Острый миелоидный лейкоз как вторая опухоль у больного лимфомой Беркитта: обзор литературы и клиническое наблюдение

Т.Т. Валиев1, Т.Ю. Павлова1, А.М. Ковригина2, И.Н. Серебрякова1

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Тимур Теймуразович Валиев, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; e-mail: timurvaliev@mail.ru

Для цитирования: Валиев Т.Т., Павлова Т.Ю., Ковригина А.М., Серебрякова И.Н. Острый миелоидный лейкоз как вторая опухоль у больного лимфомой Беркитта: обзор литературы и клиническое наблюдение. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):167–72.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-167-172


РЕФЕРАТ

Применение высокоэффективных протоколов терапии опухолевых заболеваний у детей и увеличение количества излеченных пациентов привели к тому, что все большее внимание уделяется отдаленным последствиям противоопухолевого лечения. Одним из наиболее грозных осложнений терапии первого злокачественного новообразования (ЗНО) является развитие вторых ЗНО. Цитостатические препараты из группы эпиподофиллотоксинов и алкилирующих агентов способствуют развитию вторичных острых миелоидных лейкозов (ОМЛ), достаточно редких и крайне прогностически неблагоприятных вторых ЗНО. В настоящей статье представлен обзор литературы, посвященный изучению рисков возникновения вторичных гематологических ЗНО, связанных с терапией первых опухолей. Приводится описание клинического наблюдения с успешным лечением ОМЛ, развившегося после терапии лимфомы Беркитта.

Ключевые слова: вторые злокачественные опухоли, острые миелоидные лейкозы, лимфома Беркитта, дети.

Получено: 10 декабря 2020 г.

Принято в печать: 1 марта 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Altekruse S, Kosary C, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2007. Bethesda: National Cancer Institute; 2007.
  2. Meadows A, Friedman D, Neglia J, et al. Second neoplasms in survivors of childhood cancer: findings from the Childhood Cancer Survivor Study cohort. J Clin Oncol. 2009;27(14):2356–62. doi: 10.1200/JCO.2008.21.1920.
  3. Friedman DL, Whitton J, Leisenring W, et al. Subsequent neoplasms in 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst. 2010;102(14):1083–95. doi: 10.1093/jnci/djq238.
  4. O’Brien MM, Donaldson SS, Balise RR, et al. Second malignant neoplasms in survivors of pediatric Hodgkin’s lymphoma treated with low-dose radiation and chemotherapy. J Clin Oncol. 2010;28(7):1232–9. doi: 10.1200/JCO.2009.24.8062.
  5. Dorffel W, Riepenhausenl M, Luders H, et al. Secondary Malignancies Following Treatment for Hodgkin’s Lymphoma in Childhood and Adolescence. Dtsch Arztebl Int. 2015;112(18):320–7. doi: 10.3238/arztebl.2015.0320.
  6. Bhatia S, Yasui Y, Robison L, et al. High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin’s disease: report from the Late Effects Study Group. J Clin Oncol. 2003;21(23):4386–94. doi: 10.1200/JCO.2003.11.059.
  7. Pui C, Behm F, Raimondi S, et al. Secondary acute myeloid leukemia in children treated for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med. 1989;321(3):136–42. doi: 10.1056/NEJM198907203210302.
  8. Pui C. Therapy-related myeloid leukaemia. Lancet. 1990;336(8723):1130–1. doi: 10.1016/0140-6736(90)92607-j.
  9. Ratain M, Rowley J. Therapy-related acute myeloid leukemia secondary to inhibitors of topoisomerase II: from the bedside to the target genes. Ann Oncol. 1992;3(2):107–11. doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a058121.
  10. Tallman MS, Gray R, Bennett JM, et al. Leukemogenic potential of adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer: the Eastern Cooperative Oncology Group experience. J Clin Oncol. 1995;13(7):1557–63. doi: 10.1200/JCO.1995.13.7.1557.
  11. Hijiya N, Ness K, Ribeiro R, Hudson M. Acute leukemia as a secondary malignancy in children and adolescents: current findings and issues. Cancer. 2009;115(1):23–35. doi: 10.1002/cncr.23988.
  12. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of tumours of hematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th edition. Lion: IARC Press; 2017. p. 581.
  13. Verdeguer A, Ruiz JG, Ferris J, et al. Acute non-lymphoblastic leukemia in children treated for acute lymphoblastic leukemia with an intensive regimen including teniposide. Med Pediatr Oncol. 1992;20(1):48–52. doi: 10.1002/mpo.2950200110.
  14. Pedersen-Bjergaard J, Sigsgaard TC, Nielsen D, et al. Acute monocytic or myelomonocytic leukemia with balanced chromosome translocations to band 11q23 after therapy with 4-epi-doxorubicin and cisplatinum or cyclophosphamide for breast cancer. J Clin Oncol. 1992;10(9):1444–51. doi: 10.1200/JCO.1992.10.9.1444.
  15. Donatini B, Krupp P. Secondary pre-leukemia and etoposide. Lancet. 1991;338(8777):1269. doi: 10.1016/0140-6736(91)92133-M.
  16. Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML, et al. Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 1991;325(24):1682–7. doi: 10.1056/NEJM199112123252402.
  17. Ballen KK, Antin JH. Treatment of therapy related acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin N Am. 1993;7(2):477–93. doi: 10.1016/s0889-8588(18)30253-3.
  18. Aguilera DG, Vaklavas C, Tsimberidou AM, et al. Pediatric Therapy-related Myelodysplastic Syndrome/Acute Myeloid Leukemia: The MD Anderson Cancer Center Experience. J Pediatr Hematol Oncol. 2009;31(11):803–11. doi: 10.1097/MPH.0b013e3181ba43dc.
  19. De Witte T, Hermans J, van Biezen J, et al. Prognostic variables in bone marrow transplantation for secondary leukemia and myelodysplastic syndrome: a survey of the working party on leukemia. Bone Marrow Transplant. 1991;7(2):40.
  20. Larson RA. Etiology and management of therapy-related myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007;2007(1):453–9. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.453.
  21. Xinan (Holly) Yang, Bin Wang, John M. Cunningham Identification of epigenetic modifications that contribute to pathogenesis in therapy-related AML: Effective integration of genome-wide histone modification with transcriptional profiles. BMC Med Genom. 2015;8(2):S6. doi: 10.1186/1755-8794-8-S2-S6.
  22. Ковригина А.М. Пересмотренная классификация ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани, 2017 г. (4-е издание): миелоидные неоплазии. Архив патологии. 2018;80(6):43–9. doi: 10.17116/patol20188006143.
    [Kovrigina AM. A revised 4 edition WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, 2017: myeloid neoplasms. Arkhiv patologii. 2018;80(6):43–9. doi: 10.17116/patol20188006143. (In Russ)]
  23. Itzykson R, Kosmider O, Fenaux P. Somatic mutations and epigenetic abnormalities in myelodysplastic syndromes. Best Pract Res Clin Haematol. 2013;26(4):355–64. doi: 10.1016/j.beha.2014.01.001.
  24. Семенова Н.Ю., Бессмельцев С.С., Ругаль В.И. Биология ниши гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2014;7(4):501–11.
    [Semenova NYu, Bessmeltsev SS, Rugal VI. Biology of Hematopoietic Stem Cell Niche. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(4):501–11. (In Russ)]
  25. Rihani R, Bazzeh F, Faqih N, Sultan I. Secondary hematopoietic malignancies in survivors of childhood cancer: an analysis of 111 cases from the Surveillance, Epidemiology, and End Result-9 registry. Cancer. 2010;116(18):4385–94. doi: 10.1002/cncr.25313.
  26. Nottage K, Lanktot J, Li Zh, et al. Long-term risk for subsequent leukemia after treatment for childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. 2011;117(23):6315–8. doi: 10.1182/blood-2011-02-335158.
  27. Валиев Т.Т. Лимфома Беркитта у детей: 30 лет терапии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2020;99(4):35–41.
    [Valiev TT. Burkitt’s lymphoma in children: 30 years of therapy. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2020;99(4):35–41. (In Russ)]
  28. Павлова Т.Ю., Валиев Т.Т. Вторые злокачественные опухоли у лиц, перенесших онкологическое заболевание в детстве. Педиатрия. Consilium Medicum. 2020;2:12–6. doi: 10.26442/26586630.2020.2.200234.
    [Pavlova TYu, Valiev TT. Second malignant tumors in pediatric cancer survivors. Consilium Medicum. 2020;2:12–6. doi: 10.26442/26586630.2020.2.200234. (In Russ)]
  29. Lee S-S. Therapy-related Acute Myeloid Leukemia Following Treatment for Burkitt’s Lymphoma. Chonnam Med J. 2017;53(3):229–30. doi: 10.4068/cmj.2017.53.3.229.
  30. Ripperger T, Bielack SS, Borkhardt B, et al. Childhood cancer predisposition syndromes—A concise review and recommendations by the Cancer Predisposition Working Group of the Society for Pediatric Oncology and Hematology. Am J Med Genet Part A. 2017;173(4):1017–37. doi: 10.1002/ajmg.a.38142.

Клеточный препарат с химерным антигенным рецептором NKG2D в CAR T-терапии рецидивов/рефрактерных острых миелоидных лейкозов и миелодиспластического синдрома

К.A. Левчук1, Е.В. Белоцерковская1,2, Д.Ю. Поздняков1, Л.Л. Гиршова1, А.Ю. Зарицкий1, А.В. Петухов1,2,3

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064

3 НТУ «Сириус», Олимпийский пр-т, д. 1, Сочи, Российская Федерация, 354340

Для переписки: Ксения Александровна Левчук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: levchuk_ka@almazovcentre.ru

Для цитирования: Левчук К.A., Белоцерковская Е.В., Поздняков Д.Ю. и др. Клеточный препарат с химерным антигенным рецептором NKG2D в CAR T-терапии рецидивов/рефрактерных острых миелоидных лейкозов и миелодиспластического синдрома. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):138–48.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-138-148 


РЕФЕРАТ

NK-клетки как элементы врожденного иммунитета реализуют ключевые реакции противоопухолевого иммунного ответа. NKG2D — активационный трансмембранный рецептор NK-клеток, ответственный за инициацию цитотоксичности в ответ на связывание специфичных лигандов генетически модифицированных клеток. Селективная экспрессия лигандов NKG2D открывает уникальные перспективы для терапии широкого спектра опухолей. Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) — это злокачественные опухоли системы крови, характеризующиеся высоким риском развития рецидивов. Сложность терапевтической стратегии при ОМЛ создает необходимость поиска новых подходов к элиминации опухоли с применением инновационных генетических конструкций. Имеющиеся к настоящему времени CAR T-клеточные препараты, несущие рецептор NKG2D, успешно изучаются в клинических исследованиях у пациентов с ОМЛ, доказывая свой высокий терапевтический потенциал.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, химерный антигенный рецептор, адоптивная терапия, NKG2D, NK-клетки.

Получено: 22 августа 2020 г.

