Кожная токсичность гидроксикарбамида

И.Н. Суборцева, А.Л. Меликян, Е.А. Гилязитдинова, Т.И. Колошейнова, Е.И. Пустовая, Е.К. Егорова, А.М. Ковригина, А.Б. Судариков, А.О. Абдуллаев

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Ирина Николаевна Суборцева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: soubortseva@yandex.ru.

Для цитирования: Суборцева И.Н., Меликян А.Л., Гилязитдинова Е.А. и др. Кожная токсичность гидроксикарбамида. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):252–58.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-252-258


РЕФЕРАТ

Гидроксикарбамид представляет собой противоопухолевое лекарственное средство, которое в основном используется при Ph-негативных миелопролиферативных заболеваниях и серповидноклеточной анемии. Язвы кожи — редкое, но серьезное нежелательное явление при длительной противоопухолевой терапии. Язвы, вызванные гидроксикарбамидом, часто множественные и двусторонние, обычно развиваются в области голеней, хотя могут наблюдаться практически в любой зоне. Язвы небольшого размера с четко определенными контурами, неглубокие, с желтым, покрытым фибрином основанием. Постоянным признаком является интенсивная боль, устойчивая к лечению и сопровождающая изъязвления. Элиминация препарата, как правило, приводит к спонтанному заживлению язвенных дефектов. Все пациенты, получающие гидроксикарбамид, должны проходить регулярный дерматологический скрининг. В настоящей статье представлены обзор литературы, посвященный кожной токсичности гидроксикарбамида, и описание клинического наблюдения.

Ключевые слова: гидроксикарбамид, нежелательные явления, дерматологический скрининг, Ph-негативные хронические миелопролиферативные заболевания.

Получено: 7 февраля 2018 г.

