Эффективность химиотерапии у больных острыми лейкозами с резистентностью к предшествующему стандартному лечению по данным серийного измерения уровня экспрессии гена WT1

Н.Н. Мамаев, Я.В. Гудожникова, Т.Л. Гиндина, И.М. Бархатов, А.И. Шакирова, В.А. Катерина, М.В. Губина, Е.С. Николаева, Е.В. Семенова, О.В. Паина, Е.И. Дарская, О.В. Пирогова, В.В. Порунова, И.С. Моисеев, И.А. Михайлова, Б.И. Аюбова, В.М. Кравцова, С.Н. Бондаренко, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Гиндина Т.Л. и др. Эффективность химиотерапии у больных острыми лейкозами с резистентностью к предшествующему стандартному лечению по данным серийного измерения уровня экспрессии гена WT1. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):78-88.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-78-88


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность химиотерапии при резистентности к стандартному лечению у больных острыми лейкозами по данным серийного измерения уровня экспрессии гена WT1.

Материалы и методы. С помощью серийного измерения уровня экспрессии гена WTоценена эффективность индукционных курсов химиотерапии у 31 больного (лиц мужского пола — 15, женского — 16, возраст от 3 мес. до 68 лет, медиана 28 лет) с прогностически неблагоприятными вариантами острых миелоидных и лимфобластных лейкозов (23 с ОМЛ, 8 с ОЛЛ). Уровень экспрессии гена WT1 до начала химиотерапии и через 2–3 нед. после ее завершения определяли методом количественной ПЦР в реальном времени. Пороговым уровнем было 250 копий гена WT1 на 104 копий гена ABL. Цитогенетический профиль лейкозных клеток оценивали в динамике методами стандартной цитогенетики и флюоресцентной in situ гибридизации.

Результаты. Исходный уровень экспрессии гена WT1 варьировал от 305 до 58 569 копий/104 копий ABL. Ожидаемое снижение уровня экспрессии гена WT1 после первого индукционного курса химиотерапии было отмечено у 22 (96 %) из 23 больных ОМЛ и у 6 (75 %) из 8 — с ОЛЛ. По нашим данным, экспрессия WT1 достигла порогового уровня у 13 (42 %) из 31 пациента, в т. ч. у 9 с ОМЛ и 4 с ОЛЛ. После второго курса химиотерапии у 11/31 (35 %) больных нормализация уровня этого молекулярного маркера была зарегистрирована еще у 8 пациентов (5 с ОМЛ, 3 с ОЛЛ). Несмотря на использование высокодозной химиотерапии, ТГСК и таких современных препаратов, как блинатумомаб и гемтузумаб, у 18 (58 %) из 31 больного исход заболевания был неблагоприятным. Среди них было 6 пациентов со сложным кариотипом (СК+) и 2 — с моносомным кариотипом (МК+). В 1 наблюдении имела место комбинация МК+ и СК+, а в другом — МК+ и прогностически неблагоприятная инверсия inv(3)(q21q26).

Заключение. Лечение прогностически неблагоприятных острых лейкозов целесообразно проводить в условиях молекулярного мониторинга. Ген WT1 — наиболее подходящий для этого маркер. Его экспрессия коррелирует с наиболее известными слитными генами, и на молекулярном уровне создаются условия для количественной оценки содержания бластных клеток в анализируемых тканях.

Ключевые слова: острые лейкозы, индукционная химиотерапия, молекулярный мониторинг, ген WT1.

Получено: 18 августа 2017 г.

