Роль терапии гипометилирующими препаратами перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластическом синдроме

В.Н. Овечкина1, С.Н. Бондаренко1, Е.В. Морозова1, И.С. Моисеев1, А.А. Осипова1, Т.Л. Гиндина1, А.И. Шакирова1, Т.А. Быкова1, А.Д. Кулагин1, И.А. Самородова2, Е.В. Карякина3, Е.А. Украинченко4, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

3 СПб ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

4 СПб ГБУЗ «Александровская больница», пр-т Солидарности, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 193312

Для переписки: Варвара Николаевна Овечкина, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)338-62-72; e-mail: ovetchkina@gmail.com

Для цитирования: Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Роль терапии гипометилирующими препаратами перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластическом синдроме. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):351–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-351-357


РЕФЕРАТ

Цель. Оценка эффективности и безопасности терапии азацитидином и децитабином перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ), миелодиспластическом синдроме (МДС), хроническом миеломоноцитарном лейкозе и ювенильном миеломоноцитарном лейкозе.

Методы. В исследование включено 62 больных, получавших гипометилирующие препараты (ГМП) перед аллоТГСК. Медиана возраста составила 28 лет (диапазон 1–68 лет), женщин было 27 (43,5 %), мужчин — 35 (56,5 %).

Результаты. Общий ответ (полная + частичная ремиссия) составил 42 % (n = 26). Ко времени выполнения аллоТГСК у 41 (66 %) пациента не было прогрессирования опухоли. Согласно многофакторному анализу, показатели общей выживаемости (ОВ) статистически значимо увеличивались при наличии приживления трансплантата (отношение рисков [ОР] 0,002; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,001–0,74; = 0,03), а также при назначении ГМП после аллоТГСК (ОР 0,24; 95% ДИ 0,08–0,67; = 0,007). При констатации ответа (стабилизация, частичная или полная ремиссия) на ГМП перед аллоТГСК (ОР 6,4; 95% ДИ 0,75–54,0; = 0,08) отмечалось улучшение показателей ОВ. Бессобытийная выживаемость (БСВ) статистически значимо улучшалась при сохранении ответа на азацитидин и децитабин ко времени выполнения аллоТГСК (ОР 38,9; 95% ДИ 1,3–1198,0; = 0,03) и при наличии приживления трансплантата (ОР 0,02; 95% ДИ 0,005–0,1; = 0,001). У пациентов с МДС по сравнению с ОМЛ (ОР 2,3; 95% ДИ 0,9–22,0; = 0,08) отмечается тенденция к улучшению БСВ. Показатели выживаемости без прогрессирования были выше у пациентов с числом бластных клеток в костном мозге менее 31 % ко времени установления диагноза (ОР 1,1; 95% ДИ 1,1–9,9; = 0,01).

Заключение. Использование азацитидина и децитабина перед аллоТГСК позволяет безопасно контролировать опухолевую массу у больных МДС и поддерживать достигнутую ремиссию при ОМЛ. У пациентов с ответом на ГМП отмечаются лучшие показатели ОВ и БСВ после аллоТГСК.

Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, гипометилирующие препараты, азацитидин, децитабин.

Получено: 19 декабря 2016 г.

