Перестройки хромосомного района 11q23 при острых миелоидных лейкозах у детей

Е.В. Флейшман1, О.И. Сокова1, А.В. Попа1, Г.А. Цаур2,3,4, Л.Н. Константинова1, О.М. Плеханова2, М.В. Стригалева2, Е.С. Нохрина2, В.С. Немировченко1, О.Р. Аракаев2,3

1 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1», ул. С. Дерябиной, д. 32, Екатеринбург, Российская Федерация, 620149

3 ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», ул. Карла Маркса, д. 22а, Екатеринбург, Российская Федерация, 620026

4 ФГАОУ ВПО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина», ул. Мира, д. 19, Екатеринбург, Российская Федерация, 620002

Для переписки: Елена Вольфовна Флейшман, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)323-57-22; e-mail: flesok@yandex.ru

Для цитирования: Флейшман Е.В., Сокова О.И., Попа А.В. и др. Перестройки хромосомного района 11q23 при острых миелоидных лейкозах у детей. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):446–55.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-446-455


РЕФЕРАТ

Цель. Изучить особенности кариотипа с участием района 11q23, возрастные различия в частоте обнаружения этих хромосомных маркеров при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ) у детей, а также определить их прогностическое значение при использовании протоколов лечения, принятых в ведущих детских гематологических клиниках России.

Методы. Хромосомный анализ клеток костного мозга и периферической крови выполнен до начала лечения у 395 детей в возрасте от 0 до 16 лет с первичным ОМЛ. Лечение проводилось в детских гематологических клиниках г. Москвы и Московской области, а также в Областной детской клинической больнице № 1 г. Екатеринбурга. Для оценки прогностического значения различных аномалий хромосомного района 11q23 (ген MLL) было отобрано 300 прослеженных пациентов, лечившихся по сходным современным программам. Для определения частоты перестроек 11q23/MLL при ОМЛ у пациентов разного возраста были обследованы не только дети, но и взрослые пациенты (n = 212).

Результаты. При ОМЛ частота изменений хромосомного района 11q23 превышала 40 % у детей 0–2 лет и понижалась с возрастом, составляя у пациентов старше 40 лет всего 2 %. Отмечена выраженная гетерогенность изменений кариотипа с перестройками 11q23/MLL: обнаружены как многочисленные транслокации с различными участками других хромосом, так и делеции 11q23. Кроме того, наблюдались разнообразные числовые и структурные дополнительные аномалии кариотипа. Показатели 10-летней безрецидивной (30,4 ± 6,7 %) и общей (35,1 ± 7,0 %) выживаемости при ОМЛ с изменениями района 11q23 (n = 61) были значительно хуже, чем у пациентов группы промежуточного риска (n = 103) — 48,9 ± 5,8 и 43,8 ± 7,5 % соответственно (= 0,035). Они близки к показателям группы высокого риска (n = 44) — 35,9 ± 8,1 и 38,3 ± 7,6 % соответственно. Не удалось подтвердить данные литературы о том, что t(9;11) является более благоприятной, а t(6;11) и t(10;11) менее благоприятными прогностическими маркерами, чем все другие транслокации района 11q23. Наши результаты не подтверждают и негативное влияние на прогноз хромосомных маркеров, дополнительных к транслокациям района 11q23.

Заключение. Детей с ОМЛ, у которых обнаружены аномалии хромосомного района 11q23, следует включать в группу высокого риска при лечении по протоколам, применяемым в ведущих гематологических центрах России.


Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы у детей, перестройки хромосомного района 11q23/MLL, группы риска.

Получено: 12 мая 2016 г.