Принято в печать: 4 мая 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Mathews CK. DNA synthesis as a therapeutic target: the first 65 years. FASEB J. 2012;26(6):2231–7. doi: 10.1096/fj.12-0602ufm.
  2. Yarbro JW, Leavell UW. Hydroxyurea: a new agent for the management of refractory psoriasis. J Ky Med Assoc. 1969;67:899–901.
  3. Lori F, Malykh A, Cara A, et al. Hydroxyurea as an inhibitor of human immunodeficiency virus-type 1 replication. Science. 1994;266(5186):801–5. doi: 10.1126/science.7973634.
  4. Spivak JL, Hasselbalch H. Hydroxycarbamide: a user’s guide for chronic myeloproliferative disorders. Expert Rev Anticancer Ther. 2011;11(3):403–14. doi: 10.1586/era.11.10.
  5. Adunyah SE, Chander R, Barner VK, Cooper RS. Regulation of c-jun mRNA expression by hydroxyurea in human K562 cells during erythroid differentiation. Biochim Biophys Acta. 1995;1263(2):123–32. doi: 10.1016/0167-4781(95)00079-v.
  6. Paleri V, Lindsey L. Oral ulcers caused by hydroxyurea. J Laryngol Otol. 2000;114(12):976–7. doi: 10.1258/0022215001904518.
  7. Lannemyr O, Kutti J. Hydroxyurea as a cause of drug fever in essential thrombocythaemia. Eur J Haematol. 1999;62(5):354–5. doi: 10.1111/j.1600-0609.1999.tb01917.x.
  8. Kalambokis G, Stefanou D, Arkoumani E, et al. Fulminant bronchiolitis obliterans organizing pneumonia following 2 d of treatment with hydroxyurea, interferon-alpha and oral cytarabine ocfosfate for chronic myelogenous leukemia. Eur J Haematol. 2004;73(1):67–70. doi: 10.1111/j.1600-0609.2004.00252.x.
  9. Kennedy BJ, Smith LR, Goltz RW. Skin changes secondary to hydroxyurea therapy. Arch Dermatol. 1975;111(2):183–7. doi: 10.1001/archderm.1975.01630140041002.
  10. Bohn J, Hansen JP, Menne T. Ulcerative lichen planus-like dermatitis due to long-term hydroxyurea therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998;10(2):187–9. doi: 10.1111/j.1468-3083.1998.tb00726.x.
  11. Senet P, Aractingi S, Pornkuf M, et al. Hydroxyurea-induced dermatomyositis-like eruption. Br J Dermatol. 1995;133(3):455–9. doi: 10.1111/j.1365-2133.1995.tb02677.x.
  12. Vassallo C, Passamonti F, Merante S, et al. Muco-cutaneous changes during long-term therapy with hydroxyurea in chronic myeloid leukaemia. Clin Exp Dermatol. 2001;26(2):141–8. doi: 10.1046/j.1365-2230.2001.00782.x.
  13. Bahadoran P, Castanet J, Lacour JP, et al. Pseudo-dermatomyositis induced by long-term hydroxyurea therapy: report of two cases. Br J Dermatol. 1996;134(6):1161–2. doi: 10.1111/j.1365-2133.1996.tb07975.x.
  14. Marie I, Joly P, Levesque H, et al. Pseudo-dermatomyositis as a complication of hydroxyurea therapy. Clin Exp Rheumatol. 2000;18(4):536–7.
  15. Quattrone F, Dini V, Barbanera S, et al. Cutaneous ulcers associated with hydroxyurea therapy. J Tissue Viabil. 2013;22(4):112–21. doi: 10.1016/j.jtv.2013.08.002.
  16. Daoud MS, Gibson LE, Pittelkow MR. Hydroxyurea dermopathy: a unique lichenoid eruption complicating long-term therapy with hydroxyurea. J Am Acad Dermatol. 1997;36(2):178–82. doi: 10.1016/s0190-9622(97)70276-7.
  17. Aste N, Fumo G, Contu F, et al. Nail pigmentation caused by hydroxyurea: report of 9 cases. J Am Acad Dermatol. 2002;47(1):146–7. doi: 10.1067/mjd.2002.120910.
  18. Ruzzon E, Randi ML, Tezza F, et al. Leg ulcers in elderly on hydroxyurea: a single center experience in Ph-myeloproliferative disorders and review of literature. Aging Clin Exp Res. 2006;18(3):187–90. doi: 10.1007/bf03324647.
  19. Latagliata R, Spadea A, Cedrone M, et al. Symptomatic mucocutaneous toxicity of hydroxyurea in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms: the Mister Hyde face of a safe drug. Cancer. 2012;118(2):404–9. doi: 10.1002/cncr.26194.
  20. Antonioli E, Guglielmelli P, Pieri L, et al. Hydroxyurea related toxicity in 3,411 patients with Ph’-negative MPN. Am J Hematol. 2012;87(5):552–4. doi: 10.1002/ajh.23160.
  21. Salmon-Ehr V, Leborgne G, Vilque JP, et al. Secondary cutaneous effects of hydroxyurea: prospective study of 26 patients from a dermatologic consultation. Rev Med Intern. 2000;21(1):30–4.
  22. Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, et al. A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. Br J Haematol. 2010;148(6):961–3. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08019.x.
  23. Kikuchi K, Arita K, Tateishi Y, et al. Recurrence of hydroxyurea-induced leg ulcer after discontinuation of treatment. Acta Derm Venereol. 2011;91(3):373–4. doi: 10.2340/00015555-1048.
  24. Sanchez-Palacios C, Guitart J. Hydroxyurea-associated squamous dysplasia. J Am Acad Dermatol. 2004;51(2):293–300. doi: 10.1016/j.jaad.2003.11.059.
  25. Young HS, Khan AS, Kendra JR, Coulson IH. The cutaneous side-effects of hydroxyurea. Clin Lab Haematol. 2000;22(4):229–32. doi: 10.1046/j.1365-2257.2000.00311.x.
  26. Dacey MJ, Callen JP. Hydroxyurea-induced dermatomyositis-like eruption. J Am Acad Dermatol. 2003;48(3):439–41. doi: 10.1067/mjd.2003.74.
  27. Velez A, Garcia-Aranda J-M, Moreno J-C. Hydroxyurea-induced leg ulcers: is macroerythrocytosis a pathogenic factor? J Eur Acad Dermatol Venereol. 1999;12(3):243–4. doi: 10.1111/j.1468-3083.1999.tb01037.x.
  28. Engstrom KG, Lofvenberg E. Treatment of myeloproliferative disorders with hydroxyurea: effects on red blood cell geometry and deformability. Blood. 1998;91(10):3986–91.
  29. Bader U, Banyai M, Boni R, et al. Leg ulcers in patients with myeloproliferative disorders: disease or treatment-related? Dermatology. 2000;200(1):45–8. doi: 10.1159/000018315.
  30. Hartmann K, Nagel S, Erichsen T, et al. Cutaneous ulcers following hydroxyurea therapy. Phlebologie. 2004;33(6):202–5.
  31. Kennedy BJ. Hydroxyurea-associated leg ulceration. Ann Intern Med. 1998;129(3):252. doi: 10.7326/0003-4819-129-3-199808010-00017.
  32. Nguyen TV, Margolis DJ. Hydroxyurea and lower leg ulcers. Cutis. 1993;52(4):217–9.
  33. Stahl RL, Silber R. Vasculitic leg ulcers in chronic myelogenous leukemia. Am J Med. 1985;78(5):869–72. doi: 10.1016/0002-9343(85)90297-9.
  34. Burns DA, Sarkany I, Gaylarde P. Effects of hydroxyurea therapy on normal skin: a case report. Clin Exp Dermatol. 1980;5(4):447–9. doi: 10.1111/j.1365-2230.1980.tb01731.x.
  35. Stagno F, Guglielmo P, Consoli U, et al. Successful healing of hydroxyurea-related leg ulcers with topical granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Blood. 1999;94(4):1479–80.
  36. Stone T, Berger A, Blumberg S, et al. A multidisciplinary team approach to hydroxyurea-associated chronic wound with squamous cell carcinoma. Int Wound J. 2012;9(3):324–9.
  37. Natarajan S, Williamson D, Grey J, et al. Healing of an MRSA-colonized, hydroxyurea-induced leg ulcer with honey. J Dermatol Treat. 2001;12(1):33–6. doi: 10.1080/095466301750163563.
  38. Tsuchiya S, Ichioka S, Sekiya N. Hydroxyurea-induced foot ulcer in a case of essential thrombocythaemia. J Wound Care. 2010;19(8):361–4. doi: 10.12968/jowc.2010.19.8.77715.
  39. Fioramonti P, Fino P, Parisi P, et al. A case of hydroxyurea-induced leg ulcer after definitive treatment suspension in a patient affected by thrombocythemia: effectiveness of a new collagenase. In Vivo. 2012;26(6):1053–6.
  40. Martorell-Calatayud A, Requena С, Nagore-Enguidanos E, Guillen-Barona C. Multiple, painful, treatment-resistant leg ulcers associated with dermatomyositis-like lesions over the interphalangeal joints induced by hydroxyurea. Actas Dermo-Sifiliograficas. 2009;100(9):804–7. doi: 10.1016/s1578-2190(09)70176-3.
  41. Varma S, Lanigan SW. Dermatomyositis-like eruption and leg ulceration caused by hydroxyurea in a patient with psoriasis. Clin Exp Dermatol. 1999;24(3):164–6. doi: 10.1046/j.1365-2230.1999.00443.x.
  42. Суборцева И.Н., Гилязитдинова Е.А., Колошейнова Т.И. и др. Предварительные результаты исследования по оценке эффективности и безопасности лечения пациентов с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией цепэгинтерфероном α-2b. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):581–2.[Subortseva IN, Gilyazitdinova EA, Kolosheinova TI, et al. Preliminary results of a study evaluating the efficacy and safety of cepeginterferon α-2b therapy of patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Clinical oncohematology. 2017;10(4):581–2, abstract. (In Russ)]
  43. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузиология. 2014;59(4):31–56.[Melikyan AL, Turkina AG, Abdulkadyrov KM, et al. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative disorders (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(4):31–56. (In Russ)]
  44. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузиология. 2017;62(1):25–60.[Melikyan AL, Turkina AG, Kovrigina AM, et al. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative disorders (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2017;62(1):25–60. (In Russ)]
  45. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Биология миелопролиферативных новообразований. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):314–25. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-314-325.[Melikyan AL, Subortseva IN. Biology of Myeloproliferative Malignancies. Clinical oncohematology. 2016;9(3):314–25. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-314-325. (In Russ)]
  46. Franca ER, Teixeira MA, Matias Kde F, et al. Cutaneous effects after prolongaded use of hydroxyurea in polycythemia vera. Bras Dermatol. 2011;86(4):751–4.
  47. Poros A, Nadasdy K. Leg ulcer in hydroxyurea-treated patients. Haematologia. 2000;30:313–8. doi: 10.1163/156855900300109558.
  48. Yokota K, Tasaka T, Iwata K, et al. Huge postoperative ulcer following hydroxyurea therapy in a patient with polycythemia vera. Haematologica. 2003;88:ECR36.