Принято в печать: 9 марта 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Ширин А.Д., Баранова О.Ю. Гипометилирующие препараты в онкогематологии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):369–82. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-369–382. [Shirin AD, Baranova OYu. Hypomethylating Agents in Oncohematology. Clinical oncohematology. 2016;9(4):369–82. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-369–382. (In Russ)]
  2. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Афанасьев Б.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013;84(7):18–25. [Bondarenko SN, Semenova EV, Afanas’ev BV, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloblastic leukemia in first remission. Terapevticheskii arkhiv. 2013;84(7):18–25. (In Russ)]
  3. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Савченко В.Г. и др. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014;86(7):14–23. [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Savchenko VG, et al. Treating patients with acute myeloid leukemias according to the protocol of the AML-01.10 Russian multicenter randomized trial: the Coordinating Center’s results. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):14–23. (In Russ)]
  4. de Witte T, Bowen D, Robin M, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(13):1753–62. doi: 10.1182/blood-2016-06-724500.
  5. Sohn SK, Moon JH. Survey of expert opinions and related recommendations regarding bridging therapy using hypomethylating agents followed by allogeneic transplantation for high-risk MDS. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;95(2):243–50. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.03.004.
  6. Al-Ali HK, Jaekel N, Niederwieser D, et al. Azacitidine in patients with acute myeloid leukemia medically unfit for or resistant to chemotherapy: a multicenter phase I/II study. Leuk Lymphoma. 2012;53(1):110–7. doi: 10.3109/10428194.2011.606382.
  7. Cruijsen M, Lubbert M, Huls G, et al. Clinical Results of Hypomethylating Agents in AML Treatment. J Clin Med. 2014;4(1):1–17. doi: 10.3390/jcm4010001.
  8. Field T, Perkins J, Anasetti C, et al. 5-Azacitidine for myelodysplasia before allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):255–60. doi: 10.1038/bmt.2009.134.
  9. Al-Ali HK, Jaekel N, Niederwieser D. The role of hypomethylating agents in the treatment of elderly patients with AML. J Geriatr Oncol. 2014;5(1):89–105. doi: 10.1016/j.jgo.2013.08.004.
  10. Komrokji RS, DeZern AE, Sekeres MA, et al. Validation of International Working Group (IWG) Response Criteria in Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS): A Report on Behalf of the MDS Clinical Research Consortium (MDS CRC). Blood. 2015;126:909.
  11. Seymour JF, Buckstein R, Santini V, et al. Efficacy and Safety of Azacitidine (AZA) Versus Conventional Care Regimens (CCR) in Patients Aged ≥ 75 Years with Acute Myeloid Leukemia (AML) in the Phase 3 AZA-AML-001 Study. Blood. 2016;128:2818.
  12. Garcia JS, Jain N, Godley LA. An update on the safety and efficacy of decitabine in the treatment of myelodysplastic syndromes. Onco Targets Ther. 2010;3:1–13. doi: 10.2147/ott.s7222.
  13. Кострома И.И., Грицаев С.В., Карягина Е.В. и др. Гематологическое улучшение — вариант благоприятного противоопухолевого ответа на лечение азацитидином при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластических синдромах. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):413–9. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-413-419. [Kostroma II, Gritsaev SV, Karyagina EV, et al. Hematological Improvement is a Favorable Response to Azacitidine in Patients with Acute Myeloid Leukemias and Myelodysplastic Syndromes. Clinical oncohematology. 2015;8(4):413–9. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-413-419. (In Russ)]
  14. Potter VT, Iacobelli S, Biezen A, et al. Comparison of Intensive Chemotherapy and Hypomethylating Agents before Allogeneic Stem Cell Transplantation for Advanced Myelodysplastic Syndromes: A Study of the Myelodysplastic Syndrome Subcommittee of the Chronic Malignancies Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(9):1615–20. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.05.026.
  15. Jabbour E, Mathisen MS, Garcia-Manero G, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation versus hypomethylating agents in patients with myelodysplastic syndrome: A retrospective case-control study. Am J Hematol. 2013;88(3):198–200. doi: 10.1002/ajh.23371.
  16. Ahn JS, Kim YK, Min YH, et al. Azacitidine Pre-Treatment Followed by Reduced-Intensity Stem Cell Transplantation in Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome. Acta Haematol. 2015;134(1):40–8. doi: 10.1159/000368711.
  17. Waespe N, Akker Van Den M, Klaassen RJ, et al. Response to treatment with azacitidine in children with advanced myelodysplastic syndrome prior to hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2016;101(12):1508–15. doi: 10.3324/haematol.2016.145821.
  18. Prebet Th, Gore SD, Esterni B, et al. Outcome of high-risk myelodysplastic syndrome after azacitidine treatment failure. J Clin Oncol. 2011;29(24):3322–7. doi: 10.1200/jco.2011.35.8135.
  19. Bally C, Thepot S, Quesnel B, et al. Azacitidine in the treatment of therapy related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia (tMDS/AML): A report on 54 patients by the Groupe Francophone Des Myelodysplasies (GFM). Leuk Res. 2013;37(6):637–40. doi: 10.1016/j.leukres.2013.02.014.
  20. Fenaux P, Mufti GJ, Peterson BL, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomized, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223–32. doi: 10.1016/s1470-2045(09)70003-8.
  21. Quintas-Cardama A, Ravandi F, Liu-Dumlao Th, et al. Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(24):4840–5. doi: 10.1182/blood-2012-06-436055.
  22. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(4):562–9. doi: 10.1200/jco.2009.23.8329.
  23. Pleyer L, Burgstaller B, Greil R, et al. Azacitidine front-line in 339 patients with myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukaemia: comparison of French-American-British and World Health Organization classifications. J Hematol Oncol. 2016;9(1):39. doi: 10.1186/s13045-016-0263-4.
  24. Yahng SA, Yooh JH, Shin SH, et al. Response to pretransplant hypomethylating agents influences the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adults with myelodysplastic syndromes. Eur J Haematol. 2013;90(2):111–20. doi: 10.1111/ejh.12038.
  25. Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):45–51. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-45-51. [Ovechkina VN, Bondarenko SN, Morozova EV, et al. Acute Myeloblastic Leukemia and Myelodysplastic Syndrome: Azacitidine for Prophylactic and Preventive Purposes after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2017;10(1):45–51. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-45-51. (In Russ)]
  26. Craddock Ch, Jilani N, Siddique Sh, et al. Tolerability and Clinical Activity of Post-Transplantation Azacitidine in Patients Allografted for Acute Myeloid Leukemia Treated on the RICAZA Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(2):385–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.004.