Принято в печать: 15 июня 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Mitelman F. Catalog of chromosome aberrations in cancer. 5th edition. Willey-Liss; 1995.
  2. Heim S, Mitelman F. Cancer Cytogenetics. 2nd edition. Wiley-Liss; 1995.
  3. Heim S, Mitelman F. Cancer Cytogenetics. Chromosomal and Molecular Genetic Aberrations of Tumor Cells. 3rd edition. Wiley-Blackwell; 2009.
  4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  5. Marshalek R. MLL leukemia and future treatment strategies. Arch Pharm Chem Life Sci. 2015;348(4):1–8. doi: 10.1002/ardp.201400449.
  6. Balgobind BV, Zwaan CM, Pieters R, van den Heuvel-Eibrink MM. The heterogeneity of pediatric MLL-rearranged acute myeloid leukemia. Leukemia. 2011;25(8):1239–48. doi: 10.1038/leu.2011.90.
  7. Meyer C, Hoffmann J, Burmeister T, et al. The MLL recombinome of acute leukemias in 2013. Leukemia. 2013;27(11):2165–76. doi: 10.1038/leu.2013.135.
  8. Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, et al. Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL – rearranged acute myeloid leukemia: results of an International retrospective study. Blood. 2009;114(12):2489–96. doi: 10.1182/blood-2009-04-
  9. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. Blood. 1998;92(7):2322–33.
  10. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United kingdom Medical Research Council trials. Blood. 2010;116(3):354–65. doi: 10.1182/blood-2009-11-
  11. Mrozek K, Heinonen K, Lawrence D, et al. Adult patients with de novo acute myeloid leukemia and t(9;11)(p22;q23) have a superior outcome to patients with other translocations involving band 11q23: a Cancer and Leukemia Group Study. Blood. 1997;90(11):4532–8.
  12. Rubnitz JE, Raimondi SC, Tong X, et al. Favorable impact of the t(9;11) in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2002;20(9):2302–9. doi: 1200/jco.2002.08.400.
  13. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, et al. Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J Clin Oncol. 2010;28(16):2682–8. doi: 1200/jco.2009.25.6321.
  14. Blum W, Mrozek K, Ruppert AS, et al. Adult de novo acute myeloid leukemia with t(6;11)(q27;q23). Cancer. 2004;101(6):1420–7. doi: 10.1002/cncr.20489.
  15. Karol SE, Coustan-Smith E, Cao X, et al. Prognostic factors in children with acute myeloid leukemia and excellent response to remission induction therapy. Br J Haematol. 2015;168(1):94–101. doi: 1111/bjh.13107.
  16. Coenen EA, Raimondi SC, Harbott J, et al. Prognostic significance of additional cytogenetic aberrations in 733 de novo pediatric 11q23/MLL-rearranged AML patients: results of an international study. Blood. 2011;117(26):7102–11. doi: 1182/blood-2010-12-328302.
  17. Schaffer L, McGovan-Jordan J, Schmid M. ISCN. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: S. Karger; 2013. pp. doi: 10.1002/ajmg.a.35995.
  18. Цаур Г.А., Наседкина Т.В., Попов А.М. и др. Время достижения молекулярной ремиссии как фактор прогноза у детей первого года жизни острым лимфобластным лейкозом. Онкогематология. 2010;2:46–54. [Tsaur GA, Nasedkina TV, Popov AM, et al. Time required to achieve molecular remission as a prognostic factor in children of the first year of life with acute lymphoblastic leukemia. Onkogematologiya. 2010;2:46–54. (In Russ)]
  19. Meyer C, Schneider B, Reichel M, et al. Diagnostic tool for the identification of MLL rearrangements including unknown partner genes. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(2):449–54. doi: 10.1073/pnas.0406994102.
  20. Kaplan E, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 1958;53(282):457–81. doi: 1080/01621459.1958.10501452.
  21. Meyer С, Kowarz E, Hofmann J, et al. New insights to the MLL recombinome of acute leukemias. Leukemia. 2009;23(8):1490–9. doi: 10.1038/leu.2009.33.
  22. Ross M, Mahfouz R, Onciu M, et al. Gene expression profiling of pediatric acute myelogenous leukemia. Blood. 2004;104(12):3679–87. doi: 10.1182/blood-2004-03-1154.
  23. Shih L, Liang D, Fu J, et al. Characterization of fusion partner genes in 114 patients with de novo acute myeloid leukemia and MLL rearrangement. Leukemia. 2006;20:218–23. doi: 10.1038/sj.leu.2404024.
  24. Balgobind B, Hollink I, Reinhardt D, et al. Low frequency of MLL-partial tandem duplications in paediatric acute myeloid leukaemia using MLPA as a novel DNA screenings technique. Eur J Cancer. 2010;46(10):1892–9. doi: 10.1016/j.ejca.2010.02.019.
  25. Shimada A, Taki T, Tabuchi K, et al. Tandem duplications of MLL and FLT3 are correlated with poor prognoses in pediatric acute myeloid leukemia: a study of the Japanese childhood AML Cooperative Study Group. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):264–9. doi: 10.1002/pbc.21318.
  26. Steudel C, Wermke M, Schaich M, et al. Comparative analysis of MLL partial tandem duplication and FLT3 internal tandem duplication mutations in 956 adult patients with acute myeloid leukemia. Gene Chromos Cancer. 2003;37(3):237–51. doi: 10.1002/gcc.10219.
  27. Rege-Cambrin G, Giugliano E, Michaux L, et al. Trisomy 11 in myeloid malignancies is associated with internal tandem duplication of both MLL and FLT3 genes. Haematologica. 2005;90(2):262–4.
  28. Swansbury GJ, Slater R, Bain BJ, et al. Hematological malignancies with t(9;11)(p21-22;q23) – laboratory and clinical study of 125 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia. 1998;12(5):792–800. doi: 10.1038/sj.leu.2401014.
  29. Harrison CJ, Hills RK, Moorman AV, et al. Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML10 and 12. J Clin Oncol. 2010;28(16):2674–81. doi: 10.1200/jco.2009.24.8997.
  30. Pession A, Masetti R, Rizzari C, et al. Results of the ALEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood. 2013;122(2):170–8. doi: 10.1182/blood-2013-03-491621.
  31. Schoch C, Schnittger S, Klaus M, et al. AML with 11q23/MLL abnormalities as defined by the WHO classification: incidence, partner chromosome, FAB subtype, age distribution, and prognostic impact in an unselected series of 1897 cytogenetically analyzed AML cases. Blood. 2003;102(7):2395–402. doi: 10.1182/blood-2003-02-0434.
  32. Tamai H, Yamaguchi H, Hamaguchi H, et al. Clinical features of adult acute leukemia with 11q23 abnormalities in Japan: A co-operative multicenter study. Int J Hematol. 2008;87(2):193–200. doi: 10.1007/s12185-008-0034-
  33. Balgobind BV, Zwaan CM, Reinhardt D, et al. High BRE expression in pediatric MLL-rearranged AML is associated with favorable outcome. Leukemia. 2010;24(12):2048–55. doi: 10.1038/leu.2010.211.
  34. Balgobind BV, Lugthart S, Hollink IH, et al. EVI1 overexpression in distinct subtypes of pediatric acute myeloid leukemia. Leukemia. 2010;24(5):942–9. doi: 10.1038/leu.2010.47.
  35. Ho PA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al. High EVI1 expression is associated with MLL rearrangements and predicts decreased survival. Br J Haematol. 2013;62(5):670–7. doi: 1111/bjh.12444.
  36. Chen C, Armstrong S. Targeting DOT1L and HOX gene expression in MLL-rearranged leukemia and beyond. Exp Hematol. 2015;43(8):673–84. doi: 10.1016/j.exphem.2015.05.012.
  37. Nguyen AT, Taranova O, He J, Zhang Y. DOT1L, the H3K79 methyltransferase, is required for MLL-AF9-mediated leukemogenesis. Blood. 2011;117(25):6912–22. doi: 10.1182/blood-2011-02-
  38. Stein EM, Garcia-Manero G, Rizzieri DA, et al. The DOT1L Inhibitor EPZ-5676: safety and activity in relapsed/refractory patients with MLL-rearranged leukemia. [Internet] Available from: http://www.epizyme.com/wp-content/uploads/2014/12/ASH-EPZ-5676-Presentation-Final.pdf. (accessed 10.05.2016).

