесарчук О.А., Овечкина В.Н., Рац А.А., Бойченко Э.Г., Украинченко Е.А., Кравцова В.М., Евдокимов А.В., Бархатов И.М., Бондаренко С.Н., Афанасьев Б.В. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах и клиническое значение гиперэкспрессии гена WT1. Клин. онкогематол. 2014; 7(4): 551–563.


РЕФЕРАТ

Представлены результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у 17 больных (11 — мужского пола, 6 — женского) с миелодиспластическим синдромом (3 — РА/РАКС/РЦМД, 5 — РАИБ-1, 7 — РАИБ-2 и 2 — ЮММЛ) в возрасте от 1 до 55 лет (средний возраст 26 лет). Цитогенетические исследования были проведены у всех пациентов. У 7 (41 %) из них имела место моносомия 7, которая в 4 наблюдениях была связана с другими нарушениями кариотипа. Кроме того, обнаружены делеции 11q23 (n = 3), трисомии 8 (n = 2) и 21 (n = 2), вовлечение в перестройки 3q (n = 2), транслокация t(6;9) (n = 1) и другие, более редкие нарушения кариотипа. Перед аллоТГСК гипометилирующие агенты (ГА) получило 11 (65 %) из 17 больных. У половины пациентов ГА оказались эффективными. Для подготовки к аллоТГСК были использованы аблативный (бусульфан, циклофосфамид) или с уменьшенной токсичностью (флударабин, циклофосфамид) режимы кондиционирования (4 и 13 больных соответственно). В связи с неприживлением трансплантата или развитием посттрансплантационных рецидивов у 6 больных трансплантации были проведены повторно. Молекулярный мониторинг минимальной остаточной болезни и раннее распознавание возможного посттрансплантационного рецидива осуществляли с помощью серийного измерения уровня экспрессии гена WT1 и донорского химеризма. Максимальные значения WT1 варьировали от 15 до 43 133 копий/104 копий гена ABL, а молекулярные рецидивы заболевания были отмечены у половины, в т. ч. у 5 больных с трансформацией миелодиспластического синдрома (МДС) в острый лейкоз (ОЛ). Для профилактики и лечения рецидивов у 4 (24 %) больных использовали ГА, которые комбинировали с инфузиями донорских лимфоцитов. Стандартные химиотерапевтические средства подключали к лечению рецидивов относительно редко. В настоящем исследовании подтверждено, что гиперэкспрессия гена WT1 является не только важным молекулярным параметром своевременной диагностики посттрансплантационных рецидивов МДС/ОЛ, но и может использоваться для оценки качества лечения пациентов.


Ключевые слова: миелодиспластические синдромы, аллогенная ТГСК, посттрансплантационные рецидивы, минимальная остаточная болезнь, серийная экспрессия гена WT1.

Принято в печать: 30 сентября 2014 г.