Спектр про- и антифибротических факторов в сыворотке у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями

А.А. Силютина, Н.М. Матюхина, Е.Г. Лисина, В.И. Хван, С.Н. Лелеко, Н.Т. Сиордия, О.В. Сироткина, П.А. Бутылин

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Павел Андреевич Бутылин, канд. биол. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: butylinp@gmail.com

Для цитирования: Силютина А.А., Матюхина Н.М., Лисина Е.Г. и др. Спектр про- и антифибротических факторов в сыворотке у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):479–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-479-484


РЕФЕРАТ

Актуальность. Изучение спектра про- и антифибротических факторов в сыворотке у пациентов с Ph-негативными хроническими миелопролиферативными заболеваниями (ХМПЗ) позволит лучше понять механизмы развития миелофиброза, а также выявить новые маркеры, имеющие дифференциально-диагностическое значение.

Цель. Оценить уровень классических (TGF-β, bFGF, ММП-2, -9, -13 и VEGF) и новых провоспалительных (галектин-3) факторов в сыворотке, участвующих в развитии миелофиброза при различных нозологических Ph-негативных формах ХМПЗ, с учетом выявленных генетических нарушений.

Материалы и методы. В исследование включено 55 пациентов с ХМПЗ (13 — с истинной полицитемией, 17 — с эссенциальной тробоцитемией, 25 — с первичным миелофиброзом) и 8 здоровых доноров. Для определения мутаций JAK2V617F, CALR (делеции и инсерции), MPLW515L, MPLW515K использовали геномную ДНК, выделенную из цельной крови. С целью определить уровень про- и антифибротических факторов в сыворотке был проведен иммуноферментный анализ галектина-3, TGF-β, bFGF, VEGF, MMП-2, MMП-9 и MMП-13 c иммобилизованными антителами.

Результаты. Показаны изменения уровней ММП-9, VEGF, TGF-β и галектина-3 в сыворотке у пациентов с различными ХМПЗ. Отмечена тенденция к снижению уровня ММП-9 в сыворотке пациентов с мутациями в гене CALR.

Заключение. Обнаруженные различия в группах пациентов с различными нозологическими формами ХМПЗ могут послужить основой для усовершенствования диагностических протоколов в спорных в дифференциально-диагностическом отношении клинических ситуациях при ХМПЗ.