Принято в печать: 12 ноября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Cilloni D, Gottardi A, De Micheli D, et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leikemia. 2002;16(10):2115–21. doi: 10.1038/sj.leu.2402675.
  2. Hochenstein P, Hastie ND. The many facets of the Wilms’ tumor gene, WT1. Hum Mol Genet. 2006;15(15):R196–R201. doi: 10.1093/hmg/ddl196.
  3. Ujj Z, Buglyo G, Udvardy M, et al. WT1 overexpression affecting clinical outcome in non-Hdgkin lymphomas and adult acute lymphoblastic leukemia. Pathol Oncol Res. 2014;20(3):20565–70. doi: 10.1007/s12253-013-9729-7.
  4. Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Горбунова А.В. Гиперэкспрессия гена WT1 при злокачественных опухолях системы крови: теоретические и клинические аспекты (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. [Mamaev NN, Gudozhnikova YaV, Gorbunova AV. WT1 Gene Overexpression in Oncohematological Disorders: Theoretical and Clinical Aspects (Literature Review). Clinical oncohematology. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. (In Russ)]
  5. Miwa H, Beran M, Anders GF. Expression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemias. Leukemia. 1992;6(5):405–9.
  6. Bergmann L, Miething C, Maurer U, et al. High levels of Wilms’ tumor gene (WT1) mRNA in acute myeloid leukemia are associated with a worse long-turn outcome. Blood. 1997;90(3):1217–25.
  7. Lasa A, Carricondo M, Estevii S, et al. WT1 monitoring in core binding factor AML comparison with specific chimeric products. Leuk Res. 2009;33(12):1643–9. doi: 10.1016/j.leukres.2009.03.046.
  8. Zhao XS, Jin S, Zhu H-Y, et al. Wilms’ tumor 1 gene expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011;47(4):499–507. doi: 10.1038/bmt.2011.121.
  9. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелоидном лейкозе с транслокацией t(8;21)(q22;q22). Клиническая онкогематология. 2013;6(4):439–44.[Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in AML Patients with t(8;21)(q22;q22) Translocation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(4):439–44. (In Russ)]
  10. Мамаев Н.Н., Семенова Е.В., Станчева Н.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе с транслокацией t(12;21)(p13;q22). Клиническая онкогематология. 2014;7(3):327–34. [Mamaev NN, Semenova EV, Stancheva NV, et al. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for ALL Patients with t(12;21)(p13;q22) Translocation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):327–34. (In Russ)]
  11. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М. и др. Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. [Mamaev NN, Gorbunova AV, Barkhatov IM, et al. Molecular Monitoring of WT1 Gene Expression Level in Acute Myeloid Leukemias after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. (In Russ)]
  12. Гиршова Л.Л., Будаева И.Г., Овсянникова Е.Г. и др. Прогностическое значение и корреляция динамики гиперэкспрессии гена WT1 и мутации гена NPM1 у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493. [Girshova LL, Budaeva IG, Ovsyannikova EG, et al. Prognostic Value and Correlation Between WT1 Overexpression and NPM1 Mutation in Patients with Acute Myeloblastic Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493. (In Russ)]
  13. Alonso-Dominiquez JM, Tenorio M, Velasco D, et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients. Cancer Genet. 2012;205(4):190–1. (Letter to the Editor). doi: 10.1016/j.cancergen.2012.02.008.
  14. Cilloni D, Giuseppe S, Gottardi E, et al. WT1 as a universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome. Acta Hematol. 2004;112(1–2):79–84. doi: 10.1159/000077562.
  15. Weisser M, Kern W, Rauhut S, et al. Prognostic impact of RT-PCR-based quantification of WT1 gene expression during MRD monitoring of acute myeloid leukemia. Leukemia. 2005;19(8):1416–23. doi: 10.1038/sj.leu.2403809.
  16. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia. A European LeukemiaNet study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/jco.2009.22.4865.
  17. Ostergaard M, Olesen LH, Hasle H, et al. WT1 gene expression: an excellent tool for monitoring minimal residual disease in 70% of acute myeloid leukemia patients – results from a single-centre study. Br J Haematol. 2004;125(5):590–600. doi: 10.1111/j/1365-2141.2004.04952.x.
  18. Candoni A, Toffoletti E, Gallina R, et al. Monitoring of minimal residual disease by quantitative WT1 gene expression following reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Clin Transplant. 2011;25(2):308–16. doi: 10..1111/j.1399-0012.201001251.x.
  19. Rossi G, Minervini MM, Carella AM, et al. Comparison between multiparameter flow cytometry and WT1 RNA quantification in monitoring minimal residual disese in acute myeloid leukemia without specific molecular targets. Leuk Res. 2011;36(4):401–6. doi: 10.1016/j.leukres.2011.11.020.
  20. Kwon M, Martinez-Laperche C, Infante M, et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: Correlation with flow cytometry and chimerism. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(8):1235–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.012.
  21. Nomdedeu JF, Esquirol A, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels in allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HCT) for acute myeloid leukemia and myelodysplasia: Clinically relevant time-points and 100 copies threshold value. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(1):55–63. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.09.001.
  22. Ogawa H, Tamaki Y, Ikeegame K, et al. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction of relapse following allogeneic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood. 2003;101(5):1698–704. doi: 10.1182/blood-2002-06-1831.
  23. Ommen HB, Nyvold CG, Braendstrup K, et al. Relapse prediction in acute myeloid leukemia patients in complete remission using WT1 as a molecular marker: development of a mathematical model to predict time from molecular to clinical relapse and define optimal sampling intervals. Br J Haematol. 2008;141(6):782–91. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07132.x.
  24. Lange T, Hubmann M, Burkhurdt R, et al. Monitoring of WT1 expression in PB and CD34+ donor chimerism of BM predicts early relapse in AML and MDS patients after hematopoietic cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Leukemia. 2011;25(3):498–505. doi: 10.1038/leu.2010.283.
  25. Pozzi S, Geraldi S, Tedfone E, et al. Leukemia relapse after allogeneic transplants for acute myeloid leukemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4):503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.
  26. Yoon JH, Kim HJ, Shin SH, et al. BAALC and WT1 expressions from diagnosis to hematopoietic stem cell transplantation: consecutive monitoring in adult patients with core-binding-factor-positive AML. Eur J Haematol. 2013;91(2):112–21. doi: 10.1111/ejh.12142.
  27. Yoon JH, Kim HJ, Kim JW, et al. Identification of molecular and cytogenetic risk factors for unfavorable core-binding factor-positive adult AML with post-remission treatment outcome analysis including transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49(12):1466–74. doi: 10.1038/bmt.2014.180.
  28. Messina C, Sala E, Carraba M, et al. Early post-allogeneic transplantation WT1 transcript positivity predicts AML relapse. Bone Marrow Transplant. 2015;50(S1):236–7. doi: 10.1038/bmt.2015.29.
  29. Boublikova L, Kalinova M, Ryan J, et al. Wilms’ tumor gene 1 (WT1) expression in childhood acute lymphoblastic leukemia: a wide range of WT1 expression levels, its impact on prognosis and minimal residual disease monitoring. Leukemia. 2006;20(2):254–63. doi: 10.1038/sj.leu.2404047.
  30. Lapillonne H, Renneville A, Auvrignon A, et al. High WT1 expression after induction therapy predicts high risk of relapse and death in pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2006;24(10):1507–15. doi: 10.1200/jco.2005.03.5303.
  31. Busse A, Gokbuget N, Sechl JM, et al. Wilms’ tumor gene 1 (WT1) expression in subtypes of acute lymphoblastic leukemia (ALL) of adults and impact on clinical outcome. Ann Hematol. 2009,88(12):1199–205. doi: 10.1007/s00277-009-0746-2.
  32. .Sadek HA, El-Metnawey WH, Shaheen IA, et al. Quantitative assessment of Wilms’ tumor 1 (WT1) gene transcripts in Egyptian acute lymphoblastic leukemia patients. J Invest Med. 2011;59(8):1258–62. doi: 10.2130/JIM.0b013e31822a24f7.33.
  33. Mossalam GI, Abdel Hamid TM, Mahmoud HK. Prognostic significance of WT1 expression at diagnosis and end of induction in Egyptian adult acute myeloid leukemia patients. Hematology. 2013;18(2):69–73. doi: 10.1179/1607845412Y.0000000048.34.
  34. Capelli D, Attolico I, Saraceli F, et al. Early cumulative incidence of relapse in 80 acute leukemia patients after chemotherapy and transplant post-consolidation treatment prognostic role of post-induction WT1. Bone Marrow Transplant. 2015;50(S1):262–3. doi: 10.1038/bmt.2015.29.35.
  35. Ujj Z, Buglyo G, Udvardy M, et al. WT1 expression in adult acute myeloid leukemia: assessing its presence, magnitude and temporal changes as prognostic factors. Pathol Oncol Res. 2016;22(1):217–21. doi: 10.1007/s12253-015-0002-0.
  36.  Гиршова Л.Л., Овсянникова Е.Г., Кузин С.О. и др. Молекулярный мониторинг уровня транскрипта RUNX1-RUNX1T1 при острых миелобластных лейкозах на фоне терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464. [Girshova LL, Ovsyannikova EG, Kuzin SO, et al. Molecular Monitoring of RUNX1-RUNX1T1 Transcript Level in Acute Myeloblastic Leukemias on Treatment. Clinical oncohematology. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464. (In Russ)]
  37. Nomdedeu JF, Hoyos M, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels at diagnosis, post-induction and post-intensification in adult de novo AML. Leukemia. 2013;27(11):2157–64. doi: 10.1038/leu.2013.111.38.
  38. Schmid C, Schleuning M, Tischer J, et al. Early allo-SCT for AML with a complex aberrant karyotype – results from a prospective pilot study. Bone Marrow Transplant. 2012;47(1):46–53. doi: 10.1038/bmt.2011.15.39.
  39. Мамаев Н.Н, Горбунова А.В, Гиндина Т.Л. и др. Стойкое восстановление донорского гемопоэза у больной с посттрансплантационным рецидивом острого миеломонобластного лейкоза с inv(3)(q21q26), моносомией 7 и экспрессией онкогена EVI1 после трансфузий донорских лимфоцитов и использования гипометилирующих агентов. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):71–5. [Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Stable donor hematopoiesis reconstitution after post­transplantation relapse of acute myeloid leukemia in patient with inv(3)(q21q26), –7 and EVI1 oncogene overexpression treated by donor lymphocyte infusions and hypomethylating agents. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(1):71–5. (In Russ)
  40. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Паина О.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз c транслокацией t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1: результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):342–50. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-342-350. [Gindina TL, Mamaev NN, Paina OV, et al. Acute Lymphoblastic Leukemia with t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1 Translocation: The Results of Allogeneic Hematopoietic Stem Cells Transplantation in Children and Adults. Clinical oncohematology. 2017;10(3):342–50. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-342-350. (In Russ)]

Острые лейкозы: различия иммунофенотипа бластных клеток и их неопухолевых аналогов в костном мозге

А.М. Попов1, Т.Ю. Вержбицкая2,3, Л.Г. Фечина2, А.В. Шестопалов1,4, С.А. Плясунова1

1 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

2 ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1», ул. Серафимы Дерябиной, д. 32, Екатеринбург, Российская Федерация, 620149

3 ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», ул. Карла Маркса, д. 22а, Екатеринбург, Российская Федерация, 620026

4 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Александр Михайлович Попов, канд. мед. наук, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; тел.: +7(495)287-65-70; e-mail: uralcytometry@gmail.com

Для цитирования: Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Фечина Л.Г. и др. Острые лейкозы: различия иммунофенотипа бластных клеток и их неопухолевых аналогов в костном мозге. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):302-13.

DOI: http://dx.doi.org/10.21320/2500-2139-2016-9-3-302-313


РЕФЕРАТ

Определение иммунофенотипа опухолевых бластных клеток в костном мозге методом проточной цитометрии на протяжении многих лет является одним из основных методов диагностики острых лейкозов (ОЛ). Клетки нормального лимфопоэза и миелопоэза, сходные по антигенному профилю с опухолевыми бластами, могут серьезно осложнять процесс диагностики ОЛ. Генетические нарушения, приводящие к образованию опухолевого клона, способствуют формированию иммунофенотипа, отличающегося от нормальных клеток. Аберрантная экспрессия маркеров, определяемая исключительно на бластных клетках ОЛ, формирует так называемый лейкоз-ассоциированный иммунофенотип. Определение лейкоз-ассоциированного иммунофенотипа методом многоцветной проточной цитометрии позволяет четко отличать нормальные и лейкозные клетки-предшественницы. Однако для этого необходим анализ большого количества маркеров одновременно на одних и тех же клетках, т. е. применение многоцветной проточной цитометрии с хорошо продуманными и отработанными панелями моноклональных антител. Кроме того, правильная оценка положения клеточных популяций на графиках требует максимально адекватной настройки цитометра, корректной подготовки проб и наличия у оператора достаточного опыта. Чаще всего соблюдение этих условий возможно в крупных лабораториях, проводящих референс-иммунофенотипирование в рамках многоцентровых исследований.