Читать статью в PDF pdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Barrett A.J., Battiwala M. Relapse after allogeneic stem cell transplantation. Exp. Rev. Hematol. 2012; 3(4): 429–41.
  2. Tamura K., Kanazawa T., Suzuki M. et al. Successful rapid discontinuation of immunosuppressive therapy at molecular relapse after allogeneic bone marrow transplantation in a pediatric patient with myelodysplastic syndrome. Am. J. Hematol. 2006; 81: 139–41.
  3. Wertheim G.B., Bagg A. Minimal residual disease testing to predict relapse following transplant for AML and high-grade myelodysplastic syndromes. Exp. Rev. Mol. Diagn. 2011; 11(4): 361–6.
  4. Brieger J., Weidmann E., Fenchel K. et al. The expression of the Wilms’ tumor gene in acute myelocytic leukemias as a possible marker for leukemic blast cells. Leukemia. 1994; 8: 2138–43.
  5. Inoue K., Sugiyama H., Ogawa H. et al. WT1 as a new prognostic factor and a new marker for the detection of minimal residual disease in acute leukemia. Blood. 1994; 84: 3071–9.
  6. Inoue K., Ogawa H., Yamagami T. et al. Long-term follow-up of minimal residual disease in leukemia patients by monitoring WT1 (Wilms tumor gene) expression levels. Blood. 1996; 88: 2267–78.
  7. Tamaki H., Ogawa H., Inoue K. et al. Increased expression of the Wilms tumor gene (WT1) at relapse in acute leukemia. Blood. 1996; 88: 4396–8.
  8. Patmasirivat P., Fraizer G., Kantarjian H. et al. WT1 and GATA1 expression in myelodysplastic syndrome and acute leukemia. Leukemia. 1999; 13: 891–900.
  9. Ogawa H., Ikegame K., Kawakami M., Tamaki H. WT1 gene transcript assay for relapse in acute leukemia after transplantation. Leuk. Lymphoma. 2004; 45: 1747–53.
  10. Cilloni D., Gottardi E., De Micheli D. et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leukemia. 2002; 16: 2115–21.
  11. Cilloni D., Messa F., Arruga F. et al. Early prediction of treatment outcome in acute myeloid leukemia by measurement of WT1 transcript levels in peripheral blood samples collected after chemotherapy. Haematologica. 2008; 93: 921–4.
  12. Candoni A., Tribelli M., Cilloni D. et al. Quantitative assessment of WT1 gene expression after allogeneic stem cell transplantation is a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Eur. J. Haematol. 2009; 82: 61–8.
  13. Miyawaki S., Hatsumi N., Tamaki T. et al. Prognostic potential of detection of WT1 mRNA level in peripheral blood in adult acute myeloid leukemia. Leuk. Lymphoma 2010; 51: 1855–61.
  14. Zhao X.-S., Jin S., Zhu H.-H. et al. Wilms’ tumor gene 1 expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2012; 47: 499–507.
  15. Nomdedeu J.F., Hoyos M., Carricondo M. et al. Bone marrow WT1 levels at diagnosis, post-induction and post-intensification in adult de novo AML. Leukemia. 2013; 27: 2157–64.
  16. Pozzi S., Geroldi S., Tedone E. et al. Leukaemia relapse after allogeneic transplants for acute myeloid leukaemia: predictive role of WT1 expression. Br. J. Haematol. 2013, 160: 503–9.
  17. Frairia Ch., Aydin S., Riera L. et al. WT1 expression in acute myeloid leukemia: a useful marker for improving therapy response evaluation. Blood. 2013; 123(21): 2588.
  18. Tamaki H., Ogawa H., Ohyashiki K. et al. The Wilm’s tumor gene is a good marker for diagnosis of disease progression of myelodysplastic syndromes. Leukemia. 1999; 13: 393–9.
  19. Patmasiriwat P., Fraizer G., Kantarjian H. et al. WT1 and GATA1 expression in myelodysplastic syndrome and acute leukemia. Leukemia. 1999; 13: 891–900.
  20. Cilloni D., Gottardi E., Messa F. et al. Significant correlation between the degree of WT1 expression and the international prognostic scoring system score in patients with myelodysplastic syndromes. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 1988–95.
  21. Cilloni D., Saglio G. WT1 as a universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome. Acta Haematologica. 2004; 112: 79–84.
  22. Абдулкадыров К.М., Грицаев С.В., Капустин С.И. и др. Экспрессия гена опухоли Вилмса (WT1) в клетках крови больных миелодиcпластическим синдромом. Вопросы онкологии 2004; 50(6): 668–71. [Abdulkadyrov K.M., Gritsaev S.V., Kapustin S.I. et al. Wilms tumor gene (WT1) expression in blood cells of patients with myelodysplastic syndrome. Voprosy Onkologii. 2004; 50(6): 668–71. (In Russ.)]
  23. Bader P., Niemeyer C., Weber G. et al. WT1 gene expression: useful marker for minimal residual disease in childhood myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukemia? Eur. J. Haematol. 2004; 73: 25–8.
  24. Iwasaki T., Sugisaki C., Nagata K. et al. Wilms’ tumor 1 message and protein expression in bone marrow failure syndrome and acute leukemia. Pathol. Int. 2007; 57: 645–51.
  25. Qin Y.-Z., Zhu H.-H., Liu Y.-R. et al. PRAME and WT1 transcripts constitute a good molecular marker combination for monitoring minimal residual disease in myelodysplastic syndromes. Leuk. Lymphoma. 2012; DOI: 10.3109/10428194.2012.743656.
  26. Ueda Y., Mizutani C., Nannya Y. et al. Clinical evaluation of WT1 mRNA expression levels in peripheral blood and bone marrow in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk. Lymphoma. 2013; 54(7): 1450–8.
  27. Lange T., Hubmann M., Burkhardt R. et al. Monitoring of WT1 expression in PB and CD34+ donor chimerism of BM predicts early relapse in AML and MDS patients after hematopoietic cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Leukemia. 2011; 25: 498–505.
  28. Maurer U., Brieger J., Weidmann E. et al. The Wilms’ tumor gene is expressed in a subset of CD34+ progenitors and downregulated early in the course of differentiation in vitro. Exp. Hematol. 1997; 25: 945–50.
  29. Kwon M., Marti nez-Laperche C., Infante M. et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: correlation with flow cytometry and chimerism. Biol. Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1235–42.
  30. Jacobsohn D.A., Tse W.T., Chaleff S. et al. High WT1 gene expression before haematopoietic stem cell transplant in children with acute myeloid leukaemia predicts poor event-free survival. Br. J. Haematol. 2009; 146: 669–74.
  31. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Лейкозы и миело- диспластические синдромы с высокой экспрессией гена EVI1: теоретиче- ские и клинические аспекты. Клин. онкогематол. 2012; 5(4): 361–4. [Mamaev N.N., Gorbunova A.V., Gindina T.L. et al. Leukemias and myelodysplastic syndromes with high EVI1 gene expression: theoretical and clinical aspects. Klin. Onkogematol. 2012; 5(4): 361–4. (In Russ.)]
  32. Alonso-Dominguez J.M., Tenorio M., Velasco D. et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients. Cancer Gen. 2012; 205: 190–1.
  33. Gerds A.T., Deeg H.J. Transplantation for myelodysplastic syndrome in the era of hypomethylating agents. Curr. Opin. Hematol. 2012; 19: 71–5.
  34. Nishihori T., Perkins J., Mishra A. et al. Pretransplantation 5-Azacitidine in high-risk myelodysplastic syndrome. Biol. Blood Marrow Transplant. 2014; 20: 776–80.
  35. Raza A., Gezer S., Mundle S. et al. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes. Blood. 1995; 86(1): 268–76.