Ключевые слова: Ph-негативные хронические миелопролиферативные заболевания, про- и антифибротические факторы, JAK2V617F, CALR, MPLW515L, MPLW515K, ММП-2, ММП-9, ММП-13, галектин-3.

Получено: 26 апреля 2017 г.

Принято в печать: 5 июля 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Kiladjian J-J. The spectrum of JAK2-positive myeloproliferative neoplasms. Hematology. 2012;2012:561–6. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.561.
  2. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542.
  3. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.
  4. Li J, Kent DG, Chen E, Green AR. Mouse models of myeloproliferative neoplasms: JAK of all grades. Dis Model Mech. 2011;4(3):311–7. doi: 10.1242/dmm.006817.
  5. Parganas E, Wang D, Stravopodis D, et al. Jak2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell. 1998;93(3):385–95. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81167-8.
  6. Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia. 2008;22(2):437–8. doi: 10.1038/sj.leu.2404914.
  7. Hoffman R, Rondelli D. Biology and treatment of primary myelofibrosis. Hematology. 2007;2007(1):346–54. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.346.
  8. Jacobson RJ, Salo A, Fialkow PJ. Agnogenic myeloid metaplasia: a clonal proliferation of hematopoietic stem cells with secondary myelofibrosis. Blood. 1978;51(2):189–94.
  9. Reeder TL, Bailey RJ, Dewald GW, et al. Both B and T lymphocytes may be clonally involved in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2003;101(5):1981–3. doi: 10.1182/blood-2002-07-2341.
  10. Reilly JT. Idiopathic myelofibrosis: pathogenesis, natural history and management. Blood Rev. 1997;11(4):233–42. doi: 10.1016/S0268-960X(97)90022-9.
  11. Mesa RA, Hanson CA, Rajkumar SV, et al. Evaluation and clinical correlations of bone marrow angiogenesis in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2000;96:3374–80.
  12. Tefferi A. The pathogenesis of chronic myeloproliferative diseases. Int J Hematol. 2001;73(2):170–6. doi: 10.1007/BF02981934.
  13. Chagraoui H, Komura E, Tulliez M, et al. Prominent role of TGF-beta 1 in thrombopoietin-induced myelofibrosis in mice. Blood. 2002;100(10):3495–503. doi: 10.1182/blood-2002-04-1133.
  14. Martyre MC, Le Bousse-Kerdiles C, Romquin N, et al. Elevated levels of basic growth factor in megakaryocytes and platelets from patients with idiopathic myelofibrosis. Br J Haematol. 1997;97(2):441–8. doi: 10.1046/j.1365-2141.1997.292671.x.
  15. Boiocchi L, Vener C, Savi F, et al. Increased expression of vascular endothelial growth factor receptor 1 correlates with VEGF and microvessel density in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. J Clin Pathol. 2011;64(3):226–31. doi: 10.1136/jcp.2010.083386.
  16. Giannandrea M, Parks WC. Diverse functions of matrix metalloproteinases during fibrosis. Dis Mod Mechan. 2014;7(2):193–203. doi: 10.1242/dmm.012062.
  17. Jensen MK, Holten-Andersen MN, Riisbro R, et al. Elevated plasma levels of TIMP-1 correlate with plasma suPAR/uPA in patients with chronic myeloproliferative disorders. Eur J Haematol. 2003;71(5):377–84. doi: 10.1034/j.1600-0609.2003.00096.x.
  18. Wang JC, Novetsky A, Chen C, Novetsky AD. Plasma matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase in patients with agnogenic myeloid metaplasia or idiopathic primary myelofibrosis. Br J Haematol. 2002;119(3):709–12. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03874.x.
  19. Kim SY, Im K, Park SN, et al. CALR, JAK2, and MPL Mutation Profiles in Patients With Four Different Subtypes of Myeloproliferative Neoplasms: Primary Myelofibrosis, Essential Thrombocythemia, Polycythemia Vera, and Myeloproliferative Neoplasm, Unclassifiable. Am J Clin Pathol. 2015;143(5):635–44. doi: 10.1309/AJCPUAAC16LIWZMM.
  20. Gianelli U, Vener C, Raviele PR, et al. VEGF Expression Correlates With Microvessel Density in Philadelphia Chromosome–Negative Chronic Myeloproliferative Disorders. Am J Clin Pathol. 2007;128(6):966–73. doi: 10.1309/FP0N3LC8MBJUFFA6.
  21. Le Bousse-Kerdiles MC, Chevillard S, Charpentier A, et al. Differential expression of transforming growth factor-beta, basic fibroblast growth factor, and their receptors in CD34+ hematopoietic progenitor cells from patients with myelofibrosis and myeloid metaplasia. Blood. 1996;88:4534–46.
  22. Campanelli R, Rosti V, Villani L, et al. Evaluation of the bioactive and total transforming growth factor β1 levels in primary myelofibrosis. Cytokine. 2011;53(1):100–6. doi: 10.1016/j.cyto.2010.07.427.
  23. Силютина А.А., Гин И.И., Матюхина Н.М. и др. Модели миелофиброза (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2017;10(1):75–84. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-75-84.[Silyutina AA, Gin II, Matyukhina NM, et al. Myelofibrosis Models: Literature Review and Own Data. Clinical oncohematology. 2017;10(1):75–84. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-75-84. (In Russ)]
  24. Henderson NC, Mackinnon AC, Farnworth SL, et al. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis. Proc Nat Acad Sci USA. 2006;103(13):5060–5. doi: 10.1073/pnas.0511167103.
  25. Brand C, Oliveira F, Takiya C, et al. The involvement of the spleen during chronic phase of Schistosoma mansoni infection in galectin-3-/- mice. Histol Histopathol. 2012;27(8):1109–20. doi: 10.14670/HH-27.1109.
  26. Koopmans SM, Bot FJ, Schouten HC, et al. The involvement of Galectins in the modulation of the JAK/STAT pathway in myeloproliferative neoplasia. Am J Blood Res. 2012;2(2):119–27.