Сложный кариотип при острых миелоидных лейкозах у детей

Флейшман Е.В.1, Сокова О.И. 1,  Попа А.В.1, Калинина И.И. 2,  Константинова Л.Н.1<

1 ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Елена Вольфовна Флейшман, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)323-57-22; e-mail: flesok@yandex.ru

Для цитирования: Флейшман Е.В., Сокова О.И., Попа А.В. и др. Сложный кариотип при острых миелоидных лейкозах у детей. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):151–60.


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить клиническое значение сложного кариотипа в педиатрической практике.

Методы. В работе исследован кариотип у 521 пациента (299 детей и 222 взрослых) с первичными ОМЛ. Из них 34 ребенка и 25 взрослых имели сложный кариотип.

Результаты. Обнаружены определенные различия между сложным кариотипом у детей и взрослых. Отмечены и некоторые отличия в составе маркеров: у детей значительно меньше, чем у взрослых, была частота таких маркеров высокого риска, как моносомия 5 и del(5q), моносомия 7 и del(7q). Более редкими у детей были случаи со сложным моносомным кариотипом. Выявлено своеобразное распределение морфоцитохимических вариантов бластных клеток у детей со сложным кариотипом. В отличие от ОМЛ с несложным кариотипом, при котором М2-вариант наблюдался почти у половины больных (47,9 %), в случаях с 3 и более хромосомных аномалий частота этого варианта составила всего 11,8 % (= 0,000). М5-вариант и редкие варианты М0 и М7 у больных со сложным кариотипом встречались в несколько раз чаще, чем у остальных. Безрецидивная выживаемость (БРВ) пациентов со сложным кариотипом была близка к таковой у остальных больных из группы высокого риска: 38,4 ± 9,9 и 30,6 ± 8,8 % соответственно. При этом общая выживаемость (ОВ) больных со сложным кариотипом практически не отличалась от таковой у пациентов из группы промежуточного риска: 48 ± 10 и 48 ± 10 % соответственно. У детей в группе высокого риска была сравнительно высокая 10-летняя выживаемость (БРВ и ОВ > 30 %). В группе больных со сложным кариотипом 10 (40 %) из 25 пациентов пережили 5 лет, 7 из них остаются в ремиссии более 10 лет. У взрослых с высоким риском 5-летняя выживаемость составляет не более 15 %.