Исход аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах с гипердиплоидным кариотипом

Т.Л. Гиндина, Н.Н. Мамаев, Е.С. Николаева, С.Н. Бондаренко, О.А. Слесарчук, А.С. Боровкова, С.В. Разумова, О.В. Пирогова, А.Л. Алянский, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: + 7(812)233-12-43; e-mail: cytogenetics.bmt.lab@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Николаева Е.С. и др. Исход аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах с гипердиплоидным кариотипом. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):383–90.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-383-390


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить прогностическое значение различных цитогенетических характеристик, включая модальное число хромосом, количество хромосомных нарушений в сложном кариотипе и прогностически неблагоприятные хромосомные аномалии — НХА (–7/7q–, –5/5q–, –17/17p–, t(6;9)(p22;q34)), а также их влияние на результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у больных с вариантом острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), при котором наблюдается гипердиплоидный кариотип (ГВ-ОМЛ).

Методы. Обследовано 47 больных c ГВ-ОМЛ (21 женщина и 26 мужчин в возрасте 1–58 лет, медиана 23,9 года). Проведен анализ предикторов общей (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) после аллоТГСК у больных с различными клиническими, трансплантационными и цитогенетическими характеристиками.

Результаты. Наиболее частым в кариотипе было модальное число хромосом (МЧХ) 47–48. МЧХ наблюдали у 31 (66 %) больного. Высокая гипердиплоидия с числом хромосом 49–65 была выявлена у 13 (28 %) больных, а у 3 (6 %) — число хромосом приближалось к три- и тетраплоидному набору. Количественные аномалии хромосом оказались неслучайными. Самыми частыми были трисомии хромосом 8 (50 %), 21 (32 %), 13 (16 %) и 22 (16 %). Структурные хромосомные нарушения выявлены у 22 (47 %) больных, причем у 7 (19 %) — НХА (маркеры неблагоприятного прогноза). Однофакторный анализ выявил, что показатели ОВ и БСВ после аллоТГСК различались у больных с разным клиническим статусом на момент трансплантации (ремиссия vs вне ремиссии; = 0,003 и = 0,002 соответственно) и с разными хромосомными аномалиями в гипердиплоидном кариотипе (НХА– vs НХА+; = 0,001 и = 0,03 соответственно). Дополнительный анализ в специально отобранной группе больных со сложным кариотипом (n = 19) показал, что ОВ у больных без НХА была лучше, чем у больных с НХА (= 0,03). При многофакторном анализе независимыми предикторами ухудшения ОВ и БСВ оказались статус заболевания (рецидив) на момент аллоТГСК (= 0,004 и = 0,006 соответственно) и наличие НХА (= 0,002 только для ОВ).

Заключение. Факторами высокого риска у больных ГВ-ОМЛ, которым выполнялись аллоТГСК, являются НХА. Пациенты с формальными критериями сложного кариотипа (³ 3 аномалий хромосом) не должны автоматически включаться в цитогенетическую группу неблагоприятного риска.


Ключевые слова: гипердиплоидный и сложный кариотипы, острый миелоидный лейкоз, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, прогноз.

Получено: 17 апреля 2016 г.

Принято в печать: 5 мая 2016 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Chilton L, Hills RK, Harrison CJ, et al. Hyperdiploidy with 49-65 chromosomes represents a heterogeneous cytogenetic subgroup of acute myeloid leukemia with differential outcome. Leukemia. 2013;28(2):321–8. doi: 1038/leu.2013.198.
  2. Sandahl JD, Kjeldsen E, Abrahamsson J, et al. Ploidy and clinical characteristics of childhood acute myeloid leukemia: a NOPHO-AML study. Genes Chromos Cancer. 2014;53(8):667–75. doi: 1002/gcc.22177.
  3. Stolzel F, Mohr B, Kramer M, et al. Karyotype complexity and prognosis in acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2016;6:e386. doi: 101038/bcj.2015.114.
  4. Dohner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. doi: 1182/blood-2009-07-235358.
  5. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood. 2010;116(3):354–65. doi: 1182/blood-2009-11-254441.
  6. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Сложные повреждения хромосом у больных с рецидивами острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2012;8:61–6. [Gindina TL, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Complex chromosome damages in patients with recurrent acute leukemias after allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2012;8:61–6. (In Russ)]
  7. Schaffer L, McGovan-Jordan J, Schmid M. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: S. Karger; 2013. pp. 140. doi: 10.1002/ajmg.a.35995.
  8. Guo RJ, Atenafu EG, Craddock K, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation may alleviate the negative prognostic impact of monosomal and complex karyotypes on patients with acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(5):690–5. doi: 1016/j.bbmt.2014.01.027.