Модели миелофиброза (обзор литературы и собственные данные)

А.А. Силютина, И.И. Гин, Н.М. Матюхина, Е.Н. Балаян, П.А. Бутылин

ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Павел Андреевич Бутылин, канд. биол. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: butylinp@gmail.com

Для цитирования: Силютина А.А., Гин И.И., Матюхина Н.М. и др. Модели миелофиброза (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2017;10(1):75–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-75-84


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Развитие хронических миелопролиферативных заболеваний проходит длительный латентный период, затрудняя исследования механизмов патогенеза. Наблюдения, отмеченные в клинической практике, зачастую требуют экспериментальной проверки. Механизмы онкологической трансформации, связанные с возникновением мутаций, встречающихся при хронических миелопролиферативных заболеваниях, были подтверждены на моделях трансгенных животных. Биологические модели позволили выявить комплексную природу развития миелофиброза. Однако изучение отдельных клеточных механизмов требует создания новых моделей. В работе представлен как обзор опубликованных моделей развития миелопролиферативных заболеваний, в основном первичного миелофиброза, так и результаты исследования разработанной клеточной линии с экспрессией JAK2 V617F. Цель настоящей работы — создание клеточной линии с экспрессией трансформирующей мутации JAK2 V617F в клетках острого моноцитарного лейкоза THP-1.

Методы. Основой для создания трансгенной клеточной линии послужила линия клеток моноцитарного лейкоза THP-1, способная дифференцироваться в макрофаги. Мутация V617F была получена методом направленного мутагенеза. Было создано две трансгенных линии: одна с экспрессией гена JAK2 с мутацией V617F, другая — JAK2 дикого типа.

Результаты. Обе трансгенные линии характеризовались повышенной экспрессией JAK2 по сравнению с немодифицированными клетками. При рутинном культивировании трансгенные THP-1 сохраняли морфологию моноцитов. После обработки форболовым эфиром THP-1 дифференцировались в макрофаги и прикреплялись к культуральному пластику. Адгезировавшие клетки принимали различную форму: часть отличалась сферической формой, у других отмечены псевдоподии. Значимых различий по доле жизнеспособных клеток не наблюдалось. Однако макрофаги с экспрессией мутантного гена JAK2 и JAK2 дикого типа имели тенденцию к уменьшению количества нежизнеспособных клеток при культивировании.

Заключение. Полученная клеточная модель может служить объектом для оценки влияния мутации JAK2 V617F на про- и антифибротический потенциал макрофагов, что может пролить свет на патогенетическую роль макрофагов в развитии миелофибороза. Кроме того, с помощью данной модели можно исследовать новые методы терапии и диагностики как первичного, так и вторичного миелофиброза.

Ключевые слова: Ph-негативные хронические миелопролиферативные заболевания, первичный миелофиброз, JAK2 V617F, трансгенные животные.

Получено: 15 сентября 2016 г.

