COVID-19 у пациентов с онкогематологическими заболеваниями

А.А. Даниленко, С.В. Шахтарина, Н.А. Фалалеева

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036

Для переписки: Анатолий Александрович Даниленко, д-р мед. наук, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036; тел.: +7(909)250-18-10; e-mail: danilenkoanatol@mail.ru

Для цитирования: Даниленко А.А., Шахтарина С.В., Фалалеева Н.А. COVID-19 у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):220–4.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-220-224


РЕФЕРАТ

Эпидемия COVID-19, разразившаяся в Ухане (Китай), быстро переросла в пандемию. Высокая смертность от этого заболевания ставит его в ряд наиболее опасных вирусных инфекционных болезней настоящего времени. В то время как наибольшему риску летального исхода подвержены лица пожилого возраста, некоторые сопутствующие заболевания, среди которых вполне могут быть и злокачественные опухоли, также существенно ухудшают течение COVID-19. В силу присущего иммунодефицита, усугубляемого иммуносупрессивной противоопухолевой терапией, ведущее место по влиянию на течение COVID-19 занимают онкогематологические заболевания. В обзоре представлены немногочисленные опубликованные сведения о влиянии коронавирусной инфекции на прогноз у пациентов с опухолями кроветворной и лимфоидной тканей. Кроме того, обсуждаются возможные меры по снижению у этих больных риска летального исхода.

Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, онкогематологические заболевания, смертность.

Получено: 13 октября 2020 г.

Принято в печать: 15 февраля 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Johns Hopkins University of Medicine. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU). Available from: https://coronavirus.jhu.edu/map.html. Accessed 02.2021.
  2. Rassy E, Khoury-Abboud R-M, Ibrahim N, et al. What the oncologist needs to know about COVID-19 infection in cancer patients. Fut Oncol. 2020;16(17):1153–6. doi: 10.2217/fon-2020-0312.
  3. Mina A, van Besien K, Platanias LC, et al. Hematological manifestations of COVID-19. Leuk Lymphoma. 2020;61(12):2790–8. doi: 10.1080/10428194.2020.1788017.
  4. Bhatraju PK, Ghassemieh BJ, Nichols M, et al. Covid-19 in critically ill patients in the Seattle Region – case series. N Engl J Med. 2020;382(21):2012–22. doi: 10.1056/nejmoa2004500.
  5. Wang F, Nie J, Wang H, et al. Characteristics of peripheral lymphocyte subset alteration in COVID-19 pneumonia. J Infect Dis. 2020;221(11):1762–69. doi: 10.1093/infdis/jiaa150.
  6. Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708–20. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
  7. Maquet J, Lafaurie M, Sommet A, et al. Thrombocytopenia is independently associated with poor outcome in patients hospitalized for COVID-19. Br J Haematol. 2020;190(5):e276–е279. doi: 10.1111/bjh.16950.
  8. Lippi G, Plebani M, Henry BM. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: a meta-analysis. Clin Chim Acta. 2020;506:145–8. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022.
  9. Cui S, Chen S, Li X, et al. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(6):1421–4. doi: 10.1111/jth.14830.
  10. Klok FA, Kruip MJ, van der Meer NJ, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020;191:145–7. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.
  11. Friman V, Winqvist O, Blimark C, et al. Secondary immunodeficiency in lymphoproliferative malignancies. Hematol Oncol. 2016;34(3):121–32. doi: 10.1002/hon.2323.
  12. Yri OE, Torfoss D, Hungnes O, et al. Rituximab blocks protective serologic response to influenza a (H1N1) 2009 vaccination in lymphoma patients during or within 6 months after treatment. Blood. 2011;118(26):6769–71. doi: 10/1182/blood-2011-08-372649.
  13. Tepasse P-R, Hafezi W, Lutz M, et al. Persisting SARS-CoV-2 viraemia after rituximab therapy: two cases with fatal outcome and a review of the literature. Br J Haematol. 2020;190(2):185–8. doi: 10.1111/bjh.16896.
  14. Davids MS, Hallek M, Wierda W, et al. Comprehensive safety analysis of Venetoclax monotherapy for patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res. 2018;24(18):4371–9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3761.
  15. Van de Haar J, Hoes LR, Coles CE, et al. Caring for patients with cancer in the COVID-19 era. Nat Med. 2020;26(5):665–71. doi: 10.1038/s41591-020-0874-8.
  16. Lee LYW, Cazier J-B, Starkey T, et al. COVID-19 prevalence and mortality in patients with cancer and the effect of primary tumour subtype and patient demographics: a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2020;21(10):1309–16. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30442-3.
  17. Yang K, Sheng Y, Huang C, et al. Clinical characteristics, outcomes, and risk factors for mortality in patients with cancer and COVID-19 in Hubei, China: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet Oncol. 2020;21(7):904–13. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30310-7.
  18. Booth S, Willan J, Wong H, et al. Regional outcomes of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection in hospitalised patients with haematological malignancy. Eur J Haematol. 2020;105(4):476–83. doi: 10.1111/ejh.13469.
  19. Wu Y, Chen W, Li W, et al. Clinical characteristics, therapeutic management, and prognostic factors of adult COVID-19 inpatients with hematological malignancies. Leuk Lymphoma. 2020;61(14):3440–50. doi: 10.1080/10428194.2020.1808204.
  20. Sanchez-Pina JM, Rodriguez RM, Castro Quismondo N, et al. Clinical course and risk factors for mortality from COVID-19 in patients with haematological malignancies. Eur J Haematol. 2020;105(5):597–607. doi: 10.1111/ejh.13493.
  21. Yigenoglu TN, Ata N, Altuntas F, et al. The Outcome of COVID-19 in Patients with Hematological Malignancy. J Med Virol. 2021;93(2):1099–104. doi: 10.1002/jmv.26404.
  22. He W, Chen L, Chen L, et al. COVID-19 in persons with haematological cancers. Leukemia. 2020;34(6):1637–45. doi: 10.1038/s41375-020-0836-7.
  23. Aries JA, Davies JK, Auer LR, et al. Clinical outcome of coronavirus disease 2019 in haemato-oncology patients. Br J Haematol. 2020;190(2):64–7. doi: 10.1111/bjh.16852.
  24. Passamonti F, Cattaneo C, Arcaini L, et al. Clinical characteristics and risk factors associated with COVID-19 severity in patients with haematological malignancies in Italy: a retrospective, multicentre, cohort study. Lancet Haematol. 2020;7(10):e737–e745. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30251-9.
  25. Mato AR, Roeker LE, Lamanna N, et al. Outcomes of COVID-19 in patients with CLL: a multicenter international experience. Blood. 2020;136(10):1134–43. doi: 10.1182/blood.2020006965.
  26. Haroon A, Alassani M, Aljurf M, et al. COVID-19 post Hematopoietic Cell Transplant, a Report of 11 Cases from a Single Center. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2020;12(1):e2020070. doi: 10.4084/MJHID.2020.070.
  27. Shah GL, De Wolf S, Lee YJ, et al. Favorable outcomes of COVID-19 in recipients of hematopoietic cell transplantation. J Clin Invest. 2020;130(12):6656–67. doi: 10.1172/jci141777.
  28. Perini GF, Fischer T, Gaiolla RD, et al. How to manage lymphoid malignancies during novel 2019 coronavirus (CoVid-19) outbreak: a Brazilian task force recommendation. Hematol Transfus Cell Ther. 2020;42(2):103–10. doi: 10.1016/j.htct.2020.04.002.
  29. Di Ciaccio P, McCaughan G, Trotman J, et al. Australian and New Zealand consensus statement on the management of lymphoma, chronic lymphocytic leukaemia and myeloma during the COVID-19 pandemic. Intern Med J. 2020;50(6):667–79. doi: 10.1111/imj.14859.
  30. De la Cruz-Benito B, Lazaro-Del Campo P, Ramirez-Lopez A, et al. Managing the front-line treatment for diffuse large B-cell lymphoma and high-grade B-cell lymphoma during the COVID-19 outbreak. Br J Haematol. 2020;191(3):386–9. doi: 10.1111/bjh.17066.
  31. Yahalom J, Dabaja BS, Ricardi U, et al. ILROG emergency guidelines for radiation therapy of hematological malignancies during the COVID-19 pandemic. Blood. 2020;135(21):1829–32. doi: 10.1182/blood.2020006028.
  32. Vordermark D. Shift in indications for radiotherapy during the COVID-19 pandemic? A review of organ-specific cancer management recommendations from multidisciplinary and surgical expert groups. Radiat Oncol. 2020;15(1):140. doi: 10.1186/s13014-020-01579-3.

Факторы, влияющие на течение и исход хронического лимфолейкоза: данные гематологических стационаров Красноярского края

В.И. Бахтина1,2, И.В. Демко2, А.Н. Наркевич2, Д.С. Гущин3

1 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Партизана Железняка, д. 3, Красноярск, Российская Федерация, 660022

2 ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого», ул. Партизана Железняка, д. 1, Красноярск, Российская Федерация, 660022

3 КГБУЗ «Норильская межрайонная больница № 1», Солнечный пр-д, д. 7а, Норильск, Российская Федерация, 663300

Для переписки: Варвара Ивановна Бахтина, ул. Партизана Железняка, д. 1, Красноярск, Российская Федерация, 660022; тел. +7(923)357-57-77; е-mail: doctor.gem@mail.ru

Для цитирования: Бахтина В.И., Демко И.В., Наркевич А.Н., Гущин Д.С. Факторы, влияющие на течение и исход хронического лимфолейкоза: данные гематологических стационаров Красноярского края. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):413–19.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-413-419


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — гетерогенное по клиническим проявлениям и биологическим особенностям заболевание. Ко времени первичной диагностики опухоли почти 70 % больных старше 65 лет, большинство из них имеют несколько сопутствующих заболеваний. Цель работы — выявить факторы, влияющие на выживаемость, причины летальности у пациентов с ХЛЛ, по данным гематологических стационаров Красноярского края.

Методы. Для выявления наиболее значимых факторов, влияющих на течение и исход ХЛЛ, проведен ретроспективный анализ данных пациентов, умерших в гематологических стационарах Красноярского края. В течение 6 лет зарегистрировано 45 случаев с летальным исходом. Все пациенты наблюдались у гематолога от времени диагностики заболевания, в течение всего периода лечения и вплоть до летального исхода.

Результаты. Показатели общей и выживаемости без прогрессирования определялись в первую очередь выбором и эффективностью терапии первой линии. Прогрессирование основного заболевания и инфекционные осложнения служили основной причиной летального исхода при ХЛЛ.