Гематологическое улучшение — вариант благоприятного противоопухолевого ответа на лечение азацитидином при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластических синдромах

И.И. Кострома1, С.В. Грицаев1, Е.В. Карягина2, А.С. Низамутдинова3, И.С. Мартынкевич1, К.М. Абдулкадыров1

1 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА РФ, 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация,198205

3 Александровская городская больница № 17, пр-т Солидарности, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 193312

Для переписки: Иван Иванович Кострома, 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-58-57; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Грицаев С.В., Карягина Е.В. и др. Гематологическое улучшение — вариант благоприятного противоопухолевого ответа на лечение азацитидином при острых миелоидных лейкозах и  миелодиспластических синдромах. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):413–419.

DOI: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-413-419


РЕФЕРАТ

Цель. Поиск вариантов ответа на лечение азацитидином, связанных с улучшением показателей общей выживаемости (ОВ) больных с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) и миелодиспластическими синдромами (МДС).

Методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 14 больных ОМЛ и 13 больных МДС в возрасте 39–84 года, которым назначался азацитидин по 75 мг/м2 подкожно в течение 7 последовательных дней каждые 28 дней. Эффективность оценивали по модифицированным критериям IWG 2006 г. ОВ рассчитывали от даты начала терапии азацитидином.

Результаты. Число проведенных курсов было 2–25. Полная ремиссия (ПР) достигнута у 6 (22,2 %) больных, включая 4 ОМЛ и 2 МДС. Костномозговая полная ремиссия (кмПР) констатирована у 1 (3,7 %) пациента с МДС. Гематологическое улучшение зафиксировано у 11 (40,7 %) больных, из которых 5 были с ОМЛ и 6 — с МДС. Общий ответ составил 66,7 % (18 из 27 больных). Не обнаружено связи эффективности терапии с возрастом, вариантом заболевания, длительностью предшествующего периода, исходным уровнем гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, зависимостью от трансфузий эритроцитной взвеси и тромбоконцентрата. Терапия расценена как неэффективная у 9 (33,3 %) больных. У 4 пациентов с ОМЛ и 3 — с МДС констатирована стабилизация с сохранением потребности в трансфузии компонентов крови. У 2 больных отмечено постепенное повышение числа бластных клеток в костном мозге. При сроке наблюдения 2–29 мес. медиана ОВ всех больных составила 11,5 мес. Медиана ОВ в группе больных с ПР, кмПР и гематологическим улучшением была значимо больше, чем у пациентов со стабилизацией и прогрессированием, — 15,9 vs 7,4 мес. (= 0,010).

Заключение. Снижение потребности в переливаниях компонентов крови и/или стабильное улучшение показателей крови при назначении азацитидина связано с улучшением ОВ больных ОМЛ и МДС.


Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластические синдромы, азацитидин, гематологическое улучшение, общая выживаемость.

Получено: 6 апреля 2015 г.