Принято в печать: 5 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Arber D, Orazi A, Hasserjian R. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.
  2. Bullinger L, Dohner K, Dohner H. Genomics of Acute Myeloid Leukemia Diagnosis and Pathways. J Clin Oncol. 2017;35(9):934–46. doi: 10.1200/JCO.2016.71.2208.
  3. The Leukemia & Lymphoma Society Updated data on blood cancers. Facts 2018–2019. Available from: https://www.lls.org/facts-and-statistics/facts-and-statistics-overview/facts-and-statistics (accessed 30.11.2020).
  4. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. 2017;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.
  5. Herold T, Rothenberg-Thurley M, Grunwald VV, et al. Validation and refinement of the revised 2017 European LeukemiaNet genetic risk stratification of acute myeloid leukemia Leukemia. [published online ahead of print, 2020 Mar 30] doi: 10.1038/s41375-020-0806-0.
  6. Estey EH, Schrier SL. Prognosis of the myelodysplastic syndromes in adults. UpToDate. 2017. Available from: https://www.uptodate.com/contents/prognosis-of-the-myelodysplastic-syndromes-in-adults (accessed 28.11.2020).
  7. Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM. Drug therapy for acute myeloid leukemia. 2005;106(4):1154–63. doi: 10.1182/blood-2005-01-0178.
  8. Burnett AK, Milligan D, Goldstone A, et al. The impact of dose escalation and resistance modulation in older patients with acute myeloid leukemia and high risk myelodysplastic syndrome: the results of the LRF AML14 trial. Br J Haematol. 2009;145(3):318–32. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07604.x.
  9. Lowenberg G. Strategies in the treatment of acute myeloid leukemia. Haematologica. 2004;89(9):1029–32.
  10. Burnett AK. Acute myeloid leukemia: Treatment of adults under 60 years. Rev Clin Exp Hematol. 2002;6(1):26–45. doi: 10.1046/j.1468-0734.2002.00058.x.
  11. Estey EH. Treatment of relapsed and refractory acute myelogenous leukemia. 2000;14(3):476–9. doi: 10.1038/sj.leu.2401568.
  12. Giles F, O’Brien S, Cortes J, et al. Outcome of patients with acute myelogenous leukemia after second salvage therapy. 2005;104(3):547–54. doi: 10.1002/cncr.21187.
  13. Leopold LH, Willemze R. The treatment of acute myeloid leukemia in first relapse: A comprehensive review of the literature. Leuk Lymphoma. 2002;43(9):1715–27. doi: 10.1080/1042819021000006529.
  14. Lee S, Tallman MS, Oken MM, et al. Duration of second complete remission compared with first complete remission in patients with acute myeloid leukemia. 2000;14(8):1345–8. doi: 10.1038/sj.leu.2401853.
  15. Patel SA, Gerber JM. A User’s Guide to Novel Therapies for Acute Myeloid Leukemia. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2020;20(5):277–88. doi: 10.1016/j.clml.2020.01.011.
  16. Kucukyurt S, Eskazan AE. New drugs approved for acute myeloid leukemia in 2018. Br J Clin Pharmacol. 2018;85(12):2689–93. doi: 10.1111/bcp.14105.
  17. Spear P, Wu MR, Sentman ML, Sentman CL. NKG2D ligands as therapeutic targets. Cancer Immun. 2013;13:8.
  18. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. 2012;120(12):2454–65. doi: 10.1016/s0145-2126(13)70009-2.
  19. Blum WG. Hypomethylating agents in myelodysplastic syndromes. Clin Adv Hematol Oncol. 2011;9(2):123–8.
  20. Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Иванова В.Л. и др. Азацитидин в лечении миелодиспластических синдромов: клиническое наблюдение и обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2012;5(3):233–8.
    [Semochkin SV, Tolstykh TN, Ivanova VL, et al. Azacitidine in the treatment of myelodysplastic syndromes: case report and literature review. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(3):233–8. (In Russ)]
  21. Ширин А.Д., Баранова О.Ю. Гипометилирующие препараты в онкогематологии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):369–82. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-369-382.
    [Shirin AD, Baranova OYu. Hypomethylating Agents in Oncohematology. Clinical oncohematology. 2016;9(4):369–82. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-369-382. (In Russ)]
  22. Richard-Carpentier G, DeZern AE, Takahashi K, et al. Preliminary Results from the Phase II Study of the IDH2-Inhibitor Enasidenib in Patients with High-Risk IDH2-Mutated Myelodysplastic Syndromes (MDS). 2019;134(1):678. doi: 10.1182/blood-2019-130501.
  23. Foran JM, DiNardo CD, Watts JM, et al. Ivosidenib (AG-120) in Patients with IDH1-Mutant Relapsed/Refractory Myelodysplastic Syndrome: Updated Enrollment of a Phase 1 Dose Escalation and Expansion Study. 2019;134(1):4254. doi: 10.1182/blood-2019-123946.
  24. Garcia JS. Prospects for Venetoclax in Myelodysplastic Syndromes. Hematol Oncol Clin N Am. 2020;34(2):441–8. doi: 10.1016/j.hoc.2019.10.005.
  25. Germing U, Schroeder T, Kaivers J, et al. Novel therapies in low- and high-risk myelodysplastic syndrome. Exp Rev Hematol. 2019;12(10):893–908. doi: 10.1080/17474086.2019.1647778.
  26. Platzbecker U. Treatment of MDS. 2019;133(10):1096–107. doi: 10.1182/blood-2018-10-844696.
  27. Swoboda DM, Sallman DA. Mutation-Driven Therapy in MDS. Curr Hematol Malig Rep. 2019;14(6):550–60. doi: 10.1007/s11899-019-00554-4.
  28. Миелодиспластические синдромы. Интервью с С.В. Грицаевым. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):125–37.
    [Myelodysplastic syndromes. Interview with SV Gritsaev. Clinical oncohematology. 2018;11(2):125–37. (In Russ)]
  29. Manley PW, Weisberg E, Sattler M, et al. Midostaurin, a Natural Product-Derived Kinase Inhibitor Recently Approved for the Treatment of Hematological Malignancies. 2018;57(5):477–8. doi: 10.1021/acs.biochem.7b01126.
  30. Liu X, Gong Y. Isocitrate dehydrogenase inhibitors in acute myeloid leukemia. Biomark Res. 2019;7(1):22. doi: 10.1186/s40364-019-0173-z.
  31. Kim ES. Enasidenib: First Global Approval. 2017;77(15):1705–11. doi: 10.1007/s40265-017-0813-2.
  32. Garcia-Aranda M, Perez-Ruiz E, Redondo M. Bcl-2 Inhibition to Overcome Resistance to Chemo- and Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2018;19(12):3950. doi: 10.3390/ijms19123950.
  33. Davids MS, Kim HT, Bachireddy P, et al. Ipilimumab for patients with relapse after allogeneic transplantation. Leukemia and Lymphoma Society Blood Cancer Research Partnership. N Engl J Med. 2016;375(2):143–53. doi: 10.1056/NEJMoa1601202.
  34. Li F, Sutherland MK, Yu C, et al. Characterization of SGN-CD123A, A Potent CD123-Directed Antibody-Drug Conjugate for Acute Myeloid Leukemia. Mol Cancer Ther. 2018;17(2):554–64. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0742.
  35. Mawad R, Gooley TA, Rajendran JG, et al. Radiolabeled AntiCD45 Antibody with Reduced-Intensity Conditioning and Allogeneic Transplantation for Younger Patients with Advanced Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(9):1363–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.05.014.
  36. Guy DG, Uy GL. Bispecific Antibodies for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2018;13(6):417– doi: 10.1007/s11899-018-0472-8.
  37. Di Stasi A, Jimenez AM, Minagawa K, et al. Review of the Results of WT1 Peptide Vaccination Strategies for Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia from Nine Different Studies. Front Immunol. 2015;6:36. doi: 10.3389/fimmu.2015.00036.
  38. Van Acker HH, Versteven M, Lichtenegger FS, et al. Dendritic Cell-Based Immunotherapy of Acute Myeloid Leukemia. J Clin Med. 2019;8(5):579. doi: 10.3390/jcm8050579.
  39. Yabe T, McSherry C, Bach FH, et al. A multigene family on human chromosome 12 encodes natural killer-cell lectins. 1993;37(6):455–60. doi: 10.1007/bf00222470.
  40. Houchins JP, Yabe T, McSherry C, Bach FH. DNA sequence analysis of NKG2, a family of related cDNA clones encoding type II integral membrane proteins on human natural killer cells. J Exp Med. 1991;173(4):1017–20. doi: 10.1084/jem.173.4.1017.
  41. Upshaw JL, Arneson LN, Schoon RA, et al. NKG2D-mediated signaling requires a DAP10-bound Grb2-Vav1 intermediate and phosphatidylinositol-3-kinase in human natural killer cells. Nat Immunol. 2006;7(5):524–32. doi: 10.1038/ni1325.
  42. Diefenbach A, Tomasello E, Lucas M, et al. Selective associations with signaling proteins determine stimulatory versus costimulatory activity of NKG2D. Nat Immunol. 2002;3(12):1142–9. doi: 10.1038/ni858.
  43. Duan S, Guo W, Xu Z, et al. Natural killer group 2D receptor and its ligands in cancer immune escape. Mol Cancer. 2019;18(1):29. doi: 10.1186/s12943-019-0956-8.
  44. Wu J, Song Y, Bakker AB, et al. An activating immunoreceptor complex formed by NKG2D and DAP10. 1999;285(5428):730–2. doi: 10.1126/science.285.5428.730.
  45. Ogasawara K, Lanier LL. NKG2D in NK and T cell-mediated immunity. J Clin Immunol. 2005;25(6):534–40. doi: 10.1007/s10875-005-8786-4.
  46. Gilfillan S, Ho EL, Cella M, et al. NKG2D recruits two distinct adapters to trigger NK cell activation and costimulation. Nat Immunol. 2002;3(12):1150–5. doi: 10.1038/ni857.
  47. Groh V, Rhinehart R, Randolph-Habecker J, et al. Costimulation of CD8alphabeta T cells by NKG2D via engagement by MIC induced on virus-infected cells. Nat Immunol. 2001;2(3):255–60. doi: 10.1038/85321.
  48. Jamieson AM, Diefenbach A, McMahon CW, et al. The role of the NKG2D immunoreceptor in immune cell activation and natural killing. 2002;17(1):19–29. doi: 10.1016/s1074-7613(02)00333-3.
  49. Raulet DH. Roles of the NKG2D immunoreceptor and its ligands. Nat Rev Immunol. 2003;3(10):781–90. doi: 10.1038/nri1199.
  50. Roberts AI, Lee L, Schwarz E, et al. NKG2D receptors induced by IL-15 costimulate CD28-negative effector CTL in the tissue microenvironment. J Immunol. 2001;167(10):5527–30. doi: 10.4049/jimmunol.167.10.5527.
  51. Lanier LL. NK cell recognition. Annu Rev Immunol. 2005;23(1):225–74. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115526.
  52. Raulet DH, Gasser S, Gowen BG, et al. Regulation of ligands for the NKG2D activating receptor. Annu Rev Immunol. 2013;31(1):413–41. doi: 10.1146/annurev-immunol-032712-095951.
  53. Stephens HA. MICA and MICB genes: can the enigma of their polymorphism be resolved?. Trends Immunol. 2001;22(7):378–85. doi: 10.1016/s1471-4906(01)01960-3.
  54. Carapito R, Bahram S. Genetics, genomics, and evolutionary biology of NKG2D ligands. Immunol Rev. 2015;267(1):88–116. doi: 10.1111/imr.12328.
  55. Bartkova J, Horejsi Z, Koed K, et al. DNA damage response as a candidate anti-cancer barrier in early human tumorigenesis. 2005;434(7035):864–70. doi: 10.1038/nature03482.
  56. Gorgoulis VG, Vassiliou LV, Karakaidos P, et al. Activation of the DNA damage checkpoint and genomic instability in human precancerous lesions. 2005;434(7035):907–13. doi: 10.1038/nature03485.
  57. Maeda T, Towatari M, Kosugi H, Saito H. Up-regulation of costimulatory/adhesion molecules by histone deacetylase inhibitors in acute myeloid leukemia cells. Blood. 2000;96(12):3847–56. doi: 1182/blood.v96.12.3847.
  58. Diermayr S, Himmelreich H, Durovic B, et al. NKG2D ligand expression in AML increases in response to HDAC inhibitor valproic acid and contributes to allorecognition by NK-cell lines with single KIR-HLA class I specificities. 2008;111(3):1428–36. doi: 10.1182/blood-2007-07-101311.
  59. Chang YH, Connolly J, Shimasaki N, et al. A chimeric receptor with NKG2D specificity enhances natural killer cell activation and killing of tumor cells. Cancer Res. 2013;73(6):1777–86. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3558.
  60. Hamerman JA, Ogasawara K, Lanier LL. Cutting edge: Toll-like receptor signaling in macrophages induces ligands for the NKG2D receptor. J Immunol. 2004;172(4):2001–5. doi: 10.4049/jimmunol.172.4.2001.
  61. Carlsten M, Bjorkstrom NK, Norell H, et al. DNAX accessory molecule-1 mediated recognition of freshly isolated ovarian carcinoma by resting natural killer cells. Cancer Res. 2007;67(3):1317–25. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-2264.
  62. McGilvray RW, Eagle RA, Rolland P, et al. ULBP2 and RAET1E NKG2D ligands are independent predictors of poor prognosis in ovarian cancer patients. Int J Cancer. 2010;127(6):1412–20. doi: 10.1002/ijc.25156.
  63. Cathro HP, Smolkin ME, Theodorescu D, et al. Relationship between HLA class I antigen processing machinery component expression and the clinicopathologic characteristics of bladder carcinomas. Cancer Immunol Immunother. 2010;59(3):465–72. doi: 10.1007/s00262-009-0765-9.
  64. Seitz S, Hohla F, Schally AV, et al. Inhibition of estrogen receptor positive and negative breast cancer cell lines with a growth hormone-releasing hormone antagonist. Oncol Rep. 2008;20(5):1289–94.
  65. Mamessier E, Sylvain A, Thibult ML, et al. Human breast cancer cells enhance self tolerance by promoting evasion from NK cell antitumor immunity. J Clin Invest. 2011;121(9):3609–22. doi: 10.1172/JCI45816.
  66. Busche A, Goldmann T, Naumann U, et al. Natural killer cell-mediated rejection of experimental human lung cancer by genetic overexpression of major histocompatibility complex class I chain-related gene A. Hum Gene Ther. 2006;17(2):135–46. doi: 10.1089/hum.2006.17.135.
  67. Platonova S, Cherfils-Vicini J, Damotte D, et al. Profound coordinated alterations of intratumoral NK cell phenotype and function in lung carcinoma. Cancer Res. 2011;71(16):5412–22. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-4179.
  68. Jinushi M, Takehara T, Tatsumi T, et al. Expression and role of MICA and MICB in human hepatocellular carcinomas and their regulation by retinoic acid. Int J Cancer. 2003;104(3):354–61. doi: 10.1002/ijc.10966.
  69. Watson NF, Spendlove I, Madjd Z, et al. Expression of the stress-related MHC class I chain-related protein MICA is an indicator of good prognosis in colorectal cancer patients. Int J Cancer. 2006;118(6):1445–52. doi: 10.1002/ijc.21510.
  70. Sconocchia G, Spagnoli GC, Del Principe D, et al. Defective infiltration of natural killer cells in MICA/B-positive renal cell carcinoma involves beta(2)-integrin-mediated interaction. 2009;11(7):662–71. doi: 10.1593/neo.09296.
  71. Wu JD, Higgins LM, Steinle A, et al. Prevalent expression of the immunostimulatory MHC class I chain-related molecule is counteracted by shedding in prostate cancer. J Clin Invest. 2004;114(4):560–8. doi: 10.1172/JCI22206.
  72. Salih HR, Antropius H, Gieseke F, et al. Functional expression and release of ligands for the activating immunoreceptor NKG2D in leukemia. 2003;102(4):1389–96. doi: 10.1182/blood-2003-01-0019.
  73. Diermayr S, Himmelreich H, Durovic B, et al. NKG2D ligand expression in AML increases in response to HDAC inhibitor valproic acid and contributes to allorecognition by NK-cell lines with single KIR-HLA class I specificities. 2008;111(3):1428–36. doi: 10.1182/blood-2007-07-101311.
  74. Sconocchia G, Lau M, Provenzano M, et al. The antileukemia effect of HLA-matched NK and NK-T cells in chronic myelogenous leukemia involves NKG2D-target-cell interactions. 2005;106(10):3666–72. doi: 10.1182/blood-2005-02-0479.
  75. Nuckel H, Switala M, Sellmann L, et al. The prognostic significance of soluble NKG2D ligands in B-cell chronic lymphocytic leukemia. 2010;24(6):1152–9. doi: 10.1038/leu.2010.74.
  76. Zhang B, Kracker S, Yasuda T, et al. Immune surveillance and therapy of lymphomas driven by Epstein-Barr virus protein LMP1 in a mouse model. 2012;148(4):739–51. doi: 10.1016/j.cell.2011.12.031.
  77. Girlanda S, Fortis C, Belloni D, et al. MICA expressed by multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance plasma cells costimulates pamidronate-activated gammadelta lymphocytes. Cancer Res. 2005;65(16):7502–8. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0731.
  78. Paschen A, Sucker A, Hill B, et al. Differential clinical significance of individual NKG2D ligands in melanoma: soluble ULBP2 as an indicator of poor prognosis superior to S100B. Clin Cancer Res. 2009;15(16):5208–15. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0886.
  79. Verhoeven DH, de Hooge AS, Mooiman EC, et al. NK cells recognize and lyse Ewing sarcoma cells through NKG2D and DNAM-1 receptor dependent pathways. Mol Immunol. 2008;45(15):3917–25. doi: 10.1016/j.molimm.2008.06.016.
  80. Friese MA, Platten M, Lutz SZ, et al. MICA/NKG2D-mediated immunogene therapy of experimental gliomas. Cancer Res. 2003;63(24):8996–9006.
  81. Raffaghello L, Prigione I, Airoldi I, et al. Downregulation and/or release of NKG2D ligands as immune evasion strategy of human neuroblastoma. 2004;6(5):558–68. doi: 10.1593/neo.04316.
  82. Chitadze G, Lettau M, Bhat J, et al. Shedding of endogenous MHC class I-related chain molecules A and B from different human tumor entities: heterogeneous involvement of the “a disintegrin and metalloproteases” 10 and 17. Int J Cancer. 2013;133(7):1557–66. doi: 10.1002/ijc.28174.
  83. Zhang T, Lemoi BA, Sentman CL. Chimeric NK-receptor-bearing T cells mediate antitumor immunotherapy. 2005;106(5):1544–51. doi: 10.1182/blood-2004-11-4365.
  84. Zhang T, Barber A, Sentman CL. Generation of antitumor responses by genetic modification of primary human T cells with a chimeric NKG2D receptor. Cancer Res. 2006;66(11):5927–33. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-0130.
  85. Barber A, Zhang T, DeMars LR, et al. Chimeric NKG2D receptor-bearing T cells as immunotherapy for ovarian cancer. Cancer Res. 2007;67(10):5003–8. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4047.
  86. Barber A, Zhang T, Megli CJ, et al. Chimeric NKG2D receptor-expressing T cells as an immunotherapy for multiple myeloma. Exp Hematol. 2008;36(10):1318–28. doi: 10.1016/j.exphem.2008.04.010.
  87. Barber A, Meehan KR, Sentman CL. Treatment of multiple myeloma with adoptively transferred chimeric NKG2D receptor-expressing T cells. Gene Ther. 2011;18(5):509–16. doi: 10.1038/gt.2010.174.
  88. Barber A, Rynda A, Sentman CL. Chimeric NKG2D expressing T cells eliminate immunosuppression and activate immunity within the ovarian tumor microenvironment. J Immunol. 2009;183(11):6939–47. doi: 10.4049/jimmunol.0902000.
  89. Zhang T, Sentman CL. Cancer immunotherapy using a bispecific NK receptor fusion protein that engages both T cells and tumor cells. Cancer Res. 2011;71(6):2066–76. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-3200.
  90. Zhang T, Sentman CL. Mouse tumor vasculature expresses NKG2D ligands and can be targeted by chimeric NKG2D-modified T cells. J Immunol. 2013;190(5):2455–63. doi: 10.4049/jimmunol.1201314.
  91. Lehner M, Gotz G, Proff J, et al. Redirecting T cells to Ewing’s sarcoma family of tumors by a chimeric NKG2D receptor expressed by lentiviral transduction or mRNA transfection. PLoS One. 2012;7(2):e31210. doi: 10.1371/journal.pone.0031210.
  92. Song DG, Ye Q, Santoro S, et al. Chimeric NKG2D CAR-expressing T cell-mediated attack of human ovarian cancer is enhanced by histone deacetylase inhibition. Hum Gene Ther. 2013;24(3):295–305. doi: 10.1089/hum.2012.143.
  93. Kalos M, Levine BL, Porter DL, et al. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci Transl Med. 2011;3(95):95ra73. doi: 10.1126/scitranslmed.3002842.
  94. Brentjens RJ, Davila ML, Riviere I, et al. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2013;5(177):177ra38. doi: 10.1126/scitranslmed.3005930.
  95. Meehan KR, Talebian L, Tosteson TD, et al. Adoptive cellular therapy using cells enriched for NKG2D+CD3+CD8+ T cells after autologous transplantation for myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(1):129–37. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.08.018.
  96. Nakajima J, Murakawa T, Fukami T, et al. A phase I study of adoptive immunotherapy for recurrent non-small-cell lung cancer patients with autologous gammadelta T cells. Eur J Cardiothorac Surg. 2010;37(5):1191–7. doi: 10.1016/j.ejcts.2009.11.051.
  97. Abe Y, Muto M, Nieda M, et al. Clinical and immunological evaluation of zoledronate-activated Vgamma9gammadelta T-cell-based immunotherapy for patients with multiple myeloma. Exp Hematol. 2009;37(8):956–68. doi: 10.1016/j.exphem.2009.04.008.
  98. Gattinoni L, Powell DJ Jr, Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive immunotherapy for cancer: building on success. Nat Rev Immunol. 2006;6(5):383–93. doi: 10.1038/nri1842.
  99. June CH. Principles of adoptive T cell cancer therapy. J Clin Invest. 2007;117(5):1204–12. doi: 10.1172/JCI31446.
  100. Morgan RA, Chinnasamy N, Abate-Daga D, et al. Cancer regression and neurological toxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy. J Immunother. 2013;36(2):133–51. doi: 10.1097/CJI.0b013e3182829903.
  101. Morgan RA, Yang JC, Kitano M, et al. Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2. Mol Ther. 2010;18(4):843–51. doi: 10.1038/mt.2010.24.
  102. Miller JS, Soignier Y, Panoskaltsis-Mortari A, et al. Successful adoptive transfer and in vivo expansion of human haploidentical NK cells in patients with cancer. 2005;105(8):3051–7. doi: 10.1182/blood-2004-07-2974.
  103. Sentman CL, Meehan KR. NKG2D CARs as cell therapy for cancer. Cancer J. 2014;20(2):156–9. doi: 10.1097/PPO.0000000000000029.
  104. Lonez C, Hendlisz A, Shaza L, et al. Celyad’s novel CAR T-cell therapy for solid malignancies. Curr Res Transl Med. 2018;66(2):53–6. doi: 10.1016/j.retram.2018.03.001.
  105. Baumeister SH, Murad J, Werner L, et al. Phase I Trial of Autologous CAR T Cells Targeting NKG2D Ligands in Patients with AML/MDS and Multiple Myeloma. Cancer Immunol Res. 2019;7(1):100–12. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0307.
  106. Al-Homsi S, Purev E, Lewalle P, et al. Interim Results from the Phase I Deplethink Trial Evaluating the Infusion of a NKG2D CAR T-Cell Therapy Post a Non-Myeloablative Conditioning in Relapse or Refractory Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome Patients. 2019;134(Suppl_1):3844. doi: 10.1182/blood-2019-128267.
  107. Liu H, Wang S, Xin J, et al. Role of NKG2D and its ligands in cancer immunotherapy. Am J Cancer Res. 2019;9(10):2064–78.

EVI1 -позитивные лейкозы и миелодиспластические синдромы: теоретические и клинические аспекты (обзор литературы)

Н.Н. Мамаев, А.И. Шакирова, Е.В. Морозова, Т.Л. Гиндина

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Шакирова А.И., Морозова Е.В., Гиндина Т.Л. EVI1-позитивные лейкозы и миелодиспластические синдромы: теоретические и клинические аспекты (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2021;14(1):103–17.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-103-117


РЕФЕРАТ

Настоящий обзор посвящен анализу теоретической базы и проводимой в клинике НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой терапии наиболее неблагоприятных в прогностическом отношении EVI1-позитивных вариантов миелоидных лейкозов и миелодиспластических синдромов. Основной акцент в работе сделан на доказательстве ведущей роли гена EVI1 в нарушении эпигенетической регуляции гемопоэза и, следовательно, целесообразности использования трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток с гипометилирующими агентами и/или транс-ретиноевой кислотой для лечения этих заболеваний.

Ключевые слова: EVI1, острые миелоидные лейкозы, хронический миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, аллоТГСК, гипометилирующие агенты, транс-ретиноевая кислота.

Получено: 12 сентября 2020 г.