Ключевые слова: острые лейкозы, проточная цитометрия, экспрессия антигенов, иммунофенотип.

Получено: 19 февраля 2016 г.

Принято в печать: 16 марта 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Morike A, Zimmermann M, Reiter A, et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia. 2010;24(2):265–84. doi: 10.1038/leu.2009.257.
  2. Pui CH, Carroll WL, Meshinchi S, Arceci RJ. Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol. 2011;29(5):551–65. doi: 10.1200/jco.2010.30.7405.
  3. Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood. 2012;120(6):1165–74. doi: 10.1182/blood-2012-05-
  4. Bene M, Castoldi G, Knapp W, et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995;9(10):1783–6.
  5. van Lochem EG, Wiegers YM, van den Beemd R, et al. Regeneration pattern of precursor-B-cells in bone marrow of acute lymphoblastic leukemia patients depends on the type of preceding chemotherapy. Leukemia. 2000;14(4):688–95. doi: 10.1038/sj.leu.2401749.
  6. McKenna RW, Washington LT, Aquino DA, et al. Immunophenotypic analysis of hematogones (B-lymphocyte precursors) in 662 consecutive bone marrow specimens by 4-color flow cytometry. Blood. 2001;98(8):2498–507. doi: 10.1182/blood.v98.8.2498.
  7. Campana D, Coustan-Smith E. Advances in the immunological monitoring of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Best Pract Res Clin Hematol. 2002;15(1):1–19. doi: 1053/beha.2002.0182.
  8. Dworzak MN, Fritsch G, Fleischer C, et al. Comparative phenotype mapping of normal vs. malignant pediatric B-lymphopoiesis unveils leukemia-associated aberrations. Exp Hematol. 1998;26(4):305–13.
  9. Lucio P, Parreira A, van den Beemd MVM, et al. Flow cytometric analysis of normal B cell differentiation: a frame of reference for the detection of minimal residual disease in precursor-B-ALL. Leukemia. 1999;13(3):419–27. doi: 1038/sj.leu.2401279.
  10. Lucio P, Gaipa G, van Lochem EG, et al. BIOMED-I concerted action report: flow cytometric immunophenotyping of precursor B-ALL with standardized triple-stainings. Leukemia. 2001;15(8):1185–92. doi: 10.1038/sj.leu.2402150.
  11. Dworzak MN, Fritsch G, Fleisher C, et al. Multiparameter phenotype mapping of normal and post-chemotherapy B lymphopoiesis in pediatric bone marrow. Leukemia. 1997;11(8):1266–73. doi: 10.1038/sj.leu.2400732.
  12. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Аберрации иммунофенотипа, применимые для мониторинга минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии при CD10-позитивном остром лимфобластном лейкозе из В-линейных предшественников. Иммунология. 2010;31(6):299–304. [Popov AM, Verzhbitskaya TYu, Tsaur GA, et al. Immunophenotype aberrations used for monitoring of the minimal residual disease using flow cytometry in CD10-positive acute lymphoblastic leukemia from B-linear precursors. 2010;31(6):299–304. (In Russ)]
  13. Мовчан Л.В. Лейкоз-ассоциированный иммунофенотип опухолевых клеток у детей с острым лимфобластным лейкозом из предшественников В-лимфоцитов. Онкогематология. 2012;1:22–8. [Movchan LV. Leukemia-associated immunophenotype of tumor cells in childhood B-precursors acute lymphoblastic leukemia. Onkogematologiya. 2012;1:22–8. (In Russ)]
  14. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Алгоритм применения проточной цитометрии для мониторинга минимальной остаточной болезни при CD10-негативном остром лимфобластном лейкозе из B-линейных предшественников. Вопросы диагностики в педиатрии. 2012;4(5):31–5. [Popov AM, Verzhbitskaya TYu, Tsaur GA, et al. Methodology of flow cytometry application for minimal residual disease monitoring in childhood CD10-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Voprosy diagnostiki v pediatrii. 2012;4(5):31–5. (In Russ)]
  15. Ciudad J, Orfao A, Vidriales B, et al. Immunophenotypic analysis of CD19+ precursors in normal human adult bone marrow: implications for minimal residual disease detection. Haematologica. 1998;83(12):1069–75.
  16. Veltroni M, De Zen L, Sanzari MC, et al. Expression of CD58 in normal, regenerating and leukemic bone marrow B cells: implications for the detection of minimal residual disease in acute lymphocytic leukemia. Haematologica. 2003;88(11):1245–52.
  17. van Lochem EG, van der Velden VH, Wind HK, et al. Immunophenotypic differentiation patterns of normal hematopoiesis in human bone marrow: reference patterns for age-related changes and disease-induced shifts. Cytometry B Clin Cytom. 2004;60B(1):1–13. doi: 10.1002/cyto.b.20008.
  18. Lee RV, Braylan RC, Rimsza LM. CD58 expression decreases as nonmalignant B cells mature in bone marrow and is frequently overexpressed in adult and pediatric precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. Am J Clin Pathol. 2005;123(1):119–24. doi: 1309/x5vv6fkjq6mublpx.
  19. Robillard N, Cave H, Mechinaud F, et al. Four-color flow cytometry bypasses limitations of IG/TCR polymerase chain reaction for minimal residual disease detection in certain subsets of children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2005;90(11):1516–23.
  20. Seegmiller AC, Kroft SH, Karandikar NJ, McKenna RW. Characterization of immunophenotypic aberrancies in 200 cases of B acute lymphoblastic leukemia. Am J Clin Pathol. 2009;132(6):940–9. doi: 10.1309/AJCP8G5RMTWUEMUU.
  21. Sedek L, Bulsa J, Sonsala A, et al. The immunophenotypes of blast cells in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: how different are they from their normal counterparts. Cytometry B Clin Cytom. 2014;86(5):329–39. doi: 10.1002/cyto.b.21176.
  22. Hulspas R, O’Gorman MRG, Wood BL, et al. Consideration for the control of background fluorescence in clinical flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2009;76В(6):355–64. doi: 10.1002/cyto.b.20485.
  23. Hrusak O, Porwit-MacDonald A. Antigen expression patterns reflecting genotype of acute leukemias. Leukemia. 2002;16(7):1233–58. doi: 10.1038/sj.leu.2402504.
  24. Попов А.М., Цаур Г.А., Вержбицкая Т.Ю. и др. Иммунофенотипическая характеристика острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни. Онкогематология. 2012;7(2):14–24. doi: 17650/1818-8346-2012-7-2-14-24. [Popov AM, Tsaur GA, Verzhbitskaya TY, et al. Immunophenotypic investigation of infant acute lymphoblastic leukemia. Oncohematology. 2012;7(2):14–24. doi: 10.17650/1818-8346-2012-7-2-14-24. (In Russ)]
  25. Fuda FS, Karandikar NJ, Chen W. Significant CD5 expression on normal stage 3 hematogones and mature B-lymphocytes in bone marrow. Am J Clin Pathol. 2009;132(5):733–7. doi: 10.1309/AJCPU5E3NXEKLFIY.
  26. Gaipa G, Basso G, Maglia O, et al. Drug-induced immunophenotypic modulation in childhood ALL: implications for minimal residual disease detection. Leukemia. 2005;19(1):49–56. doi: 10.1038/sj.leu.2403559.
  27. Gaipa G, Basso G, Ratei R, et al. Reply to van der Sluijs-Gelling, et al. Leukemia. 2005;19(12):2351–2. doi: 10.1038/sj.leu.2403912.
  28. van der Sluijs-Gelling AJ, van der Velden VHJ, Roeffen ETJM, et al. Immunophenotypic modulation in childhood precursor-B-ALL can be mimicked in vitro and is related to the induction of cell death. Leukemia. 2005;19(10):1845–7. doi: 10.1038/sj.leu.2403911.
  29. Dworzak MN, Schumich A, Printz D, et al. CD20 up-regulation in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia during induction treatment: setting the stage for anti-CD20 directed immunotherapy. Blood. 2008;112(10):3982–8. doi: 10.1182/blood-2008-06-
  30. Gaipa G, Basso G, Aliprandi S, et al. Prednisone induces immunophenotypic modulation of CD10 and CD34 in nonapoptotic B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia cells. Cytometry B Clin Cytom. 2008;74B(3):150–5. doi: 10.1002/cyto.b.20408.
  31. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Изменения иммунофенотипа опухолевых бластов при CD10-позитивном остром лимфобластном лейкозе у детей к 15-му дню индукционной терапии по протоколу ALL-MB-2008. Иммунология. 2010;31(2):60–4. [Popov AM, Verzhbitskaya TYu, Tsaur GA, et al. Changes of tumor blast immunophenotype in CD10-positive acute lymphoblastic leukemia in children by the 15th day of induction therapy according to the ALL-MB-2008 protocol. Immunologiya. 2010;31(2):60–4. (In Russ)]
  32. Мовчан Л.В., Шман Т.В., Белевцев М.В. и др. Изменение иммунофенотипа лейкемических клеток на этапах индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза из предшественников В-лимфоцитов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011;10(1):21–6. [Movchan LV, Shman TV, Belevtsev MV, et al. Immunophenotypic modulation of the leukemic cells during induction therapy in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2011;10(1):21–6. (In Russ)]
  33. Dworzak MN, Gaipa G, Schumich A, et al. Modulation of antigen expression in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia during induction therapy is partly transient: evidence for a drug-induced regulatory phenomenon. Results of the AIEOP-BFM-ALL-FLOW-MRD-Study Group. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78В(3):147–53. doi: 10.1002/cyto.b.20516.
  34. Borowitz MJ, Pullen DJ, Winick N, et al. Comparison of diagnostic and relapse flow cytometry phenotypes in childhood acute lymphoblastic leukemia: implications for residual disease detection: a report from the Children’s Oncology Group. Cytometry B Clin Cytom. 2005;68В(1):18–24. doi: 1002/cyto.b.20071.
  35. Liu YR, Chang Y, Fu JY, et al. Comparison of the immunophenotype of patients with B lineage acute lymphoblastic leukemia at diagnosis and relapse. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2006;27(5):335–8.
  36. Dworzak MN, Froschl G, Printz D, et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002;99(6):1952–8. doi: 10.1182/blood.v99.6.1952.
  37. Coustan-Smith E, Ribeiro RC, Stow P, et al. A simplified flow cytometric assay identifies children with acute lymphoblastic leukemia who have a superior clinical outcome. Blood. 2006;108(1):97–102. doi: 1182/blood-2006-01-0066.
  38. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Ограниченная возможность применения упрощенного подхода для определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников. Клиническая лабораторная диагностика. 2011;3:25–9. [Popov AM, Verzhbitskaya TYu, Tsaur GA, et al. Limited potential for use of simplified approach for determining minimal residual disease by means of flow cytometry in children with acute lymphoblastic leukemia from B-linear precursors. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2011;3:25–9. (In Russ)]
  39. Porwit-MacDonald A, Bjorklund E, Lucio P, et al. BIOMED-1 concerted action report: flow cytometric characterization of CD7+ cell subsets in normal bone marrow as a basis for the diagnosis and follow-up of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Leukemia. 2000;14(5):816–25. doi: 1038/sj.leu.2401741.
  40. Dworzak MN, Fritsch G, Buchinger P, et al. Flow cytometric assessment of human MIC2 expression in bone marrow, thymus, and peripheral blood. Blood. 1994;83(2):415–25.
  41. Dworzak MN, Fritsch G, Fleischer C, et al. CD99 (MIC2) expression in paediatric B-lineage leukaemia/lymphoma reflects maturation-associated patterns of normal B-lymphopoiesis. Br J Haematol. 1999;105(3):690–5. doi:1046/j.1365-2141.1999.01426.x.
  42. Dworzak MN, Froschl G, Printz D, et al. CD99 expression in T-lineage ALL: implications for flow cytometric detection of minimal residual disease. Leukemia. 2004;18(4):703–8. doi:1038/sj.leu.2403303.
  43. Roshal M, Fromm JR, Winter S, et al. Immaturity associated antigens are lost during induction for T cell lymphoblastic leukemia: implications for minimal residual disease detection. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78В(3):139–46. doi: 10.1002/cyto.b.20511.
  44. Lund-Johansen F, Terstappen LW. Differential surface expression of cell adhesion molecules during granulocyte maturation. J Leuk Biol. 1993;54(1):47–55.
  45. Terstappen LW, Huang S, Picker LJ. Flow cytometric assessment of human T-cell differentiation in thymus and bone marrow. B 1992;79(3):666–77.
  46. Aalbers AM, van den Heuvel-Eibrink MM, Baumann I, et al. Bone marrow immunophenotyping by flow cytometry in refractory cytopenia of childhood. Haematologica. 2015;100(3):315–23. doi: 10.3324/haematol.2014.107706.
  47. Feng B, Verstovsek S, Jorgensen JL, Lin P. Aberrant myeloid maturation identified by flow cytometry in primary myelofibrosis. Am J Clin Pathol. 2010;133(2):314–20. doi: 10.1309/AJCPNC99DHXIOOTD.
  48. Loken MR, Chu S-Ch, Fritschle W, et al. Normalization of bone marrow aspirates for hemodilution in flow cytometric analyses. Cytometry B Clin Cytom. 2009;76В(1):27–36. doi: 10.1002/cyto.b.20429.
  49. Kussick SJ, Wood BL. Using 4-color flow cytometry to identify abnormal myeloid populations. Arch Pathol Lab Med. 2003;127(9):1140–7.
  50. Leandro MJ, Cooper N, Cambridge G, et al. Bone marrow B-lineage cells in patients with rheumatoid arthritis following rituximab therapy. Rheumatology (Oxford). 2007;46(1):29–36. doi: 10.1093/rheumatology/kel148.
  51. Rehnberg M, Amu S, Tarkowski A, et al. Short- and long-term effects of anti-CD20 treatment on B cell ontogeny in bone marrow of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):R123. doi: 10.1186/ar2789.
  52. Nakou M, Katsikas G, Sidiropoulos P, et al. Rituximab therapy reduces activated B cells in both the peripheral blood and bone marrow of patients with rheumatoid arthritis: depletion of memory B cells correlates with clinical response. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):R131. doi: 10.1186/ar2798.
  53. Borowitz MJ. Minimal residual disease detection in childhood ALL. Haematopoiesis Immunology. 2010;7(1):24–35.
  54. Вержбицкая Т.Ю., Попов А.М., Томилов А.Ф. и др. Определение опухолевых клеток в спинномозговой жидкости у детей с острыми лейкозами методом проточной цитометрии. Вопросы диагностики в педиатрии. 2012;5:31–5. [Verzhbitskaya TYu, Popov AM, Tomilov AF, et al. Detection of tumor cells in cerebrospinal fluid in children with acute leukemias using flow cytometry. Voprosy diagnostiki v pediatrii. 2012;5:31–5. (In Russ)]