Принято в печать: 22 октября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Грицаев С.В. Миелодиспластические синдромы. В кн.: Гематология. Национальное руководство по гематологии. Под ред. О.А. Рукавицина. М: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 300–33. [Gritsaev SV. Myelodysplastic syndromes. In: Rukavitsin OA, ed. Gematologiya. Natsional’noe rukovodstvo po gematologii. (Hematology. National guidelines in hematology.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. p. 300–33. (In Russ)]
  2. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М. и др. Возрастные особенности кариотипа больных острым миелоидным лейкозом. Терапевтический архив. 2011;1:51–5. [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Abdulkadyrov KM, et al. Age-related features of karyotype of patients with acute myeloid leukemias. Terapevticheskii arkhiv. 2011;1:51–5. (In Russ)]
  3. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М. и др. Комплексный кариотип — маркер крайне неблагоприятного прогноза у больных острыми миелоидными лейкозами и развернутыми вариантами миелодиспластического синдрома старше 70 лет с высоким индексом коморбидности. Терапевтический архив. 2012;7:16–21. [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Abdulkadyrov KM, et al. Complex karyotype is a marker for extremely unfavorable prognosis in patients with acute myeloid leukemia and marked myelodysplastic syndrome in patients over 70 years old with high co-morbidity index. Terapevticheskii arkhiv. 2012;7:16–21. (In Russ)]
  4. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Запреева И.М. и др. Эффективность первого и повторного курсов индукционной терапии больных de novo острым миелоидным лейкозом. Бюллетень СО АМН 2013;33(1):67–75. [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Zapreeva IM, et al. Efficacy of the first and repeated courses of induced therapy of patients with de novo acute myeloid leukemia. Byulleten’ SO AMN. 2013;33(1):67–75. (In Russ)]
  5. Goldstone AH, Burnett AK, Wheatley K, et al. Attempts to improve treatment outcomes in acute myeloid leukemia in older patients: the results of the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood 2001;98(5):1302–11. doi: 10.1182/blood.v98.5.1302.
  6. Burnett A, Wetzler M, Lowenberg B. Therapeutic advances in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(5):487–94. doi: 10.1200/jco.2010.30.1820.
  7. Burnett AK, Milligan D, Prentice AG, et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer. 2007;109(6):1114–24. doi: 10.1002/cncr.22496.
  8. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223–32. doi: 10.1016/s1470-2045(09)70003-8.
  9. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(4):562–9. doi: 10.1200/jco.2009.23.8329.
  10. Quintas-Cardama A, Ravandi F, Liu-Dumlao T, et al. Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(24):4840–5. doi: 10.1182/blood-2012-06-436055.
  11. De Padua Silva L, de Lima M, Kantarjian H, et al. Feasibility of allo-SCT after hypomethylating therapy with decitabine for myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant. 2009;43(11):839–43. doi: 10.1038/bmt.2008.400.
  12. Field T, Perkins J, Huang Y, et al. 5-Azacitidine for myelodysplasia before allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):255–60. doi: 10.1038/bmt.2009.134.
  13. Lubbert M, Bertz H, Muller MJ, Finke J. When azanucleoside treatment can be curative: nonintensive bridging strategy before allografting in older patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(6):822–3. doi: 10.1200/jco.2012.46.4222.
  14. Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood. 2006;108(2):419–25. doi: 10.1182/blood-2005-10-4149.
  15. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World health Organisation (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute myeloid leukemia: rationale and important changes. Blood. 2008;114(5):937–51. doi: 10.1182/blood-2009-03-209262.
  16. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Кострома И.И. Азацитидин при остром миелобластном лейкозе и миелодиспластическим синдроме. Гематология и трансфузиология. 2012;1:23–9. [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Kostroma II. Azacitidine in acute myeloblast leukemia and myelodysplactic syndrome. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;1:23–9. (In Russ)]
  17. Smith BD, Beach CL, Mahmoud D, et al. Survival and hospitalization among patients with acute myeloid leukemia treated with azacitidine or decitabine in a large managed care population: a real-world, retrospective, claims-based, comparative analysis. Exp Hematol Oncol. 2014;3(1):1–6. doi: 10.1186/2162-3619-3-10.
  18. Gurion R, Vidal L, Gafter-Gvili A, et al. 5-Azacitidine prolongs overall survival in patients with myelodysplastic syndrome – a systematic review and meta-analysis. Haematologica. 2010;95(2):303–10. doi: 10.3324/haematol.2009.010611.
  19. Saunthararajah Y. Key clinical observations after 5-azacytidine and decitabine treatment of myelodysplastic syndromes suggest practical solutions for better outcomes. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2013:511–21. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.511.
  20. Pleyer L, Burgstaller S, Girschikofsky M, et al. Azacitidine in 302 patients with WHO-defined acute myeloid leukemia: results from the Austrian Azacitidine Registry of the AGMT-study Group. Ann Hematol. 2014;93(11):1825–38. doi: 10.1007/s00277-014-2126-9.
  21. Ramos F, Thepot S, Pleyer L, et al. Azacitidine frontline therapy for unfit acute myeloid leukemia patients: clinical use and outcome prediction. Leuk Res. 2015;39(3):296–306. doi: 10.1016/j.leukres.2014.12.013.
  22. Abaigar M, Ramos F, Benito R, et al. Prognostic impact of the number of methylated genes in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias treated with azacytidine. Ann Hematol. 2013;92(11):1543–52. doi: 10.1007/s00277-013-1799-9.
  23. Bejar R, Lord A, Stevenson K, et al. TET2 mutations predict response to hypomethylating agents in myelodysplastic syndrome patients. Blood. 2014;124(17):2705–12. doi: 10.1182/blood-2014-06-582809.
  24. Hwang KL, Song MK, Shin HJ, et al. Monosomal and complex karyotypes as prognostic parameters in patients with International Prognostic Scoring System higher risk myelodysplastic syndrome treated with azacitidine. Blood Res. 2014;49(4):234–40. doi: 10.5045/br.2014.49.4.234.
  25. Xicoy B, Jimenez MJ, Garcia O, et al. Results of treatment with azacitidine in patients aged ³75 years included in the Spanish Registry of Myelodysplastic Syndromes. Leuk Lymphoma. 2014;55(6):1300–3. doi: 10.3109/10428194.2013.834532.
  26. Bally C, Ades L, Renneville A, et al. Prognostic value of TP53 gene mutations in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia treated with azacitidine. Leuk Res. 2014;38(7):751–5. doi: 10.1016/j.leukres.2014.03.012.
  27. Calvo X, Nomdedeu M, Navarro A, et al. High levels of global DNA methylation are an independent adverse prognostic factor in a series of 90 patients with de novo myelodysplastic syndrome. Leuk Res. 2014;38(8):874–81. doi: 10.1016/j.leukres.2014.04.015.
  28. Poloni A, Maurizi G, Mattiucci D, et al. Azacitidine treatment in high risk myelodysplastic patients in complete haematological remission reverts mesenchymal stem cells to a normal phenotype. Blood. 2014;124(21): Abstract 1904.
  29. Hasserjian RP, Campigotto F, Klepeis V, et al. De novo acute myeloid leukemia with 20–29% blasts is less aggressive than acute myeloid leukemia with ³30% blasts in older adults: a Bone Marrow Pathology Group study. Am J Hematol. 2014;89(11):e193–9. doi: 10.1002/ajh.23808.
  30. Voso MT, Breccia M, Lunghi M, et al. Rapid loss of response after withdrawal of treatment with azacitidine: a case series in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes or chronic myelomonocytic leukemia. Eur J Haematol. 2013;90(4):345–8. doi: 10.1111/ejh.12079.
  31. Nazha A, Sekeres MA, Garcia-Manero G, et al. Outcomes of patients with myelodysplastic syndromes who achieve stable disease after treatment with hypomethylating agents. Blood. 2014;124(21): Abstract 3273.