Принято в печать: 13 декабря 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002;100(7):2292–302. doi: 10.1182/blood-2002-04-1199.
  2. Hoffman R, Rondelli D. Biology and treatment of primary myelofibrosis. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2007;1:346–54. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.346.
  3. Mesa RA, Niblack J, Wadleigh M, et al. The burden of fatigue and quality of life in myeloproliferative disorders (MPDs): an international internet-based survey of 1179 MPD patients. Cancer. 2007;109(1):68–76. doi: 10.1002/cncr.22365.
  4. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009;113(13):2895–901. doi: 10.1182/blood-2008-07-170449.
  5. Scherber R, Dueck AC, Johansson P, et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. Blood. 2011;118(2):401–8. doi: 10.1182/blood-2011-01-328955.
  6. Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia. 2008;22(2):437–8. doi: 10.1038/sj.leu.2404914.
  7. Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia. N Engl J Med. 2000;342(17):1255–65. doi: 10.1056/nejm200004273421706.
  8. Jacobson RJ, Salo A, Fialkow PJ. Agnogenic myeloid metaplasia: a clonal proliferation of hematopoietic stem cells with secondary myelofibrosis. Blood. 1978;51:189–94.
  9. Reeder TL, Bailey RJ, Dewald GW, Tefferi A. Both B and T lymphocytes may be clonally involved in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2003;101(5):1981–3. doi: 10.1182/blood-2002-07-2341.
  10. Reilly JT. Idiopathic myelofibrosis: pathogenesis, natural history and management. Blood Rev. 1997;11(4):233–42. doi: 10.1016/s0268-960x(97)90022-9.
  11. Mehta J, Wang H, Iqbal SU, Mesa R. Epidemiology of myeloproliferative neoplasms (MPN) in the United States. Leuk Lymphoma. 2014;55(3):595–600. doi: 10.3109/10428194.2013.813500.
  12. Kaushansky K. Thrombopoietin: The primary regulator of platelet production. Blood. 1995;86(2):419–31.
  13. de Sauvage FJ, Carver-Moore K, Luoh SM, et al. Physiological regulation of early and late stages of megakaryocytopoiesis by thrombopoietin. J Exp Med. 1996;183(2):651–6.
  14. Vannucchi AM, Villeval J-L, Wagner-Ballon O, et al. Animal Models of Myelofibrosis. In: Conn PM, ed. Sourcebook of Models for Biomedical Research. Totowa: Humana Press Inc.; 2008. pр. 713–23. doi: 10.1007/s12223-008-0071-5.
  15. Ulich TR, del Castillo J, Senaldi G, et al. Systemic hematologic effects of PEG-rHuMGDF-induced megakaryocyte hyperplasia in mice. Blood. 1996;87(12):5006–15.
  16. Villeval JL, Cohen-Solal K, Tulliez M, et al. High thrombopoietin production by hematopoietic cells induces a fatal myeloproliferative syndrome in mice. Blood. 1997;90(11):4369–83.
  17. Yan XQ, Lacey D, Fletcher F, et al. Chronic exposure to retroviral vector encoded MGDF (MPL-ligand) induces lineage-specific growth and differentiation of megakaryocytes in mice. Blood. 1995;86(11):4025–33.
  18. Ohwada A, Rafii S, Moore MA, Crystal RG. In vivo adenovirus vector-mediated transfer of the human thrombopoietin cDNA maintains platelet levels during radiation-and chemotherapy-induced bone marrow suppression. Blood. 1996;88(3):778–84.
  19. Cannizzo SJ, Frey BM, Raffi S, et al. Augmentation of blood platelet levels by intratracheal administration of an adenovirus vector encoding human thrombopoietin cDNA. Nat Biotechnol. 1997;15(6):570–3. doi: 10.1038/nbt0697-570.
  20. Abina MA, Tulliez M, Duffour MT, et al. Thrombopoietin (TPO) knockout phenotype induced by cross-reactive antibodies against TPO following injection of mice with recombinant adenovirus encoding human TPO. J Immunol. 1998;160(9):4481–9.
  21. Frey BM, Rafii S, Teterson M, et al. Adenovector-mediated expression of human thrombopoietin cDNA in immune-compromised mice: Insights into the pathophysiology of osteomyelofibrosis. J Immunol. 1998;160(2):691–9.
  22. Zhou W, Toombs CF, Zou T, et al. Transgenic mice overexpressing human c-MPL ligand exhibit chronic thrombocytosis and display enhanced recovery from 5-fluorouracil or antiplatelet serum treatment. Blood. 1997;89(5):1551–9.
  23. Kakumitsu H, Kamezaki K, Shimoda K, et al. Transgenic mice overexpressing murine thrombopoietin develop myelofibrosis and osteosclerosis. Leuk Res. 2005;29(7):761–9. doi: 10.1016/j.leukres.2004.12.009.
  24. Yanagida M, Ide Y, Imai A, et al. The role of transforming growth factor-beta in PEG-rHuMGDF-induced reversible myelofibrosis in rats. Br J Haematol. 1997;99(4):739–45.
  25. Abina MA, Tulliez M, Lacout C, et al. Major effects of TPO delivered by a single injection of a recombinant adenovirus on prevention of septicemia and anemia associated with myelosuppression in mice: Risk of sustained expression inducing myelofibrosis due to immunosuppression. Gene Ther. 1998;5(4):497–506. doi: 10.1038/sj.gt.3300638.
  26. Shultz LD, SchweitzerPA, Christianson SW, et al. Multiple defects in innate and adaptive immunologic function in NOD/LtSz-SCID mice. J. Immunol. 1995;154:180–91.