Острые лейкозы у детей первого года жизни: прогностическое значение локализации точки разрыва в ДНК гена MLL

Г.А. Цаур1,2,3, К. Мейер4, Т.О. Ригер1,2, А.М. Кустанович5, Е.В. Флейшман6, Ю.В. Ольшанская7, А.М. Попов7, О.И. Сокова6, Е.А. Матвеева7, О.В. Никулина1,2, А.Е. Друй1,2, О.Р. Аракаев1,2, О.В. Стренева1,2, С.А. Румянцев7, Е.В. Шориков1,2, А.Г. Солодовников2, Л.И. Савельев1,2, Р. Маршалек4, Л.Г. Фечина1

1 Областная детская клиническая больница № 1, ул. Серафимы Дерябиной, д. 32, Екатеринбург, Российская Федерация, 620149

2 ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», ул. К. Маркса, д. 22а, Екатеринбург, Российская Федерация, 620026

3 ФГАОУ ВПО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина», ул. Мира, д. 19, Екатеринбург, Российская Федерация, 620002

4 Диагностический центр острых лейкозов, Институт фармацевтической биологии/ЗАФЕС, Университет им. В. Гете Франкфурта-на-Майне, N230, Max-von-Laue Str. 9, Frankfurt am Main Deutschland, 60438

5 Республиканский центр детской онкологии, гематологии и иммунологии, ул. Фрунзенская, д. 43, д. Боровляны, Минский р-н, Республика Беларусь, 223053

6 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

7 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева», ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

Для переписки: Григорий Анатольевич Цаур, канд. мед. наук, ул. Серафимы Дерябиной, д. 32, Екатеринбург, Российская Федерация, 620149; тел.: +7(343)216-25-17; e-mail: tsaur@mail.ru

Для цитирования: Цаур Г.А., Мейер К., Ригер Т.О. и др. Острые лейкозы у детей первого года жизни: прогностическое значение локализации точки разрыва в ДНК гена MLL. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):22–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-22-29


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить влияние локализации точки разрыва в геномной ДНК гена MLL на прогноз острых лейкозов (ОЛ) у детей первого года жизни.