Принято в печать: 6 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani S. High EVI1 expression predicts poor survival in acute myeloid leukemia: a study of 319 de novo AML patients. Blood. 2002;101(3):837–45. doi: 10.1182/blood-2002-05-1459.
  2. Lugthart S, van Drunen E, van Norden Y, et al. High EVI1 levels predict adverse outcome in acute myeloid leukemia: prevalence of EVI1 overexpression and chromosome 3q26 abnormalities underestimated. Blood. 2008;111(8):4329–37. doi: 10.1182/blood-2007-10-119230.
  3. Groschel S, Lugthart S, Schlenk RF, et al. High EVI1 expression predicts outcome in younger adult patients with acute myeloid leukemia and is associated with distinct cytogenetic abnormalities. J Clin Oncol. 2010;28(12):2101–7. doi: 10.1200/JCO.2009.26.0646.
  4. Paquette RL, Nicoll J, Chalukya M, et al. Frequent EVI1 translocations in myeloid blast crisis CML that evolves through tyrosine kinase inhibitors. Cancer Genet. 2011;204(7):392–7. doi: 10.1016/j.cancergen.2011.06.002.
  5. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Лейкозы и миелодиспластические синдромы с высокой экспрессией гена EVI1: теоретические и клинические аспекты. Клиническая онкогематология. 2012;5(4):361–4.
    [Mamaev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Leukemias and myelodysplastic syndromes with high expression of EVI1 gene: theoretical and clinical aspects. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(4):361–4. (In Russ)]
  6. Rogers HJ, Vardiman JW, Anastasi J, et al. Complex or monosomal karyotype and not blast percentage is associated with poor survival in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome patients with inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2): a Bone Marrow Pathology Group study. Haematologica. 2014;99(5):821–9. doi: 10.3324/haematol.2013.096420.
  7. Reiter E, Greinix H, Rabitsch W, et al. Low curative potential of bone marrow transplantation for highly aggressive acute myelogenous leukemia with inversion inv(3)(q21q26) or homologous translocation t(3;3)(q21;q26). Ann Hematol. 2000;79(7):374–7. doi: 10.1007/s002770000158.
  8. He X, Wang Q, Cen J, et al. Predictive value of high EVI1 expression in AML patients undergoing myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in first CR. Bone Marrow Transplant. 2016;51(7):921–7. doi: 10.1038/bmt.2016.71.
  9. Gindina TL, Mamaev NN, Afanasyev BV. Chromosome abnormalities and hematopoietic stem cell transplantation in acute leukemias. In: ML Larramendy, S Soloneski (eds). Chromosomal abnormalities – A hallmark manifestation of genomic instability. IntechOpen; 2017. рр. 71– doi: 10.5772/67802.
  10. Halaburda K, Labopin M, Houhou M, et al. AlloHSCT for inv(3)(q21;q26)/t(3;3)(q21;q26) AML: a report from the acute leukemia working party of the European society for blood and marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2018;53(6):683–91. doi: 10.1038/s41409-018-0165-x.
  11. Martinelli G, Ottaviani E, Buonamici S, et al. Association of 3q21q26 syndrome with different RPN1/EVI1 fusion transcripts. Haematologica. 2003;88(11):1221–8.
  12. Poppe B, Dastugue N, Vandesompele J, et al. EVI1 is consistently expressed as principal transcript in common and rare recurrent 3q26 rearrangements. Genes Chromos Cancer. 2006;45(4):349–56. doi: 10.1002/gcc.20295.
  13. De Braekeleer M, Le Bris MJ, De Braekeleer E, et al. 3q26/EVI1 rearrangements in myeloid hemopathies: a cytogenetic review. Fut Oncol. 2015;11(11):1675–86. doi: 10.2217/fon.15.64.
  14. Mamaev NN, Gindina TL, Morozova EV, et al. Primary myelodysplastic syndrome with two rare recurrent chromosome abnormalities [t(3q26/2;q22 and trisomy 13] associated with resistance to chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2018;7(2):64–9. doi: 10/18620/ctt-1866-8836-2018-7-2-64-69.
  15. Hodge JC, Bosler D, Rubinstein L, et al. Molecular and pathologic characterization of AML with double inv(3)(q21q26.2). Cancer Genet. 2019;230:28–36. doi: 10.1016/j.cancergen.2018.08.007.
  16. Testoni N, Borsaru G, Martinelli G, et al. 3q21 and 3q26 cytogenetic abnormalities in acute myeloblastic leukemia: biological and clinical features. Haematologica. 1999;84(8):690–4.
  17. Russell M, List A, Greenberg P, et al. Expression of EVI1 in myelodysplastic syndromes and other hematologic malignancies without 3q26 translocations. Blood. 1994;84(4):1243–8. doi: 10.1182/blood.V84.4.1243.1243.
  18. Groschel S, Schlenk RF, Engelmann J, et al. Deregulated expression of EVI1 defines a poor prognostic subset of MLL-rearranged acute myeloid leukemias: a study of the German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group and the Dutch-Belgian-Swiss HOVON/SAKK Cooperative Group. J Clin Oncol. 2013;31(1):95–103. doi: 10.1200/JCO.2011.41.5505.
  19. Ho PA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al. High EVI1 expression is associated with MLL rearrangements and predicts decreased survival in paediatric acute myeloid leukaemia: a report from the children’s oncology group. Br J Haematol. 2013;162(5):670–7. doi: 10.1111/bjh.12444.
  20. Zhang Y, Owens K, Hatem L, et al. Essential role of PR-domain protein MDS1-EVI1 in MLL-AF9 leukemia. Blood. 2013;122(16):2888–92. doi: 10.1182/blood-2012-08-453662.
  21. Mucenski ML, Taylor BA, Ihle JN, et al. Identification of a common ecotropic viral integration site, Evi-1, in the DNA of AKXD murine myeloid tumors. Mol Cell Biol. 1988;8(1):301–8. doi: 10.1128/mcb.8.1.301.
  22. Goyama S, Kurokawa M. Pathogenetic significance of ecotropic viral integration site-1 in hematological malignancies. Cancer Sci. 2009;100(6):990–5. doi: 10.1111/j.1349-7006.2009.01152.x.
  23. Hinai AA, Valk PJ. Review: Aberrant EVI1 expression in acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2016;172(6):870–8. doi: 10.1111/bjh.13898.
  24. Yuan X, Wang X, Bi K, Jiang G. The role of EVI-1 in normal hematopoiesis and myeloid malignancies (Review). Int J Oncol. 2015;47(6):2028–36. doi: 10.3892/ijo.2015.3207.
  25. Delwel R, Funabiki T, Kreider BL, et al. Four of the seven zinc fingers of the Evi-1 myeloid-transforming gene are required for sequence-specific binding to GA(C/T)AAGA(T/C)AAGATAA. Mol Cell Biol. 1993;13(7):4291–300. doi: 10.1128/mcb.13.7.4291.
  26. Funabiki T, Kreider BL, Ihle JN. The carboxyl domain of zinc fingers of the Evi-1 myeloid transforming gene binds a consensus sequence of GAAGATGAG. Oncogene. 1994;9(6):1575–81.
  27. Morishita K, Suzukawa K, Taki T, et al. EVI-1 zinc finger protein works as a transcriptional activator via binding to a consensus sequence of GACAAGATAAGATAAN1-28 CTCATCTTC. Oncogene. 1995;10(10):1961–7.
  28. Perkins AS, Kim JH. Zinc fingers 1–7 of EVI1 fail to bind to the GATA motif by itself but require the core site GACAAGATA for binding. J Biol Chem. 1996;271(2):1104–10. doi: 10.1074/jbc.271.2.1104.
  29. Bartholomew C, Kilbey A, Clark AM, Walker M. The Evi-1 proto-oncogene encodes a transcriptional repressor activity associated with transformation. Oncogene. 1997;14(5):569–77. doi: 10.1038/sj.onc.1200864.
  30. Kilbey A, Bartholomew C. Evi-1 ZF1 DNA binding activity and a second distinct transcriptional repressor region are both required for optimal transformation of Rat1 fibroblasts. Oncogene. 1998;16(17):2287–91. doi: 10.1038/sj.onc.1201732.
  31. Bordereaux D, Fichelson S, Tambourin P, Gisselbrecht S. Alternative splicing of the Evi-1 zinc finger gene generates mRNAs which differ by the number of zinc finger motifs. Oncogene. 1990;5(6):925–7.
  32. Alzuherri H, McGilvray R, Kilbey A, Bartholomew C. Conservation and expression of a novel alternatively spliced Evi1 exon. Gene. 2006;384:154–62. doi: 10.1016/j.gene.2006.07.027.
  33. Fears S, Mathieu C, Zeleznik-Le N, et al. Intergenic splicing of MDS1 and EVI1 occurs in normal tissues as well as in myeloid leukemia and produces a new member of the PR domain family. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93(4):1642–7. doi: 10.1073/pnas.93.4.1642.
  34. Huang S, Shao G, Liu L. The PR domain of the Rb-binding zinc finger protein RIZ1 is a protein binding interface and is related to the SET domain functioning in chromatin-mediated gene expression. J Biol Chem. 1998;273(26):15933–9. doi: 10.1074/jbc.273.26.15933.
  35. Goyama S, Yamamoto G, Shimabe M, et al. Evi-1 is a critical regulator for hematopoietic stem cells and transformed leukemic cells. Cell Stem Cell. 2008;3(2):207–20. doi: 10.1016/j.stem.2008.06.002.
  36. Laricchia-Robbio L, Nucifora G. Significant increase of self-renewal in hematopoietic cells after forced expression of EVI1. Blood Cells Mol Dis. 2008;40(2):141–7. doi: 10.1016/j.bcmd.2007.07.012.
  37. Yoshimi A, Kurokawa M. Evi1 forms a bridge between the epigenetic machinery and signaling pathways. Oncotarget. 2011;2(7):575–86. doi: 10.18632/oncotarget.304.
  38. Buonamici S, Li D, Chi Y, et al. EVI1 induces myelodysplastic syndrome in mice. J Clin Invest. 2005;115(8):2296. doi: 1172/jci21716c1.
  39. Cuenco GM, Ren R. Both AML1 and EVI1 oncogenic components are required for the cooperation of AML1/MDS1/EVI1 with BCR/ABL in the induction of acute myelogenous leukemia in mice. Oncogene. 2004;23(2):569–79. doi: 10.1038/sj.onc.1207143.
  40. Glass C, Wilson M, Gonzalez R, et al. The role of EVI1 in myeloid malignancies. Blood Cells Mol Dis. 2014;53(1–2):67–76. doi: 10.1016/j.bcmd.2014.01.002.
  41. Jin G, Yamazaki Y, Takuwa M, et al. Trib1 and Evi1 cooperate with Hoxa and Meis1 in myeloid leukemogenesis. Blood. 2007;109(9):3998–4005. doi: 10.1182/blood-2006-08-041202.
  42. Krivtsov AV, Twomey D, Feng Z, et al. Transformation from committed progenitor to leukaemia stem cell initiated by MLL-AF9. Nature. 2006;442(7104):818–22. doi: 10.1038/nature04980.
  43. Bindels EM, Havermans M, Lugthart S, et al. EVI1 is critical for the pathogenesis of a subset of MLL-AF9-rearranged AMLs. Blood. 2012;119(24):5838–49. doi: 10.1182/blood-2011-11-393827.
  44. Glass C, Wuertzer C, Cui X, et al. Global Identification of EVI1 Target Genes in Acute Myeloid Leukemia. PLoS One. 2013;8(6):e67134. doi: 10.1371/journal.pone.0067134.
  45. Hoyt PR, Bartholomew C, Davis AJ, et al. The Evi1 proto-oncogene is required at midgestation for neural, heart, and paraxial mesenchyme development. Mech Dev. 1997;65(1–2):55–70. doi: 10.1016/s0925-4773(97)00057-9.
  46. Nucifora G. The EVI1 gene in myeloid leukemia. Leukemia. 1997;11(12):2022–31. doi: 10.1038/sj.leu.2400880.
  47. Kataoka K, Sato T, Yoshimi A, et al. Evi1 is essential for hematopoietic stem cell self-renewal, and its expression marks hematopoietic cells with long-term multilineage repopulating activity. J Exp Med. 2011;208(12):2403–16. doi: 10.1084/jem.20110447.
  48. Zhang Y, Stehling-Sun S, Lezon-Geyda K, et al. PR-domain-containing Mds1-Evi1 is critical for long-term hematopoietic stem cell function. Blood. 2011;118(14):3853–61. doi: 10.1182/blood-2011-02-334680.
  49. Steinleitner K, Rampetsreiter P, Koffel R, et al. EVI1 and MDS1/EVI1 expression during primary human hematopoietic progenitor cell differentiation into various myeloid lineages. Anticancer Res. 2012;32(11):4883–9.
  50. Wieser R. The oncogene and developmental regulator EVI1: expression, biochemical properties, and biological functions. Gene. 2007;396(2):346–57. doi: 10.1016/j.gene.2007.04.012.
  51. Xi ZF, Russell M, Woodward S, et al. Expression of the Zn finger gene, EVI-1, in acute promyelocytic leukemia. Leukemia. 1997;11(2):212–20. doi: 10.1038/sj.leu.2400547.
  52. Aytekin M, Vinatzer U, Musteanu M, et al. Regulation of the expression of the oncogene EVI1 through the use of alternative mRNA 5’-ends. Gene. 2005;356:160–8. doi: 10.1016/j.gene.2005.04.032.
  53. Niederreither K, Subbarayan Y, Dolle P, et al. Embryonic retinoic acid synthesis is essential for early mouse post-implantation development. Nat Genet. 1999;21(4):444–8. doi: 1038/7788.
  54. Valk PJ, Verhaak RG, Beijen MA, et al. Prognostically useful gene-expression profiles in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2004;350(16):1617–28. doi: 10.1056/NEJMoa040465.
  55. Morishita K, Parganas E, William CL, et al. Activation of EVI1 gene expression in human acute myelogenous leukemias by translocations spanning 300–400 kilobases on chromosome band 3q26. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89(9):3937–41. doi: 10.1073/pnas.89.9.3937.
  56. Ogawa S, Mitani K, Kurokawa M, et al. Abnormal expression of Evi-1 gene in human leukemias. Hum Cell. 1996;9(4):323–32.
  57. Lugthart S, Groschel S, Beverloo HB, et al. Clinical, molecular, and prognostic significance of WHO type inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) and various other 3q abnormalities in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(24):3890–8. doi: 10.1200/JCO.2010.29.2771.
  58. Groschel S, Sanders MA, Hoogenboezem R, et al. Mutational spectrum of myeloid malignancies with inv(3)/t(3;3) reveals a predominant involvement of RAS/RTK signaling pathways. Blood. 2015;125(1):133–9. doi: 10.1182/blood-2014-07-591461.
  59. Langabeer SE, Rogers JR, Harrison G, et al. EVI1 expression in acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2001;112(1):208–11. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02569.x.
  60. Balgobind BV, Lugthart S, Hollink IH, et al. EVI1 overexpression in distinct subtypes of pediatric acute myeloid leukemia. Leukemia. 2010;24(5):942–9. doi: 10.1038/leu.2010.47.
  61. Matsuo H, Kajihara M, Tomizawa D, et al. EVI1 overexpression is a poor prognostic factor in pediatric patients with mixed lineage leukemia-AF9 rearranged acute myeloid leukemia. Haematologica. 2014;99(11):e225–е227. doi: 10.3324/haematol.2014.107128.
  62. Testa U, Lo-Coco F. Targeting of leukemia-initiating cells in acute promyelocytic leukemia. Stem Cell Invest. 2015;2:8. doi: 10.3978/j.issn.2306-9759.2015.04.03.
  63. Jo A, Mitani S, Shiba N, et al. High expression of EVI1 and MEL1 is a compelling poor prognostic marker of pediatric AML. Leukemia. 2015;29(5):1076–83. doi: 10.1038/leu.2015.5.
  64. Sadeghian MH, Rezaei Dezaki Z. Prognostic Value of EVI1 Expression in Pediatric Acute Myeloid Leukemia: A Systematic Review. Iran J Pathol. 2018;13(3):294–300.
  65. Arai S, Yoshimi A, Shimabe M, et al. Evi-1 is a transcriptional target of mixed-lineage leukemia oncoproteins in hematopoietic stem cells. Blood. 2011;117(23):6304–14. doi: 10.1182/blood-2009-07-234310.
  66. De Weer A, Van der Meulen J, Rondou P, et al. EVI1-mediated down regulation of MIR449A is essential for the survival of EVI1 positive leukaemic cells. Br J Haematol. 2011;154(3):337–48. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08737.x.
  67. Yamazaki H, Suzuki M, Otsuki A, et al. A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression. Cancer Cell. 2014;25(4):415–27. doi: 10.1016/j.ccr.2014.02.008.
  68. Groschel S, Sanders MA, Hoogenboezem R, et al. A single oncogenic enhancer rearrangement causes concomitant EVI1 and GATA2 deregulation in leukemia. Cell. 2014;157(2):369–81. doi: 10.1016/j.cell.2014.02.019.
  69. Lugthart S, Figueroa ME, Bindels E, et al. Aberrant DNA hypermethylation signature in acute myeloid leukemia directed by EVI1. Blood. 2011;117(1):234–41. doi: 10.1182/blood-2010-04-281337.
  70. Bartholomew C, Morishita K, Askew D, et al. Retroviral insertions in the CB-1/Fim-3 common site of integration activate expression of the Evi-1 gene. Oncogene. 1989;4(5):529–34.
  71. Kreider BL, Orkin SH, Ihle JN. Loss of erythropoietin responsiveness in erythroid progenitors due to expression of the Evi-1 myeloid-transforming gene. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(14):6454–8. doi: 10.1073/pnas.90.14.6454.
  72. Kataoka K, Kurokawa M. Ecotropic viral integration site 1, stem cell self-renewal and leukemogenesis. Cancer Sci. 2012;103(8):1371–7. doi: 10.1111/j.1349-7006.2012.02303.x.
  73. Soderholm J, Kobayashi H, Mathieu C, et al. The leukemia-associated gene MDS1/EVI1 is a new type of GATA-binding transactivator. Leukemia. 1997;11(3):352–8. doi: 10.1038/sj.leu.2400584.
  74. Laricchia-Robbio L, Fazzina R, Li D, et al. Point mutations in two EVI1 Zn fingers abolish EVI1-GATA1 interaction and allow erythroid differentiation of murine bone marrow cells. Mol Cell Biol. 2006;26(20):7658–66. doi: 10.1128/MCB.00363-06.
  75. Senyuk V, Sinha KK, Li D, et al. Repression of RUNX1 activity by EVI1: a new role of EVI1 in leukemogenesis. Cancer Res. 2007;67(12):5658–66. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3962.
  76. Laricchia-Robbio L, Premanand K, Rinaldi CR, Nucifora G. EVI1 Impairs myelopoiesis by deregulation of PU.1 function. Cancer Res. 2009;69(4):1633–42. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2562.
  77. Steinmetz B, Hackl H, Slabakova E, et al. The oncogene EVI1 enhances transcriptional and biological responses of human myeloid cells to all-trans retinoic acid. Cell Cycle. 2014;13(18):2931–43. doi: 10.4161/15384101.2014.946869.
  78. Yuasa H, Oike Y, Iwama A, et al. Oncogenic transcription factor Evi1 regulates hematopoietic stem cell proliferation through GATA-2 expression. EMBO J. 2005;24(11):1976–87. doi: 10.1038/sj.emboj.7600679.
  79. Shimabe M, Goyama S, Watanabe-Okochi N, et al. Pbx1 is a downstream target of Evi-1 in hematopoietic stem/progenitors and leukemic cells. Oncogene. 2009;28(49):4364–74. doi: 10.1038/onc.2009.288.
  80. Kurokawa M, Mitani K, Irie K, et al. The oncoprotein Evi-1 represses TGF-beta signalling by inhibiting Smad3. Nature. 1998;394(6688):92–6. doi: 10.1038/27945.
  81. Izutsu K, Kurokawa M, Imai Y, et al. The corepressor CtBP interacts with Evi-1 to repress transforming growth factor beta signaling. Blood. 2001;97(9):2815–22. doi: 10.1182/blood.v97.9.2815.
  82. Kurokawa M, Mitani K, Yamagata T, et al. The evi-1 oncoprotein inhibits c-Jun N-terminal kinase and prevents stress-induced cell death. EMBO J. 2000;19(12):2958–68. doi: 10.1093/emboj/19.12.2958.
  83. Buonamici S, Li D, Mikhail FM, et al. EVI1 abrogates interferon-alpha response by selectively blocking PML induction. J Biol Chem. 2004;280(1):428–36. doi: 10.1074/jbc.M410836200.
  84. Pradhan AK, Mohapatra AD, Nayak KB, Chakraborty S. Acetylation of the proto-oncogene EVI1 abrogates Bcl-xL promoter binding and induces apoptosis. PLoS One. 2011;6(9):e25370. doi: 10.1371/journal.pone.0025370.
  85. Yatsula B, Lin S, Read AJ, et al. Identification of binding sites of EVI1 in mammalian cells. J Biol Chem. 2005;280(35):30712–22. doi: 10.1074/jbc.M504293200.
  86. Ernst T, Chase AJ, Score J, et al. Inactivating mutations of the histone methyltransferase gene EZH2 in myeloid disorders. Nat Genet. 2010;42(8):722–6. doi: 10.1038/ng.621.
  87. Figueroa ME, Lugthart S, Li Y, et al. DNA methylation signatures identify biologically distinct subtypes in acute myeloid leukemia. Cancer Cell. 2010;17(1):13–27. doi: 10.1016/j.ccr.2009.11.020.
  88. Wagner JM, Hackanson B, Lubbert M, Jung M. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors in recent clinical trials for cancer therapy. Clin Epigenet. 2010;1(3–4):117–36. doi: 10.1007/s13148-010-0012-4.
  89. Senyuk V, Zhang Y, Liu Y, et al. Critical role of miR-9 in myelopoiesis and EVI1-induced leukemogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(14):5594–9. doi: 10.1073/pnas.1302645110.
  90. Nikoloski G, Langemeijer SM, Kuiper RP, et al. Somatic mutations of the histone methyltransferase gene EZH2 in myelodysplastic syndromes. Nat Genet. 2010;42(8):665–7. doi: 10.1038/ng.620.
  91. Makishima H, Jankowska AM, Tiu RV, et al. Novel homo- and hemizygous mutations in EZH2 in myeloid malignancies. Leukemia. 2010;24(10):1799–804. doi: 10.1038/leu.2010.167.
  92. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363(25):2424–33. doi: 10.1056/NEJMoa1005143.
  93. Walter MJ, Ding L, Shen D, et al. Recurrent DNMT3A mutations in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 2011;25(7):1153–8. doi: 10.1038/leu.2011.44.
  94. Delhommeau F, Dupont S, Della Valle V, et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers. N Engl J Med. 2009;360(22):2289–301. doi: 10.1056/NEJMoa0810069.
  95. Langemeijer SM, Kuiper RP, Berends M, et al. Acquired mutations in TET2 are common in myelodysplastic syndromes. Nat Genet. 2009;41(7):838–42. doi: 10.1038/ng.391.
  96. Gelsi-Boyer V, Trouplin V, Adelaide J, et al. Mutations of polycomb-associated gene ASXL1 in myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2009;145(6):788–800. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07697.x.
  97. van Haaften G, Dalgliesh GL, Davies H, et al. Somatic mutations of the histone H3K27 demethylase gene UTX in human cancer. Nat Genet. 2009;41(5):521–3. doi: 10.1038/ng.349.
  98. Liu Y, Chen L, Ko TC, et al. Evi1 is a survival factor which conveys resistance to both TGFbeta- and taxol-mediated cell death via PI3K/AKT. Oncogene. 2006;25(25):3565–75. doi: 10.1038/sj.onc.1209403.
  99. Yoshimi A, Goyama S, Watanabe-Okochi N, et al. Evi1 represses PTEN expression and activates PI3K/AKT/mTOR via interactions with polycomb proteins. Blood. 2011;117(13):3617–28. doi: 10.1182/blood-2009-12-261602.
  100. Bingemann SC, Konrad TA, Wieser R. Zinc finger transcription factor ecotropic viral integration site 1 is induced by all-trans retinoic acid (ATRA) and acts as a dual modulator of the ATRA response. FEBS J. 2009;276(22):6810–22. doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.07398.x.
  101. Pauebelle E, Plesa A, Hayette S, et al. Efficacy of All-Trans-Retinoic Acid in high-risk acute myeloid leukemia with overexpression of EVI1. Oncol Ther. 2019;7(2):121–30. doi: 10.1007/s40487-019-0095-9.
  102. Vazquez I, Maicas M, Cervera J, et al. Down-regulation of EVI1 is associated with epigenetic alterations and good prognosis in patients with acute myeloid leukemia. Haematologica. 2011;96(10):1448–56. doi: 10.3324/haematol.2011. 040535.
  103. Daghistani M, Marin D, Khorashad JS, et al. EVI-1 oncogene expression predicts survival in chronic-phase CML patients resistant to imatinib treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors. Blood. 2010;116(26):6014–7. doi: 10.1182/blood-2010-01-264234.
  104. Мамаев Н.Н., Шакирова А.И., Бархатов И.М. идр. Ведущая роль BAALC-экспрессирующих клеток-предшественниц в возникновении и развитии посттрансплантационных рецидивов у больных острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):75–88. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-75-88.
    [Mamaev NN, Shakirova AI, Barkhatov IM, et al. Crucial Role of BAALCExpressing Progenitor Cells in Emergence and Development of Post-Transplantation Relapses in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2020;13(1):75–88. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-75-88. (In Russ)]
  105. Lapidot T, Sirard C, Vormoor J, et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice. Nature. 1994;367(6464):645–8. doi: 10.1038/367645a0.
  106. Matsushita H, Yahata T, Sheng Y, et al. Establishment of a humanized APL model via the transplantation of PML-RARA-transduced human common myeloid progenitors into immunodeficient mice. PLoS One. 2014;9(11):e111082. doi: 10.1371/journal.pone.0111082.
  107. Cole CB, Verdoni AM, Ketkar S, et al. PML-RARA requires DNA methyltransferase 3A to initiate acute promyelocytic leukemia. J Clin Invest. 2016;126(1):85–98. doi: 10.1172/JCI82897.
  108. Гудожникова Я.В., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Результаты молекулярного мониторинга в посттрансплантационный период с помощью серийного исследования уровня экспрессии гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):241–51. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-241-251.
    [Gudozhnikova YaV, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Results of Molecular Monitoring in Posttransplant Period by Means of Series Investigation of WT1 Gene Expression in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2018;11(3):241–51. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-241-251. (In Russ)]
  109. Dreyfus F, Bouscary D, Melle J, et al. Expression of the Evi-1 gene in myelodysplastic syndromes. Leukemia. 1995;9(1):203–5. doi: 10.1016/0145-2126(94)90237-2.
  110. Thol F, Yun H, Sonntag AK, et al. Prognostic significance of combined MN1, ERG, BAALC, and EVI1 (MEBE) expression in patients with myelodysplastic syndromes. Ann Hematol. 2012;91(8):1221–33. doi: 10.1007/s00277-012-1457-7.
  111. Russell M, Thompson F, Spier C, Taetle R. Expression of the EVI1 gene in chronic myelogenous leukemia in blast crisis. Leukemia. 1993;7(10):1654–7.
  112. Ogawa S, Kurokawa M, Tanaka T, et al. Increased Evi-1 expression is frequently observed in blastic crisis of chronic myelocytic leukemia. Leukemia. 1996;10(5):788–94.
  113. Kuila N, Sahoo DP, Kumari M, et al. EVI1, BAALC and AME: prevalence of the secondary mutations in chronic and accelerated phases of chronic myeloid leukemia patients from eastern India. Leuk Res. 2009;33(4):594–6. doi: 10.1016/j.leukres.2008.07.018.
  114. Горбунова А.В., Гиндина Т.Л., Морозова Е.В. и др. Влияние молекулярно-генетических и цитогенетических факторов на эффективность аллогенной трансплантации костного мозга у больных хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2013;6(4):445–50.
    [Gorbunova AV, Gindina TL, Morozova EV, et al. Impact of molecular genetic and cytogenetic characteristics on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya oncogematologiya. 2013;6(4):445–50. (In Russ)]
  115. Sato T, Goyama S, Kataoka K, et al. Evi1 defines leukemia-initiating capacity and tyrosine kinase inhibitor resistance in chronic myeloid leukemia. Oncogene. 2014;33(42):5028–38. doi: 10.1038/onc.2014.108.
  116. Konantz M, Andre MC, Ebinger M, et al. EVI-1 modulates leukemogenic potential and apoptosis sensitivity in human acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2013;27(1):56–65. doi: 10.1038/leu.2012.211.
  117. Mittal N, Li L, Sheng Y, et al. A critical role of epigenetic inactivation of miR-9 in EVI1high pediatric AML. Mol Cancer. 2019;18(1):30. doi: 10.1186/s12943-019-0952-z.
  118. Verhagen HJ, Smit MA, Rutten A, et al. Primary acute myeloid leukemia cells with overexpression of EVI-1 are sensitive to all-trans retinoic acid. Blood. 2016;127(4):458–63. doi: 10.1182/blood-2015-07-653840.
  119. Мамаев Н.Н, Горбунова А.В, Гиндина Т.Л. и др. Стойкое восстановление донорского гемопоэза у больной с посттрансплантационным рецидивом острого миеломонобластного лейкоза с inv(3)(q21q26), моносомией 7 и экспрессией онкогена EVI1 после трансфузий донорских лимфоцитов и использования гипометилирующих агентов. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):71–5.
    [Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Stable donor hematopoiesis reconstitution after post­transplantation relapse of acute myeloid leukemia in patient with inv(3)(q21q26), –7 and EVI1 oncogene overexpression treated by donor lymphocyte infusions and hypomethylating agents. Klinicheskaya oncogematologiya. 2014;7(1):71–5. (In Russ)]
  120. He X, Wang Q, Cen J, et al. Predictive value of high EVI1 expression in AML patients undergoing myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in first CR. Bone Marrow Transplant. 2016;51(7):921–7. doi: 10.1038/bmt.2016.71.
  121. Мамаев Н.Н., Морозова Е.В., Горбунова А.В. Теоретические и клинические аспекты эпигенетических изменений при миелодиспластических синдромах и острых нелимфобластных лейкозах (обзор литературы). Вестник гематологии. 2011;7(3):12–21.
    [Mamaev NN, Morozova EV, Gorbunova AV. Theoretical and practical aspects of epigenetic changes in myelodysplastic syndromes and acute non-lymphoblastic leukemias (literature review). Vestnik gematologii. 2011;7(3):12–21. (In Russ)]
  122. Mamaev N, Morozova E, Gindina T, et al. Dacogen and allogeneic bone marrow transplantation in the treatment of high-risk myelodysplastic syndromes with non-random chromosome abnormalities. Leuk Res. 2011;35(Suppl 1):72–3. doi: 10.1016/S0145-2126(11)70186-2.
  123. Mamaev N, Gorbunova A, Barkhatov I, et al. Biology and treatment of leukemia and myelodysplastic syndromes with high EVI-1 gene expression. ELN Frontiers Meeting 2012 “Myeloid neoplasms: approaching cure”. Istanbul, Turkey. Abstract No. 37.
  124. Yang X, Wong MPM, Ng RK. Aberrant DNA Methylation in Acute Myeloid Leukemia and Its Clinical Implications. Int J Mol Sci. 2019;20(18):4576. doi: 10.3390/ijms20184576.
  125. Nowek K, Sun SM, Dijkstra MK, et al. Expression of a passenger miR-9* predicts favorable outcome in adults with acute myeloid leukemia less than 60 years of age. Leukemia. 2016;30(2):303–9. doi: 10.1038/leu.2015.282.
  126. Li F, He W, Geng R, Xie X. Myeloid leukemia with high EVI1 expression is sensitive to 5-aza-2’-deoxycytidine by targeting miR-9. Clin Transl Oncol. 2020;22(1):137–43. doi: 10.1007/s12094-019-02121-y.
  127. Cattaneo F, Nucifora G. EVI1 recruits the histone methyltransferase SUV39H1 for transcription repression. J Cell Biochem. 2008;105(2):344–52. doi: 10.1002/jcb.21869.
  128. Craddock C, Quek L, Goardon N, et al. Azacitidine fails to eradicate leukemic stem/progenitor cell populations in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplasia. Leukemia. 2013;27(5):1028–36. doi: 10.1038/leu.2012.312.
  129. Trino S, Zoppoli P, Carella AM, et al. DNA methylation dynamic of bone marrow hematopoietic stem cells after allogeneic transplantation. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):138. doi: 10.1186/s13287-019-1245-6.
  130. Ahn JS, Kim YK, Min YH, et al. Azacitidine Pre-Treatment Followed by Reduced-Intensity Stem Cell Transplantation in Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome. Acta Haematol. 2015;134(1):40–8. doi: 10.1159/000368711.
  131. Voso MT, Leone G, Piciocchi A, et al. Feasibility of allogeneic stem-cell transplantation after azacitidine bridge in higher-risk myelodysplastic syndromes and low blast count acute myeloid leukemia: results of the BMT-AZA prospective study. Ann Oncol. 2017;28(7):1547–53. doi: 10.1093/annonc/mdx154.
  132. Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Роль терапии гипометилирующими препаратами перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластическом синдроме. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):351–7. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-351-357.
    [Ovechkina VN, Bondarenko SN, Morozova EV, et al. The Role of Hypomethylating Agents Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cells Transplantation in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome. Clinical oncohematology. 2017;10(3):351–7. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-351-357. (In Russ)]
  133. Nishihori T, Perkins J, Mishra A, et al. Pretransplantation 5-azacitidine in high-risk myelodysplastic syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(6):776–80. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.02.008.
  134. de Lima M, Giralt S, Thall PF, et al. Maintenance therapy with low-dose azacitidine after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for recurrent acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome: a dose and schedule finding study. Cancer. 2010;116(23):5420–31. doi: 10.1002/cncr.25500.
  135. Craddock C, Jilani N, Siddique S, et al. Tolerability and Clinical Activity of Post-Transplantation Azacitidine in Patients Allografted for Acute Myeloid Leukemia Treated on the RICAZA Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(2):385–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.004.
  136. Marini C, Brissot E, Bazarbachi A, et al. Tolerability and Efficacy of Treatment With Azacytidine as Prophylactic or Preemptive Therapy for Myeloid Neoplasms After Allogeneic Stem Cell Transplantation. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2020;20(6):377–82. doi: 10.1016/j.clml.2019.10.011.
  137. Бадаев Р.Ш., Заммоева Д.Б., Гиршова Л.Л. и др. Профилактическое применение азацитидина у пациентов с острыми миелоидными лейкозами после гаплоидентичной аллоТКМ. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):37–42. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-37-42.
    [Badaev RSh, Zammoeva DB, Girshova LL, et al. Preventive Use of Azacitidine in Patients with Acute Myeloid Leukemia after Haploidentical Allo-BMT. Clinical oncohematology. 2019;12(1):37–42. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-37-42. (In Russ)]
  138. Cattaneo F, Nucifora G. EVI1 recruits the histone methyltransferase SUV39H1 for transcription repression. J Cell Biochem. 2008;105(2):344–52. doi: 10.1002/jcb.21869.
  139. Estey EH, Thall PF, Pierce S, et al. Randomized phase II study of fludarabine + cytosine arabinoside + idarubicin ± all-trans retinoic acid ± granulocyte colony-stimulating factor in poor prognosis newly diagnosed acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood. 1999;93(8):2478–84. doi: 10.1182/blood.v93.8.2478.
  140. Schlenk RF, Frohling S, Hartmann F, et al. Phase III study of all-trans retinoic acid in previously untreated patients 61 years or older with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2004;18(11):1798–803. doi: 10.1038/sj.leu.2403528.
  141. Raza A, Buonamici S, Lisak L, et al. Arsenic trioxide and thalidomide combination produces multi-lineage hematological responses in myelodysplastic syndromes patients, particularly in those with high pre-therapy EVI1 expression. Leuk Res. 2004;28(8):791–803. doi: 10.1016/j.leukres.2003.11.018.
  142. Burnett AK, Hills RK, Green C, et al. The impact on outcome of the addition of all-trans retinoic acid to intensive chemotherapy in younger patients with nonacute promyelocytic acute myeloid leukemia: overall results and results in genotypic subgroups defined by mutations in NPM1, FLT3, and CEBPA. Blood. 2010;115(5):948–56. doi: 10.1182/blood-2009-08-236588.
  143. van Gils N, Verhagen HJMP, Smit L. Reprogramming acute myeloid leukemia into sensitivity for retinoic-acid-driven differentiation. Exp Hematol. 2017;52:12–23. doi: 10.1016/j.exphem.2017.04.007.
  144. Plesa A, Dumontet C, Mattei E, et al. High frequency of CD34+CD38-/low immature leukemia cells is correlated with unfavorable prognosis in acute myeloid leukemia. World J Stem Cells. 2017;9(12):227–34. doi: 10.4252/wjsc.v9.i12.227.
  145. Nguyen CH, Bauer K, Hackl H, et al. All-trans retinoic acid enhances, and a pan-RAR antagonist counteracts, the stem cell promoting activity of EVI1 in acute myeloid leukemia. Cell Death Dis. 2019;10(12):944. doi: 10.1038/s41419-019-2172-2.
  146. Field T, Perkins J, Huang Y, et al. 5-Azacitidine for myelodysplasia before allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):255–60. doi: 10.1038/bmt.2009.134.
  147. Kim DY, Lee JH, Park YH, et al. Feasibility of hypomethylating agents followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant. 2012;47(3):374–9. doi: 10.1038/bmt.2011.86.
  148. Jiang YZ, Su GP, Dai Y, et al. Effect of Decitabine Combined with Unrelated Cord Blood Transplantation in an Adult Patient with -7/EVI1+ Acute Myeloid Leukemia: a Case Report and Literature Review. Ann Clin Lab Sci. 2015;45(5):598–601.
  149. Schlenk RF, Lubbert M, Benner A, et al. All-trans retinoic acid as adjunct to intensive treatment in younger adult patients with acute myeloid leukemia: results of the randomized AMLSG 07-04 study. Ann Hematol. 2016;95(12):1931–42. doi: 10.1007/s00277-016-2810-z.
  150. Taussig DC, Vargaftig J, Miraki-Moud F, et al. Leukemia-initiating cells from some acute myeloid leukemia patients with mutated nucleophosmin reside in the CD34(-) fraction. Blood. 2010;115(10):1976–84. doi: 10.1182/blood-2009-02-206565.
  151. Patel S, Zhang Y, Cassinat B, et al. Successful xenografts of AML3 samples in immunodeficient NOD/shi-SCID IL2Rγ–/– Leukemia. 2012;26(11):2432–5. doi: 10.1038/leu.2012.154.