  27. Serreze DV, Gaedeke JW, Leiter EH. Hematopoietic stem-cell defects underlying abnormal macrophage development and maturation in NOD/Lt mice: defective regulation of cytokine receptors and protein kinase C. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(20):9625–9. doi: 10.1073/pnas.90.20.9625.
  28. Wagner-Ballon O, Hedia Chagraoui H, Eric Prina E, et al. Monocyte/Macrophage Dysfunctions Do Not Impair the Promotion of Myelofibrosis by High Levels of Thrombopoietin. J Immunol. 2006;176(11):6425–33. doi: 10.4049/jimmunol.176.11.6425.
  29. Tefferi A. Experimental myelofibrosis in mice and the implications to human disease. Leuk Res. 2005;29(7):723–6. doi: 10.1016/j.leukres.2004.12.006.
  30. Tsai SF, Martin DI, Zon LI, et al. Cloning of cDNA for the major DNA-binding protein of the erythroid lineage through expression in mammalian cells. Nature. 1989;339(6224):446–51. doi: 10.1038/339446a0.
  31. Romeo PH, Prandini MH, Joulin V, et al. Megakaryocytic and erythrocytic lineages share specific transcription factors. Nature. 1990;344(6265):447–9. doi: 10.1038/344447a0.
  32. Yu C, Cantor AB, Yang H, et al. Targeted deletion of a high-affinity GATA-binding site in the GATA-1 promoter leads to selective loss of the eosinophil lineage in vivo. J Exp Med. 2002;195(11):1387–95. doi: 10.1084/jem.20020656.
  33. Migliaccio AR, Rana RA, Sanchez M, et al. GATA-1 as a regulator of mast cell differentiation revealed by the phenotype of the GATA-1low mouse mutant. J Exp Med. 2003;197(3):281–96. doi: 10.1084/jem.20021149.
  34. McDevitt MA, Shivdasani RA, Fujiwara Y, et al. A “knockdown” mutation created by cis-element gene targeting reveals the dependence of erythroid cell maturation on the level of transcription factor GATA-1. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(13): 6781–5. doi: 10.1073/pnas.94.13.6781.
  35. Shivdasani RA, Fujiwara Y, McDevitt MA, et al. A line-age-selective knockout establishes the critical role of transcription factor GATA-1 in megakaryocyte growth and platelet development. EMBO J. 1997;16(13):3965–73. doi: 10.1093/emboj/16.13.3965.
  36. Vyas P, Ault K, Jackson CW, et al. Consequences of GATA-1 deficiency in megakaryocytes and platelets. Blood. 1999;93(9):2867–75.
  37. Centurione L, Di Baldassarre A, Zingariello M, et al. Increased and pathologic emperipolesis of neutrophils within megakaryocytes associated with marrow fibrosis in GATA-1(low) mice. Blood. 2004;104(12):3573–80. doi: 10.1182/blood-2004-01-0193.
  38. Vannucchi AM, Bianchi L, Cellai C, et al. Development of myelofibrosis in mice genetically impaired for GATA-1 expression (GATA-1(low) mice). Blood. 2002;100(4):1123–32. doi: 10.1182/blood-2002-06-1913.
  39. Vannucchi AM, Migliaccio AR, Paoletti F, et al. Pathogenesis of myelofibrosis with myeloid metaplasia: Lessons from mouse models of the disease. Semin Oncol. 2005;32(4):365–72. doi: 10.1053/j.seminoncol.2005.04.008.
  40. Radich J. The Molecular Biology of Myeloproliferative Disorders. Cancer Cell. 2010;18(1):7–8. doi: 10.1016/j.ccr.2010.06.006.
  41. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet. 2005;365(9464):1054–61. doi: 10.1016/s0140-6736(05)74230-6.
  42. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352(17):1779–90. doi: 10.1056/nejmoa051113.
  43. Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7(4):387–97. doi: 10.1016/j.ccr.2005.03.023.
  44. Kiladjian JJ. The spectrum of JAK2-positive myeloproliferative neoplasms. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:561–6. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.561.
  45. Levine RL, Gilliland DG. Myeloproliferative disorders. Blood. 2008;112(6):2190–8. doi: 10.1182/blood-2008-03-077966.
  46. Chen M, Cheng A, Chen YQ, et al. The amino terminus of JAK3 is necessary and sufficient for binding to the common gamma chain and confers the ability to transmit interleukin 2-mediated signals. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(13):6910–5. doi: 10.1073/pnas.94.13.6910.
  47. Saharinen P, Silvennoinen O. The pseudokinase domain is required for suppression of basal activity of Jak2 and Jak3 tyrosine kinases and for cytokine-inducible activation of signal transduction. J Biol Chem. 2002;277(49):47954–63. doi: 10.1074/jbc.m205156200.
  48. Griffith J, Black J, Faerman C, et al. The structural basis for autoinhibition of FLT3 by the juxtamembrane domain. Mol Cell. 2004;13(2):169–78. doi: 10.1016/s1097-2765(03)00505-7.
  49. Lindauer K, Loerting T, Liedl KR, et al. Prediction of the structure of human Janus kinase 2 (JAK2) comprising the two carboxy-terminal domains reveals a mechanism for autoregulation. Protein Engin. Design Select. 2001;14(1):27–37. doi: 10.1093/protein/14.1.27.
  50. Parganas E, Wang D, Stravopodis D, et al. Jak2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell. 1998;93(3):385–95. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81167-8.