Сложные хромосомные нарушения у больных с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов: клинические и теоретические аспекты

Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бондаренко С.Н., Семенова Н.В., Николаева Е.Н., Власова М.Е., Станчева Н.В., Слесарчук О.А., Вавилов В.Н., Морозова Е.В., Алянский А.Л., Афанасьев Б.В.

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: tatgindina@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бондаренко С.Н. и др. Сложные хромосомные нарушения у больных с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов: клинические и теоретические аспекты. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):69–77.


РЕФЕРАТ

Цель. Проанализировать частоту сложного кариотипа у больных с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов и оценить предварительные результаты лечения до и после ТКМ для разработки оптимальных подходов к терапии этого заболевания.

Методы. Цитогенетические исследования, включая многоцветную флюоресцентную гибридизацию in situ (mFISH), были проведены у 100 больных (53 мужчины, 47 женщин в возрасте от 1 до 60 лет, медиана — 23 года) с посттрансплантационными рецидивами (ПТР) острых миелоидных лейкозов (ОМЛ; n = 61) и острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ; n = 39).

Результаты. Изменения кариотипа обнаружены у 90 % больных ОМЛ и 97 % больных ОЛЛ. Число случаев со сложным кариотипом (СК) было статистически значимо выше у больных ОЛЛ, чем ОМЛ (67 vs 36 %; = 0,002). При этом число СК с 4 нарушениями хромосом в клетке и более у больных ОЛЛ в возрасте 1–18 лет было также больше, чем у больных ОМЛ (60 vs 30 %; = 0,03). Кроме того, подобное различие имело место в доле СК+ при ОЛЛ и ОМЛ. Трансплантация выполнена в активной фазе заболевания, т. е. вне ремиссии, у 75 vs 55 % пациентов соответственно (= 0,003).

Выводы. Серийные цитогенетические исследования показали, что СК при ПТР и до выполнения трансплантации у большинства пациентов тесно связаны между собой, что подчеркивает их клоновую природу. Отсюда правомочно допущение, что достигаемое ко времени развития ПТР усложнение кариотипа может быть вызвано как проведенной на ранних этапах течения острого лейкоза химиотерапией, так и режимами кондиционирования. В таком случае дальнейшее наращивание цитостатического потенциала для предупреждения и лечения вполне ожидаемых ПТР у больных с СК+ острыми лейкозами не оправдано. В связи с этим для ведения больных ОМЛ в посттрансплантационный период целесообразнее использовать инфузии донорских лимфоцитов, гипометилирующие агенты, а также препараты с таргетным механизмом действия.

Ключевые слова: острые лейкозы, посттрансплантационные рецидивы, сложный кариотип.

Получено: 2 сентября 2014 г.