Заключение. Большинство больных в качестве терапии первой линии получали неадекватное лечение. Анализ сопутствующих заболеваний демонстрирует возможность проведения таким больным более эффективной противоопухолевой терапии, позволяющей добиться длительных полных ремиссий.


Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, онкогематологические заболевания, сопутствующие заболевания, выживаемость, лечение.

Получено: 16 мая 2016 г.

Принято в печать: 17 июня 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Gribben JG. How I treat CLL up front. Blood. 2010;115(2):187– doi: 10.1182/blood-2009-08-207126.
  2. Lee JS, Dixon DO, Kantarjian H, et al. Prognosis of chronic lymphocytic leukemia: a multivariate regression analysis of 325 untreated patients. Blood. 1987;69(3):929–36.
  3. Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia: risks factors and impact on survival and treatment. Leuk Lymphoma. 1994;13(3–4):203–14. doi: 10.3109/10428199409056283.
  4. Albertsen PC, Moore DF, Shih W, et al. Impact of comorbidity on survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol. 2011;29(10):1335–41. doi: 10.1200/jco.2010.31.2330.
  5. Etienne A, Esterni B, Charbonnier A, et al. Comorbidity is an independent predictor of complete remission in elderly patients receiving induction chemotherapy for acute myeloid leukemia. Cancer. 2007;109(7):1376– doi: 10.1002/cncr.22537.
  6. Kos FT, Yazici O, Civelek B, et al. Evaluation of the effect of comorbidity on survival in pancreatic cancer by using “Charlson Comorbidity Index” and “Cumulative Illness Rating Scale”. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(1–2):36– doi: 10.1007/s00508-013-0453-9.
  7. Della Porta MG, Malcovati L. Clinical relevance of extra-hematologic comorbidity in the management of patients with myelodysplastic syndrome. Haematologica. 2009;94(5):602– doi: 10.3324/haematol.2009.005702.
  8. Wang S, Wong ML, Hamilton N, et al. Impact of age and comorbidity on non-small-cell lung cancer treatment in older veterans. J Clin Oncol. 2012;30(13):1447–55. doi: 11200/jco.2011.39.5269.
  9. Strati P, Chaffe K, Achenbach S, et al. Comorbidity and cause of death in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Cancer Res. 2015;75(15): Abstract 5267. doi: 10.1158/1538-7445.am2015-5267.
  10. Goede V, Paula Cramer P, Busch R, et al. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group trials. 2014;99(6):1095–100. doi: 10.3324/haematol.2013.096792.
  11. Thurmes P, Call T, Slager S, et al. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocyticleukemia. Leuk Lymphoma. 2008;49(1):49–56. doi: 10.1080/10428190701724785.
  12. Linn BS, Linn MW, Gurel L. Cumulative illness rating scale. J Am Geriatr Soc. 1968;16(5):622–6. doi: 10.1111/j.1532-5415.1968.tbx.
  13. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. 2010;376(9747):1164–74. doi: 10.1016/S0140-6736.
  14. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.
  15. Anaissie EJ, Kontoyiannis DP, O’Brien S, et al. Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine. Ann Intern Med. 1998;129(7):559– doi: 10.7326/0003-4819-129-7-199810010-00010.
  16. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. 2011;117(11):3016–24. doi: 10.1182/blood-2010-08-304683.
  17. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9583):230–9. doi: 10.1016/s0140-6736(07)61125-8.
  18. Bouvet E, Borel C, Oberic L, et al. Impact of dose intensity on outcome of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen given in the first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. 2013;98(1):65–70. doi: 10.3324/haematol.2012.070755.
  19. Miller MD, Paradis CF, Houck PR, et al. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res. 1992;41(3):237–48. doi: 10.1016/0165-1781(92)90005-n.
  20. Parmlee PA, Thuras PD, Katz IR, et al. Validation of Cumulative Index Rating Scale in a geriatric residential population. J Am Geriatr Soc. 1995;43(2):130–7. doi: 10.1111/j.1532-5415.1995.tb06377.x.
  21. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: Development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 1016/0021-9681(87)90171-8.
 

Альтернативное кровоснабжение в костном мозге при онкогематологических заболеваниях

А.А. Вартанян

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: А.А. Вартанян, д-р биол. наук, ст. науч. сотрудник, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-10-65; e-mail: zhivotov57@mail.ru

Для цитирования: Вартанян А.А. Альтернативное кровоснабжение в костном мозге при онкогематологических заболеваниях. Клин. онкогематол. 2014; 7(4): 491–500.

РЕФЕРАТ

Неоангиогенез, или формирование новых микрососудов на основе уже существующей в ткани сети сосудов, является необходимым условием для роста опухоли. Долгое время неоангиогенез считали единственной возможностью доставки в опухоль питательных веществ и кислорода. В последние годы рассматриваются также альтернативные механизмы васкуляризации опухоли. Формирование высокоструктурированных васкулярных каналов из опухолевых клеток в отсутствие эндотелиальных клеток и фибробластов, ограниченных базальной мембраной, или васкулогенная мимикрия (ВМ), сегодня рассматривается как дополнительная система кровоснабжения опухоли. ВМ обнаружена практически во всех опухолях, и ее появление ассоциируется с плохим прогнозом. В настоящем обзоре суммированы основные характеристики ВМ в солидных опухолях и при онкогематологических заболеваниях. Обсуждается также значение указанного феномена в диагностике опухолей и в прогнозировании их течения.


Ключевые слова: неоангиогенез, васкулогенная мимикрия, онкогематологические заболевания.