Методы. В исследование было включено 68 детей первого года жизни (29 мальчиков и 39 девочек с медианой возраста 4,8 мес.) с MLL-позитивными острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) (n = 46), острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) (n = 20) и ОЛ смешанной линейности (n = 2).

Результаты. 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) детей первого года жизни с ОЛЛ, включенных в исследование MLL-Baby, с точкой разрыва в интроне 11 ДНК гена MLL (n = 29) была статистически значимо ниже, чем у пациентов c локализацией точек разрыва, начиная с интрона 7 по экзон 11 (n = 17; 0,16 ± 0,07 и 0,38 ± 0,14; = 0,039), а кумулятивная вероятность развития рецидива была значительно выше в группе с точкой разрыва в интроне 11 (0,74 ± 0,09 и 0,52 ± 0,17; = 0,045). В то же время многофакторный анализ показал, что единственным значимым фактором, связанным с неблагоприятным прогнозом, остается сохранение минимальной остаточной болезни (МОБ) в точке наблюдения 4 протокола MLL-Baby (отношение опасности 5,994; 95%-й доверительный интервал 2,209–16,263; < 0,001). У 22 пациентов с ОМЛ связи между прогнозом и локализацией точки разрыва в ДНК гена MLL не выявлено.

Заключение. Наличие точки разрыва в интроне 11 гена MLL у детей первого года жизни с ОЛЛ, получавших лечение по протоколу MLL-Baby, вело к статистически значимо более низким показателям БСВ и более высокой кумулятивной вероятности развития рецидива. Однако в многофакторной модели риска это нивелировалось сохранением МОБ в точке наблюдения 4. У детей первого года жизни с ОМЛ взаимосвязи между локализацией точки разрыва в ДНК гена MLL и прогнозом не выявлено.


Ключевые слова: острые лейкозы, дети первого года жизни, перестройки 11q23/MLL, MLL-Baby, исходы терапии.

Получено: 14 сентября 2015 г.

Принято в печать: 20 октября 2015 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Moorman A, Richards S, Robinson H, et al. Prognosis of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21). Blood. 2007;109(6):2327–30. doi: 10.1182/blood-2006-08-040436.
  2. Moorman A, Ensor H, Richards S, et al. Prognostic effect of chromosomal abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results from the UK Medical Research Council ALL97/99 randomised trial. Lancet Oncol. 2010;11(5):429–38. doi: 10.1016/s1470-2045(10)70066-8.
  3. Fischer U, Forster M, Rinaldi A, et al. Genomics and drug profiling of fatal TCF3-HLF–positive acute lymphoblastic leukemia identifies recurrent mutation patterns and therapeutic options. Nat Genet. 2015;47(9):1020–9. doi: 10.1038/ng.3362.
  4. Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink M, Gibson B, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel. Blood. 2012;120(16):3187–205. doi: 10.1182/blood-2012-03-362608.
  5. Kuiper R, Waanders E, van der Velden V, et al. IKZF1 deletions predict relapse in uniformly treated pediatric precursor B-ALL. Leukemia. 2010;24(7):1258–64. doi: 10.1038/leu.2010.87.
  6. Dorge P, Meissner B, Zimmermann M, et al. IKZF1 deletion is an independent predictor of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia treated according to the ALL-BFM 2000 protocol. Haematologica. 2013;98(3):428–32. doi: 10.3324/haematol.2011.056135.
  7. den Boer M, van Slegtenhorst M, de Menezes R, et al. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol. 2009;10(2):125–34. doi: 10.1016/s1470-2045(08)70339-5.
  8. Iwai T, Yokota S, Nakao M, et al. Internal tandem duplication of the FLT3 gene and clinical evaluation in childhood acute myeloid leukemia. The Children’s Cancer and Leukemia Study Group, Japan. Leukemia. 1999;13(1):38–43. doi: 10.1038/sj.leu.2401241.
  9. Reaman G. Biology and treatment of infant leukemias. In: Pui C-H, ed. Treatment of acute leukemias: new directions for clinical research. Totowa: Humana Press; 2003. p. 75–83.
  10. Pieters R. Biology and treatment of infant leukemias. In: Pui C-H, ed. Treatment of acute leukemias: new directions for clinical research. Totowa: Humana Press; 2003. p. 61–73.
  11. Pieters R. Infant acute lymphoblastic leukemia: Lessons learned and future directions. Curr Hematol Malig Rep. 2009;4(3):167–74. doi: 10.1007/s11899-009-0023-4.
  12. Pieters R, Schrappe M, de Lorenzo P, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. The Lancet. 2007;370:240–50. doi: 10.1016/s0140-6736(07)61126-x.
  13. Popov A, Buldini B, de Lorenzo P, et al. Identification of low risk group in infants with acute lymphoblastic leukemia by flow cytometric minimal residual disease measurement at day 15 of Interfant-99 and Interfant-06 protocols treatment. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21): Abstract 1333.
  14. van der Velden V, Corral L, Valsecchi M-G, et al. Prognostic significance of minimal residual disease in infants with acute lymphoblastic leukemia treated within the Interfant-99 protocol. Leukemia. 2009;23(6):1073–9. doi: 10.1038/leu.2009.17.
  15. Pui C-H, Raimondi S, Srivastava D, et al. Prognostic factors in infants with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2000;14(4):684–7. doi: 10.1038/sj.leu.2401725.
  16. Tomizawa D, Koh K, Sato T, et al. Outcome of risk-based therapy for infant acute lymphoblastic leukemia with or without an MLL gene rearrangement, with emphasis on late effects: a final report of two consecutive studies, MLL96 and MLL98, of the Japan Infant Leukemia Study Group. Leukemia. 2007;22(11):2258–63. doi: 10.1038/sj.leu.2404903.
  17. Stam R, Schneider P, de Lorenzo P, et al. Prognostic significance of high-level FLT3 expression in MLL-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2007;110(7):2774–5. doi: 10.1182/blood-2007-05-091934.
  18. Ho P, Alonzo T, Gerbing R, et al. High EVI1 expression is associated with MLL rearrangements and predicts decreased survival in paediatric acute myeloid leukaemia: a report from the children’s oncology group. Br J Haematol. 2013;162(5):670–7. doi: 10.1111/bjh.12444.
  19. Stam R, Schneider P, Hagelstein J, et al. Gene expression profiling–based dissection of MLL translocated and MLL germ-line acute lymphoblastic leukemia in infants. Blood. 2010;115(14):2835–44. doi: 10.1182/blood-2009-07-233049.
  20. Zangrando A, Dell’orto M, te Kronnie G, Basso G. MLL rearrangements in pediatric acute lymphoblastic and myeloblastic leukemias: MLL specific and lineage specific signatures. BMC Med Genom. 2009;2:36. doi: 10.1186/1755-8794-2-36.
  21. Emerenciano M, Meyer C, Mansur M, et al. The distribution of MLL breakpoints correlates with outcome in infant acute leukaemia. Br J Haematol. 2013;161(2):224–36. doi: 10.1111/bjh.12250.
  22. Roessler T, Marschalek R. An alternative splice process renders the MLL protein either into a transcriptional activator or repressor. Pharmazie. 2013;86:601–7. doi: 10.1055/s-0033-1343653.
  23. Bennett J, Catovsky D, Daniel M, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol. 1976;33(4):451–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x.
  24. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995;9(10):1783–6.
  25. Bene MC, Nebe T, Bettelheim P, et al. Immunophenotyping of acute leukemia and lymphoproliferative disorders: a consensus proposal of the European LeukemiaNet Work Package 10. Leukemia. 2011;25(4):567–74. doi: 10.1038/leu.2010.312.
  26. Vardiman J, Thiele J, Arber D, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114(5):937–51. doi: 10.1182/blood-2009-03-209262.
  27. Цаур Г.А., Наседкина Т.В., Попов А.М. и др. Время достижения молекулярной ремиссии как фактор прогноза у детей первого года жизни острым лимфобластным лейкозом. Онкогематология. 2010;2:46–54. [Tsaur GA, Nasedkina TV, Popov AM, et al. Time to molecular remission as prognostic factor in infant acute lymphoblastic leukemia. Onkogematologiya. 2010;2:46–54. (In Russ)]
  28. Цаур Г.А., Флейшман Е.В., Попов А.М. и др. Цитогенетическая и молекулярно-генетическая характеристика острых лейкозов у детей первого года жизни. Клиническая онкогематология. 2011;4(2):134–41. [Tsaur GA, Fleischman EV, Popov AM, et al. Cytogenetics and molecular genetics of acute leukemias in infants. Klinicheskaya onkogematologiya. 2011;4(2):134–41. (In Russ)]
  29. Цаур Г.А., Плеханова О.М., Гиндина Т.Л. и др. Применение метода флуоресцентной гибридизации in situ для выявления перестроек гена MLL при острых лейкозах у детей первого года жизни. Медицинская генетика. 2012;7(121):35–45. [Tsaur GA, Plekhanova OM, Gindina TL, et al. Use of fluorescence in situ hybridization technique to detect MLL gene rearrangements in acute leukemias in infants. Meditsinskaya genetika. 2012;7(121):35–45. (In Russ)]
  30. Meyer C, Schneider B, Reichel M, et al. Diagnostic tool for the identification of MLL rearrangements including unknown partner genes. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(2):449–54. doi: 10.1073/pnas.0406994102.
  31. Цаур Г.А., Meyer C., Попов А.М. и др. Исследование структуры химерных генов с участием гена MLL при острых лейкозах у детей первого года жизни. Гематология и трансфузиология. 2014;59(1):29–37. [Tsaur GA, Meyer C, Popov AM, et al. Evaluation of structure of chimeric genes involving MLL gene in infant acute leukemia. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1):29–37. (in Russ)]
  32. Nilson I, Lochner K, Siegler G, et al. Exon/intron structure of ALL1 (MLL) gene involved in translocations to chromosomal region 11q23 and acute leukemias. Br J Haematol. 1996;94(4):966–72. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1748.x.
  33. Gabert J, Beillard E, van der Velden V, et al. Standardization and quality control studies of ‘real-time’ quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia – A Europe Against Cancer Program. Leukemia. 2003;17(12):2318–57. doi: 10.1038/sj.leu.2403135.
  34. Jansen M, van der Velden V, van Dongen J. Efficient and easy detection of MLL-AF4, MLL-AF9 and MLL-ENL fusion gene transcripts by multiplex real-time quantitative RT-PCR in TaqMan and LightCycler. Leukemia. 2005;19(11):2016. doi: 10.1038/sj.leu.2403939.
  35. Цаур Г.А., Друй А.Е., Попов А.М. и др. Возможность использования микроструйных биочипов для оценки качества и количества РНК у детей с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2011;4:107–11. [Tsaur GA, Druy АЕ, Popov АМ, et al. Microfluidic biochips for RNA quantity and quality evaluation in children with oncological and oncohematological disorders. Vestnik Ural’skoi meditsinskoi akademicheskoi nauki. 2011;4:107–11. (In Russ)]
  36. Fechina L, Shorikov E, Tsaur G, et al. Contribution of all-trans retinoic acid to improved early relapse-free outcome in infant acute lymphoblastic leukemia comparing to the chemotherapy alone. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110(11): Abstract 832А.
  37. Fechina L, Shorikov E, Streneva O, et al. Does ATRA confirm to play a role in the better relapse free survival of infants with acute lymphoblastic leukemia? Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2011;118(21): Abstract 1515.
  38. Цаур Г.А., Попов А.М., Алейникова О.В. и др. Характеристика перестроек 11q23 (MLL) у детей первого года жизни с острым лимфобластным лейкозом. Онкогематология. 2011;3:57–64. [Tsaur GA, Popov AM, Aleinikova OV, et al. Detection of 11q23 (MLL) rearrangements in infant acute lymphoblastic leukemia. Onkogematologiya. 2011;3:57–64. (In Russ)]
  39. Reaman GH, Sposto R, Sensel M, et al. Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children’s Cancer Group. J Clin Oncol. 1999;17(2):445–55.
  40. Conter V, Bartram C, Valsecchi M-G, et al. Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFMALL 2000 study. Blood. 2010;115(16):3206–14. doi: 10.1182/blood-2009-10-248146.
  41. Basso G, Veltroni M, Valsecchi M-G, et al. Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol. 2009;27(31):5168–74. doi: 10.1200/jco.2008.20.8934.
  42. Campana D. Minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2010;2010:7–12. doi: 10.1182/asheducation-2010.1.7.
  43. Цаур Г.А., Попов A.M., Наседкина Т.В. и др. Прогностическое значение минимальной остаточной болезни, определенной путем выявления химерных транскриптов у детей первого года жизни, больных острым лимфобластным лейкозом, получающих терапию по протоколу MLL-Baby. Гематология и трансфузиология. 2012;57(4):12–22. [Tsaur GA, Popov AM, Nasedkina TV, et al. Prognostic significance of minimal residual disease detected by PCR for fusion gene transcripts in infant acute lymphoblastic leukemia treated by MLL-baby protocol. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(4):12–22. (In Russ)]
  44. Burmeister T, Marschalek R, Schneider B, et al. Monitoring minimal residual disease by quantification of genomic chromosomal breakpoint sequences in acute leukemias with MLL aberrations. Leukemia. 2006;20(3):451–7. doi: 10.1038/sj.leu.2404082.