Принято в печать: 13 ноября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Dobbelstein C, Dammann E, Weissinger E, et al. Prognostic impact of a newly defined structurally complex karyotype in patients with AML and MDS after allogeneic stem cell transplantation. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21):3362–3.
  2. Mohr B, Stolzel F, Kramer M, et al. Karyotypic complexity in acute myeloid leukemia in the context of adverse prognosis. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21):489.
  3. Rogers HJ, Vardiman JW, Anastasi J, et al. Complex or monosomal karyotype and not blast percentage is associated with poor survival in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome patients with inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2): a Bone Marrow Pathology Group study. Haematologica. 2014;99(5):821–9. doi: 10.3324/haematol.2013.096420.
  4. Mrozek K. Cytogenetic, molecular genetic, and clinical characteristics of acute myeloid leukemia with a complex karyotype. Semin Oncol. 2008;358(4):365–77. doi: 10.1053/j.seminoncol.2008.04.007.
  5. Gohring G, Michalova K, Beverloo HB, et al. Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood. 2010;116(19):3766–9. doi: 10.1182/blood-2010-04-280313.
  6. Schoch C, Haferlach T, Haase D, et al. Patients with de novo acute myeloid leukemia and complex karyotype aberrations show a pore prognosis despite intensive treatment: a study of 90 patients. Br J Haematol. 2001;112(1):118–26. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02511.x.
  7. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Сложные повреждения хромосом у больных с рецидивами острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2012;8:61–6. [Gindina TL, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Complex chromosome damages in patients with recurrent acute leukemias after allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2012;8:61–6. (In Russ)]
  8. Schmid C, Schleuning M, Tischer J, et al. Early allo-SCT for AML with a complex aberrant karyotype – results from a prospective pilot study. Bone Marrow Transplant. 2012;47(1):46–53. doi: 10.1038/bmt.2011.15.
  9. Zaccaria A, Rosti G, Testoni N, et al. Chromosome studies in patients with nonlymphoсytic or acute lymphocytic leukemia submitted to bone marrow transplantation – results of European cooperative study. Cancer Genet Cytogenet. 1987;26(1):51–8.
  10. Schmidt-Hieber M, Blau IW, Richter G, et al. Cytogenetic studies in acute leukemia patients relapsing after allogeneic stem cell transplantation. Cancer Genet Cytogenet. 2010;198(2):135–43. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2010.01.005.
  11. Chi HS, Cho YU, Park SH, et al. Comparative analysis of cytogenetic evolution patterns during relapse in the hematopoietic stem cell transplantation and chemotherapy settings of patients with acute leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21):1320.
  12. Yuasa M, Uchida M, Kaji D, et al. Prognostic significance of the cytogenetic evolution after the hematopoietic stem cell transplantation in adult acute myeloid leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21):1391–2.
  13. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Кондакова Е.В. и др. Острые лимфобластные лейкозы с высокогиперплоидными кариотипами. Вестник гематологии. 2007;4:18–23. [Gindina TL, Mamaev NN, Kondakova EV, et al. Acute lymphoblastic leukemias with highly hyperploid karyotypes. Vestnik gematologii. 2007;4:18–23. (In Russ)]
  14. Schaffer LG, McGowan-Jordan J, Schmid M. ISCN. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: Karger; 2013.
  15. Schmid C, Labopin M, Nagler A, et al. Donor lymphocyte infusion in the treatment of first hematological relapse after allogeneic stem-cell transplantation in adults with acute myeloid leukemia: a retrospective risk factors analysis and comparison with other strategies by the EBMT acute leukemia working party. J Clin Oncol. 2007;25(31):4938–45. doi: 10.1200/jco.2007.11.6053.
  16. Schroeder T, Czibere A, Platzbecker U, et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions as first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(6):1229–35. doi: 10.1038/leu.2013.7.
  17. Porter DL, Alyea EP, Antin JH, et al. NCI First International Workshop on the biology, prevention and treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Report from the Committee on treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(11):1467–503. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.08.001.
  18. Alyea EP, DeAngelo DJ, Moldrem J, et al. NCI First International Workshop on the Biology, Prevention and Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Report from the Committee on Prevention of Relapse Following Allogeneic Cell Transplantation for Hematologic Malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(8):1037–69. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.05.005.
  19. de Lima M, Giralt S, Thall PF. Maintenance therapy with low-dose azacitidine after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for recurrent acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome. Cancer. 2010;116(23):5420–31. doi: 10.1002/cncr.25500.
  20. de Lima M, Porter DL, Battiwalla M, et al. Proceedings from the National Cancer Institute’s Second International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Part III. Prevention and treatment of relapse after allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(1):4–13. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.08.012.
  21. Duque-Afonso J, Lubbert M, Cleary ML. Epigenetic modifications mediated by the AML1/ETO and MLL leukemia fusion proteins. In: Lubbert M, Jones PA, eds. Epigenetic Therapy of Cancer. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2014. pp. 121–44. doi: 10.1007/978-3-642-38404-2_6.
  22. Buron F, Malvezzi P, Villar E. Profiling sirolimus-induced inflammatory syndrome a prospective tricentric observational study. PloS One. 2013;8(1):e53078. doi: 10.1371/journal.pone.0053078.
  23. Kondo T, Tasaka T, Matsumoto K, et al. Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia with extramedullary and meningeal relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation that was successfully treated with dasatinib. Springerplus. 2014;3:177. doi: 10.1186/2193-1801-3-177.
  24. Maziarz RT, Slater S. Post-transplant relapse. In: Maziarz RT, Slater S, eds. Blood and Marrow Transplant Handbook. Springer Science+Business Media, LLC; 2011. pp. 271–6. doi: 10.1007/978-1-4419-7506-5_24.