Принято в печать: 1 сентября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Persson A., Buschmann I. Vascular growth in health and disease. Front. Mol. Neurosci. 2011; 24: 14–8.
  2. Balaji S., King A., Crombleholme T. et al. The Role of Endothelial Progenitor Cells in Postnatal Vasculogenesis: Implications for Therapeutic Neovascularization and Wound Healing. Adv. Wound Care (New Rochelle). 2013; 2(6): 283–95.
  3. LeBlanc A.J., Krishnan L., Sullivan C.J. et al. Microvascular repair: postangiogenesis vascular dynamics. Microcirculation. 2012; 19(8): 676–95.
  4. Folkman J. New perspectives in clinical oncology from angiogenesis research. Eur. J. Cancer. 1996; 32A(14): 2534–9.
  5. Shibuya M. VEGF-VEGFR Signals in Health and Disease. Biomol. Ther. 2014; 22(1): 1–9.
  6. Vempati P., Popel A.S., MacGabhann S. Extracellular regulation of VEGF: isoforms, proteolysis, and vascular patterning. Cytokine Growth Factor Rev. 2014; 25(1): 1–19.
  7. De Falco S. The discovery of placenta growth factor and its biological activity. Exp. Mol. Med. 2012; 44(1): 1–9.
  8. Lieu C., Heymach J., Overman M. et al. Beyond VEGF: inhibition of the fibroblast growth factor pathway and antiangiogenesis. Clin. Cancer Res. 2011; 17(19): 6130–9.
  9. Hellberg C., Ostman A., Heldin C.H. PDGF and vessel maturation. Recent Results Cancer Res. 2010; 180: 103–14.
  10. Fagiani E., Christofori G. Angiopoietins in angiogenesis. Cancer Lett. 2013; 328(1): 18–26.
  11. Moschetta M., Mishima Y., Sahin I. et al. Role of endothelial progenitor cells in cancer progression. Biochim. Biophys. Acta. 2014; 1846(1): 26–39.
  12. Donnem T., Hu J., Ferguson M. et al. Vessel co-option in primary human tumors and metastases: an obstacle to effective anti-angiogenic treatment? Cancer Med. 2013; 2(4): 427–36.
  13. Maniotis A.J., Folberg R., Hess A. et al. Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry. Am. J. Pathol. 1999; 155(3): 739–52.
  14. Hendrix M.J., Seftor E.A., Hess A.R. et al. Molecular plasticity of human melanoma cells. Oncogene. 2003; 22(20): 3070–5.
  15. Welti J., Loges S., Dimmeler S., Carmeliet P. Recent molecular discoveries in angiogenesis and antiangiogenic therapies in cancer. J. Clin. Invest. 2013; 123(8): 3190–200.
  16. Cao Z., Bao M., Miele L., Sarkar F.H., Wang Z., Zhou Q. Tumour vasculogenic mimicry is associated with poor prognosis of human cancer patients: a systemic review and meta-analysis. Eur. J. Cancer. 2013; 49(18): 3914–23.
  17. Seftor R.E., Hess A.R., Seftor E.A. et al. Tumor cell vasculogenic mimicry: from controversy to therapeutic promise. Am. J. Pathol. 2012; 181(4): 1115–25.
  18. Fan Y.Z., Sun W. Molecular regulation of vasculogenic mimicry in tumors and potential tumor-target therapy. World J. Gastrointest. Surg. 2010; 2(4): 117–27.
  19. Hess A.R., Seftor E.A., Gruman L.M. et al. VE-cadherin regulates EphA2 in aggressive melanoma cells through a novel signaling pathway: implications for vasculogenic mimicry. Cancer Biol. Ther. 2006; 5(2): 228–33.
  20. Mourad-Zeidan A.A., Melnikova V.O., Wang H. Expression profiling of Galectin-3-depleted melanoma cells reveals its major role in melanoma cell plasticity and vasculogenic mimicry. Am. J. Pathol. 2008; 173(6): 1839–52.
  21. Basu G.D., Pathangey L.B., Tinder T.L. Mechanisms underlying the growth inhibitory effects of the cyclo-oxygenase-2 inhibitor celecoxib in human breast cancer cells. Breast Cancer Res. 2005; 7(4): R422–35.
  22. Vartanian A., Gatsina G., Grigorieva I. et al. The involvement of Notch signaling in melanoma vasculogenic mimicry. Clin. Exp. Med. 2013; 13(3): 201–9.
  23. Vartanian A., Stepanova E., Grigorieva I. et al. Melanoma vasculogenic mimicry capillary-like structure formation depends on integrin and calcium signaling. Microcirculation. 2011; 18(5): 390–9.
  24. Vartanian A., Stepanova E., Grigorieva I. VEGFR1 and PKC control melanoma vasculogenic mimicry in a VEGFR2 kinase-independent manner. Melanoma Res. 2011; 21(2): 91–8.
  25. Lissitzky J.C., Parriaux D., Ristorcelli E. Cyclic AMP signaling as a mediator of vasculogenic mimicry in aggressive human melanoma cells in vitro. Cancer Res. 2009; 69(3): 802–9.
  26. Xi Y., Nakajima G., Hamil T. Association of insulin-like growth factor binding protein-3 expression with melanoma progression. Mol. Cancer Ther. 2006; 5(12): 3078–84.
  27. Hess A.R., Hendrix M.J. Focal adhesion kinase signaling and the aggressive melanoma phenotype. Cell Cycle. 2006; 5(5): 478–80.
  28. Ruf W., Seftor E.A., Petrovan R.J. et al. Differential role of tissue factor pathway inhibitors 1 and 2 in melanoma vasculogenic mimicry. Cancer Res. 2003; 63(17): 5381–9.
  29. Ciurea M.E., Georgescu A.M., Purcaru S.O. Cancer stem cells: biological functions and therapeutically targeting. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15(5): 8169–85.
  30. Friedmann-Morvinski D., Verma I.M. Dedifferentiation and reprogramming: origins of cancer stem cells. EMBO Rep. 2014; 15(3): 244–53.
  31. Stewart J.M., Shaw P.A., Geyde C. et al. Phenotypic heterogenity and instability of human ovarian tumor-initiating cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108(16): 6468–73.
  32. Meier P., Finch A., Evan G. Apoptosis in development. Nature. 2000; 407(6805): 796–801.
  33. Tait S.W., Ichim G., Green D.R. Die another way — non-apoptotic mechanisms of cell death. J. Cell Sci. 2014; 127(Pt. 10): 2135–44.
  34. Vartanian A., Burova O., Stepanova E. et al. The involvement of apoptosis in melanoma vasculogenic mimicry. Mel Res. 2007; 1: 1–8.
  35. Vartanian A., Burova O., Stepanova E. et al. Melanoma vasculogenic mimicry is strongly related to reactice oxygen species level. Mel. Res. 2007; 17(6): 370–9.
  36. Narendhirakannan R.T., Hannah M.A. Oxidative Stress and Skin Cancer: An Overview. Indian J. Clin. Biochem. 2013; 28(2): 110–5.
  37. Holmstrom K.M., Finkel T. Cellular mechanisms and physiological consequences of redox-dependent signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014; 15(6): 411–21.
  38. Brakenhielm E., Cao R., Cao Y. et al. Suppression of angiogenesis, tumor growth, and wound healing by resveratrol, a natural compound from red wine and grapes. FASEB J. 2001; 15: 1798–800.
  39. Vartanian A., Stepanova E., Grigorieva I. et al. Melanoma vasculogenic mimicry capillary-like structure formation depends on integrin and calcium signaling. Microcirculation. 2011; 18(5): 390–9.
  40. Shirakawa K., Kobayashi H., Heike Y. et al. Hemodynamics in vasculogenic mimicry and angiogenesis of inflammatory breast cancer xenograft. Cancer Res. 2002; 62(2): 560–6.
  41. Folberg R., Rummel V., Ginderdeuren R. et al. The prognostic value of tumor blood vessel morphology in primary uveal melanoma. Ophthalmology. 1993; 100: 1389–98.
  42. Vartanian A., Stepanova E., Baryshnikov A. et al. Prognostic significance of Periodic Acid-Shiff-positive patterns in clear cell renal cell carcinoma. Canad. J. Urol. 2009; 16(4): 4726–31.
  43. Григорьева И.Н., Вишневская Я.В., Абрамов М.Е. и др. Особенности васкуляризации меланомы кожи человека. Забайкальский медицинский вестник. 2011; 2: 12–8.  [Grigor’eva I.N., Vishnevskaya Ya.V., Abramov M.E. et al. Peculiarities of vacularization of human skin melanoma. Zabaikal’skii meditsinskii vestnik. 2011; 2: 12–8. (In Russ.)]
  44. Wang S.Y., Ke Y.Q., Lu G.H. et al. Vasculogenic mimicry is a prognostic factor for postoperative survival in patients with glioblastoma. J. Neurooncol. 2013; 112(3): 339–45.
  45. Lin P., Wang W., Sun B.C. et al. Vasculogenic mimicry is a key prognostic factor for laryngeal squamous cell carcinoma: a new pattern of blood supply. Chin. Med. J. (Engl.) 2012; 125(19): 3445–9.
  46. Liu R., Yang K., Meng C. Vasculogenic mimicry is a marker of poor prognosis in prostate cancer. Cancer Biol. Ther. 2012; 13(7): 527–33.
  47. Wang S.Y., Yu L., Ling G.Q. et al. Vasculogenic mimicry and its clinical significance in medulloblastoma. Cancer Biol. Ther. 2012; 13(5): 341–8.
  48. Liu X.M., Zhang Q.P., Mu Y.G. et al. Clinical significance of vasculogenic mimicry in human gliomas. J. Neurooncol. 2011; 105(2): 173–9.
  49. Liu W.B., Xu G.L., Jia W.D. et al. Prognostic significance and mechanisms of patterned matrix vasculogenic mimicry in hepatocellular carcinoma. Med. Oncol. 2011; 28: S228–38.
  50. Li M., Gu Y., Zhang Z. et al. Vasculogenic mimicry: a new prognostic sign of gastric adenocarcinoma. Pathol. Oncol. Res. 2010; 16(2): 259–66.
  51. Baeten C.I., Hillen F., Pauwels P. et al. Prognostic role of vasculogenic mimicry in colorectal cancer. Dis. Colon Rectum. 2009; 52(12): 2028–35.
  52. Sood A.K., Fletcher M.S., Zahn C.M. et al. The clinical significance of tumor cell-lined vasculature in ovarian carcinoma: implications for anti-vasculogenic therapy. Cancer Biol. Ther. 2002; 1(6): 661–4.
  53. Sun B., Zhang S., Zhao X. et al. Vasculogenic mimicry is associated with poor survival in patients with mesothelial sarcomas and alveolar rhabdomyosarcomas. Int. J. Oncol. 2004; 25(6): 1609–14.
  54. Wu S., Yu L., Wang D. et al. Aberrant expression of CD133 in non-small cell lung cancer and its relationship to vasculogenic mimicry. BMC Cancer. 2012; 12: 535–8.
  55. Cameron D., Brown J., Dent R. et al. Adjuvant bevacizumab-containing therapy in triple-negative breast cancer (BEATRICE): primary results of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14(10): 933–42.
  56. Corrie P.G., Marshall A., Dunn J.A. et al. Adjuvant bevacizumab in patients with melanoma at high risk of recurrence (AVAST-M): preplanned interim results from a multicentre, open-label, randomised controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2014; 15(6): 620–30.
  57. Dias S., Hattori K., Zhu Z. et al. Autocrine stimulation of VEGFR-2 activates human leukemic cell growth and migration. J. Clin. Invest. 2000; 106: 511–21.
  58. Li W.W., Hutnik M., Gehr G. Antiangiogenesis in haematological malignancies. Br. J. Haematol. 2008; 143(5): 622–31.
  59. Grosicki S., Grosicka A., Holowiecki J. Clinical importance of angiogenesis and angiogenic factors in oncohematology. Wiad. Lek. 2007; 60(1–2): 39–46.
  60. Dimopoulos M.A., Delimpasi S., Katodritou E. et al. Significant improvement in the survival of patients with multiple myeloma presenting with severe renal impairment after the introduction of novel agents. Ann. Oncol. 2014; 25(1): 195–200.
  61. Song G., Li Y., Jiang G. Role of VEGF/VEGFR in the pathogenesis of leukemias and as treatment targets. Oncol. Rep. 2012; 28(6): 1935–44.
  62. Ruan J. Antiangiogenic therapies in non-Hodgkin’s lymphoma. Curr. Cancer Drug Targets. 2011; 11(9): 1030–43.
  63. Gong J.K. Endosteal marrow: a rich source of hematopoietic stem cells. Science. 1978; 199: 1443–45.
  64. Yin T., Li L. The stem cell niches in bone. J. Clin. Invest. 2006; 116(5): 1195–201.
  65. Bradford G.B., Williams B., Rossi R. et al. Quiescence, cycling and turnover in the hematopoietic stem cell compartment. Exp. Hematol. 1997; 25(5): 445–53.
  66. Вартанян А. Основные закономерности ангиогенеза при онкогематологических заболеваниях. Клин. онкогематол. 2013; 6(4): 343–54. [Vartanyan A. Basic principles of angiogenesis in hematological malignancies. Klin. Onkogematol. 2013; 6(4): 343–54. (In Russ.)]
  67. Nico B., Margieri D., Crivellato E. et al. Mast cells contribute to vasculogenic mimicry in multiple myeloma. Stem Cell Dev. 2008; 17(1): 19–22.
  68. Scavelli C., Nico B., Cirulli T. et al. Vasculogenic mimicry by bone marrow macrophages in patients with multiple myeloma. Oncogene. 2008; 27(5): 663–74.
  69. Mirshahi P., Raffi A., Vincent I. et al. Vasculogenic mimicry of acute leukemic bone marrow stromal cells. Leukemia. 2009; 23: 1039–48.
  70. Ding Y.P., Yang X.D., Wu Y. et al. Autophagy promotes the survival and development of tumors by participating in the formation of vasculogenic mimicry. Oncol. Rep. 2014; 31(5): 2321–7.
  71. Mizushima N., Levine B., Cuervo A.M. et al. Autophagy fights disease through cellular selfdigestion. Nature. 2008; 451: 1069–75.
  72. Shimizu S., Yoshida T., Tsujioka M. et al. Autophagic cell death and cancer. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15(2): 3145–53.

Преодоление гепатотоксичности метотрексата: роль тритерпеноидов

Б.А. Фролов1, О.В. Калинина1, А.В. Кириллова1, А.А. Штиль2

 

1 ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ, Оренбург, Российская Федерация

2 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Проблема гепатотоксичности лекарственных средств, используемых в химиотерапии солидных и гематологических опухолей, остается актуальной. В обзоре приведен анализ молекулярных механизмов и клинических проявлений структурно-функциональных нарушений в печени при проведении химиотерапии. Особое внимание уделено изменениям, вызываемым метотрексатом — одним из базовых противоопухолевых препаратов в онкогематологии. Обсуждается возможность ограничения гепатотоксичности метотрексата с помощью природных соединений — тритерпеноидов. Приводятся данные о спектре их биологической активности, включая противоопухолевый, противовоспалительный, иммунотропный, антиоксидативный и органопротективный эффекты. Милиацин (3-b-метокси-D18-олеанен) — тритерпеноид растительного происхождения — рассматривается как перспективное средство для защиты печени от токсического воздействия метотрексата. Милиацин не изменяет фармакокинетику и противоопухолевую активность метотрексата.