Маркеры апоптоза в CD34-позитивных клетках при острых лейкозах

Е.Н. Паровичникова1, Е.Е. Ходунова1, И.В. Гальцева1, С.М. Куликов1, В.В. Троицкая1, Л.А. Кузьмина1, Д.В. Щебляков2, В.Г. Савченко1

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

2 ФГБУ «НИИ эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Цель. Определить экспрессию белков Bcl-2, Bax, CD95, р53 и АПФ (ангиотензинпревращающий фермент) в клетках CD34+ периферической крови (ПК) и костного мозга (КМ) у больных c впервые выявленным острым лейкозом (ОЛ) на разных этапах индукционной терапии.

Материалы и методы. Экспрессию Bcl-2, Bax, р53, CD95 и АПФ определяли в клетках CD34+ ПК и КМ у 23 больных ОЛ (14 — ОМЛ и 9 — ОЛЛ) методом проточной цитофлюориметрии. Образцы ПК и КМ исследовали до начала химиотерапии и в период индукционного лечения: на +8, +21 (только кровь) и +36–38-й дни от начала лечения. В группу контроля включено 8 доноров крови и костного мозга.

Результаты. Экспрессия Bcl-2+ на клетках CD34+ КМ у больных ОЛ (ОМЛ, ОЛЛ) на момент диагностики составила 34,8 ± 6 % и была статистически значимо выше, чем в контрольной группе здоровых доноров, — 11,5 ± 1,8 %. На +36–38-й день от начала химиотерапии не выявлено существенных отличий в количестве клеток CD34+/Bcl-2+ КМ и ПК как между больными ОЛ и контрольной группой, так и между группами пациентов с ОМЛ и ОЛЛ. Количество клеток CD34+/Bax+ при ОЛЛ в начале заболевания было статистически значимо выше по сравнению с больными ОМЛ и контрольной группой (< 0,005). Экспрессия АПФ и р53 в клетках CD34+ у больных ОЛ на момент диагностики и после курса химиотерапии была значимо ниже, чем у здоровых доноров. При исследовании экспрессии CD95 на клетках СD34+ КМ и ПК у больных ОЛ в период индукционного курса и в контрольной группе значимых отличий как между больными ОМЛ и ОЛЛ, так и между больными ОЛ и контрольной группой нами не обнаружено.

Заключение. Выявленные изменения свидетельствуют о дисбалансе про- и антиапоптотических белков-регуляторов у больных ОЛ. После химиотерапии профиль экспрессии этих белков существенно меняется, однако не достигает нормальных значений, как у здоровых доноров.


Ключевые слова: острые лейкозы, программированная клеточная гибель (апоптоз), экспрессия Bcl-2, Bax, р53, CD95 и АПФ.