Обоснование поддерживающей терапии у пациентов с острыми миелоидными лейкозами моложе 65 лет, по данным ретроспективного анализа в протоколах ОМЛ-2000 и ОМЛ-2007

С.В. Семочкин1,2, Т.Н. Толстых1, В.В. Лунин3, Н.К. Хуажева3, А.И. Костин3, С.А. Черныш3, М.Е. Почтарь3, В.Л. Иванова3

1 ФГБУ «ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

2 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

3 Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: С.В. Семочкин, д-р мед. наук, профессор, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; тел.: +7(495)653-14-78; e-mail: semochkin_sv@rsmu.ru

Для цитирования: Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Лунин В.В., Хуажева Н.К., Костин А.И., Черныш С.А., Почтарь М.Е., Иванова В.Л. Обоснование поддерживающей терапии у пациентов с острыми миелоидными лейкозами моложе 65 лет по данным ретроспективного анализа в протоколах ОМЛ-2000 и ОМЛ-2007. Клин. онкогематол. 2014; 7(4): 564–572.


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность длительной поддерживающей терапии в сравнении с интенсивной консолидацией у пациентов с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ).

Пациенты и методы. В ретроспективное исследование было включено 198 пациентов с медианой возраста 43,9 года (диапазон 15–64 года) с впервые диагностированным ОМЛ. В период с 2000 по 2009 г. 97 пациентов получили лечение по протоколу ОМЛ-2000, предусматривавшему 2 цикла индукции по схеме «7+3» (доза даунорубицина 45 мг/м2), 3 цикла консолидации «5+1» и поддерживающую терапию такими же циклами в течение 2 лет. В последующее исследование по протоколу ОМЛ-2007 был включен 101 пациент, получавший в период с 2007 по 2012 г. терапию в объеме 2 циклов «7+3» либо «7+3» плюс HAM, если полная ремиссия (ПР) не была достигнута после первого цикла. Далее проводили 4 цикла лечения высокими дозами цитарабина без последующей поддерживающей терапии.

Результаты. В целом ПР достигнута у 57,1 % больных. Общая 2-летняя выживаемость оказалась лучше для протокола ОМЛ-2000 (39,2 ± 5,0 vs 28,5 ± 4,8 %; = 0,052). Поддерживающая терапия увеличила медиану кумулятивного риска рецидивов с 1,2 до 2,1 года (= 0,008). Применительно к 5-летним показателям безрецидивной и общей выживаемости различий не получено при медиане наблюдения за пациентами 3,3 и 9,9 года соответственно. Неблагоприятное прогностическое значение в отношении 5-летней общей выживаемости имели возраст 46 лет и старше (= 0,004), исходный лейкоцитоз 50 000/мкл и более (= 0,035) и вторичный тип ОМЛ (= 0,020). Интенсивная консолидация по протоколу ОМЛ-2007 сопровождалась более высокой частотой нежелательных явлений III–IV степени, включая нейтропению (100 vs 68,9 %; < 0,001), тромбоцитопению (100 vs 55,2 %; = 0,012) и энтеропатию (29,4 vs 0 %; = 0,001).