  51. Levine RL, Loriaux M, Huntly BJ, et al. The JAK2V617F activating mutation occurs in chronic myelomonocytic leukemia and acute myeloid leukemia, but not in acute lymphoblastic leukemia or chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2005;106(10):3377–9. doi: 10.1182/blood-2005-05-1898.
  52. Jelinek J, Oki Y, Gharibyan V, et al. JAK2 mutation 1849G>T is rare in acute leukemias but can be found in CMML, Philadelphia-chromosome negative CML and megakaryocytic leukemia. Blood. 2005;106(10):3370–3. doi: 10.1182/blood-2005-05-1800.
  53. Steensma DP, Dewald GW, Lasho TL, et al. The JAK2 V617F activating tyrosine kinase mutation is an infrequent event in both “atypical” myeloproliferative disorders and the myelodysplastic syndrome. Blood. 2005;106(4):1207–9. doi: 10.1182/blood-2005-03-1183.
  54. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signaling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434(7037):1144–8. doi: 10.1038/nature03546.
  55. Scott LM, Scott MA, Campbell PJ, Green AR. Progenitors homozygous for the V617F mutation occur in most patients with polycythemia vera, but not essential thrombocythemia. Blood. 2006;108(7):2435–7. doi: 10.1182/blood-2006-04-018259.
  56. Wernig G, Mercher T, Okabe R, et al. Expression of Jak2V617F causes a polycythemia vera-like disease with associated myelofibrosis in a murine bone marrow transplant model. Blood. 2006;107(11):4274–81. doi: 10.1182/blood-2005-12-4824.
  57. Lacout C, Pisani DF, Tulliez M, et al. JAK2V617F expression in murine hematopoietic cells leads to MPD mimicking human PV with secondary myelofibrosis. Blood. 2006;108(5):1652–60. doi: 10.1182/blood-2006-02-002030.
  58. Tiedt R, Hao-Shen H, Sobas MA, et al. Ratio of mutant JAK2-V617F to wild type JAK2 determines the MPD phenotypes in transgenic mice. Blood. 2007;111(8):3931–40. doi: 10.1182/blood-2007-08-107748.
  59. Xing S, Ho WT, Zhao W, et al. Transgenic expression of JAK2V617F causes myeloproliferative disorders in mice. Blood. 2008;111(10):5109–17. doi: 10.1182/blood-2007-05-091579.
  60. Marty C, Lacout C, Martin A, et al. Myeloproliferative neoplasm induced by constitutive expression of JAK2V617F in knock-in mice. Blood. 2010;116(5):783–7. doi: 10.1182/blood-2009-12-257063.
  61. Li J, Kent DG, Chen E, Green AR. Mouse models of myeloproliferative neoplasms: JAK of all grades. Dis Model Mech. 2011;4(3):311–7. doi: 10.1242/dmm.006817.
  62. Pikman Y, Lee BH, Mercher T, et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006;3(7):e270. doi: 10.1371/journal.pmed.0030270.
  63. Pardanani AD, Levine RL, Lasho T, et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: A study of 1182 patients. Blood. 2006;108(10):3472–6. doi: 10.1182/blood-2006-04-018879.
  64. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542.
  65. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.
  66. Wang WA, Groenendyk J, Michalak M. Calreticulin signaling in health and disease. Int J Biochem Cell Biol. 2012;44(6):842–6. doi: 10.1016/j.biocel.2012.02.009.
  67. Michalak M, Groenendyk J, Szabo E, et al. Calreticulin, a multi-process calcium-buffering chaperone of the endoplasmic reticulum. Biochem J. 2009;417(3):651–66. doi: 10.1042/BJ20081847.
  68. Gold LI, Eggleton P, Sweetwyne MT, et al. Calreticulin: non-endoplasmic reticulum functions in physiology and disease. FASEB J. 2010;24(3):665–83. doi: 10.1096/fj.09-145482.
  69. Luo B, Lee AS. The critical roles of endoplasmic reticulum chaperones and unfolded protein response in tumorigenesis and anticancer therapies. Oncogene. 2012;32(7):805–18. doi: 10.1038/onc.2012.130.
  70. Rumi E, Pietra D, Ferretti V, et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood. 2014;123(10):1544–51. doi: 10.1182/blood-2013-11-539098.
  71. Cabagnols X, Defour JP, Ugo V, et al. Differential association of calreticulin type 1 and type 2 mutations with myelofibrosis and essential thrombocytemia: relevance for disease evolution. Leukemia. 2014;29(1):249–52. doi: 10.1038/leu.2014.270.
  72. Marty C, Pecquet C, Nivarthi H, et al. Calreticulin mutants in mice induce an MPL-dependent thrombocytosis with frequent progression to myelofibrosis. Blood. 2016;127(10):1317–24. doi: 10.1182/blood-2015-11-679571.
  73. Chachoua I, Pecquet C, El-Khoury M, et al. Thrombopoietin receptor activation by myeloproliferative neoplasm associated calreticulin mutants. Blood. 2016;127(10):1325–35. doi: 10.1182/blood-2015-11-681932.
  74. Thiele J, Kvasnicka HM, Boeltken B. Resident bone marrow macrophages in idiopathic (primary) myelofibrosis (IMF): a histochemical and morphometric study on sequential trephine biopsies. Leuk Res. 1999;23(11):983–5. doi: 10.1016/s0145-2126(99)00120-4.
  75. Tsuchiya S, Kobayashi Y, Goto Y, et al. Induction of maturation in cultured human monocytic leukemia cells by a phorbol diester. Cancer Res. 1982;42(4):1530–6.