Читать статью в PDFpdficon


Литература

  1. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis. Nature 2000; 407(6805): 770–6.
  2. Lodish H., Berk A., Matsudaira P. et al. Molecular cell biology, 5th edn. New York: W.H. Freeman and Company, 2003: 961.
  3. Salminen A., Ojala J., Kaarniranta K. Apoptosis and aging: increased resistance to apoptosis enhances the aging process. Cell. Mol. Life Sci. 2011; 68(6): 1021–31.
  4. Spencer S.L., Sorger P.K. Measuring and modeling apoptosis in single cells. Cell 2011; 144(6): 926–39.
  5. Herr I., Debatin K.-M. Cellular stress response and apoptosis in cancer therapy. Blood 2001; 98(9): 2603–14.
  6. Chao D.T., Korsmeyer S. J. BCL-2 family: regulators of cell death. Ann. Rev. Immunol. 1998; 16: 395–419.
  7. Green D.R. Apoptotic pathways: The roads to ruin. Cell 1998; 94: 695–8.
  8. Chauncey T.R. Drug resistance mechanisms in acute leukemia. Curr. Opin. Oncol. 2001; 13(1): 21–6.
  9. Del Poeta G., Bruno A., Del M.I. Principe et al. Deregulation of the mitochondrial apoptotic machinery and development of molecular targeted drugs in acute myeloid leukemia. Curr. Cancer Drug Targets 2008; 8(3): 202–7.
  10. Testa U., Riccioni R. Deregulation of apoptosis in acute myeloid leukemia. Haematologica 2007; 92(1): 81–94.
  11. Banker D.E., Groudine M., Norwood T., Appelbaum F.R. Measurement of spontaneous and therapeutic agent-induced apoptosis with BCL-2 protein expression in acute myeloid leukemia. Blood 1997; 89(1): 243–55.
  12. Stijn A., Pol M.A., Kok A. et al. Differences between the CD34+ and CD34– blast compartments in apoptosis resistance in acute myeloid leukemia. Haematologica 2003; 88(5): 497–508.
  13. Fulda S., Los M., Friesen C., Debatin K.M. Chemosensitivity of solid tumor cells in vitro is related to activation of the CD95 system. Int. J. Cancer 1998; 76(1): 105–14.
  14. Fulda S., Sieverts H., Friesen C. et al. The CD95 (APO-1/Fas) system mediates drug-induced apoptosis in neuroblastoma cells. Cancer Res. 1997; 57(17): 3823–9.
  15. Барышников А.Ю., Полосухина Е.Р., Шишкин Ю.В. и др. Новый прогностический маркер острого лимфобластного лейкоза — антиген CD95 (FAS/APO-1). Гематол. и трансфузиол. 1998; 2: 8–11. [Baryshnikov A.Yu., Polosukhina Ye.R., Shishkin Yu.V. i dr. Novyy prognosticheskiy marker ostrogo limfoblastnogo leykoza — antigen CD95 (FAS/APO-1) (New prognostic marker of acute lymphoblastic leukemia — CD95 antigen (FAS/ APO-1). In: Hematol. & transfusiol.) Gematol. i transfuziol. 1998; 2: 8–11.]
  16. Molica S., Mannella A., Dattilo A. et al. Differential expression of BCL-2 oncoprotein and Fas antigen on normal peripheral blood and leukemic bone marrow cells. A flow cytometric analysis. Haematologica 1996; 81(4): 302–9.
  17. Greenblatt M.S., Bennett W.P., Hollstein M., Harris C.C. Mutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis. Cancer Res. 1994; 54(18): 4855–78.
  18. Ko L.J., Prives C. p53: puzzle and paradigm. Genes & Dev. 1996; 10(9): 1054–72.
  19. Levine A.J. p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell 1997; 88(3): 323–31.
  20. Resnick M.A., Tomso D., Inga A. et al. Functional diversity in the gene network controlled by the master regulator p53 in humans. Cell. Cycle 2005; 4(8): 1026–9.
  21. Prokocimer M., Rotter V. Structure and function of p53 in normal cells and their aberrations in cancer cells: projection on the hematologic cell lineages. Blood 1994; 84(8): 2391–411.
  22. Wada M., Bartram C.R., Nakamura H. et al. Analysis of p53 mutations in a large series of lymphoid hematologic malignancies of childhood. Blood 1993; 82(10): 3163–9.
  23. Cavalcanti G.B., Scheiner M.A., Simoes Magluta E.P. et al. p53 flow cytometry evaluation in leukemias: correlation to factors affecting clinical outcome. Cytometry B. Clin. Cytom. 2010; 78(4): 253–9.
  24. Beyazit Y., Aksu S., Haznedaroglu I.C. et al. Overexpression of the local bone marrow renin-angiotensin system in acute myeloid leukemia. J. Natl. Med. Assoc. 2007; 99: 57–63.
  25. Goker H., Haznedaroglu I.C., Beyazit Y. et al. Local umbilical cord blood renin-angiotensin system. Ann. Hematol. 2005; 84: 277–81.
  26. Jokubaitis V.J., Sinka L., Driessen R. et al. Angiotensin-converting enzyme (CD143) marks hematopoietic stem cells in human embryonic, fetal, and adult hematopoietic tissues. Blood 2008; 111: 4055–63.
  27. Li J., Volkov L., Comte L. et al. Production and consumption of the tetrapeptide AcSDKP, a negative regulator of hematopoietic stem cells, by hematopoietic microenvironmental cells. Exp. Hematol. 1997; 25: 140–6.
  28. Гальцева И.В., Пашин Л.Е., Савченко В.Г. Лейкемические дендритные клетки. Тер. арх. 2008; 80(7): 84–8. [Galtseva I.V., Pashin L.Ye., Savchenko V.G. Leykemicheskiye dendritnyye kletki (Leukemic dendritic cells. In: Ther. archive). Ter. arkh. 2008; 80(7): 84–8.]
  29. Danilov S.M., Sadovnikova E., Scharenborg N. et al. Angiotensinconverting enzyme (CD 143) is abundantly expressed by dendritic cells and discriminates human monocyte-derived dendritic cells from acute myeloid leukemia-derived dendritic cells. Exp. Hematol. 2003; 31(12): 1301–9.
  30. Del Poeta G., Venditti A., Del Principe M.I. et al. Amount of spontaneous apoptosis detected by Bax/Bcl-2 ratio predicts outcome in acute myeloid leukemia (AML). Blood 2003; 101(6): 2125–31.
  31. El-Manallawy H.A., El-Shkankiry N.H., El-Guindy S. et al. The Expression of Bcl-2 and Bax Proteins and Their Clinical Relevance in ALL and CLL Patients. J. Egypt. Nat. Cancer Inst. 2001; 13(1): 35–42.
  32. Hogarth L.A., Hall A.G. Increased BAX expression is associated with an increased risk of relapse in childhood acute lymphocytic leukemia. Blood 1999; 93(8): 2671–8.
  33. Aksu S., Beyazit Y., Haznedaroglu I.C. et al. Enhanced expression of the local haematopoietic bone marrow renin-angiotensin system in polycythemia rubra vera. J. Int. Med. Res. 2005; 33(6): 661–7.
  34. Aksu S., Beyazit Y., Haznedaroqlu I.C. et al. Over-expression of angiotensin-converting enzyme (CD 143) on leukemic blasts as a clue for the activated local bone marrow RAS in AML. Leuk. Lymphoma 2006; 47(5): 891–6.
  35. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М., 2002.  [Baryshnikov A.Yu., Shishkin Yu.V. Immunologicheskiye problemy apoptoza (Immunological problems of apoptosis). , 2002.]
  36. Miyawaki T., Uehara T., Nibu R. et al. Differential expression of apoptosisrelated Fas antigen on lymphocyte subpopulations in human peripheral blood. J. Immunol. 1992; 149(11): 3753–8.
  37. Lechner H., Amort M., Steger M.M. et al. Regulation of CD95 (APO-1) expression and the induction of apoptosis in human T cells: changes in old age. Int. Arch. Allergy Immunol. 1996; 110(3): 238–43.
  38. Kotani T., Aratake Y., Kondo S. et al. Expression of functional Fas antigen on adult T-cell leukemia. Leuk. Res. 1994; 18(4): 305–10.
   