Заключение. Поддерживающая терапия представляет собой эффективную лечебную опцию при ОМЛ, продлевающую медиану кумулятивного риска рецидивов.


Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, поддерживающая терапия.

Принято в печать: 19 сентября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Нацио- нальные клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2014; 59(1, прил. 2): 1–29. [Savchenko V.G., Parovichnikova E.N., Afanas’ev B.V. et al. National clinical recommendations for diagnosing and treatment of acute myeloid leukemia in adults. Gematologiya i transfuziologiya. 2014; 59(1, suppl. 2): 1–29. (In Russ.)]
  2. Recher C., Bene M.C., Lioure B. et al. Long-term results of a randomized phase 3 trial comparing idarubicin and daunorubicin in younger patients with acute myeloid leukaemia. Leukemia. 2014; 28(2): 440–3.
  3. Teuffel O., Leibundgut K., Lehrnbecher T. et al. Anthracyclines during induction therapy in acute myeloid leukaemia: a systematic review and metaanalysis. Br. J. Haematol. 2013; 161(2): 192–203.
  4. Willemze R., Suciu S., Meloni G. et al. High-dose cytarabine in induction treatment improves the outcome of adult patients younger than age 46 years with acute myeloid leukemia: results of the EORTC-GIMEMA AML-12 trial. J. Clin. Oncol. 2014; 32(3): 219–28.
  5. Milligan D.W., Grimwade D., Cullis J.O. et al. Guidelines on the management of acute myeloid leukaemia in adults. Br. J. Haematol. 2006; 135(4): 450–74.
  6. Bloomfield C.D., Lawrence D., Byrd J.C. et al. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res. 1998; 58(18): 4173–9.
  7. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Вавилов В.Н. и др. Аллогенная транс- плантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013; 85(7): 18–25. [Bondarenko S.N., Semenova E.V., Vavilov V.N. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia in the first remission. Terapevticheskii arkhiv. 2013; 85(7): 18–25. (In Russ.)]
  8. Baer M.R. Is there a role for maintenance therapy in acute myeloid leukaemia? Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2009; 22(4): 517–21.
  9. Dohner H., Estey E.H., Amadori S. et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010; 115(3): 453–74.
  10. Buchner T., Krug U., Berdel W.E. et al. Maintenance for acute myeloid leukemia revisited. Curr. Treat. Options Oncol. 2007; 8(4): 296–304.
  11. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-AmericanBritish Cooperative Group. Ann. Intern. Med. 1985; 103(4): 620–5.
  12. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Fourth edition. Lyon: IARC Press, 2008.
  13. U.S. Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0. Published May 28, 2009.
  14. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J. Am. Statis. Assn. 1958; 53(282): 457–81.
  15. Prentice R.L., Kalbfleisch J.D. Mixed discrete and continuous Cox regression model. Lifetime Data Anal. 2003; 9(2): 195–210.
  16. Berty H.P., Shi H., Lyons-Weiler J. Determining the statistical significance of survivorship prediction models. J. Eval. Clin. Pract. 2010; 16(1): 155–65.
  17. Kantarjian H., O’Brien S. Questions regarding frontline therapy of acute myeloid leukemia. Cancer. 2010; 116(21): 4896–901.
  18. Reese N.D., Schiller G.J. High-dose cytarabine (HD araC) in the treatment of leukemias: a review. Curr. Hematol. Malig. Rep. 2013; 8(2): 141–8.
  19. Баранова О.Ю., Волкова М.А., Френкель М.А. и др. Анализ резуль- татов различных программ терапии острых нелимфобластных лейкозов МО-М2, М4-М7 ФАБ-вариантами (по данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН). Гематология и трансфузиология. 2003; 48(2): 3–10. [Baranova O.Yu., Volkova M.A., Frenkel’ M.A. et al. Analysis of results of different treatment programs for acute nonlymphoblastic leukemias with MOM2, M4-M7 FAB variants (According to data of N.N. Blokhin Cancer Research Center of RAMS). Gematologiya i transfuziologiya. 2003; 48(2): 3–10. (In Russ.)]
  20. Buchner T., Urbanitz D., Hiddemann W. et al. Intensified induction and consolidation with or without maintenance chemotherapy for acute myeloid leukemia (AML): two multicenter studies of the German AML Cooperative Group. J. Clin. Oncol. 1985; 3(12): 1583–9.
  21. Buchner T., Hiddemann W., Berdel W.E. et al. 6-Thioguanine, cytarabine, and daunorubicin (TAD) and high-dose cytarabine and mitoxantrone (HAM) for induction, TAD for consolidation, and either prolonged maintenance by reduced monthly TAD or TAD-HAM-TAD and one course of intensive consolidation by sequential HAM in adult patients at all ages with de novo acute myeloid leukemia (AML): a randomized trial of the German AML Cooperative Group. J. Clin. Oncol. 2003; 21(24): 4496–504.
  22. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Запреева И.М. и др. Эффектив- ность первого и повторного курсов индукционной терапии больных de novo острым миелоидным лейкозом. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2013; 33(1): 67–75. [Gritsaev S.V., Martynkevich I.S., Zapreeva I.M. et al. Effectiveness of the first and repeated courses of induction therapy of patients with de novo diagnosed acute myeloid leukemia. Byulleten’ Sibirskogo otdeleniya Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2013; 33(1): 67–75. (In Russ.)]
  23. Zhu H.H., Liu Y.R., Jiang H. et al. CD34 expression on bone marrow blasts is a novel predictor of poor prognosis independent of FLT3-ITD in acute myeloid leukemia with the NPM1-mutation. Leuk. Res. 2013; 37(6): 624–30.
  24. Repp R., Schaekel U., Helm G. et al. Immunophenotyping is an independent factor for risk stratification in AML. Cytometry B Clin. Cytom. 2003; 53(1): 11–9.
  25. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Соколов А.Н. и др. Первые ре- зультаты лечения острых миелоидных лейкозов взрослых по протоколу ОМЛ-01.10 научно-исследовательской группы гематологических центров России. Терапевтический архив. 2012; 84(7): 10–15. [Parovichnikova E.N., Klyasova G.A., Sokolov A.N. et al. First results of treatement of adults with acute myeloid leukemia according to protocol OML-01.10 of the scientific research group of hematological centers of Russia. Terapevticheskii arkhiv. 2012; 84(7): 10–15. (In Russ.)]