Ключевые слова: метотрексат, тритерпеноиды, гепатотоксичность, химиотерапия, онкогематологические заболевания.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Иванова А.А. Влияние модифицированных витаминов с антиоксидантным действием на эффективность и токсичность противоопухолевой терапии в эксперименте: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Томск, 2010. [Ivanova A.A. Vliyanie modifitsirovannykh vitaminov s antioksidantnym deistviem na effektivnost’ i toksichnost’ protivoopukholevoi terapii v eksperimente: Avtoref. dis. … kand. med. nauk (Influence of the modified anti-oxidative vitamins on the cancer treatment effectiveness and toxicity in experiments. Author’s summary of dissertation for the degree of Candidate of medical sciences). Tomsk, 2010.]
  2. Ramadori G., Cameron S. Effects of systemic chemotherapy on the liver. Ann. Hepatol. 2010; 9(2): 133–43.
  3. Грек О.Р., Мишенина С.В., Пупышев А.Б. Протективное действие энтеросгеля на лизосомы печени крыс при введении комплекса цитостатических препаратов. Бюлл. эксп. биол. мед. 2002; 134(10): 413–7. [Grek O.R., Mishenina S.V., Pupyshev A.B. Protektivnoe deistvie enterosgelya na lizosomy pecheni krys pri vvedenii kompleksa tsitostaticheskikh preparatov (Protective effects of enterosgel on rats’ liver lysosomes with administration of cytostatic drug complexes). Byull. eksp. biol. med. 2002; 134(10): 413–7.]
  4. Ратькин А.В., Саратиков А.С., Чучалин В.С. и др. Гепатопротекторы препятствуют токсическому действию циклофосфана на печень крыс при ССl4-гепатите. Эксп. клин. фармакол. 2005; 5: 47–50. [Rat’kin A.V., Saratikov A.S., Chuchalin V.S. i dr. Gepatoprotektory prepyatstvuyut toksicheskomu deistviyu tsiklofosfana na pechen’ krys pri SSl4-gepatite (Hepatoprotectors preventing toxicological effect of cyclophosphane on rats’ liver with ССl4-hepatitis). klin. farmakol. 2005; 5: 47–50.]
  5. Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Непомнящих Л.М. Структурная реорганизация печени крыс при цитотоксическом действии доксорубицина. Бюлл. эксп. биол. мед. 2006; 141(5): 579–85. [Molodykh O.P., Lushnikova E.L., Klinnikova M.G., Nepomnyashchikh L.M. Strukturnaya reorganizatsiya pecheni krys pri tsitotoksicheskom deistvii doksorubitsina (Restructurization of rats’ liver under cytotoxicity of doxorubicin). Byull. eksp. biol. med. 2006; 141(5): 579–85.]
  6. Карева Н.П., Ефремов А.Е., Логева М.И. и др. Модификация токсического действия противоопухолевых препаратов под влиянием миллиметровых волн в эксперименте. Патол. физиол. эксп. тер. 2007; 4: 19–21. [Kareva N.P., Efremov A.E., Logeva M.I. i dr. Modifikatsiya toksicheskogo deistviya protivoopukholevykh preparatov pod vliyaniem millimetrovykh voln v eksperimente (Anti-cancer drugs toxicity modification as an effect of millimetre waves in experiments). Patol. fiziol. eksp. ter. 2007; 4: 19–21.]
  7. Rodriguez-Frias E.A., Lee W.M. Cancer chemotherapy I: hepatocellular injury. Clin. Liver Dis. 2007; 11(3): 641–62.
  8. Ермолаева Л.А. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов растительного происхождения паклитаксела и этопозида и ее фармакологическая коррекция: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Томск, 2008а. [Ermolaeva L.A. Gepatotoksichnost’ protivoopukholevykh preparatov rastitel’nogo proiskhozhdeniya paklitaksela i etopozida i ee farmakologicheskaya korrektsiya: Avtoref. dis. … kand. med. nauk (Hepatoxicity of anti-cancer drugs with paclitaxel and etoposide herbal preparation and its pharmacological correction. Author’s summary of dissertation for the degree of Candidate of medical sciences). Tomsk, 2008a.]
  9. Carvalho C., Santos R.X., Cardosos S. et al. Doxorubicin: the good, the bad and the ugly effect. Curr. Med. Chem. 2009; 16(25): 3267–85.
  10. Казюлин А.Н., Вельмер Л.З., Королева И.А. Проблемы гепатотоксичности при проведении химиотерапии онкологических заболеваний и методы ее коррекции. Фарматека 2010; 17: 82–90. [Kazyulin A.N., Vel’mer L.Z., Koroleva I.A. Problemy gepatotoksichnosti pri provedenii khimioterapii onkologicheskikh zabolevanii i metody ee korrektsii (Hepatoxicity issues of chemotherapy of oncological diseases and methods of its correction). Farmateka 2010; 17: 82–90.]
  11. Кинзирская Ю.А., Богуш Т.А., Остапчук Н.В., Фисенко В.Г. Гепатотоксическое действие лекарственных препаратов некоторых фармакологических групп. Клин. мед. 2003; 66(4): 56–9. [Kinzirskaya Yu.A., Bogush T.A., Ostapchuk N.V., Fisenko V.G. Gepatotoksicheskoe deistvie lekarstvennykh preparatov nekotorykh farmakologicheskikh grupp (Hepatoxical effects of drugs belonging to some pharmacologic classes). Klin. med. 2003; 66(4): 56–9.]
  12. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб.: Сатис, 1999. [Gershanovich M.L., Filov V.A., Akimov M.A., Akimov A.A. Vvedenie v farmakoterapiyu zlokachestvennykh opukholei (Introduction to pharmacotherapy of cancer). SPb.: Satis, 1999.]
  13. Куценко С.А. Основы токсикологии. СПб., 2002. [Kutsenko S.A. Osnovy toksikologii (Fundamentals of toxicology). , 2002.]
  14. Куркумов И.А. Лекарственное поражение печени при лечении онкогематологических заболеваний. Клин. онкогематол. 2010; 3(1): 60–7. [Kurkumov I.A. Lekarstvennoe porazhenie pecheni pri lechenii onkogematologicheskikh zabolevanii (Drug induced liver injury in the treatment of oncohematological diseases). Klin. onkogematol. 2010; 3(1): 60–7.]
  15. Сибиряк С.В., Вахитов В.А., Курчатова Н.Н. Цитохром Р-450 и иммунная система. Уфа: Гилем, 2003. [Sibiryak S.V., Vakhitov V.A., Kurchatova N.N. Tsitokhrom R-450 i immunnaya sistema (Cytochrome P-450 and immune system). Ufa: Gilem, 2003.]
  16. Сибиряк С.В., Черешнев В.А., Симбирцев А.С. и др. Цитокиновая регуляция биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений. Екатеринбург: УрО РАН, 2006. [Sibiryak S.V., Chereshnev V.A., Simbirtsev A.S. i dr. Tsitokinovaya regulyatsiya biotransformatsii ksenobiotikov i endogennykh soedinenii (Cytokine regulation of biotransformation of xenobiotics and endogenous compounds). Ekaterinburg: UrO RAN, 2006.]
  17. Непомнящих Г.И., Дюбанова Г.А., Непомнящих Д.Л. и др. Универсальные структурные маркеры гепатотоксического воздействия лекарственных препаратов. Бюлл. СO РАМН 2008; 6: 86–92. [Nepomnyashchikh G.I., Dyubanova G.A., Nepomnyashchikh D.L. i dr. Universal’nye strukturnye markery gepatotoksicheskogo vozdeistviya lekarstvennykh preparatov (Universal markers of hepatotoxic influence of medical agents). Byull. SO RAMN 2008; 6: 86–92.]
  18. Avelis A., Guzman R., Talavera A. et al. Randomized study for the treatment of adult advanced Hodgkin’s disease: epirubicin, vinblastin, bleomycinand dacarbazine (EVBD) versus mitoxantrone, vinblastine and dacarbazine (MVBD). Med. Pediatr. Oncol. 1994; 22(3): 168–72.
  19. Bessho F., Kinumaki H., Yokota S. et al. Liver function studies in children with acute lymphocytic leukemia after cessation of therapy. Med. Pediatr. Oncol. 1994; 23(2): 111–5.
  20. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А. Гепатотоксичность лекарственных препаратов у онкологических больных. Вестн. интенс. тер. 2004; 3: 1–10. [Larionova V.B., Gorozhanskaya E.G., Kolomeitsev O.A. Gepatotoksichnost’ lekarstvennykh preparatov u onkologicheskikh bol’nykh (Drug-induced hepatotoxity in cancer patients). Vestn. intens. ter. 2004; 3: 1–10.]
  21. Bak M., Czerniak M., Kicinska-Krogulska M. Toxic liver injuries–a current view on pathogenesis. Part I. Med. Pract. 2011; 62: 47–55.
  22. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии. Гематол. трансфузиол. 1998; 43(1): 11–5. [Gorodetskii V.M. Oslozhneniya protivoopukholevoi terapii (Anticancer therapy complications). Gematol. transfuziol. 1998; 43(1): 11–5.]
  23. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени. Врач 2010; спец. вып.: 4–8. [Shul’pekova Yu.O. Lekarstvennye porazheniya pecheni (Drug-induced liver injuries). Vrach 2010; spets. vyp.: 4–8.]
  24. Rubbia-Brandt L. Hepatic lesions induced by systemic chemotherapy for digestive cancer. Ann. Pathol. 2010; 30(6): 421–5.
  25. Pessaux P. Chemotherapy’s hepatotoxicity: what is the impact on surgery? J. Chir. (Paris) 2010; 147(1): 7–11.
  26. Богуш Т.А., Цейлин Г.Я., Бухпы А.Ф. Скорость метаболизма антипирина у онкологических больных при проведении специфической терапии. Вопр. онкол. 1992; 38(4): 1288–93. [Bogush T.A., Tseilin G.Ya., BukhpyF. Skorost’ metabolizma antipirina u onkologicheskikh bol’nykh pri provedenii spetsificheskoi terapii (The rate of antipyrine metabolism in cancer patients administered specific therapy). Vopr. onkol. 1992; 38(4): 1288–93.]
  27. Богуш Т.А., Богуш Е.А. Уменьшение токсичности противоопухолевых препаратов путь к повышению эффективности лечения злокачественных опухолей. Вопр. онкол. 1995; 41(2): 52–3. [Bogush T.A., Bogush E.A. Umen’shenie toksichnosti protivoopukholevykh preparatov put’ k povysheniyu effektivnosti lecheniya zlokachestvennykh opukholei (Decrease of toxicity of anticancer drugs and increase of effectiveness of cancer treatment). Vopr. onkol. 1995; 41(2): 52–3.]