Сложные хромосомные нарушения у больных с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов: клинические и теоретические аспекты

Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бондаренко С.Н., Семенова Н.В., Николаева Е.Н., Власова М.Е., Станчева Н.В., Слесарчук О.А., Вавилов В.Н., Морозова Е.В., Алянский А.Л., Афанасьев Б.В.

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: tatgindina@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бондаренко С.Н. и др. Сложные хромосомные нарушения у больных с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов: клинические и теоретические аспекты. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):69–77.


РЕФЕРАТ

Цель. Проанализировать частоту сложного кариотипа у больных с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов и оценить предварительные результаты лечения до и после ТКМ для разработки оптимальных подходов к терапии этого заболевания.

Методы. Цитогенетические исследования, включая многоцветную флюоресцентную гибридизацию in situ (mFISH), были проведены у 100 больных (53 мужчины, 47 женщин в возрасте от 1 до 60 лет, медиана — 23 года) с посттрансплантационными рецидивами (ПТР) острых миелоидных лейкозов (ОМЛ; n = 61) и острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ; n = 39).

Результаты. Изменения кариотипа обнаружены у 90 % больных ОМЛ и 97 % больных ОЛЛ. Число случаев со сложным кариотипом (СК) было статистически значимо выше у больных ОЛЛ, чем ОМЛ (67 vs 36 %; = 0,002). При этом число СК с 4 нарушениями хромосом в клетке и более у больных ОЛЛ в возрасте 1–18 лет было также больше, чем у больных ОМЛ (60 vs 30 %; = 0,03). Кроме того, подобное различие имело место в доле СК+ при ОЛЛ и ОМЛ. Трансплантация выполнена в активной фазе заболевания, т. е. вне ремиссии, у 75 vs 55 % пациентов соответственно (= 0,003).

Выводы. Серийные цитогенетические исследования показали, что СК при ПТР и до выполнения трансплантации у большинства пациентов тесно связаны между собой, что подчеркивает их клоновую природу. Отсюда правомочно допущение, что достигаемое ко времени развития ПТР усложнение кариотипа может быть вызвано как проведенной на ранних этапах течения острого лейкоза химиотерапией, так и режимами кондиционирования. В таком случае дальнейшее наращивание цитостатического потенциала для предупреждения и лечения вполне ожидаемых ПТР у больных с СК+ острыми лейкозами не оправдано. В связи с этим для ведения больных ОМЛ в посттрансплантационный период целесообразнее использовать инфузии донорских лимфоцитов, гипометилирующие агенты, а также препараты с таргетным механизмом действия.

Ключевые слова: острые лейкозы, посттрансплантационные рецидивы, сложный кариотип.

Получено: 2 сентября 2014 г.

Принято в печать: 13 ноября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Dobbelstein C, Dammann E, Weissinger E, et al. Prognostic impact of a newly defined structurally complex karyotype in patients with AML and MDS after allogeneic stem cell transplantation. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21):3362–3.
  2. Mohr B, Stolzel F, Kramer M, et al. Karyotypic complexity in acute myeloid leukemia in the context of adverse prognosis. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21):489.
  3. Rogers HJ, Vardiman JW, Anastasi J, et al. Complex or monosomal karyotype and not blast percentage is associated with poor survival in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome patients with inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2): a Bone Marrow Pathology Group study. Haematologica. 2014;99(5):821–9. doi: 10.3324/haematol.2013.096420.
  4. Mrozek K. Cytogenetic, molecular genetic, and clinical characteristics of acute myeloid leukemia with a complex karyotype. Semin Oncol. 2008;358(4):365–77. doi: 10.1053/j.seminoncol.2008.04.007.
  5. Gohring G, Michalova K, Beverloo HB, et al. Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood. 2010;116(19):3766–9. doi: 10.1182/blood-2010-04-280313.
  6. Schoch C, Haferlach T, Haase D, et al. Patients with de novo acute myeloid leukemia and complex karyotype aberrations show a pore prognosis despite intensive treatment: a study of 90 patients. Br J Haematol. 2001;112(1):118–26. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02511.x.
  7. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Сложные повреждения хромосом у больных с рецидивами острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2012;8:61–6. [Gindina TL, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Complex chromosome damages in patients with recurrent acute leukemias after allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2012;8:61–6. (In Russ)]
  8. Schmid C, Schleuning M, Tischer J, et al. Early allo-SCT for AML with a complex aberrant karyotype – results from a prospective pilot study. Bone Marrow Transplant. 2012;47(1):46–53. doi: 10.1038/bmt.2011.15.
  9. Zaccaria A, Rosti G, Testoni N, et al. Chromosome studies in patients with nonlymphoсytic or acute lymphocytic leukemia submitted to bone marrow transplantation – results of European cooperative study. Cancer Genet Cytogenet. 1987;26(1):51–8.
  10. Schmidt-Hieber M, Blau IW, Richter G, et al. Cytogenetic studies in acute leukemia patients relapsing after allogeneic stem cell transplantation. Cancer Genet Cytogenet. 2010;198(2):135–43. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2010.01.005.
  11. Chi HS, Cho YU, Park SH, et al. Comparative analysis of cytogenetic evolution patterns during relapse in the hematopoietic stem cell transplantation and chemotherapy settings of patients with acute leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21):1320.
  12. Yuasa M, Uchida M, Kaji D, et al. Prognostic significance of the cytogenetic evolution after the hematopoietic stem cell transplantation in adult acute myeloid leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21):1391–2.
  13. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Кондакова Е.В. и др. Острые лимфобластные лейкозы с высокогиперплоидными кариотипами. Вестник гематологии. 2007;4:18–23. [Gindina TL, Mamaev NN, Kondakova EV, et al. Acute lymphoblastic leukemias with highly hyperploid karyotypes. Vestnik gematologii. 2007;4:18–23. (In Russ)]
  14. Schaffer LG, McGowan-Jordan J, Schmid M. ISCN. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: Karger; 2013.
  15. Schmid C, Labopin M, Nagler A, et al. Donor lymphocyte infusion in the treatment of first hematological relapse after allogeneic stem-cell transplantation in adults with acute myeloid leukemia: a retrospective risk factors analysis and comparison with other strategies by the EBMT acute leukemia working party. J Clin Oncol. 2007;25(31):4938–45. doi: 10.1200/jco.2007.11.6053.
  16. Schroeder T, Czibere A, Platzbecker U, et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions as first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(6):1229–35. doi: 10.1038/leu.2013.7.
  17. Porter DL, Alyea EP, Antin JH, et al. NCI First International Workshop on the biology, prevention and treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Report from the Committee on treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(11):1467–503. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.08.001.
  18. Alyea EP, DeAngelo DJ, Moldrem J, et al. NCI First International Workshop on the Biology, Prevention and Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Report from the Committee on Prevention of Relapse Following Allogeneic Cell Transplantation for Hematologic Malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(8):1037–69. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.05.005.
  19. de Lima M, Giralt S, Thall PF. Maintenance therapy with low-dose azacitidine after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for recurrent acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome. Cancer. 2010;116(23):5420–31. doi: 10.1002/cncr.25500.
  20. de Lima M, Porter DL, Battiwalla M, et al. Proceedings from the National Cancer Institute’s Second International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Part III. Prevention and treatment of relapse after allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(1):4–13. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.08.012.
  21. Duque-Afonso J, Lubbert M, Cleary ML. Epigenetic modifications mediated by the AML1/ETO and MLL leukemia fusion proteins. In: Lubbert M, Jones PA, eds. Epigenetic Therapy of Cancer. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2014. pp. 121–44. doi: 10.1007/978-3-642-38404-2_6.
  22. Buron F, Malvezzi P, Villar E. Profiling sirolimus-induced inflammatory syndrome a prospective tricentric observational study. PloS One. 2013;8(1):e53078. doi: 10.1371/journal.pone.0053078.
  23. Kondo T, Tasaka T, Matsumoto K, et al. Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia with extramedullary and meningeal relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation that was successfully treated with dasatinib. Springerplus. 2014;3:177. doi: 10.1186/2193-1801-3-177.
  24. Maziarz RT, Slater S. Post-transplant relapse. In: Maziarz RT, Slater S, eds. Blood and Marrow Transplant Handbook. Springer Science+Business Media, LLC; 2011. pp. 271–6. doi: 10.1007/978-1-4419-7506-5_24.