Выявление мутаций генов эпигенетической регуляции генома IDH1/2, DNMT3A, ASXL1 и их сочетания с мутациями FLT3, NPM1, RUNX1 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами

Е.В. Белоцерковская1,2, Е.К. Зайкова1,2, А.В. Петухов1,2,3, О.Н. Демидов2, К.А. Левчук1, И.Г. Будаева1, Д.В. Зайцев1, Ю.Д. Роговая1, А.А. Шатилова1, К.В. Богданов1, Ю.В. Миролюбова1, Т.С. Никулина1, А.Ю. Зарицкий1, Л.Л. Гиршова1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064

3 НТУ «Сириус», Олимпийский пр-т, д. 1, Сочи, Российская Федерация, 354340

Для переписки: Екатерина Васильевна Белоцерковская, канд. биол. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: belotserkovskaya.ev@gmail.com

Для цитирования: Белоцерковская Е.В., Зайкова Е.К., Петухов А.В. и др. Выявление мутаций генов эпигенетической регуляции генома IDH1/2, DNMT3A, ASXL1 и их сочетания с мутациями FLT3, NPM1, RUNX1 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):13–21.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-13-21


РЕФЕРАТ

Цель. Выявление мутаций генов IDH1/IDH2, DNMT3A и ASXL1, ответственных за эпигенетическую регуляцию генома, при впервые диагностированных острых миелоидных лейкозах (ОМЛ) у взрослых и их сочетания с мутациями генов FLT3, NPM1, RUNX1.

Материалы и методы. В исследование включено 56 пациентов с впервые выявленным ОМЛ, проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России. Среди них было 34 мужчины и 22 женщины в возрасте 18–76 лет (медиана 46 лет). Мутационный статус генов эпигенетической регуляции IDH1, IDH2, DNMT3A и ASXL1 определяли методом секвенирования по Сэнгеру. Молекулярно-генетический анализ генов FLT3, NPM1, RUNX1-RUNX1T1 выполняли с использованием коммерческих наборов.

Результаты. Мутации генов эпигенетической регуляции обнаружены у 14 (25 %) из 56 пациентов. Распространенность мутаций не была связана с группами риска (= 0,072). Мутации IDH1/2 выявлены у 15,6 % пациентов и статистически значимо чаще обнаруживались одновременно с мутациями NPM1 (62,5 %; = 0,01) по сравнению с пациентами с диким типом IDH1/2. У большинства пациентов мутации IDH1/2 были связаны с нормальным кариотипом (= 0,002). Мутация DNMT3A (R882) определена у 4 (7,1 %) из 56 пациентов анализируемой группы. У 6 (11,1 %) пациентов были идентифицированы мутации ASXL1, которые сочетались мутациями с RUNX1-RUNX1T1 и FLT3-ITD.

Заключение. Мутации генов эпигенетической регуляции часто обнаруживаются у пациентов с ОМЛ и могут сочетаться с нарушениями в генах NPM1, FLT3 и RUNX1.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, гены эпигенетической регуляции IDH1, IDH2, DNMT3A и ASXL1, эпигенетические факторы.

Получено: 20 августа 2020 г.