  28. Богуш Т.А., Богуш Е.А., Дурнов Л.А., Сыркин А.Б. Снижение токсичности и повышение эффективности противоопухолевой химиотерапии путем коррекции активности монооксигеназ печени: от эксперимента в клинику. Вестн. РАМН 2002; 1: 37–42. [Bogush T.A., Bogush E.A., Durnov L.A., Syrkin A.B. Snizhenie toksichnosti i povyshenie effektivnosti protivoopukholevoi khimioterapii putem korrektsii aktivnosti monooksigenaz pecheni: ot eksperimenta v kliniku (Decrease of toxicity of anticancer drugs and increase of effectiveness of antineoplastic chemotherapy by correcting the activity of liver monooxygenases: from the experiment to the clinical practice). Vestn. RAMN 2002; 1: 37–42.]
  29. Parke D., Ioannides C., Lewis D. The role of the cytochrome P 450 in the detoxication and activation of drugs and other chemicals. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1991; 69: 537–49.
  30. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. [Archakov A.I. Mikrosomal’noe okislenie (Microsomal oxidation). M.: Nauka, 1975.]
  31. Davydov D. Microsomal monooxygenasis in apoptosis: another target for cytochrome C signaling. Trends Biochem. Sci. 2001; 26: 155–60.
  32. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З. Окислительный стресс при воспалении. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: АРТА, 2008: 13–36. [Men’shchikova E.B., Zenkov N.K., Lankin V.Z. Okislitel’nyi stress pri vospalenii. Okislitel’nyi stress. Patologicheskie sostoyaniya i zabolevaniya (Oxidative stress in inflammation. Oxidative Pathological states and diseases). Novosibirsk: ARTA, 2008: 13–36.]
  33. Олейник А.В. Влияние циклофосфана на перекисное окисление липидов. Вопр. онкол. 1985; XXXI(7): 97–101. [Oleinik A.V. Vliyanie tsiklofosfana na perekisnoe okislenie lipidov (Effect of cyclophosphane on lipid peroxidation). Vopr. onkol. 1985; XXXI(7): 97–101.]
  34. Гольдберг Е.Д., Фомина Т.И., Ветошкина Т.В. Морфология печени в ранние и отдаленные сроки после введения противоопухолевых препаратов. Бюлл. эксп. биол. мед. 1998; 126(11): 561–5. [Gol’dberg E.D., Fomina T.I., Vetoshkina T.V. Morfologiya pecheni v rannie i otdalennye sroki posle vvedeniya protivoopukholevykh preparatov (Early and late changes in liver morphology after administration of antineoplastic agents). Byull. eksp. biol. med. 1998; 126(11): 561–5.]
  35. Stankiewicz A., Skrzydlewska E., Makiela M. Effects of amifostine on liver oxidative stress caused by cyclophosphamide administration to rats. Drug Metabol. Drug Interact. 2002; 19(2): 67–82.
  36. Карпова Г.В., Фомина Т.И., Ветошкина Т.В. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов. Вестн. РАМН. 2009; 11: 17–20. [Karpova G.V., Fomina T.I., Vetoshkina T.V. Gepatotoksichnost’ protivoopukholevykh preparatov (Hepatotoxity of antineoplastic agents). Vestn. RAMN. 2009; 11: 17–20.]
  37. Микуляк Н.И., Кинзирская Ю.А. Экспериментальное изучение показателей перекисного окисления липидов при воздействии доксорубицина и мексидола. Вестн. Волгоградского гос. мед. ун-та. 2011; 1: 101–3. [Mikulyak N.I., Kinzirskaya Yu.A. Eksperimental’noe izuchenie pokazatelei perekisnogo okisleniya lipidov pri vozdeistvii doksorubitsina i meksidola (Experimental study of lipid peroxidation as exposed to doxorubicin and mexidol). Vestn. Volgogradskogo gos. med. un-ta. 2011; 1: 101–3.]
  38. Grattagliano I., Bonfrate L., Diogo C.V. Biochemical mechanisms in drug-induced liver injury: certainties and doubts. World J. Gastroenterol. 2009; 15(39): 4865–76.
  39. Богуш Т.А. Монооксигеназы печени и действие противоопухолевых препаратов: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1985. [Bogush T.A. Monooksigenazy pecheni i deistvie protivoopukholevykh preparatov: Avtoref. dis. … d-ra med. nauk (Liver monooxygenase and effect of antineoplastic agents. Author’s summary of dissertation for the degree of Candidate of medical sciences). M., 1985.]
  40. Perry M.C. Chemotherapeutic agents and hepatotoxicity. Semin. Oncol. 1992: 551–3.
  41. Lindros K.D. Zonation of cytochrome P 450 expression. Drug metabolism and toxicity in liver. Gen. Pharmacol. 1997; 28(2): 191–6.
  42. McDonnell M.E., Braverman L.E., Patel K.P. Drug-related hepatotoxicity. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2191–3.
  43. Фаульхабер Г.Д. Иммуносупрессивные средства. В кн.: Иммуносупрессивная терапия. Под ред. Д. Нелиуса: Пер. с нем. Под ред. В.А. Насонова. М.: Медицина, 1984: 46–52. [Faulhaber H.D. Immuno-supressives. In: Immunosuppressive therapy. Ed. by Nelius (Russ. ed. H.D. Faulhaber. Immunosupressivnye sredstva. V kn.: Immunosupressivnaya terapiya. Pod red. D. Neliusa: Per. s nem. pod red. V.A. Nasonova). M.: Meditsina, 1984: 46–52.]
  44. Чекман И.С. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Под ред. И.С. Чекмана, А.П. Полещука, О.А. Пятака. Киев: Здоров’я, 1986: 482–3. [Chekman I.S. Spravochnik po klinicheskoi farmakologii i farmakoterapii. Pod red. I.S. Chekmana, A.P. Poleshchuka, O.A. Pyataka (Clinical pharmacology and pharmacotherapy reference book. Ed. by I.S. Chekman, A.P. Poleshchuk, O.A. Pyatak). Kiev: Zdorov’ya, 1986: 482–3.]
  45. Машковский М.Д. Лекарственные средства, 10-е изд. М.: Медицина, 1987. Т. 2: 451–2. [Mashkovskii M.D. Lekarstvennye sredstva, 10-e izd (Pharmaceuticals. 10th ed.). M.: Meditsina, 1987. T. 2: 451–2.]
  46. Люльман Х., Мор К., Хайн Л. Наглядная фармакология: Пер. с нем. М.: Мир, 2008: 308–10. [Lullmann H., Mohr K., Hein L. Atlas of pharmacology (Russ. ed. Lyul’man Kh., Mor K., Khain L. Naglyadnaya farmakologiya). M.: Mir, 2008: 308–10.]
  47. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Фолиевая кислота. Биологическая химия, 3-е изд. М.: Медицина, 1998: 230–2. [Berezov T.T., Korovkin B.F. Folievaya kislota. Biologicheskaya khimiya, 3-e izd. (Folic acid. Biological chemistry, 3d ed.). M.: Meditsina, 1998: 230–2.]
  48. Воронцов И.Н., Грешилов М.М., Белоусова А.К., Герасимова Г.К. О математическом описании и исследовании закономерностей функционирования цикла фолиевой кислоты. Биохимия 1980; 45(1): 83–97. [Vorontsov I.N., Greshilov M.M., Belousova A.K., Gerasimova G.K. O matematicheskom opisanii i issledovanii zakonomernostei funktsionirovaniya tsikla folievoi kisloty (Mathematical description and study of the folic acid cycle reactions). Biokhimiya 1980; 45(1): 83–97.]
  49. Белоусова А.К., Герасимова Г.К., Воронцов И.Н., Грешилов М.М. Оценка биохимических критериев чувствительности опухолевых клеток к метотрексату с помощью методов математического моделирования. Биохимия 1980; 45(4): 609–21. [Belousova A.K., Gerasimova G.K., Vorontsov I.N., Greshilov M.M. Otsenka biokhimicheskikh kriteriev chuvstvitel’nosti opukholevykh kletok k metotreksatu s pomoshch’yu metodov matematicheskogo modelirovaniya (Evaluation of biochemical criteria for sensitivity of tumor cells to methotrexate by means of mathematic simulation). Biokhimiya 1980; 45(4): 609–21.]
  50. Chu E., Koeller D.M., Casey J.L. et Autoregulation of human thymidylate synthase messenger RNA translation by thymidylate synthase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88: 8977–81.
  51. Goker E., Waltham M., Kheradpour A. et al. Amplification of the dihydrofolate reductase gene is a mechanism of acquired resistance to methotrexate in patients with acute lymphoblastic leukemia and is correlated with p53 gene mutations. Blood 1995; 86: 677–84.
  52. Гудман A., Гилман A.Г. Клиническая фармакология. Книга 3: Пер. с англ. М.: ППП, 2006: 1079–83. [Gudman A., Gilman A.G. Clinical Pharmacology (Russ. ed. Gudman A., Gilman A.G. Klinicheskaya farmakologiya. Kniga 3). M.: PPP, 2006: 1079–83.]
  53. Moscow J.A. Methotrexate transport and resistance. Leuk. Lymphoma 1998; 30(3–4): 215–24.
  54. Nozari Y., Kusuhara H., Sndou H., Sugiyama Y. Quantitative evaluation of the drug-drug interaction between methotrexate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the renal process based on the contribution of organic anion transporter and reduced folate carrier. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 309(1): 226–34.
  55. Nozari Y., Kusuhara H., Kondo T. et al. Species difference in the inhibitory effect of nonsteroidal antiinflammotory drugs on the uptake of methotrexate by human Ridney slices. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 322(3): 1162–70.
  56. Kneuer C., Honscha K.U., Honscha W. Rat reduced-folate carrier-1 is localized basolaterally in MDCK kidney epithelial cells and contributes to the secretory transport of methotrexate and fluoresceinated methotrexate. Cell Tissue Res. 2005; 320(3): 517–24.