Заключение. Анализ данных о выживаемости детей с ОМЛ не дает ответа на вопрос о том, в какую из двух прогностических групп — высокого или промежуточного риска — следует относить случаи со сложным кариотипом, не включающим маркеры неблагоприятного прогноза.


Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы у детей, хромосомные аномалии, сложный кариотип.

Получено: 26 ноября 2014 г.

Принято в печать: 2 февраля 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML10 trial. Blood. 1998;92(7):2322–33.
  2. Byrd JC, Mrozek K, Dodge RK, et al. Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood. 2002;100(13):4325–36. doi: 10.1182/blood-2002-03-0772.
  3. Mitelman F. Catalog of chromosome aberrations in cancer. 5th edition. Willey-Liss; 1995.
  4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  5. Grimwade D. The changing paradigm of prognostic factors in acute myeloid leukemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(4):419–25. doi: 10.1016/j.beha.2012.10.004.
  6. Mrozek K. Acute myeloid leukemia with a complex karyotype. Semin Oncol. 2013;35(4):365–77. doi: 10.1053/j.seminoncol.2008.04.007.
  7. Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents; recommendations from an international expert panel. Blood. 2012;120(16):3187–205. doi: 10.1182/blood-2012-03-362608.
  8. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, et al. Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J Clin Oncol. 2010;28(16):2682–8. doi: 10.1200/jco.2009.25.6321.
  9. Harrison CJ, Hills RK, Moorman AV, et al. Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML10 and 12. J Clin Oncol. 2010;28(16):2674–81. doi: 10.1200/jco.2009.24.8997.
  10. Флейшман Е.В., Сокова О.И., Кириченко О.П. и др. Сложные аномалии кариотипа при остром миелоидном лейкозе детей. Вестник РАМН. 2008;5:3–7. [Fleishman EV, Sokova OI, Kirichenko OP, et al. Complex karyotype abnormalities in pediatric acute myeloid leukemia. Vestnik RAMN. 2008;5:3–7. (In Russ)]
  11. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United kingdom Medical Research Council trials. Blood. 2010;116(3):354–65. doi: 10.1182/blood-2009-11-254441.
  12. Баранова О.Ю., Волкова М.А., Френкель М.А. и др. Анализ результатов различных программ терапии острых нелимфобластных лейкозов с М0-М2, М4-М7 ФАБ-вариантами (по данным Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина, РАМН). Гематология и трансфузиология. 2003;48(2):3–10. [Baranova OYu, Volkova MA, Frenkel’ MA, et al. Analysis of outcomes of different treatment regimens for acute non-lymphoblastic leukaemia with M0-M2, M4-M7 FAB-variants (according to data of the N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center). Gematologiya i transfuziologiya. 2003;48(2):3–10. (In Russ)]
  13. Shaffer LG, et al, eds. ISCN-2013: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: Karger; 2013.
  14. Kaplan E, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 1958;53(282):457–81. doi: 10.2307/2281868.
  15. Stark B, Jeison M, Glazer G, et al. Classical and molecular cytogenetic abnormalities and outcome of childhood acute myeloid leukemia: a report from a referral center in Israel. Br J Haematol. 2004;126(3):320–37. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.05038.x.
  16. Gibson BES, Webb DKH, Howman AJ, et al. Results of randomized trial in children with acute myeloid leukemia: Medical research Council AML 12 trial. Br J Haematol. 2011;155(3):366–77. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08851.x.
  17. Kelly MG, Horan JT, Alonzo TA, et al. Comparable survival for pediatric acute myeloid leukemia with poor-risk cytogenetics following chemotherapy, matched related donor, or unrelated donor transplantation. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(2):269–375. doi: 10.1002/pbc.24739.
  18. Slovak ML, Kopecku KJ, Kassileth PA, et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology group study. Blood. 2000;96(13):4075–83.
  19. Schoch C, Haferlach T, Haase D, et al. Patients with de novo acute myeloid leukemia and complex karyotype aberrations show a poor prognosis despite intensive treatment: a study of 90 patients. Br J Haematol. 2001;112(1):118–26. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02511.x.
  20. Schoch C, Kern W, Schnittger S, et al. The influence of age on prognosis of de novo acute myeloid leukemia differs according to cytogenetic subgroups. Haematologica. 2004;89(9):1082–90.
  21. Breems DA, van Putten DL, de Greef GE, et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype. J Clin Oncol. 2008;26(29):4791–7. doi: 10.1200/jco.2008.16.0259.