Принято в печать: 2 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Wang M, Yang C, Zang L, et al. Molecular mutations and their cooccurrences in cytogenetically normal Acute Myeloid Leukemia. Stem Cells Int. 2017;2017:1–11. doi: 10.1155/2017/6962379.
  2. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47. doi: 1182/blood-2016-08-733196.
  3. Gambacorta V, Gnani D, Vago L, et al. Epigenetic Therapies for Acute Myeloid Leukemia and Their Immune-Related Effects. Front Cell Dev Biol. 2019;7:207. doi: 10.3389/fcell.2019.00207.
  4. Santini Hypomethylating agents in the treatment of acute myeloid leukemia: A guide to optimal use. Crit Rev Oncol Hemat. 2009;140:1–7. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.05.013.
  5. Kim Enasidenib: First Global Approval. Drugs. 2017;77(15):1705–11. doi: 10.1007/s40265-017-0813-2.
  6. Liu X, Gong Y. Isocitrate dehydrogenase inhibitors in acute myeloid leukemia. Biomark Res. 2019;7(1):22. doi: 10.1186/s40364-019-0173-z.
  7. Cai SF, Levine RL. Genetic and epigenetic determinants of AML pathogenesis. Semin Hematol. 2018;56(2):84–9. doi: 10.1053/j.seminhematol.2018.08.001.
  8. Steensma DP, Bejar R, Jaiswal S, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood. 2015;126(1):9–16. doi: 10.1182/blood-2015-03-631747.
  9. Genovese G, Kahler AK, Handsaker RE, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014;371(26):2477. doi: 10.1056/nejmoa1409405.
  10. Bowman RL, Busque L, Levine RL. Clonal Hematopoiesis and Evolution to Hematopoietic Malignancies. Cell Stem Cell. 2018;22(2):157–70. doi: 10.1016/j.stem.2018.01.011.
  11. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, et al. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(2):111–21. doi: 10.1056/nejmoa1701719.
  12. Buscarlet M, Provost S, Zada YF, et al. DNMT3A and TET2 dominate clonal hematopoiesis and demonstrate benign phenotypes and different genetic predispositions. Blood. 2017;130(6):753–62. doi: 10.1182/blood-2017-04-777029.
  13. Yuan X, Peng L, Zeng W, et al. DNMT3A R882 Mutations Predict a Poor Prognosis in AML. Medicine. 2016;95(18):e3519. doi: 10.1097/md.0000000000003519.
  14. Marcucci G, Maharry K, Wu Y, et al. IDH1 and IDH2 Gene Mutations Identify Novel Molecular Subsets Within De Novo Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia: A Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2010;28(14):2348–55. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3730.
  15. Schnittger S, Eder C, Jeromin S, et al. ASXL1 exon 12 mutations frequent in AML with intermediate risk karyotype and are independently associated with an adverse outcome. Leukemia. 2013;27(1):82–91. doi: 1038/leu.2012.262.
  16. Pratcorona M, Abbas S, Sanders MA, et al. Acquired mutations in ASXL1 in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Haematologica. 2012;97(3):388. doi: 10.3324/haematol.2011.051532.
  17. Wagner K, Damm F, Gohring G, et al. Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol. 2010;28(14):2356–64. doi: 10.1200/jco.2009.27.6899.
  18. Dinardo CD, Ravandi F, Agresta S, et al. Characteristics, clinical outcome, and prognostic significance of IDH mutations in AML. Am J Hematol. 2015;90(8):732–6. doi: 10.1002/ajh.24072.
  19. Brunetti L, Gundry MC, Goodell MA. DNMT3A in Leukemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017;7(2):a030320. doi: 10.1101/cshperspect.a030320.
  20. Park SH, Choi JC, Kim SY, et al. Incidence and Prognostic Impact of DNMT3A Mutations in Korean Normal Karyotype Acute Myeloid Leukemia Patients. BioMed Res Int. 2015;2015:1–11. doi: 10.1155/2015/723682.
  21. Chotirat S, Thongnoppakhun W, Promsuwicha O, et al. Molecular alterations of isocitrate dehydrogenase 1 and 2 (IDH1 and IDH2) metabolic genes and additional genetic mutations in newly diagnosed acute myeloid leukemia patients. J Hematol Oncol. 2012;5(1):5. doi: 10.1186/1756-8722-5-5.
  22. Petrova L, Vrbacky F, Lanska M, et al. IDH1 and IDH2 mutations in patients with acute myeloid leukemia: Suitable targets for minimal residual disease monitoring? Clin Biochem. 2018;61:34–9. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2018.08.012.
  23. Waitkus MS, Diplas BH, Yan H. Biological Role and Therapeutic Potential of IDH Mutations in Cancer. Cancer Cell. 2018;34(2):186–95. doi: 10.1016/j.ccell.2018.04.011.
  24. Clark O, Yen K, Mellinghoff IK. Molecular Pathways: Isocitrate Dehydrogenase Mutations in Cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(8):1837–42. doi: 1158/1078-0432.CCR-13-1333.
  25. Yan H, Parsons DW, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 Mutations in Gliomas. N Engl J Med 2009;360(8):765–73. doi: 10.1056/NEJMoa0808710.
  26. Parsons DW, Jones S, Zhang X, et al. An Integrated Genomic Analysis of Human Glioblastoma Multiforme. 2008;321(5897):1807–12. doi: 10.1126/science.1164382.
  27. Whitehall VLJ, Dumenil TD, McKeone DM, et al. Isocitrate dehydrogenase 1 R132C mutation occurs exclusively in microsatellite stable colorectal cancers with the CpG island methylator phenotype. Epigenetics. 2014;9(11):1454–60. doi: 10.4161/15592294.2014.971624.
  28. Mardis ER, Ding L, Dooling DJ, et al. Recurring Mutations Found by Sequencing an Acute Myeloid Leukemia Genome. N Engl J Med. 2009;361(11):1058–66. doi: 10.1056/NEJMoa0903840.
  29. Green CL, Evans CM, Zhao L, et al. The prognostic significance of IDH2 mutations in AML depends on the location of the mutation. Blood. 2011;118(2):409–12. doi: 10.1182/blood-2010-12-322479.
  30. Berenstein R, Blau IW, Kar A, et al. Comparative examination of various PCR-based methods for DNMT3A and IDH1/2 mutations identification in acute myeloid leukemia. J Exp Clin Cancer Res. 2014;33(1):44. doi: 10.1186/1756-9966-33-44.
  31. Mizuta S, Yamane N, Komai T, et al. Investigation of screening method for DNMT3A mutations by high‐resolution melting analysis in acute myeloid leukemia. Int J Lab Hematol. 2019;41(5):593–600. doi: 10.1111/ijlh.13056.
  32. МотыкоЕ.В., Блау О.В., Полушкина Л.Б. и др. Прогностическое значение генетических мутаций у больных острыми миелоидными лейкозами: результаты совместного исследования гематологических клиник Санкт-Петербурга (Россия) и клиники Шарите (Германия). Клиническая онкогематология. 2019;12(2):211–9. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-211-219.
    [Motyko EV, Blau OV, Polushkina LB, et al. Prognostic Value of Genetic Mutations in Patients with Acute Myeloid Leukemias: Results of a Cooperative Study of Hematology Clinics of Saint Petersburg (Russia) and Charite Clinic (Germany). Clinical oncohematology. 2019;12(2):211–9. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-211-219. (In Russ)]
  33. ElNahass YH, Badawy RH, ElRefaey FA, et al. IDH Mutations in AML Patients; A higher Association with Intermediate Risk Cytogenetics. Asian Pacif J Cancer Prev. 2020;21(3):721–5. doi: 10.31557/APJCP.2020.21.3.721.
  34. Ferret Y, Boissel N, Helevaut N, et al. Clinical Relevance Of IDH1/2 Mutant Allele Burden During Follow-Up In Acute Myeloid Leukemia. A Study By The French ALFA Group. Haematologica. 2018;103(5):822–9. doi: 10.3324/haematol.2017.183525.
  35. Brambati C, Galbiati S, Xue E, et al. Droplet digital polymerase chain reaction for DNMT3A and IDH1/2 mutations to improve early detection of acute myeloid leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2016;101(4):e157–e161. doi: 10.3324/haematol.2015.135467.
  36. Patel KP, Ravandi F, Ma D, et al. Acute myeloid leukemia with IDH1 or IDH2 mutation: frequency and clinicopathologic features. Am J Clin Pathol. 2011;135(1):35–45. doi: 10.1309/AJCPD7NR2RMNQDVF.
  37. Zou Y, Bai HX, Wang Z, Yang L. Comparison of immunohistochemistry and DNA sequencing for the detection of IDH1 mutations in gliomas. Neuro Oncol. 2015;17(3):477–8. doi: 10.1093/neuonc/nou351.
  38. Petiti J, Rosso V, Croce E, et al. Highly Sensitive Detection of IDH2 Mutations in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Med. 2020;9(1):271. doi: 10.3390/jcm9010271.
  39. Aref S, Kamel AS, Abdel AMF, et al. Prevalence and clinical effect of IDH1 and IDH2 mutations among cytogenetically normal acute myeloid leukemia patients. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2015;15(9):550–5. doi: 10.1016/j.clml.2015.05.009.
  40. Boissel N, Nibourel O, Renneville A, et al. Prognostic Impact of Isocitrate Dehydrogenase Enzyme Isoforms 1 and 2 Mutations in Acute Myeloid Leukemia: A Study by the Acute Leukemia French Association Group. J Clin Oncol. 2010;28(23):3717–23. doi: 10.1200/jco.2010.28.2285.
  41. Xu Q, Li Y, Lv N, et al. Correlation between isocitrate dehydrogenase gene aberrations and prognosis of patients with acute myeloid leukemia: A systematic review and meta-analysis. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4511–22. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-16-2628.
  42. Montalban-Bravo G, DiNardo CD. The role of IDH mutations in acute myeloid leukemia. Future Oncol. 2018;10(14):979–93. doi: 10.2217/fon-2017-0523.
  43. Amatangelo MD, Quek L, Shih A, et al. Enasidenib induces acute myeloid leukemia cell differentiation to promote clinical response. Blood. 2017;130(6):732–42. doi: 10.1182/blood-2017-04-779447.
  44. Okano M, Xie S, Li E. Cloning and characterization of a family of novel mammalian DNA (cytosine-5) methyltransferases. Nat Genet. 1998;19(3):219–20. doi: 10.1038/890.
  45. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363(25):2424–33. doi: 10.1056/NEJMoa1005143.
  46. Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(22):2059–74. doi: 1056/NEJMoa1301689.
  47. Блау О.В. Мутации генов при острых миелоидных лейкозах. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):245–56. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-245-256.
    [Blau OV. Genetic Mutations in Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2016;9(3):245–56. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-245-256. (In Russ)]
  48. Guryanova OA, Shank K, Spitzer B, et al. DNMT3A mutations promote anthracycline resistance in acute myeloid leukemia via impaired nucleosome remodeling. Nat Med. 2016;22(12):1488–95. doi: 10.1038/nm.4210.
  49. Hou HA, Kuo YY, Liu CY, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia: stability during disease evolution and clinical implications. Blood. 2012;119(2):559–68. doi: 10.1182/blood-2011-07-369934.
  50. Ploen GG, Nederby L, Guldberg P, et al. Persistence of DNMT3A mutations at long-term remission in adult patients with AML. Br J Haematol. 2014;167(4):478–86. doi: 10.1111/bjh.13062.
  51. Rothenberg-Thurley M, Amler S, Goerlich D, et al. Persistence of pre-leukemic clones during first remission and risk of relapse in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2018;32(7):1598–608. doi: 10.1038/s41375-018-0034-z.
  52. Gale RE, Lamb K, Allen C, et al. Simpson’s Paradox and the Impact of Different DNMT3A Mutations on Outcome in Younger Adults With Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2015;33(18):2072–83. doi: 10.1200/jco.2014.59.2022.
  53. Gaidzik VI, Schlenk RF, Paschka P, et al. Clinical impact of DNMT3A mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia: Results of the AML Study Group (AMLSG). Blood. 2013;121(23):4769–77. doi: 10.1182/blood-2012-10-461624.
  54. Elsayed GM, Fahmi AEA, Shafiket NF, et al. Study of DNA methyl transferase 3A mutation in acute myeloid leukemic patients. Egypt J Med Hum Genet. 2018;19(4):315–9. doi: 10.1016/j.ejmhg.2018.05.005.
  55. Berenstein R, Blau IW, Suckert N, et al. Quantitative detection of DNMT3A R882H mutation in acute myeloid leukemia. J Exp Clin Cancer Res. 2015;34(1):55. doi: 10.1186/s13046-015-0173-2.
  56. Young AL, Challen GA, Birmann BM, et al. Clonal haematopoiesis harbouring AML-associated mutations is ubiquitous in healthy adults. Nat Commun. 2016;7(1):12484. doi: 10.1038/ncomms12484.
  57. Asada S, Fujino T, Goyama S, et al. The role of ASXL1 in hematopoiesis and myeloid malignancies. Cell Mol Life Sci. 2019;76(13):2511–23 doi: 10.1007/s00018-019-03084-7.
  58. Chou WC, Huang HH, Hou HA, et al. Distinct clinical and biological features of de novo acute myeloid leukemia with additional sex comb-like 1 (ASXL1) mutations. Blood. 2010;116(20):4086–94. doi: 10.1182/blood-2010-05-283291.
  59. Molenaar RJ, Thota S, Nagata Y, et al. Clinical and biological implications of ancestral and non-ancestral IDH1 and IDH2 mutations in myeloid neoplasms. Leukemia. 2015;29(11):2134–42. doi: 10.1038/leu.2015.91.
  60. Asada S, Kitamura T. Aberrant histone modifications induced by mutant ASXL1 in myeloid neoplasms. Int J Hematol. 2019;110(2):179–86. doi: 10.1007/s12185-018-2563-7.
  61. Shivarov V, Ivanova M, Naumova E. Rapid Detection of DNMT3A R882 Mutations in Hematologic Malignancies Using a Novel Bead-Based Suspension Assay with BNA(NC) Probes. PLoS ONE. 2014;9(6):e99769. doi: 10.1371/journal.pone.0099769.
  62. Gelsi-Boyer V, Trouplin V, Adelaide J, et al. Mutations of polycomb-associated gene ASXL1 in myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2009;145(6):788–800. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07697.x.
  63. Abbas S, Lugthart S, Kavelaars F, et al. Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Blood. 2010;116(12):2122–6. doi: 10.1182/blood-2009-11-250878.
  64. Dunlap JB, Leonard J, Rosenberg M, et al. The combination of NPM1, DNMT3A, and IDH1/2 mutations leads to inferior overall survival in AML. Am J Hematol. 2019;94(8):913–20. doi: 10.1002/ajh.25517.
  65. Virijevic M, Karan-Djurasevic T, Marjanovic I, et al. Somatic mutations of isocitrate dehydrogenases 1 and 2 are prognostic and follow-up markers in patients with acute myeloid leukaemia with normal karyotype. Radiol Oncol. 2016;50(4):385–93. doi: 10.1515/raon-2016-0044.
  66. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016;374(23):2209–21. doi: 10.1056/NEJMoa1516192.
  67. Boddu P, Takahashi K, Pemmaraju N, et al. Influence of IDH on FLT3ITD status in newly diagnosed AML. Leukemia. 2017;31(11):2526– doi: 10.1038/leu.2017.244.
  68. Yan X-J, Xu J, Gu Z-H, et al. Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia. Nat Genet. 2011;43(4):309–15. doi: 10.1038/ng.788.
  69. Abdel-Wahab O, Adli M, Saunders L, et al. ASXL1 Mutations Promote Myeloid Transformation Through Inhibition of PRC2-Mediated Gene Repression. Blood. 2011;118(21):405. doi: 10.1182/blood.v118.21.405.405.
  70. Inoue D, Matsumoto M, Nagase R. Truncation mutants of ASXL1 observed in myeloid malignancies are expressed at detectable protein levels. Exp Hematol. 2016;44(3):172–6.e1. doi: 10.1016/j.exphem.2015.11.011.
  71. Gelsi-Boyer V, Brecqueville M, Devillier R, et al. Mutations in ASXL1 are associated with poor prognosis across the spectrum of malignant myeloid diseases. J Hematol Oncol. 2012;5(1):12. doi: 10.1186/1756-8722-5-12.
  72. Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI. ASXL1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia: a study by the German Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group. Haematologica. 2015;100(3):324–30. doi: 10.3324/haematol.2014.114157.

Молекулярная диагностика мутаций гена FLT3 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами

Е.К. Зайкова1,2, Е.В. Белоцерковская1,2, Д.В. Зайцев1, А.В. Петухов1,2, О.А. Федорова2, Д.В. Моторин1, В.В. Иванов1, А.Ю. Зарицкий1, Л.Л. Гиршова1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064

Для переписки: Екатерина Васильевна Белоцерковская, канд. биол. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: belotserkovskaya.ev@gmail.com

Для цитирования: Зайкова Е.К., Белоцерковская Е.В., Зайцев Д.В. и др. Молекулярная диагностика мутаций гена FLT3 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):150–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-150-160


РЕФЕРАТ

Актуальность. Ген FLT3 является важным прогностическим молекулярным маркером при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ). Однако выявление мутаций FLT3 вызывает определенные трудности.

Цель. Сравнительный анализ методик, используемых для выявления мутации FLT3. Разработка тест-системы на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющей быстро и надежно определять мутационный статус FLT3.

Материалы и методы. В исследовании использовали образцы костного мозга, полученные от пациентов с ОМЛ. Для определения мутаций FLT3-ITD и FLT3-TKD выполняли ПЦР с последующей визуализацией с помощью электрофореза в агарозном геле. Результаты верифицировали методом секвенирования по Сэнгеру. Данные, полученные при использовании разработанной нами тест-системы, сравнивали с широко применяемым коммерческим набором FLT3 Mutation Assay for Gel Detection компании Invivoscribe.

Результаты. Разработан ПЦР-тест для определения мутационного статуса гена FLT3. Данный метод был апробирован на 22 образцах костного мозга от пациентов с ОМЛ. Мутация FLT3-ITD обнаружена у 4 пациентов, в то время как FLT3-TKD — у 3. У 1 больного одновременно присутствовали обе мутации. Результаты полностью согласовывались с данными молекулярно-генетического анализа гена FLT3, выполненного с помощью коммерческого набора FLT3 Mutation Assay for Gel Detection. Анализ данных, полученных методом секвенирования по Сэнгеру, позволил валидировать выбранную методику.

Заключение. В статье приведен обзор всех существующих методик скрининга мутаций FLT3, а также описан опыт собственной разработки ПЦР-теста для выявления мутаций FLT3-ITD и FLT3-TKD. Выбранный метод представляется доступным по стоимости и более простым в исполнении по сравнению с другими. Настоящее исследование носит прикладной характер и может служить руководством как для врачей, так и научных сотрудников.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, мутации FLT3-ITD и FLT3-TKD.

Получено: 10 января 2020 г.

Принято в печать: 27 марта 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Kiyoi H, Naoe T, Yokota S, et al. Internal tandem duplication of FLT3 associated with leukocytosis in acute promyelocytic leukemia. 1997;11(9):1447–52. doi: 10.1038/sj.leu.2400756.

  2. Блау О.В. Мутации генов при острых миелоидных лейкозах. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):245–56. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-245-256.

    [Blau OV. Genetic Mutations in Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2016;9(3):245–56. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-245-256. (In Russ)]

  3. Gu T, Nardone J, Wang Y, et al. Survey of Activated FLT3 Signaling in Leukemia. PLoS ONE. 2011;6(4):e19169. doi: 10.1371/journal.pone.0019169.

  4. Deeb KK, Smonskey MT, Defedericis H-C, et al. Deletion and deletion/insertion mutations in the juxtamembrane domain of the FLT-3 gene in adult acute myeloid leukemia. Leuk Res Rep. 2014;3(2):86–9. doi: 10.1016/j.lrr.2013.09.003.

  5. Sandhofer N, Bauer J, Reiter K, et al. The new and recurrent FLT3 juxtamembrane deletion mutation shows a dominant negative effect on the wild-type FLT3 receptor. Sci Rep. 2016;6(1):28032. doi: 10.1038/srep28032.

  6. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood. 2002;99(12):4326–35. doi: 10.1182/blood.v99.12.4326.

  7. Metzeler K, Herold T, Rothenberg-Thurley M, et al. Spectrum and prognostic relevance of driver gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2016;128(5):686–98. doi: 10.1182/blood-2016-01-693879.

  8. Schnittger S, Bacher U, Haferlach C, et al. Diversity of the juxtamembrane and TKD1 mutations (Exons 13–15) in the FLT3 gene with regards to mutant load, sequence, length, localization, and correlation with biological data. Genes Chromos Cancer. 2012;51(10):910–24. doi: 10.1002/gcc.21975.

  9. Kottaridis P, Gale R, Frew M, et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood. 2001;98(6):1752–9. doi: 10.1182/blood.v98.6.1752.