  57. Biswal B.K., Verma R.S. Differential usage of the transport systems for folic acid methotrexate in normal human T-lymphocytes and leukemic cells. J. Biochem. 2009; 146(5): 690–703.
  58. Yokooji T., Mori N., Murakami T. Site-specific contribution of proton-coupled folate transporter / haem carrier protein 1 in the intestinal absorption of methotrexate in rats. J. Pharm. Pharmacol. 2009; 61(7): 911–8.
  59. Kato S., Ito K., Kato Y. et al. Involvement of multidrug resistance-associated protein 1 in intestinal toxicity of methotrexate. Pharm. Res. 2009; 26(6): 1467–76.
  60. Vlaming M.L., Pala Z., van Esch A. et al. Functionally overlapping roles of Abcg2 (Bcrp1) and Abcc2 (Mrp2) in the elimination of methotrexate and its main toxic metabolite 7-hydroxymethotrexate in vivo. Clin. Cancer Res. 2009; 15(9): 3084–93.
  61. Ставровская А.А. Механизмы лекарственной устойчивости опухолевых клеток. В кн.: Канцерогенез. Под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Медицина, 2004: 558–74. [Stavrovskaya A.A. Mekhanizmy lekarstvennoi ustoichivosti opukholevykh kletok. V kn.: Kantserogenez. Pod red. D.G. Zaridze (Mechanisms of drug resistance of tumor cells. In: Carcinogenesis. Ed. by D.G. Zaridze). M.: Meditsina, 2004: 558–74.]
  62. Guitton J., Souillet G., Riviere J.L. et al. Brazier Action of methotrexate on cytochrome P-450 monooxygenases in rats. Study performed with [13C]-aminopyrine micro breath test. Eur. Drug Metab. Pharmacokinet. 1994; 19(2): 119–24.
  63. Филимонова А.А., Зиганшин А.У., Зиганшина Л.С. Особенности метаболизма разных лекарственных средств с участием изоферментов цитохрома Р-450. Эксп. клин. фармакол. 2007; 70(3): 66–77. [Filimonova A.A., Ziganshin A.U., Ziganshina L.S. Osobennosti metabolizma raznykh lekarstvennykh sredstv s uchastiem izofermentov tsitokhroma R-450 (Features of the metabolism of various drugs involving cytochrome P-450 isoenzymes). Eksp. klin. farmakol. 2007; 70(3): 66–77.]
  64. Chladek J., Martinkova J., Sispera L. An in vitro study on methotrexate hydroxyiation in rat and human liver. Physiol. Res. 1997; 46(5): 371–9.
  65. Baumhakel M., Rasel D., Rao-Schymanski R.A. et al. Screening for inhibitory effects of antineoplastic agents on CYP 3A4 in human liver microsomes. Int. Clin. Pharmacol. Ther. 2001; 39(12): 517–28.
  66. Luo G., Cunningham H., Kim S. et al. CYP 3A4 induction by drugs: correlation between a pregnan Хreceptor reporter gene assay and CYP 3A4 expression in human hepatocytes. Drug Metab. Dispos. 2002; 30(7): 795–804.
  67. Cheung R.L., Lee C., Jones E.J., Riddick D.S. Lack of effect of methotrexate on the expression of constitutive hepatic cytochromes P-450 in the male rate. Xenobiotica 1996; 26(5): 503–14.
  68. Faucette S.R., Wang H., Hamilton G.A. et al. Regulation of CYP2 B6 in primary human hepatocytes by prototypical inducens. Drug Metab. Dispos. 2004; 32(3): 348–58.
  69. Плетнева Т.В., Степанова Н.С., Байкова В.Н., Кошечкин К.А. Биокинетические параметры показателей токсичности высоких доз метотрексата. Вестн. РУДН. Сер. Мед. 2008; 3: 10–3. [Pletneva T.V., Stepanova N.S., Baikova V.N., Koshechkin K.A. Biokineticheskie parametry pokazatelei toksichnosti vysokikh doz metotreksata (Biokinetic parameters of markers of toxicity of high dose methotrexate). Vestn. RUDN. Ser. Med. 2008; 3: 10–3.]
  70. Cetiner M., Sener G., Sehirl A.O. et al. Taurine protects against methotrexate-induced toxicity and inhibits leukocyte death. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005; 209(1): 39–50.
  71. Neves C., Jorge R., Barcelos A. The network of methotrexate toxicity. Acta Reumatol. Port. 2009; 34(1): 11–34.
  72. Lateef O., Shakoor N., Balk R.A. Methotrexate pulmonary toxicity. Exp. Opin. Drug Saf. 2005; 4(4): 723–30.
  73. Hickstein H., Wolff D., Stange J., Frei E., Hartung G. Prolonged survival of renal allograft in rats by methotrexate-albumin conjugates as immunosuppressive therapy. Transplant. Proc. 2008; 40(10): 3725–7.
  74. Zimecki M., Artym J. Effect of methotrexate on the immune response in selected experimental models. Postepy Hig. Med. Dosw. (Online) 2004; 58: 226–35.
  75. Berends M.A.M., Snoek J., de Jong E.M. et al. Liver injury in long-term methotrexate treatment in psoriasis is relatively infrequent. Alim. Pharmacol. Ther. 2006; 24(5): 805–12.
  76. Schmiegelow K. Advances in individual prediction of methotrexate toxicity: a review. J. Haematol. 2009; 146(5): 489–503.
  77. Speletas M., Papadopoulos N., Daiou C. et al. Relationship between 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism and methotrexate related toxicity in patients with autoimmune diseases receiving folic acid supplementation. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64(12): 1791–2.
  78. Hughes L.B., Beasley T.M., Patel H. et al. Racial or ethnic differences in allele frequencies of single-nucleotide polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and their influence on response to methotrexate in rheumatoid arthritis. J. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65(9): 1213–8.
  79. Babiak R.M., Campello A.P., Carnieri E.G., Oliveira M.B. Methotrexate, pentose cycle and oxidative stress. Cell Biochem. Funct. 1998; 16(4): 283–93.
  80. Cetinkaya A., Bulbuloglu E., Kurutas E.B., Kantarceken B. N-acetylcysteine ameliorates methotrexate-induced oxidative liver damage in rats. Med. Sci. Monit. 2006; 12(8): 274–8.
  81. Jahovic N., Cevik H., Sehirli A.O. et al. Melatonin prevents methotrexate-induced hepatorenal oxidative injury in rats. J. Pineal Res. 2003; 34(4): 282–7.
  82. Alam S.S., Hatiz N.A., EI-Rahim A.H. Protective role of taurine against genotoxic damage in mice treated with methotrexate and tamoxfine. Toxicol. Pharmacol. 2011; 31: 143–52.
  83. Sener G., Eksioglu-Demiralp E., Cetiner M. et al. L-Carnitine ameliorates methotrexate-induced oxidative organ injury and inhibits leukocyte death. Cell Biol. Toxicol. 2006; 22(1): 47–60.
  84. Sener G., Eksioglu-Demiralp E., Cetiner M. et al. Beta-glucan ameliorates methotrexate-induced oxidative organ injury via its antioxidant and immunomodulatory effects. Eur. J. Pharmacol. 2006; 542(1–3): 170–8.
  85. Fotoohi A.K., Alherxioni F. Mechanisms of antifolate resistance and methotrexate efficacy in leukemia cells. Leuk. Lymphoma 2008; 49(3): 410–26.
  86. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия. Эксп. клин. фармакол. 2003; 66(4): 66–70. [Zaitsev V.G., Ostrovskii O.V., Zakrevskii V.I. Svyaz’ mezhdu khimicheskim stroeniem i mishen’yu deistviya kak osnova klassifikatsii antioksidantov pryamogo deistviya (Correlation between chemical structure and a target as basis for classification of direct-acting antioxidants). Eksp. klin. farmakol. 2003; 66(4): 66–70.]
  87. Громовая В.Ф., Шаповал Г.С., Миронюк И.Е. Антиоксидантные свойства лекарственных растений. Хим.-фарм. журн. 2008; 42(1): 26–8. [Gromovaya V.F., Shapoval G.S., Mironyuk I.E. Antioksidantnye svoistva lekarstvennykh rastenii (Antioxidant properties of medicinal plants). Khim.-farm. zhurn. 2008; 42(1): 26–8.]
  88. Оковитый С.В., Безбородкина Н.Н., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Гепатопротекторы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. [Okovityi S.V., Bezborodkina N.N., Uleichik S.G., Shulenin S.N. Gepatoprotektory (Hepatoprotectors). M.: GEOTAR-Media, 2010.]
  89. Гудвин Т., Мерцер Э. Введение в биохимию растений: Пер. с англ. М.: Мир, 1986. Т. 2: 42–106. [Goodwin T., Mercer Introduction to Plant Biochemistry (Russ. ed. Gudvin T., Mertser E. Vvedenie v biokhimiyu rastenii). M.: Mir, 1986. T. 2: 42–106.]
  90. Пасешниченко В.А. Новый альтернативный путь биосинтеза изопреноидов у эубактерий и растений. Биохимия 1998; 63(2): 171–82. [Paseshnichenko V.A. Novyi al’ternativnyi put’ biosinteza izoprenoidov u eubakterii i rastenii (A new alternative non-mevalonate pathway for isoprenoid biosynthesis in eubacteria and plants). Biokhimiya 1998; 63(2): 171–82.]
  91. Пасешниченко В.А. Успехи в изучении физиологической активности тритерпеноидов и стероидов. Биохимия 1992; 57(7): 986–1003. [Paseshnichenko V.A. Uspekhi v izuchenii fiziologicheskoi aktivnosti triterpenoidov i steroidov (Successes in studying the physiological activity of terpenoids and steroids). Biokhimiya 1992; 57(7): 986–1003.]
  92. Hemming F.W. Polyprenols. Biochem Soc. Symp. 1970; 29(1): 105–17.
  93. Лихтенштейн А.В., Шапот В.С. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы. Патол. физиол. эксп. тер. 1998; 3: 25–44. [Likhtenshtein A.V., Shapot V.S. Opukholevyi rost: tkani, kletki, molekuly (Tumor growth: tissues, cells, molecules). Patol. fiziol. eksp. ter. 1998; 3: 25–44.]
  94. Balch WE. Small GTP-binding proteins in vesicular transport. Trends Biochem. Sci. 1990; 15(12): 473–7.