Острые миелоидныe лейкозы с транслокацией t(7;21)(p22;q22), делецией 5q, экспрессией CD56 и гемофагоцитарным синдромом: собственное клиническое наблюдение и обзор литературы

Н.Н. Мамаев1, Т.Л. Гиндина1, Э.Г. Бойченко2, А.В. Горбунова1, В.М. Кравцова1, Н.В. Станчева1, П.В. Кожокарь1, О.В. Паина1, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

2 Детская городская больница № 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Представлены клинические и лабораторные данные больного 13 лет с описанным в 2006 г. CD56-позитивным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) со скрытой транслокацией t(7;21)(p12;q22) и образованием химерного гена RUNX1/USP42, а также с делецией длинного плеча хромосомы 5 и гемофагоцитозом. По литературным данным, этот вариант ОМЛ чаще наблюдается у лиц мужского пола, характеризуется резистентностью к проводимой терапии и неплохим ответом на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.


Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, t(7;21)(p22;q22), 5q–, экспрессия CD56, резистентность к терапии, эритрофагоцитоз, аллоТГСК.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Paulsson K., Bekassy A.N., Olofsson T. et al. A novel and cytogenetically cryptic t(7;21)(p22;q22) in acute myeloid leukemia results in fusion of RUNX1 with the ubiquting-specific protease gene USP42. Leukemia 2006; 20(2): 224–9.
  2. Hock A.K., Vigneron A.M., Carter S., Ludwig R.L., Vousden K.H. Regulation of p53 stability and function by the deubiquitinating enzyme USP42. EMBO J. 2011; 30(24): 4921–30.
  3. Foster N., Paulsson K., Sales M. et al. Molecular characterization of a recurrent, semi-cryptic RUBX1 translocation t(7;21) in myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. Br. J. Haematol. 2010; 148(6): 938–43.
  4. Giguere A., Hebert J. Microhomologies and topoisomerase II consensus sequences identified near the breakpoint junctions of the recurrent t(7;21)(p22;q22) translocation in acute myeloid leukemia. Gen. Chrom. Cancer 2011; 50(4): 228–38.
  5. Jeandidier E., Gervais C., Radford-Weiss I. et al. A cytogenetic study of 397 consecutive acute myeloid leukemia cases identified three with a t(7;21) associated with 5q abnormalities and exhibiting similar clinical and biological features, suggesting a new, rare acute myeloid leukemia entity. Cancer Genet. 2012; 205(7–8): 365–72.
  6. Panagopoulos J., Gorunova L., Brandel P. et al. Myeloid leukemia with t(7;21)(p22;q22) and 5q deletion. Onсol. Rep. 2013; 30(4): 1549–52.
  7. Gindina T., Barkhatov I., Boichenko E. et al. A new case of acute myeloid leukemia with semi-cryptic t(7;21)(p22;q22). Atlas Genet. Cytogenet. Oncol. Haematol. 2012; 16(9): 689–91.
  8. Park J.E., Park I.J., Lim Y.A. et al. Hemophagocytosis by leukemic blasts in B lymphoblastic leukemia with t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1): a case report. Ann. Clin. Lab. Sci. 2013; 43(2): 186–9.