  10. Moreno I, Martin G, Bolufer P, et al. Incidence and prognostic value of FLT3 internal tandem duplication and D835 mutations in acute myeloid leukemia. Haematologica. 2003;88(1):19–24.

  11. Bacher U, Haferlach C, Kern W, et al. Prognostic relevance of FLT3-TKD mutations in AML: the combination matters—an analysis of 3082 patients. Blood. 2008;111(5):2527–37. doi: 10.1182/blood-2007-05-091215.

  12. Moore AS, Faisal A, Gonzalez de Castro D, et al. Selective FLT3 inhibition of FLT3-ITD+ acute myeloid leukaemia resulting in secondary D835Y mutation: a model for emerging clinical resistance patterns. Leukemia. 2012;26(7):1462–70. doi: 10.1038/leu.2012.52.

  13. Bagrintseva K, Geisenhof S, Kern R, et al. FLT3-ITD-TKD dual mutants associated with AML confer resistance to FLT3 PTK inhibitors and cytotoxic agents by overexpression of Bcl-x(L). Blood. 2005;105(9):3679–85. doi: 10.1182/blood-2004-06-2459.

  14. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.

  15. O’Donnell MR, Tallman MS, Abboud CN, et al. Acute myeloid leukemia, version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(7):926–57. doi: 10.6004/jnccn.2017.0116.

  16. Nakao M, Yokota S, Iwai T, et al. Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia. 1996;10(12):1911–8.

  17. Kim Y, Lee GD, Park J, et al. Quantitative fragment analysis of FLT3-ITD efficiently identifying poor prognostic group with high mutant allele burden or long ITD length. Blood Cancer J. 2015;5(8):e336. doi: 10.1038/bcj.2015.61.

  18. Lin PH, Lin CC, Yang HI, et al. Prognostic impact of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia patients with internal tandem duplication of FLT3. Leuk Res. 2013;37(3):287–92. doi: 10.1016/j.leukres.2012.10.005.

  19. Grunwald MR, Tseng LH, Lin MT, et al. Improved FLT3 internal tandem duplication PCR assay predicts outcome after allogeneic transplant for acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(12):1989–95. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.08.015.

  20. Murphy KM, Levis M, Hafez MJ, et al. Detection of FLT3 internal tandem duplication and D835 mutations by a multiplex polymerase chain reaction and capillary electrophoresis assay. J Mol Diagn. 2003;5(2):96–102. doi: 10.1016/s1525-1578(10)60458-8.

  21. Stirewalt DL, Willman CL, Radich JP. Quantitative, real-time polymerase chain reactions for FLT3 internal tandem duplications are highly sensitive and specific. Leuk Res. 2001;25(12):1085–8. doi: 10.1016/s0145-2126(01)00087-x.

  22. Beretta C, Gaipa G, Rossi V, et al. Development of a quantitative-PCR method for specific FLT3/ITD monitoring in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2004;18(8):1441–4. doi: 10.1038/sj.leu.2403409.

  23. Daver N, Schlenk RF, Russell NH, et al. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019;33(2):299–312. doi: 10.1038/s41375-018-0357-9.

  24. Patnaik MM. The importance of FLT3 mutational analysis in acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2018;59(10):2273–86. doi: 10.1080/10428194.2017.1399312.

  25. Kamps R, Brandao RD, Bosch BJ, et al. Next-generation sequencing in oncology: genetic diagnosis, risk prediction and cancer classification. Int J Mol Sci. 2017;18(2):308. doi: 10.3390/ijms18020308.

  26. Chin EL, da Silva C, Hegde M. Assessment of clinical analytical sensitivity and specificity of next-generation sequencing for detection of simple and complex mutations. BMC Genet. 2013;14(1):6. doi: 10.1186/1471-2156-14-6.

  27. Bibault JE, Figeac M, Helevaut N, et al. Next-generation sequencing of FLT3 internal tandem duplications for minimal residual disease monitoring in acute myeloid leukemia. Oncotarget. 2015;6(26):22812–21. doi: 10.18632/oncotarget.4333.

  28. Spencer DH, Abel HJ, Lockwood CM, et al. Detection of FLT3 Internal Tandem Duplication in Targeted, Short-Read-Length, Next-Generation Sequencing Data. J Mol Diagn. 2013;15(1):81–93. doi: 10.1016/j.jmoldx.2012.08.001.

  29. Au CH, Wa A, Ho DN, et al. Clinical evaluation of panel testing by next-generation sequencing (NGS) for gene mutations in myeloid neoplasms. Diagn Pathol. 2016;11(1):11. doi: 10.1186/s13000-016-0456-8.

  30. Abdelhamid E, Preudhomme C, Helevaut N, et al. Minimal residual disease monitoring based on FLT3 internal tandem duplication in adult acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2012;36(3):316–23. doi: 10.1016/j.leukres.2011.11.002.

  31. Schranz K, Hubmann M, Harin E, et al. Clonal heterogeneity of FLT3-ITD detected by high-throughput amplicon sequencing correlates with adverse prognosis in acute myeloid leukemia. Oncotarget. 2018;9(53):30128–45. doi: 10.18632/oncotarget.25729.

  32. Thiede C, Prior T, Lavorgna S, et al. FLT3 mutation Assay Laboratory Cross Validation: Results from the CALGB 10603/Ratify Trial in Patients with Newly Diagnosed FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood. 2018;132(Suppl_1):2800. doi: 10.1182/blood-2018-99-112127.

  33. Сабурова И.Ю., Горбунова А.В., Слободнюк К.Ю. и др. Выявление внутренних тандемных дупликаций и мутации D835Y в гене FLT3 у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. 2010;XVII(3):48–51.

    [Saburova IYu, Gorbunova AV, Slobodnyuk KYu, et al. Detection of FLT3 internal tandem duplications and D835Y mutation in patients with acute myeloid leukemia. Uchenye zapiski Sankt-Peterburgskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta imeni akademika I.P. Pavlova. 2010;XVII(3):48–51. (In Russ)]

  34. Петрова Е.В., Мартынкевич И.С., Полушкина Л.Б. и др. Клинические, гематологические и молекулярно-генетические особенности острых миелобластных лейкозов с мутациями в генах FLT3, CKIT, NRAS и NPM1. Гематология и трансфузиология. 2016;61(2):72–80. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-2-72-80.

    [Petrova EV, Martynkevich IS, Polushkina LB, et al. Clinical, hematological and molecular-genetic features of acute myeloid leukemia with mutations in FLT3, CKIT, NRAS and NPM1. Russian journal of hematology and transfusiology. 2016;61(2):72–80. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-2-72-80. (In Russ)]

  35. Гук Л.В., Савицкая Т.В., Домнинский Д.А. и др. Анализ частоты и прогностического значения мутаций генов FLT3, c-KIT и NPM1 у детей с острым миелобластным лейкозом. Онкогематология. 2009;4(4):27–32.

    [Guk LV, Savitskaya TV, Domninskii DA, et al. Analysis of incidence and prognostic value of FLT3, c-KIT and NPM1 genes mutations in children with acute myeloid leukemia. Onkogematologiya. 2009;4(4):27–32. (In Russ)]

  36. Виноградов А.В. Разработка технологии детекции мутаций генов CDKN2A/ARF, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TET2, TP53, WT1 при острых миелоидных лейкозах. Российский онкологический журнал. 2013;4:34–5.

    [Vinogradov AV. Development of the technique for CDKN2A/ARF, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TET2, TP53, WT1 genes mutation detection in acute myeloid leukemia. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2013;4:34–5. (In Russ)]

  37. Kiyoi H, Naoe T, Nakano Y, et al. Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 1999;93(9):3074–80.

  38. Gari M, Abuzenadah A, Chaudhary A, et al. Detection of FLT3 oncogene mutations in acute myeloid leukemia using conformation sensitive gel electrophoresis. Int J Mol Sci. 2008;9(11):2194–204. doi: 10.3390/ijms9112194.

  39. Sly N, Gaspar K. Midostaurin for the management of FLT3-mutated acute myeloid leukemia and advanced systemic mastocytosis. Am J Health-Syst Pharm. 2019;76(5):268–74. doi: 10.1093/ajhp/zxy050.

  40. Bazarbachi AH, Hamed RA, Malard F, et al. Allogeneic transplant for FLT3-ITD mutated AML: a focus on FLT3 inhibitors before, during, and after transplant. Ther Adv Hematol. 2019;10:1–14. doi: 10.1177/2040620719882666.

  41. Levis M. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: what is the best approach in 2013? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:220–6. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.220.

Гемтузумаб озогамицин в лечении пациентов с рефрактерным течением острого миелоидного лейкоза, находящихся в критическом состоянии (описание 3 клинических наблюдений)

Д.В. Зайцев, Л.Л. Гиршова, В.В. Иванов, И.Г. Будаева, Д.В. Моторин, Р.Ш. Бадаев, К.В. Богданов, Ю.В. Миролюбова, Т.С. Никулина, К.А. Загородникова, Н.А. Жукова, С.В. Ефремова, Т.В. Читанава, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Даниил Владиславович Зайцев, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(981)727-16-74; e-mail: zaicev_daniil@mail.ru

Для цитирования: Зайцев Д.В., Гиршова Л.Л., Иванов В.В. и др. Гемтузумаб озогамицин в лечении пациентов с рефрактерным течением острого миелоидного лейкоза, находящихся в критическом состоянии (описание 3 клинических наблюдений). Клиническая онкогематология. 2020;13(1):67–74.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-67-74


РЕФЕРАТ

Пациенты с рефрактерным течением острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) составляют тяжелую для лечения группу. Они наиболее часто оказываются в критическом состоянии. Наибольший вклад в развитие критических состояний у данной категории пациентов вносят тяжелые инфекционные осложнения, часто приводящие к развитию сепсиса, а также экстрамедуллярные поражения с развитием органной дисфункции. К настоящему времени получены данные об успешном применении препарата гемтузумаб озогамицин, механизм действия которого реализуется, вероятно, не только за счет удаления CD33-позитивных опухолевых клеток, но и благодаря иммуномодулирующему эффекту. В статье описываются механизмы реализации быстрого эффекта гемтузумаба озогамицина, а также собственный успешный опыт применения данного препарата в сочетании с гипометилирующими агентами у пациентов с рефрактерным течением ОМЛ, находящихся в критическом состоянии ко времени начала терапии. Применение указанной комбинации приводит к быстрой стабилизации соматического состояния пациентов, нормализации функции внутренних органов, достижению апирексии со снижением показателей системной воспалительной реакции в течение первых дней терапии. Все это в сочетании со значимой редукцией числа бластных клеток в крови и костном мозге позволяет вывести пациентов из критического состояния.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, пациенты в критическом состоянии, гемтузумаб озогамицин, рефрактерное течение.

Получено: 15 августа 2019 г.

Принято в печать: 16 декабря 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Rabbat A, Chaoui D, Montani D, et al. Prognosis of patients with acute myeloid leukaemia admitted to intensive care. Br J Haematol. 2005;129(3):350–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05459.x.

  2. Thol F, Schlenk R, Heuser M, Ganser A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(3):319–27. doi: 10.1182/blood-2014-10-551911.

  3. Cardenas-Turanzas M, Ravandi-Kashani F, Cortes J, et al. Expectations of Serious Adverse Events at the End-of-Life of Patients with Acute Myeloid Leukemia Who Receive Salvage Therapy. Clin Lymph Myel Leuk. 2013;13(5):579–83. doi: 10.1016/j.clml.2013.03.021.

  4. Patil NK, Bohannon JK, Sherwood ER. Immunotherapy: A promising approach to reverse sepsis-induced immunosuppression. Pharmacol Res. 2016;111:688–702. doi: 1016/j.phrs.2016.07.019.

  5. Demirkazik F, Akin A, Uzun O, et al. CT findings in immunocompromised patients with pulmonary infections. Diagn Intervent Radiol. 2008;14(4):75–82.

  6. Kovalski R, Hansen-Flaschen J, Lodato RF, Pietra GG. Localized leukemic pulmonary infiltrates. Diagnosis by bronchoscopy and resolution with therapy. Chest. 1990;97(3):674–8. dol: 1378/chest.97.3.674.

  7. Potenza L, Luppi M, Morselli M, et al. Leukaemic pulmonary infiltrates in adult acute myeloid leukaemia: a high-resolution computerized tomography study. Br J Haematol. 2003;120(6):1058–61. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04192.x.

  8. Avni B, Koren-Michowitz M. Myeloid sarcoma: Current Approach and Therapeutic Options. Ther Adv Hematol. 2011;2(5):309–16. doi: 1177/2040620711410774.

  9. Lan T, Lin D, Tien H, et al. Prognostic factors of treatment outcomes in patients with granulocytic sarcoma. Acta Haematol. 2009;122(4):238–46. doi: 1159/000253592.

  10. Byrd J, Weiss R, Arthur D, et al. Extramedullary leukemia adversely affects hematologic complete remission rate and overall survival in patients with t(8;21)(q22;q22): results from Cancer and Leukemia Group B 8461. J Clin Oncol. 1997;15(2):466–75. doi: 10.1200/jco.1997.15.2.466.

  11. Ganzel C, Manola J, Douer D, et al. Extramedullary Disease in Adult Acute Myeloid Leukemia Is Common but Lacks Independent Significance: Analysis of Patients in ECOG-ACRIN Cancer Research Group Trials, 1980–2008. J Clin Oncol. 2016;34(29):3544–53. doi: 10.1200/jco.2016.67.5892.

  12. Lengline E, Raffoux E, Lemiale V, et al. Intensive care unit management of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia with no organ failure. Leuk Lymphoma. 2012;53(7):1352–9. doi: 10.3109/10428194.2011.649752.

  13. Kurimoto M, Matsuoka H, Hanaoka N, et al. Pretreatment of leukemic cells with low-dose decitabine markedly enhances the cytotoxicity of gemtuzumab ozogamicin. 2013;27(1):233–5. doi: 10.1038/leu.2012.178.

  14. Walter RB, Medeiros BC, Gardner KM, et al. Gemtuzumab ozogamicin in combination with vorinostat and azacitidine in older patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: a phase I/II study. 2014;99(1):54–9. doi: 10.3324/haematol.2013.096545.

  15. Medeiros BC, Tanaka TN, Balaian L, et al. A Phase I/II Trial of the Combination of Azacitidine and Gemtuzumab Ozogamicin for Treatment of Relapsed Acute Myeloid Leukemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2018;18(5):346–52. doi: 10.1016/j.clml.2018.02.017.

  16. McNeil MJ, Parisi MT, Hijiya N, et al. Clinical and Radiographic Response of Extramedullary Leukemia in Patients Treated With Gemtuzumab Ozogamicin. J Pediatr Hematol Oncol. 2019;41(3):e174–e176. doi: 10.1097/MPH.0000000000001201.

  17. Amadori S. New agents for the treatment of acute myeloid leukemia: gemtuzumab ozogamicin. Hematol Meet Rep. 2008;2(5):69–71.

  18. Takeshita A. Efficacy and resistance of gemtuzumab ozogamicin for acute myeloid leukemia. Int J Hematol. 2013;97(6):703–16. doi: 10.1007/s12185-013-1365-1.

  19. Aribi A, Kantarjian MH, Estey EH, et al. Combination therapy with arsenic trioxide, all-trans retinoic acid, and gemtuzumab ozogamicin in recurrent acute promyelocytic leukemia. Cancer. 2007;109(7):1355–9. doi: 10.1002/cncr.22524.

  20. Tsimberidou A-M, Estey E, Whitman GJ, et al. Extramedullary relapse in a patient with acute promyelocytic leukemia: successful treatment with arsenic trioxide, all-trans retinoic acid and gemtuzumab ozogamicin therapies. Leuk Res. 2004;28(9):991–4. doi: 1016/j.leukres.2004.01.004.

  21. Owonikoko T, Agha M, Balassanian R, et al. Gemtuzumab therapy for isolated extramedullary AML relapse following allogeneic stem-cell transplant. Nat Clin Pract Oncol. 2007;4(8):491–5. doi: 10.1038/ncponc0899.

  22. Ando T, Mitani N, Matsunaga K, et al. Gemtuzumab ozogamicin therapy for isolated extramedullary AML relapse after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. J Exper Med. 2010;220(2):121–6. doi: 10.1620/tjem.220.121.

  23. Silverman LR, Fenaux P, Mufti GJ, et al. Continued Azacitidine Therapy Beyond Time of First Response Improves Quality of Response in Patients With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes. 2011;117(12):2697–702. doi: 10.1002/cncr.25774.

  24. Prokop A, Wrasidlo W, Lode H, et al. Induction of apoptosis by enediyne antibiotic calicheamicin θII proceeds through a caspase-mediated mitochondrial amplification loop in an entirely Bax-dependent manner. Oncogene. 2003;22(57):9107–20. doi: 10.1038/sj.onc.1207196.

  25. Wunderlich M, Stockman C, Devarajan M, et al. A xenograft model of macrophage activation syndrome amenable to anti-CD33 and anti-IL-6R treatment. JCI Insight. 2016;1(15):e88181. doi: 10.1172/jci.insight.88181.

  26. Karakike E, Giamarellos-Bourboulis EJ. Macrophage Activation-Like Syndrome: A Distinct Entity Leading to Early Death in Sepsis. Front Immunol. 2019;10:55. doi: 10.3389/fimmu.2019.00055.

  27. Prokocimer M, Molchadsky A, Rotter V. Dysfunctional diversity of p53 proteins in adult acute myeloid leukemia: projections on diagnostic workup and therapy. Blood. 2017;130(6):699–712. doi: 10.1182/blood-2017-02-763086.

  28. Welch J, Petti A, Miller C, et al. TP53 and decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2016;375(21):2023–36. doi: 1056/NEJMoa1605949.

  29. Stahl M, DeVeaux M, Montesinos P, et al. Hypomethylating agents in relapsed and refractory AML: outcomes and their predictors in a large international patient cohort. Blood Adv. 2018;2(8):923–32. doi: 10.1182/bloodadvances.2018016121.

  30. Balaian L, Ball ED. Cytotoxic activity of gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) in acute myeloid leukemia correlates with the expression of protein kinase Syk. Leukemia. 2006;20(12):2093–101. doi: 10.1038/sj.leu.2404437.

  31. Nand S, Othus M, Godwin JE, et al. A phase 2 trial of azacitidine and gemtuzumab ozogamicin therapy in older patients with acute myeloid leukemia. 2013;122(20):3432–3439. doi: 10.1182/blood-2013-06-506592.

Клиническое значение гиперэкспрессии miR-3151 при синергичном взаимодействии с геном-хозяином BAALC у пациентов с острыми миелоидными лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

А.И. Шакирова, И.М. Бархатов, А.И. Чуркина, Н.Н. Мамаев, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Алена Игоревна Шакирова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)338-62-72; e-mail: alyona.i.shakirova@gmail.com

Для цитирования: Шакирова А.И., Бархатов И.М., Чуркина А.И. и др. Клиническое значение гиперэкспрессии miR-3151 при синергичном взаимодействии с геном-хозяином BAALC у пациентов с острыми миелоидными лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):303–8.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-303-308


РЕФЕРАТ

Актуальность. Среди множества молекулярно-генетических изменений, потенциально обусловливающих развитие острых миелоидных лейкозов (ОМЛ), нарушение эпигенетической регуляции в лейкозных клетках занимает особое место. В их числе фигурирует изменение экспрессии гена miR-3151, который находится в составе гена BAALC, расположенного на хромосоме 8 в локусе q22.3. В настоящее время гиперэкспрессия гена BAALC отмечается у половины больных ОМЛ, причем у значительной части из них в комбинации с повышенной транскрипционной активностью гена miR-3151, что связано с наихудшим прогнозом течения ОМЛ.