  95. Ширин А.Д. Возможности лечения миелодиспластических синдромов и роль эпигенетической терапии. Клин. онкогематол. 2008; 1(1): 21–33. [Shirin A.D. Vozmozhnosti lecheniya mielodisplasticheskikh sindromov i rol’ epigeneticheskoi terapii (Opportunities of myelodysplastic syndrome treatment and epigenetic therapy). Klin. onkogematol. 2008; 1(1): 21–33.]
  96. Leite J.P.V., Oliveira A.B., Lombardi J.A. et al. Trypanocidal activity of triterpenes from Arrabidaea triplinervia and derivatives. Biol. Pharm. Bull. 2006; 29(11): 2307–8.
  97. Kanegusuku M., Bastos E.S., de Souza M.M. Phytochemical and analgesic activity of extract, fractions and a 19-hydroxyursane-type triterpenoid obtained from Rubus rosaefolius (Rosaceae). Biol. Pharm. Bull. 2007; 30(5): 999–1002.
  98. Wu Z.-J., Ouyang M.-A., Wang C.-Z. et al. Six new triterpenoid saponins from the leaves of llex oblonga and their inhibitory activities against TMV replication. Chem. Pharm. Bull. 2007; 55(3): 422–7.
  99. Santos R.C., Garcia G.M.D., Saenz, R.M.T., de la Puerta V.R. Antihistaminic and anti-eicosanoid effects of oleanolic and ursolic acid fraction from Helichrysum picardii. Pharmazie 2007; 62(6): 459–62.
  100. Fava R.A., Elliott S., Raymond L. The synthetic triterpenoid TP-222 inhibits RANKL stimulation of osteoclastogenesis and matrix metalloproteinase-9 expression. J. Rheumatol. 2007; 34(5): 1058–68.
  101. Амосов А.С., Литвиненко В.И. Тритерпеноиды растений родов Glycyrrhiza L. и Meristotropis Fisch. et Mey. Хим.-фарм. журн. 2003; 37(2): 31–42. [Amosov A.S., Litvinenko V.I. Triterpenoidy rastenii rodov Glycyrrhiza L. i Meristotropis Fisch. et Mey (Triterpenoids of plants of genera Glycyrrhiza L. and Meristotropis et Mey). Khim.-farm. zhurn. 2003; 37(2): 31–42.]
  102. Попов А.М. Механизмы биологической активности гликозидов женьшеня: сравнение с гликозидами голотурий. Вестн. ДВО РАН 2006; 6: 92–104. [Popov A.M. Mekhanizmy biologicheskoi aktivnosti glikozidov zhen’shenya: sravnenie s glikozidami goloturii (Mechanisms of biological activity of ginsenosides: comparison with holothurian glycosides). DVO RAN 2006; 6: 92–104.]
  103. Wang Y., Zhang D., Ye W. et al. Triterpenoid saponins from Androsace umbellata and their anti-proliferative activities in human hepatoma cells. Planta Med. 2008; 74(10): 1280–4.
  104. Mujoo K., Haridas V., Hoffmann J.J. Triterpenoid saponins from acacia victoriae (Bentham) decrease tumor cell proliferation and induce apoptosis. Cancer Res. 2001; 61: 5486–90.
  105. Nishimura K., Miyase T., Noguchi H. Triterpenoid saponins from llex kudincha. J. Nat. Prod. 1999; 62: 1128–33.
  106. Venkatesh S., Reddy Y.S., Suresh B. et al. Antinociceptive and anti-inflammatory activity of Sida rhomboidea leaves. J. Ethnopharmacol. 1999; 67: 229–32.
  107. Takahira M., Kusano A., Shibato M. et al. Antimalarial activity and nucleoside transport inhibitory activity of the triterpenic constituents of Cimicifuga spp. Biol. Pharm. Bull. 1998; 21: 823–8.
  108. Mengoni F., Lichtner M., Battinelli L. et al. In vitro anti-HIV activity of oleanolic acid on infected human mononuclear cells. J. Plant Med. 2002; 68: 111–4.
  109. Chowdhury A., Mandal S., Mitta B. et al. Betulinic acid, a potent inhibitor of eukaryotic topoisomerase: identification of the inhibitory step, the major functional group responsible and development of more potent derivatives. Med. Sci. Monit. 2002; 8: 254–65.
  110. Sporn M.B., Suh N. Chemoprevention of cancer. Carcinogenesis 2000; 21: 525–30.
  111. Ма J., Starck S.R., Hecht S.M. DNA polymerase beta inhibitors from Tetracera boiviniana. J. Nat. Prod. 1999; 62(12): 1660–3.
  112. Deng J.Z., Starck S.R., Hecht S.M. DNA polymerase beta inhibitors from Baeckea gunniana. J. Nat. Prod. 1999; 62(12): 1624–6.
  113. Deng J.Z., Starck S.R., Hecht S.M. Pentacyclic triterpenoids from Freziera sp. that inhibit DNA polymerase beta. Bioorg. Med. Chem. 2000; 8(1): 247–50.
  114. Wada S., Tanaka R., Ida A., Matsunaga S. In vitro inhibitory effects of DNA topoisomerase II by fernane-type triterpenoids isolated from a Euphorbia genus. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998; 20(8): 2829–32.
  115. Ma Z.Z., Hano Y., Nomura T., Chen Y.J. Three new triterpenoids from Peganum nigellastrum. J. Nat. Prod. 2000; 63: 390–2.
  116. Ochs K., Sobol R.W., Wilson S.H., Kaina B. Cells deficient in DNA polymerase beta are hypersensitive to alkylating agent-induced apoptosis and chromosomal breakage. Cancer Res. 1999; 59(7): 1544–51.
  117. Huguet A., del Carmen Recio M., Manez S. Effect of triterpenoids on the inflammation induced by protein kinase C activators, neuronally acting irritants and other agents. Eur. J. Pharmacol. 2000; 410: 69–81.
  118. Новиков B.C., Ястребов Д.В., Бахтин М.Ю. Генная регуляция апоптоза. В кн.: Программированная клеточная гибель. Под ред. В.С. Новикова. СПб.: Наука, 1996: 72–8. [Novikov V.S., Yastrebov D.V., Bakhtin M.Yu. Gennaya regulyatsiya apoptoza. V kn.: Programmirovannaya kletochnaya gibel’. Pod red. V.S. Novikova (Gene regulation associated of apoptosis. In: Programmed cell death. Ed. by V.S. Novikov). SPb.: Nauka, 1996: 72–8.]
  119. Hasegawa H., Sung J.H., Matsumiya S. et al. Reversal of daunomycin and vinblastine resistance in multidrug-resistant P388 leukemia in vitro through enhanced cytotoxicity by triterpenoids. Planta Med. 1995; 61(5): 409–13.
  120. Shtil A.A. Signal transduction pathways and transcriptional mechanisms as targets for prevention of emergence of multidrug resistance in human cancer cells. Curr. Drug Targets 2001; 2(1): 57–77.
  121. Shtil A.A., Azare J. Redundancy of biological regulation as the basis of emergence of multidrug resistance. Int. Rev. Cytol. 2005; 246: 2–29.
  122. Moradali M.F., Mostafavi H., Ghods S., Hedjaroude G.A. Immunomodulating and anticancer agents in the realm of macromycetes fungi (macrofungi). Immunopharmacol. 2007; 7(6): 701–24.
  123. Suh N., Wang Y., Honda T. et al. A novel synthetic oleanane triterpenoid, 2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic acid, with potent differentiating, antiproliferative, and anti-inflammatory activity. Cancer Res. 1999; 59(2): 336–41.
  124. Wang G., Zhao J., Liu J. et al. Enhancement of IL-2 and IFN-gamma expression and NK cells activity involved in the anti-tumor effect of ganoderic acid Me in vivo. Immunopharmacol. 2007; 7(6): 864–70.
  125. Chiang L.C., Ng L.T., Chiang W. et al. Immunomodulatory activities of flavonoids, monoterpenoids, triterpenoids, iridoid glycosides and phenolic compounds of Plantago species. Planta Med. 2003; 69(7): 600–4.
  126. Yu Y.L., Chen I.H., Shen K.Y. et al. A triterpenoid methyl antcinate K isolated from Antrodia cinnamomea promotes dendritic cell activation and Th2 differentiation. Eur. J. Immunol. 2009; 39(9): 2482–91.
  127. Tu J., Sun H.X., Ye Y.P. Immunomodulatory and antitumor activity of triterpenoid fractions from the rhizomes of Astilbe chinensis. J. Ethnopharmacol. 2008; 119(2): 266–71.
  128. Raphael T.J., Kuttan G. Effect of naturally occurring triterpenoids ursolic acid and glycyrrhizic acid on the cell-mediated immune responses of metastatic tumor-bearing animals. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2008; 30(2): 243–55.
  129. Deng W., Sun H.X., Chen F.Y., Yao M.L. Immunomodulatory activity of 3beta,6beta-dihydroxyolean-12-en-27-oic acid in tumor-bearing mice. Chem. Biodivers. 2009; 6(8): 1243–53.
  130. Dotsika E., Karagouni E., Sundquist B. et al. Influence of Quillaja saponaria triterpenoid content on the immunomodulatory capacity of Epstein-Barr virus iscoms. Scand. J. Immunol. 1997; 45: 261–8.
  131. Ильичева Т.Н., Проняева Т.Р., Шульц Э.Э. и др. Иммуностимулирующая активность тритерпеноидов растительного происхождения и их производных. ЖМЭИ 2001; 2: 53–6. [Il’icheva T.N., Pronyaeva T.R., Shul’ts E.E. i dr. Immunostimuliruyushchaya aktivnost’ triterpenoidov rastitel’nogo proiskhozhdeniya i ikh proizvodnykh (Immunostimulatory activity of plant based triterpenoids and their derivatives). ZhMEI 2001; 2: 53–6.]
  132. Кириллова А.В., Скачков М.В., Панфилова Т.В. и др. Стимуляция иммунитета к столбнячному анатоксину милиацином. Эпидемиол. вакцинопроф. 2003; 6: 36–8. [Kirillova A.V., Skachkov M.V., Panfilova T.V. i dr. Stimulyatsiya immuniteta k stolbnyachnomu anatoksinu miliatsinom (Stimulation of immunological response to tetanic anatoxin by means of miliacin). Epidemiol. vaktsinoprof. 2003; 6: 36–8.]
  133. Chavali S.R., Campbell J.B. Adjuvant effects of orally administered saponins on humoral and cellular immune responses in mice. Immunology 1987; 174(3): 343–59.
  134. Кириллова А.В. Иммунотропная активность милиацина: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Пермь, 2004. [Kirillova A.V. Immunotropnaya aktivnost’ miliatsina: Avtoref. dis. … kand. med. nauk (Immunotropic activity of miliacin. Author’s summary of dissertation for the degree of Candidate of medical sciences). Perm’, 2004.]