Цель. Изучить прогностическое значение гиперэкспрессии miR-3151 при синергичном взаимодействии с геном-хозяином BAALC у пациентов с ОМЛ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Материалы и методы. В исследование включены образцы костного мозга 10 здоровых доноров ГСК и 29 пациентов с ОМЛ, которым выполнена аллоТГСК. Уровень относительной экспрессии miR-3151 и относительное количество копий гена BAALC определяли методом количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. В ходе исследования обнаружена слабая корреляционная зависимость между уровнем экспрессии miR-3151 и числом бластных клеток в костном мозге (r = 0,330; = 0,005), а также между уровнем экспрессии miR-3151 и гена BAALC (r = 0,273; = 0,020). Кроме того, выявлено существенное прогностическое значение гиперэкспрессии miR-3151 в посттрансплантационный период (= 0,005). У пациентов с коэкспрессией miR-3151 и BAALC в посттрансплантационный период прогноз значительно хуже по сравнению с группой контроля в отношении как безрецидивной выживаемости, так и риска развития рецидивов в течение 2 лет после аллоТГСК.

Заключение. Мониторинг уровня экспрессии miR-3151 и гена-хозяина BAALC у больных ОМЛ, которым выполнена аллоТГСК, представляется значимым в плане оценки не только прогноза течения ОМЛ, но и эффективности терапии.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, miR-3151, BAALC, прогноз, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 22 октября 2018 г.

Принято в печать: 7 июня 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Testa U, Pelosi E. MicroRNAs expressed in hematopoietic stem/progenitor cells are deregulated in acute myeloid leukemias. Leuk Lymphoma. 2015;56(5):1466–74. doi: 3109/10428194.2014.955019.

  2. Liao Q, Wang B, Li X, Jiang G. miRNAs in acute myeloid leukemia. Oncotarget. 2017;8(2):3666–82. doi: 10.18632/oncotarget.12343.

  3. Ambros V. MicroRNAs: tiny regulators with great potential. Cell. 2001;107(7):823–6. doi: 1016/S0092-8674(01)00616-X.

  4. Marcucci G, Haferlach T, Dohner H. Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. J Clin Oncol. 2011;29(5):475–86. doi: 10.1200/JCO.2010.30.2554.

  5. Ehtesham N, Sharifi M. From conventional therapy toward microRNA-based therapy in acute promyelocytic leukemia. Adv Biomed Res. 2016;5:187. doi: 10.4103/2277-9175.190996.

  6. Li Z, Lu J, Sun M, et al. Distinct microRNA expression profiles in acute myeloid leukemia with common translocations. Proc Natl Acad Sci. 2008;105:15535–40. doi: 10.1073/pnas.0808266105.

  7. Dixon-McIver A, East P, Mein CA, et al. Distinctive patterns of microRNA expression associated with karyotype in acute myeloid leukaemia. PLoS One. 2008;3(5):е2141. doi: 10.1371/journal.pone.0002141.

  8. Jongen-Lavrencic M, Sun SM, Dijkstra MK, et al. MicroRNA expression profiling in relation to the genetic heterogeneity of acute myeloid leukemia. Blood. 2008;111(10):5078–85. doi: 10.1182/blood-2008-01-133355.

  9. Stark M, Tyagi S, Nancarrow D, et al. Characterization of the Melanoma miRNAome by Deep Sequencing. PLoS One. 2010;5(3):e9685. doi: 10.1371/journal.pone.0009685.

  10. Eisfeld A-K, Schwind S, Patel R, et al. Intronic miR-3151 within BAALC drives leukemogenesis by deregulating the TP53 Pathway. Sci Signal. 2014;7(321):ra36. doi: 10.1126/scisignal.2004762.

  11. Eisfeld A-K, Marcucci G, Maharry K, et al. miR-3151 interplays with its host gene BAALC and independently affects outcome of patients with cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(2):249–58. doi: 10.1182/blood-2012-02-408492.

  12. Diaz-Beya M, Brunet S, Nomdedeu J, et al. The expression level of BAALC-associated microRNA miR-3151 is an independent prognostic factor in younger patients with cytogenetic intermediate-risk acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2015;5(10):e352. doi: 10.1038/bcj.2015.76.

  13. Weber S, Haferlach T, Alpermann T, et al. Feasibility of BAALC gene expression for detection of minimal residual disease and risk stratification in normal karyotype acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2016;175(5):904–16. doi: 10.1111/bjh.14343.

  14. Shakirova A, Barkhatov I, Churkina A, et al. Prognostic significance of BAALC overexpression in patients with AML during the posttransplant period. Cellular Therapy and Transplantation. 2018;7(2):54–63. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2018-7-2–54-63.

  15. Schnerch D, Yalcintepe J, Schmidts A, et al. Cell cycle control in acute myeloid leukemia. Am J Cancer Res. 2012;2(5):508–28.

  16. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia: a European LeukemiaNet study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/JCO.2009.22.4865.

  17. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М. и др. Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320.

    [Mamaev NN, Gorbunova AV, Barkhatov IM, et al. Molecular Monitoring of WT1 Gene Expression Level in Acute Myeloid Leukemias after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):309–20. doi: 21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. (In Russ)]

  18. Hosen N, Sonoda Y, Oji Y, et al. Very low frequencies of human normal CD34+ haematopoietic progenitor cells express the Wilms’ tumour gene WT1 at levels similar to those in leukaemia cells. Br J Haematol. 2002;116(2):409–20. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03261.x.

  19. Ellisen LW, Carlesso N, Cheng T, et al. The Wilms tumor suppressor WT1 directs stage-specific quiescence and differentiation of human hematopoietic progenitor cells. EMBO J. 2001;20(8):1897–909. doi: 10.1093/emboj/20.8.1897.

  20. Panyajai P, Amnajphook N, Keawsangthongcharoen S, et al. Study of Leukemic Stem Cell Population (CD34+/CD38-) and WT1 Protein Expression in Human Leukemic Cell Lines. J Assoc Med Sci. 2018;51(1):38–44. doi: 10.14456/jams.2018.5.

  21. Baldus C, Tanner S, Kusewitt D, et al. BAALC, a novel marker of human hematopoietic progenitor cells. Exp Hematol. 2003;31(11):1051–6. doi: 10.1016/j.exphem.2003.08.004.

  22. Najima Y, Ohashi K, Kawamura M, et al. Molecular monitoring of BAALC expression in patients with CD34-positive acute leukemia. Int J Hematol. 2010;91(4):636–45. doi: 10.1007/s12185-010-0550-8.

  23. Xiao S, Shen JZ, Huang JL, et al. Prognostic significance of the BAALC gene expression in adult patients with acute myeloid leukemia: A meta-analysis. Mol Clin Oncol. 2015;3(4):880–8. doi: 10.3892/mco.2015.562.

  24. Lucena-Araujo A, Pereira-Martins D, Koury L, et al. Clinical impact of BAALC expression in high-risk acute promyelocytic leukemia. Blood Adv. 2017;1(21):1807–14. doi: 10.1182/bloodadvances.2017005926.

Прогностическое значение генетических мутаций у больных острыми миелоидными лейкозами: результаты совместного исследования гематологических клиник Санкт-Петербурга (Россия) и клиники Шарите (Германия)

Е.В. Мотыко1, О.В. Блау2, Л.Б. Полушкина1, Л.С. Мартыненко1, М.П. Бакай1, Н.Ю. Цыбакова1, Ю.С. Руженкова1, Е.В. Клеина1, Н.Б. Павленко1, А.М. Раджабова1, Е.В. Карягина3, О.С. Успенская4, С.В. Волошин1, А.В. Чечеткин1, И.С. Мартынкевич1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 Клиника Шарите, Берлинский медицинский университет, ул. Хинденбургдамм, д. 30, Берлин, Германия, 12200

3 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

4 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45–49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Екатерина Вадимовна Мотыко, канд. биол. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)925-05-62; e-mail: genetics.spb@mail.ru

Для цитирования: Мотыко Е.В., Блау О.В., Полушкина Л.Б. и др. Прогностическое значение генетических мутаций у больных острыми миелоидными лейкозами: результаты совместного исследования гематологических клиник Санкт-Петербурга (Россия) и клиники Шарите (Германия). Клиническая онкогематология. 2019;12(2):211-9

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-211-219


РЕФЕРАТ

Цель. Проанализировать влияние на прогноз ряда типичных для больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) мутаций.

Материалы и методы. В исследование включено 620 пациентов с ОМЛ, проходивших обследование в гематологических клиниках Санкт-Петербурга (Россия) и в клинике Шарите (Берлин, Германия). Цитогенетическое исследование выполнено методом G-дифференциального окрашивания хромосом. Скрининг аберраций в генах DNMT3A, IDH1/2 проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с дальнейшим анализом кривых плавления и секвенирования. Мутации в генах FLT3, NPM1 определяли методом ПЦР.

Результаты. Мутации обнаружены у 343 (55,3 %) из 620 больных. Статистически значимо чаще мутации определялись у больных с нормальным кариотипом (НК) (= 0,001). Наличие мутации FLT3-ITD было связано с уменьшением медиан общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ): 11,3 vs 15,8 мес. при FLT3-ITD– (= 0,005) и 10 vs 13,3 мес. при FLT3-ITD+ (= 0,009) соответственно. Также оценивали связь уровня аллельной нагрузки FLT3-ITD с длительностью ОВ. В группе с ITDlow/ITD– медиана ОВ была значительно больше, чем в группе с ITDhigh (= 0,028). Группа пациентов с 1 мутацией в гене NPM1 имела значительно лучшие ОВ и БРВ по сравнению с другими больными (медианы соответственно 27,4 и 13,9 мес., = 0,040; 19,3 и 12 мес., = 0,049). Тенденция к негативному влиянию мутаций в гене DNMT3A прослеживалась при оценке медианы ОВ: 12 (DNMT3A+) и 15 мес. (DNMT3A–) соответственно (= 0,112). Наличие мутаций в гене IDH1 коррелировало с лучшей ОВ по сравнению с группой без мутаций (= 0,092). Полиморфизм rs11554137 в гене IDH1 был связан с ухудшением ОВ в группе больных с НК (= 0,186). У 144 пациентов обнаружены различные комбинации мутаций — от 2 до 5. Показано, что мутации в генах FLT3 (FLT3-ITD), NPM1, DNMT3A и IDH2 статистически значимо чаще выявлялись в сочетании с другими мутациями (= 0,001): NPM1+/FLT3-ITD+ (20,8 %), NPM1+/FLT3-ITD+/DNMT3A+ (8,3 %) и FLT3-ITD+/DNMT3A+ (8,3 %). Больные с 1 мутацией имели значительно большую медиану ОВ по сравнению с пациентами с 2 мутациями (18,1 и 12,2 мес.; = 0,003). У больных с NPM1+ наиболее неблагоприятной по показателям ОВ дополнительной мутацией была FLT3-ITD (медиана 27,4 vs 9,2 мес.; = 0,019), а также сочетание NPM1+/FLT3-ITD+/DNMT3A+ (медиана 27,4 vs 14,6 мес.; = 0,141). Пациенты с DNMT3A+ имели тенденцию к ухудшению ОВ при наличии дополнительной мутации FLT3-ITD (17,3 vs 7,1 мес.; = 0,074).

Заключение. Мутации в генах FLT3, DNMT3A, IDH1/2, NPM1 часто встречаются у больных ОМЛ промежуточного риска, т. е. они определяют группу промежуточного прогноза при ОМЛ. Исследованные мутации существенно влияют на прогноз, при этом важно учитывать тип мутации, ее аллельную нагрузку и наличие дополнительных мутаций. Наличие 2 мутаций у 1 больного значительно снижает ОВ по сравнению с пациентами с 1 мутацией. Худший прогноз имеют больные из исследованной группы с сочетанием мутаций NPM1+/FLT3-ITD+, NPM1+/FLT3-ITD+/DNMT3A+, DNMT3A+/FLT3-ITD+. Комплексный анализ генетических повреждений у больных ОМЛ позволяет наиболее точно определять прогноз течения заболевания и планировать проведение целенаправленной терапии.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, мутации генов FLT3, NPM1, DNMT3A, IDH1/2, кариотип, прогноз.

Получено: 13 июля 2018 г.

Принято в печать: 16 января 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Schlenk RF, Dohner H. Genomic applications in the clinic: use in treatment paradigm of acute myeloid leukemia. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013(1):324–30. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.324.

  2. Sanders MA, Valk PJ. The evolving molecular genetic landscape in acute myeloid leukaemia. Curr Opin Hematol. 2013;20(2):79–85. doi: 10.1097/MOH.0b013e32835d821c.

  3. Preisler H, Davis RB, Kirshner J, et al. Comparison of three remission induction regimens and two postinduction strategies for the treatment of acute nonlymphocytic leukemia: a cancer and leukemic group B study. Blood. 1987;69(5):1441–9.

  4. Wiernik PH, Banks PLC, Case DC, et al. Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia. 1992;79(2):313–9.

  5. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. Т. 1. 1008 с.

    [Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols for blood system diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 1. 1008 p. (In Russ)]

  6. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol. 1976;33(4):451–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x.

  7. Heim S, Mitelman F. Cancer Cytogenetics: chromosomal and molecular genetic aberrations of tumor cells. 4th ed. Wiley-Blackwell: 2015. рр. 632. doi: 10.1002/9781118795569.

  8. Jordan CT. Unique molecular and cellular features of acute myelogenous leukemia stem cells. 2002;16(4):559–62. doi: 10.1038/sj.leu.2402446.

  9. Ding L, Ley TJ, Larson DE, et al. Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing. Nature. 2012;481(7382):506– doi: 10.1038/nature10738.

  10. Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med. 2012;366(10):883–92. doi: 10.1056/NEJMoa1113205.

  11. Campbell PJ, Pleasance ED, Stephens PJ, et al. Subclonal phylogenetic structures in cancer revealed by ultra-deep sequencing. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(35):13081–6. doi: 10.1073/pnas.0801523105.

  12. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood. 2001;98(6):1752– doi: 10.1182/blood.v98.6.1752.

  13. Santos FP, Jones D, Qiao W, et al. Prognostic value of FLT3 mutations among different cytogenetic subgroups in acute myeloid leukemia. Cancer. 2011;117(10):2145–55. doi: 10.1002/cncr.25670.

  14. Sallman DA, Lancet JE. What are the most promising new agents in acute myeloid leukemia? Curr Opin Hematol. 2017;24(2):99–107. doi: 10.1097/MOH.0000000000000319.

  15. Thiede C, Koch S, Creutzig E, et al. Prevalence and prognostic impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia (AML). 2006;107(10):4011–20. doi: 10.1182/blood-2005-08-3167.

  16. Dohner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106(12):3740–6. doi: 10.1182/blood-2005-05-2164.

  17. Тилова Л.Р., Савинкова А.В., Жидкова Е.М. и др. Молекулярно-генетические нарушения в патогенезе опухолей системы крови и соответствующие им изменения сигнальных систем клетки. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):235– doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-235-249.

    [Tilova LR, Savinkova AV, Zhidkova EM, et al. Molecular Genetic Abnormalities in the Pathogenesis of Hematologic Malignancies and Corresponding Changes in Cell Signaling Systems. Clinical oncohematology. 2017;10(2):235–49. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-235-249. (In Russ)]

  18. Emadi A, Faramand R, Carter-Cooper B, et al. Presence of isocitrate dehydrogenase mutations may predict acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2015;90(5):E77–9. doi: 10.1002/ajh.23965.

  19. Patel JP, Gonen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012;366(12):1079–89. doi: 10.1056/NEJMoa1112304.

  20. Renneville A, Boissel N, Nibourel O, et al. Prognostic significance of DNA methyltransferase 3A mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study by the Acute Leukemia French Association. Leukemia. 2012;26(6):1247–54. doi: 10.1038/leu.2011.382.

  21. Marcucci G, Maharry K, Wu Y-Z, et al. IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol. 2010;28(14):2348–55. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3730.

  22. Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al. IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication. J Clin Oncol. 2010;28(22):3636–43. doi: 10.1200/JCO.2010.28.3762.

  23. Abbas S, Lugthart S, Kavelaars FG, et al. Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Blood. 2010;116(12):2122–6. doi: 10.1182/blood-2009-11-250878.

  24. Thol F, Damm F, Ludeking A, et al. Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(21):2889– doi: 10.1200/JCO.2011.35.4894.

  25. Ley TJ, Miller C, Ding L, Raphael BJ, et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(22):2059– doi: 10.1056/NEJMoa1301689.

  26. Kihara R, Nagata Y, Kiyoi H, et al. Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients. Leukemia. 2014;28(8):1586– doi: 10.1038/leu.2014.55.

  27. Ravandi F, Kantarjian H, Faderl S, et al. Outcome of patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia in first relapse. Leuk Res. 2010;34(6):752– doi: 10.1016/j.leukres.2009.10.001.

  28. Frohling S, Schlenk RF, Breitruck J, et al. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: A study of the AML study group Ulm. Blood. 2002;100(13):4372– doi: 10.1182/blood-2002-05-1440.

  29. Schlenk RF, Kayser S, Bullinger L, et al. Differential impact of allelic ratio and insertion site in FLT3-ITD–positive AML with respect to allogeneic transplantation. Blood. 2014;124(23):3441– doi: 10.1182/blood-2014-05-578070.

  30. Kim Y, Lee GD, Park J, et al. Quantitative fragment analysis of FLT3-ITD efficiently identifying poor prognostic group with high mutant allele burden or long ITD length. Blood Cancer J. 2015;5(8):e336. doi: 10.1038/bcj.2015.61.

  31. Linch DC, Hills RK, Burnett AK, et al. Impact of FLT3ITD mutant allele level on relapse risk in intermediate-risk acute myeloid leukemia. Blood. 2014;124(2):273– doi: 10.1182/blood-2014-02-554667.

  32. Brunet S, Labopin M, Esteve J, et al. Impact of FLT3 internal tandem duplication on the outcome of related and unrelated hematopoietic transplantation for adult acute myeloid leukemia in first remission: a retrospective analysis. J Clin Oncol. 2012;30(7):735– doi: 10.1200/JCO.2011.36.9868.

  33. DeZern AE, Sung A, Kim S, et al. Role of allogeneic transplantation for FLT3/ITD acute myeloid leukemia: outcomes from 133 consecutive newly diagnosed patients from a single institution. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(9):1404– doi: 10.1016/j.bbmt.2011.02.003.

  34. Islam M, Mohamed Z, Assenov Y. Differential analysis of genetic, epigenetic, and cytogenetic abnormalities in AML. Int J Genom. 2017;2017:2913648. doi: 10.1155/2017/2913648.

  35. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016;375(9):900– doi: 10.1056/NEJMc1608739.

  36. Dohner H, Estey E, Amadori S, et al. Diagnosis and Management of Acute Myeloid Leukemia in Adults: Recommendations from an International Expert Panel, on Behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453– doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.

  37. Gale RE, Green C, Allen C, et al. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2008;111(5):2776– doi: 10.1182/blood-2007-08-109090.

  38. Pratcorona M, Brunet S, Nomdedeu J, et al. Favorable outcome of patients with acute myeloid leukemia harboring a low-allelic burden FLT3-ITD mutation and concomitant NPM1 mutation: Relevance to post-remission therapy. Blood. 2013;121(14):2734– doi: 10.1182/blood-2012-06-431122.

  39. Stone RM, Mandrekar S, Sanford BL, et al. The Multi-Kinase Inhibitor Midostaurin (M) Prolongs Survival Compared with Placebo (P) in Combination with Daunorubicin (D)/Cytarabine (C) Induction (ind), High-Dose C Consolidation (consol), and As Maintenance (maint) Therapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients (pts) Age 18–60 with FLT3 Mutations (muts): An International Prospective Randomized (rand) P-Controlled Double- Blind Trial (CALGB 10603/RATIFY [Alliance]). Blood. 2015;126(23): 6, abstract.

  40. Ibrahem L, Mahfouz R, Elhelw L, et al. Prognostic significance of DNMT3A mutations in patients with acute myeloid leukemia. Blood Cells Mol Dis. 2015;54(1):84– doi: 10.1016/j.bcmd.2014.07.015.

  41. Ley T, Ding L, Walter M, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363(25):2424– doi: 10.1056/NEJMoa1005143.

  42. Willander K, Falk I, Chaireti R, et al. Mutations in the isocitrate dehydrogenase 2 gene and IDH1 SNP 105C>T have a prognostic value in acute myeloid leukemia. Biomark Res. 2014;2(1):18. doi: 10.1186/2050-7771-2-18.

  43. Xu Q, Li Y, Lv N, et al. Correlation between isocitrate dehydrogenase gene aberrations and prognosis of patients with acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4511– doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2628.

  44. Wagner K, Damm F, Gohring G, et al. Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol. 2010;28(14):2356– doi: 10.1200/JCO.2009.27.6899.

  45. Stein EM, Tallman MS. Emerging therapeutic drugs for AML. Blood. 2016;127(1):71– doi: 10.1182/blood-2015-07-604538.

  46. Ploen GG, Nederby L, Guldberg P, et al. Persistence of DNMT3A mutations at long-term remission in adult patients with AML. Br J Haematol. 2014;167(4):478– doi: 10.1111/bjh.13062.

  47. Gaidzik V, Weber D, Paschka P, et al. Monitoring of minimal residual disease (MRD) of DNMT3A mutations (DNMT3Amut) in acute myeloid leukemia (AML): a study of the AML Study Group (AMLSG). Blood. 2015;126(23):226, abstract.

Профилактическое применение азацитидина у пациентов с острыми миелоидными лейкозами после гаплоидентичной аллоТКМ

Р.Ш. Бадаев, Д.Б. Заммоева, Л.Л. Гиршова, Д.В. Бабенецкая, Н.А. Ильина, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий, Д.В. Моторин

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Дмитрий Васильевич Моторин, канд. мед. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: almazov-bmt@mail.ru

Для цитирования: Бадаев Р.Ш., Заммоева Д.Б., Гиршова Л.Л. и др. Профилактическое применение азацитидина у пациентов с острыми миелоидными лейкозами после гаплоидентичной аллоТКМ. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):37–42.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-37-42


РЕФЕРАТ

Актуальность. Гаплоидентичная трансплантация костного мозга (ТКМ) может быть подходящей альтернативой в отсутствие полностью совместимого донора. Основные сложности после ТКМ — рецидив основного заболевания, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и инфекции. Азацитидин наряду с антилейкемическим эффектом обладает иммуномодулирующими свойствами и при применении на раннем этапе после ТКМ может приводить к значимому улучшению результатов.

Цель. Изучить влияние азацитидина на результаты гаплоидентичной ТКМ у пациентов с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) в ранний посттрансплантационный период.

Материалы и методы. В исследование включено 18 пациентов с диагнозом ОМЛ, которым была проведена гаплоидентичная ТКМ в НМИЦ им. В.А. Алмазова. У всех пациентов достигнута МОБ-отрицательная ремиссия на 30-й день после ТКМ. Терапия азацитидином начиналась не ранее 2 мес. после ТКМ при полном приживлении трансплантата и отсутствии активной РТПХ. Азацитидин вводился по схеме 100 мг/сут в Д1–Д5 каждые 28 дней в течение 1 года после ТКМ. При обнаружении молекулярного рецидива дополнительно осуществлялись инфузии донорских лимфоцитов каждый второй цикл.

Результаты. Профилактическую терапию азацитидином получало 11 пациентов, 7 были включены в контрольную группу. Медиана начала терапии азацитидином после гаплоидентичной ТКМ составила 4 мес. (диапазон 2–10 мес.), медиана количества курсов азацитидина — 3,5 (диапазон 1–9). На фоне терапии азацитидином острая РТПХ наблюдалась у 5 (45,4 %) пациентов. У 4 из них наблюдалось обострение ранее развившейся РТПХ (3 — кожная форма, 1 — кишечная форма), и только у 1 пациента имела место острая РТПХ кишечника de novo.

Заключение. Таким образом, применение азацитидина у больных ОМЛ после гаплоидентичной аллоТКМ является безопасным и хорошо переносимым. Профилактика азацитидином у пациентов с ОМЛ после гаплоидентичной ТКМ приводит к улучшению показателей общей выживаемости.

Ключевые слова: гаплоидентичная аллогенная трансплантация костного мозга, азацитидин, острые миелоидные лейкозы.

Получено: 22 июня 2018 г.

Принято в печать: 11 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2016;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.

  2. McCurdy SR, Kanakry JA, Showel MM, et al. Risk-stratified outcomes of nonmyeloablative HLA-haploidentical BMT with high-dose posttransplantation cyclophosphamide. Blood. 2015;125(19):3024–31. doi: 10.1182/blood-2015-01-623991.

  3. Ciurea SO, Zhang M-J, Bacigalupo AA, et al. Haploidentical transplant with posttransplant cyclophosphamide vs matched unrelated donor transplant for acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(8):1033–40. doi: 10.1182/blood-2015-04-639831.

  4. Bashey A, Zhang X, Jackson K, et al. Comparison of Outcomes of Hematopoietic Cell Transplants from T-Replete Haploidentical Donors Using Post-Transplantation Cyclophosphamide with 10 of 10 HLA-A, -B, -C, -DRB1, and -DQB1 Allele-Matched Unrelated Donors and HLA-Identical Sibling Donors: A Multivariable Analysis Including Disease Risk Index. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(1):125–33. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.002.

  5. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood. 2015;126(3):291–9. doi: 10.1182/blood-2015-01-621664.

  6. Pozzi S, Geroldi S, Tedone E, et al. Leukaemia relapse after allogeneic transplants for acute myeloid leukaemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4):503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.

  7. Glucksberg H, Storb R, Fefer A, et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors. Transplantation. 1974;18(4):295–304. doi: 10.1097/00007890-197410000-00001.

  8. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945–56. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.09.004.

  9. Chang Y-J, Wang Y, Liu Y-R, et al. Haploidentical allograft is superior to matched sibling donor allograft in eradicating pre-transplantation minimal residual disease of AML patients as determined by multiparameter flow cytometry: a retrospective and prospective analysis. J Hematol Oncol. 2017;10(1):134. doi: 10.1186/s13045-017-0502-3.

  10. Frassoni F, Barrett AJ, Granena A, et al. Relapse after allogeneic bone marrow transplantation for acute leukaemia: a survey by the E.B.M.T. of 117 cases. Br J Haematol. 1988;70(3):317–20. doi: 10.1111/j.1365-2141.1988.tb02488.x.

  11. Bosi A, Laszlo D, Labopin M, et al. Second Allogeneic Bone Marrow Transplantation in Acute Leukemia: Results of a Survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2001;19(16):3675–84. doi: 10.1200/jco.2001.19.16.3675.

  12. Verdonck L, Petersen E, Lokhorst H, et al. Donor leukocyte infusions for recurrent hematologic malignancies after allogeneic bone marrow transplantation: impact of infused and residual donor T cells. Bone Marrow Transplant. 1998;22(11):1057–63. doi: 10.1038/sj.bmt.1701496.

  13. Collins RH, Shpilberg O, Drobyski WR, et al. Donor leukocyte infusions in 140 patients with relapsed malignancy after allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Oncol. 1997;15(2):433–44. doi: 10.1200/jco.1997.15.2.433.

  14. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Azacitidine Prolongs Overall Survival Compared With Conventional Care Regimens in Elderly Patients With Low Bone Marrow Blast Count Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(4):562–9. doi: 10.1200/jco.2009.23.8329.

  15. Maurillo L, Venditti A, Spagnoli A, et al. Azacitidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia. Cancer. 2011;118(4):1014–22. doi: 10.1002/cncr.26354.

  16. Schroeder T, Czibere A, Platzbecker U, et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions as first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(6):1229–35. doi: 10.1038/leu.2013.7.

  17. Tessoulin B, Delaunay J, Chevallier P, et al. Azacitidine salvage therapy for relapse of myeloid malignancies following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2014;49(4):567–71. doi: 10.1038/bmt.2013.233.

  18. Craddock C, Labopin M, Robin M, et al. Clinical activity of azacitidine in patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica. 2016;101(7):879–83. doi: 10.3324/haematol.2015.140996.

  19. Schroeder T, Rachlis E, Bug G, et al. Treatment of Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation with Azacitidine and Donor Lymphocyte Infusions—A Retrospective Multicenter Analysis from the German Cooperative Transplant Study Group. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(4):653–60. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.12.016.

  20. Platzbecker U, Wermke M, Radke J, et al. Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT: results of the RELAZA trial. Leukemia. 2011;26(3):381–9. doi: 10.1038/leu.2011.234.

  21. Schroeder T, Frobel J, Cadeddu R-P, et al. Salvage therapy with azacitidine increases regulatory T cells in peripheral blood of patients with AML or MDS and early relapse after allogeneic blood stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(9):1910–3. doi: 10.1038/leu.2013.64.

  22. Goodyear OC, Dennis M, Jilani NY, et al. Azacitidine augments expansion of regulatory T cells after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia (AML). Blood. 2012;119(14):3361–9. doi: 10.1182/blood-2011-09-377044.

  23. Choi J, Ritchey J, Prior JL, et al. In vivo administration of hypomethylating agents mitigate graft-versus-host disease without sacrificing graft-versus-leukemia. Blood. 2010;116(1):129–39. doi: 10.1182/blood-2009-12-257253.

  24. Cooper ML, Choi J, Karpova D, et al. Azacitidine Mitigates Graft-versus-Host Disease via Differential Effects on the Proliferation of T Effectors and Natural Regulatory T Cells In Vivo. J Immunol. 2017;198(9):3746–54. doi: 10.4049/jimmunol.1502399.

  25. Garcia-Delgado R, de Miguel D, Bailen A, et al. Effectiveness and safety of different azacitidine dosage regimens in patients with myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2014;38(7):744–50. doi: 10.1016/j.leukres.2014.03.004.

  26. Lyons RM, Cosgriff TM, Modi SS, et al. Hematologic Response to Three Alternative Dosing Schedules of Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol. 2009;27(11):1850–6. doi: 10.1200/jco.2008.17.1058.

  27. Jabbour E, Giralt S, Kantarjian H, et al. Low-dose azacitidine after allogeneic stem cell transplantation for acute leukemia. Cancer. 2009;115(9):1899–905. doi: 10.1002/cncr.24198.

  28. Jabbour E, Short NJ, Montalban-Bravo G, et al. Randomized phase 2 study of low-dose decitabine vs low-dose azacitidine in lower-risk MDS and MDS/MPN. Blood. 2017;130(13):1514–22. doi: 10.1182/blood-2017-06-788497.

Результаты молекулярного мониторинга в посттрансплантационный период с помощью серийного исследования уровня экспрессии гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами

Я.В. Гудожникова, Н.Н. Мамаев, И.М. Бархатов, В.А. Катерина, Т.Л. Гиндина, А.И. Шакирова, С.Н. Бондаренко, О.А. Слесарчук, Е.И. Дарская, О.В. Паина, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Гудожникова Я.В., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Результаты молекулярного мониторинга в посттрансплантационный период с помощью серийного исследования уровня экспрессии гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):241-51.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-241-251


РЕФЕРАТ

Цель. Показать значение серийного измерения уровня экспрессии гена WTу больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ), которым выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Материалы и методы. В исследование включено 88 больных ОМЛ в возрасте 2–68 лет (медиана 30 лет). Лиц женского пола было 38 (43 %), мужского — 50 (57 %). Всем пациентам проведена аллоТГСК. Аспираты костного мозга забирались до ТГСК (Д0) и после нее (Д+30, Д+60 и Д+100).

Результаты. По результатам однофакторного анализа выявлены статистически значимые различия 2-летней общей выживаемости в группах с наличием или отсутствием ремиссии на момент ТГСК (< 0,001) и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (хРТПХ) (= 0,002), а также с первичным или вторичным (из МДС) ОМЛ (= 0,028), уровнем экспрессии гена WT1 < и > 250 копий до ТГСК (< 0,001) во временных точках Д+60 (= 0,012) и Д+100 (< 0,001). При многофакторном анализе статистическая значимость различий сохранилась у больных с ТГСК, выполненной в ремиссии (= 0,041), и с наличием хРТПХ (= 0,03). По данным однофакторного анализа, статистически значимые различия 2-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) были выявлены: а) у больных с аллоТГСК в ремиссии или без таковой (< 0,001); б) при использовании в качестве источника трансплантата ГСК крови, а не костного мозга (< 0,026); в) при нормальном или повышенном уровне экспрессии гена WTна этапе ТГСК (< 0,001) и в контрольной точке Д+100 (< 0,001); г) при использовании ГСК от родственного или неродственного донора (= 0,006); д) у больных с хРТПХ (= 0,05). При многофакторном анализе независимое положительное влияние на БСВ сохранилось только у больных с нормальной экспрессией гена WT1 в Д+100 (= 0,011) и при наличии хРТПХ (= 0,038). Кумулятивная частота посттрансплантационных рецидивов (ПТР) у больных ОМЛ, имевших к моменту ТГСК нормальный или повышенный уровень экспрессии гена WTза 2-летний период наблюдения, статистически значимо различалась (28,2 vs 58,9 %; = 0,002), в т. ч. при измерении этого параметра в Д+60 и Д+100 (= 0,015 и < 0,001 соответственно). У 1/4 пациентов цитологические рецидивы (цПТР) существенно отставали от молекулярных (мПТР) (на 13–489 дней, медиана 35 дней), что объясняется рано начатой превентивной терапией, направленной на предупреждение цПТР в условиях уже документированного мПТР. По нашим данным, ведущую роль в сдерживании цПТР призвана играть РТПХ.

Заключение. Феномен нормализации уровня экспрессии гена WTпосле аллоТГСК у больных ОМЛ имеет важное диагностическое и прогностическое значение. Внедрение такого подхода в практику работы онкогематологических центров страны следует признать целесообразным.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, аллоТГСК, посттрансплантационные рецидивы, диагностика и лечение в условиях молекулярного мониторинга WT1, реакция «трансплантат против хозяина».

Получено: 20 января 2018 г.

Принято в печать: 18 апреля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Cilloni D, Gottardi E, De Micheli D, et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leukemia. 2002;16(10):2115–21. doi: 10:1038/sj.leu.2402675.
  2. Cilloni D, Gottardi E, Fava M, et al. Usefulness of quantitative assessment of the WT1 gene transcript as a marker for minimal residual disease detection. Blood. 2003;102(2);773–4. doi: 1182/blood-2003-03-0980.
  3. Ogawa H, Tamaki H, Ikegame K, et al. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction and management of relapse following allogeneic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood. 2003;101(5):1698–704. doi: 1182/blood-2002-06-1831.
  4. Zhao X-S, Jin S, Zhu H-H, et al. Wilms’ tumor gene 1 expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011;47(4):499–507. doi: 10.1038/bmt.2011.121.
  5. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М. и др. Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. [Mamaev NN, Gorbunova AV, Barkhatov IM, et al. Molecular Monitoring of WT1 Gene Expression Level in Acute Myeloid Leukemias after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. (In Russ)]
  6. Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Горбунова А.В.  Гиперэкспрессия гена WT1при злокачественных опухолях системы крови: теоретические и клинические аспекты (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. [Mamaev NN, Gudozhnikova YaV, Gorbunova AV. WT1 Gene Overexpression in Oncohematological Disorders: Theoretical and Clinical Aspects (Literature Review). Clinical oncohematology. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. (In Russ)]
  7. Call KM, Gieser T, Ito CI, et al. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms’ tumor gene locus. Cell. 1990;60(3):509–20. doi: 10:1016/0092-8674(90)90601-a.
  8. Rose EA, Glaser T, Jones C, et al. Complete physical map of the WAGR region of 11p13 localizes a candidate Wilms’ tumor gene. 1990;60(3):495–508. doi: 10.1016/0092-8674(90)90600-j.
  9. Miwa H, Beran M, Saunders GF. Expression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemias. Leukemia. 1992;6(5):405–9.
  10. Inoue K, Sugiyama H, Ogava H, et al. WT1 as a new prognostic factor and a new marker for the detection of minimal residual disease in acute leukemia. Blood. 1994;84(9):3071–9.
  11. Inoue K, Ogawa H, Sonoda Y, et al. Aberrant overexpression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemia. Blood. 1997;88(4):1405–12.
  12. Cilloni D, Gottardi E, Messa F, et al. Significant correlation between the degree of WT1 expression and the International Scoring System score in patients with myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2003;21(10):1988–95. doi: 10.1200/jco.2003.10.503.
  13. Alonso-Domingues JM, Tenorio M, Velasco D, et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients. Cancer Genet. 2012;205(4):190–1. doi: 10.1016/j.cancergen.2012.02.008.
  14. Cilloni D, Messa F, Arruga F, et al. Early prediction of treatment outcome in acute myeloid leukemia by measurement of WT1 transcript levels in peripheral blood samples collected after chemotherapy. Haematologica. 2008;93(6):921–4. doi: 10.3324/haematol.12165.
  15. Ogava H, Ikegame K, Kawakami M, Tamaki H. WT1 gene transcript assay for relapse in acute myeloid leukemia after transplantation. Leuk Lymphoma. 2004;45(9):1747–53. doi: 10.1080/10428190410001687503.
  16. Pozzi S, Geroldi S, Tedone E, et al. Leukemia relapse after allogeneic transplant for acute myeloid leukemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4);503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.
  17. Nendedeu J, Esquirol A, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia and myelodysplasia: Clinically relevant time-points and 100 copies threshold value. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;24(1):55–63. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.09.001.
  18. Cilloni D, Saglio G, Gottardi E, et al. WT1 as universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome. Acta Hematol. 2004;112(1–2):79–84. doi: 10.1159/000077562.
  19. Candoni A, Toffoletti E, Galina R, et al. Monitoring of minimal residual disease by quantitative WT1 gene expression following reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Clin Transpl. 2011;25(2):308–16. doi: 10.1111/j.1399-0012.2010.01251.x.
  20. Kwon M, Martinez-Laperche C, Infante M, et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: Correlation with flow cytometry and chimerism. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(8):1235–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.012.
  21. Polak J, Hajkova H, Haskovec C, et al. Quantitative monitoring of WT1 expression in peripheral blood before and after allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia – a useful tool for early detection of minimal residual disease. Neoplasma. 2013;60(01):74–82. doi: 10.4149/neo_2013_011.
  22. Lapillone H, Renneville A, Auvrignon A, et al. High WT1 expression after induction therapy predicts high risk or relapse and death in pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2006;24(10):1507–15. doi: 10.1200/jco.2005.03.5303.
  23. Messina C, Sala E, Carrabba M, et al. Early post-allogeneic transplantation WT1 transcript positivity predicts AML relapse. 40th EBMT Meeting. 30 March – 2 April; Milan, Italy; 2014: Abstract P239.
  24. Mear J-B, Salaun V, Dina N, et al. WT1 and flow cytometry minimal residual disease follow-up after allogeneic transplantation in practice. 40th EBMT Meeting. 30 March – 2 April; Milan, Italy; 2014: Abstract P655.
  25. Capelli D, Attolico I, Saraceli F, et al. Early cumulative incidence of relapse in 80 acute myeloid leukemia patients after chemotherapy and transplant post-consolidation treatment prognostic role of post-induction WT1. 40th EBMT Meeting. 30 March – 2 April; Milan, Italy; 2014: Abstract P287.
  26. Rossi G, Carella AM, Minervini MM, et al. Optimal time-points for minimal residual disease monitoring change on the basis of the method used in patients with acute myeloid leukemia who underwent allogeneic stem cell transplantation: A comparison between multiparameter flow cytometry and Wilms’ tumor 1 expression. Leuk Res. 2015;39(2):138–43. doi: 1016/j.leukres.2014.11.011.