  135. Панфилова Т.В., Штиль А.А., Полосухина Е.Р. и др. Влияние тритерпеноида милиацина на чувствительность лимфоцитов тимуса и селезенки к апоптозу, индуцированному дексаметазоном. Бюлл. эксп. биол. мед. 2003; 136(10): 382–5. [Panfilova T.V., Shtil’ A.A., Polosukhina E.R. i dr. Vliyanie triterpenoida miliatsina na chuvstvitel’nost’ limfotsitov timusa i selezenki k apoptozu, indutsirovannomu deksametazonom (Effect of the triterpenoid miliacin on the sensitivity of lymphocytes in the thymus and spleen to dexamethasone-induced apoptosis). Byull. eksp. biol. med. 2003; 136(10): 382–5.]
  136. Панфилова Т.В. Протективная активность милиацина при стрессиндуцированной иммуносупрессии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Пермь, 2007. [Panfilova T.V. Protektivnaya aktivnost’ miliatsina pri stressindutsirovannoi immunosupressii: Avtoref. dis. … kand. med. nauk (Protective effect of miliacin in stress-induced immunosuppression. Author’s summary of dissertation for the degree of Candidate of medical sciences). Perm’, 2007.]
  137. Железнова А.Д. Экспериментальное обоснование применения милиацина для коррекции иммуносупрессии, индуцированной метотрексатом: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Пермь, 2010. [Zheleznova A.D. Eksperimental’noe obosnovanie primeneniya miliatsina dlya korrektsii immunosupressii, indutsirovannoi metotreksatom: Avtoref. dis. … kand. med. nauk (Experimental justification of miliacin therapy for correction of methotrexate induced immunosuppression. Author’s summary of dissertation for the degree of Candidate of medical sciences). Perm’, 2010.]
  138. Железнова А.Д., Калинина О.В. Экспериментальная оценка милиацина как средства реабилитации при вторичном иммунодефиците, индуцированном метотрексатом. Вестн. Уральской мед. акад. науки. 2006; 3–1(14): 63–6. [Zheleznova A.D., Kalinina O.V. Eksperimental’naya otsenka miliatsina kak sredstva reabilitatsii pri vtorichnom immunodefitsite, indutsirovannom metotreksatom (Experimental evaluation of miliacin for rehabilitation in methotrexate induced secondary immunodeficiency). Vestn. Ural’skoi med. akad. nauki. 2006; 3–1(14): 63–6.]
  139. Железнова А.Д., Железнов Л.М., Штиль А.А., Фролов Б.А. Морфологические проявления защитного влияния милиацина в лимфоидных органах при воздействии метотрексата. Бюлл. эксп. биол. мед. 2007; 144(10): 458–63. [Zheleznova A.D., Zheleznov L.M., Shtil’ A.A., Frolov B.A. Morfologicheskie proyavleniya zashchitnogo vliyaniya miliatsina v limfoidnykh organakh pri vozdeistvii metotreksata (Morphological manifestations of the protective effect of miliacin in lymphoid organs after treatment with methotrexate). Byull. eksp. biol. med. 2007; 144(10): 458–63.]
  140. Железнова А.Д., Панфилова Т.В., Скачков М.В. и др. Милиацин предотвращает депрессию иммунитета к столбнячному анатоксину, индуцированную метотрексатом. Эпидемиол. вакцинопроф. 2009; 1: 53–9. [Zheleznova A.D., Panfilova T.V., Skachkov M.V. i dr. Miliatsin predotvrashchaet depressiyu immuniteta k stolbnyachnomu anatoksinu, indutsirovannuyu metotreksatom (Miliatsin prevents depression of immunity to tetanus toxoid induced by methotrexate). Epidemiol. vaktsinoprof. 2009; 1: 53–9.]
  141. Железнова А.Д., Панфилова Т.В., Смолягин А.И. и др. Влияние милиацина на дисфункцию иммунной системы у мышей при действии метотрексата. Иммунология 2009; 5: 298–302. [Zheleznova A.D., Panfilova T.V., Smolyagin A.I. i dr. Vliyanie miliatsina na disfunktsiyu immunnoi sistemy u myshei pri deistvii metotreksata (The influence of miliacin on dysfunction of the immune system during administration of methotrexate to mice). Immunologiya 2009; 5: 298–302.]
  142. Чернов А.Н., Павлова М.М., Олифсон Л.Е. Средство, стабилизирующее биологические мембраны. Авт. свидетельство № 1043860. М., 1983. [Chernov A.N., Pavlova M.M., Olifson L.E. Sredstvo, stabiliziruyushchee biologicheskie membrany. svidetel’stvo № 1043860 (Stabilizer of biological membranes. Authorship certificate No. 1043860). M., 1983.]
  143. Павлова М.М. Изучение влияний адаптивного стероида проса (3-β-метокси-∆18олеанена) при токсическом поражении печени CCl4 в эксперименте: Автореф. дис. … канд. биол. наук. Оренбург, 1984. [Pavlova M.M. Izuchenie vliyanii adaptivnogo steroida prosa (3-b-metoksi-D18oleanena) pri toksicheskom porazhenii pecheni CCl4 v eksperimente: Avtoref. dis. … kand. biol. nauk (The study of adaptive steroid effects of millet (3-b-methoxy-D18oleanene) in CCl4 toxic liver injuries in experiment. Author’s summary of dissertation for the degree of Candidate of biological sciences). Orenburg, 1984.]
  144. Панфилова Т.В., Штиль А.А., Фролов Б.А. Перекисное окисление липидов и Н2О2-индукция реактивных метаболитов кислорода в лимфоцитах селезенки мышей (CBAхC57Bl6)F1 в условиях применения тритерпеноида растительного происхождения милиацина. Мат-лы IV конференции иммунологов Урала. Уфа, 2005. Иммунол. Урала. 2005; 1(5): 23–5. [Panfilova T.V., Shtil’ A.A., Frolov B.A. Perekisnoe okislenie lipidov i H2O2-induktsiya reaktivnykh metabolitov kisloroda v limfotsitakh selezenki myshei (CBAkhC57Bl6)F1 v usloviyakh primeneniya triterpenoida rastitel’nogo proiskhozhdeniya miliatsina. Mat-ly IV konferentsii immunologov Urala (Lipid and и Н2О2 peroxidation as induction of oxygen reactive metabolites in mice’ spleen lymphocytes (CBAkhC57Bl6)F1 with administration of triterpenoid of natural miliacin. In: Proceeding of the IV Conference of Ural immunologists). Ufa, 2005. Immunol. Urala. 2005; 1(5): 23–5.]
  145. Фролов Б.А., Кириллова А.В. Милиацин как мембранопротектор. Защитное действие милиацина при детергент-индуцированной иммуносупрессии. Рос. аллергол. журн. 2011; 4(1): 402–3. [Frolov B.A., Kirillova A.V. Miliatsin kak membranoprotektor. Zashchitnoe deistvie miliatsina pri detergent-indutsirovannoi immunosupressii (Miliacin as a membrane protector. Protective effect of miliacin in detergent induced immunosuppression). Ros. allergol. zhurn. 2011; 4(1): 402–3.]
  146. Suh N., Honda T., Finlay H.J. et al. Novel triterpenoids suppress inducible nitric oxide synthase (iNOS) and inducible cyclooxygenase (COX-2) in mouse macrophages. Cancer Res. 1998; 58: 717–23.
  147. Diaz A.M., Abad M.J., Fernandez L. et al. In vitro anti-inflammatory of iridoids and triterpenoid compound isolated from Phillyrea latifolia I. Biol. Bull. 2000; 23(11): 1307–13.
  148. Homma M., Minami M., Taniguchi C. et al. Inhibitory effects of lignans and flavonoids in saiboku-to, a herbal medicine for bronchial asthma, on the release of leukotrienes from human polymorphonuclear leukocytes [letter]. Planta Med. 2000; 66: 88–91.
  149. Honda T., Gribble G.W., Suh N. et al. Novel synthetic oleanane and ursane triterpenoids with various enone functionalities in ring A as inhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages. J. Med. Chem. 2000; 43: 1866–77.
  150. Honda T., Rounds B.V., Bore L. et al. Synthetic oleanane and ursane triterpenoids with modified ring A and C: a series of highly active inhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages. J. Med. Chem. 2000; 43: 4233–46.
  151. Rajic A., Kweiflo-Okai G., Macrides T. et al. Inhibition of serine proteases by antiinflammatory triterpenoids. Planta Med. 2000; 66: 206–10.
  152. Mix K.S., Mengshol J.A., Benbow U. et al. P.A synthetic triterpenoid selectively inhibits the induction of matrix metalloproteinases 1 and 13 by inflammatory cytokines. Arth. Rheum. 2001; 44: 1096–104.
  153. Huang F.C., Chan W.K., Moriarty K.J. et al. Novel cytokine release inhibitors. Part: Triterpens. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998; 8: 1883–6.
  154. Oh S.R., Kinjo J., Ikeda T. Effects of triterpenoids from Pueraria lobata on immunohemolysis: B-D-glucoromic acid plays an active role in anticomplementary acting in vitro. Planta Med. 2000; 66: 506–10.
  155. Vazquez B., Avila G., Segura D., Escalante B. Antiinflammatory activity of extracts from Aloe vera gel. J. Ethnofarmacol. 1996; 55: 69–75.
  156. Haridas V., Higuchi M., Jayatilake G.S. et al. Avicins: tritrpenoid saponin from Acacia victoriae (Bentham) induce apoptosis by mitochondrial perturbation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 5821–6.
  157. Recio M.C., Giner R.M., Manez S. et al. Investigation on the steroidal anti-inflammatory activity of triterpenoids from Diospyros leucomelas. Planta Med. 1995; 61: 9–12.
  158. Hasmeda M., Kweifio-Okai G., Macrides T. et al. Selective inhibition of eukaryote protein kinases by anti-inflammatory triterpenoids. Planta Med. 1999; 65: 14–8.
  159. Жукова Н.А., Семенов Д.Е., Сорокина И.В. и др. Влияние бетулоновой кислоты и ее производного [3-оксо-20-(29)-лупен-28-оил]-3-аминопропионовой кислоты на структуру печени мышей с лимфомой RLS. Бюлл. эксп. биол. мед. 2005; 140(9): 348–51. [Zhukova N.A., Semenov D.E., Sorokina I.V. i dr. Vliyanie betulonovoi kisloty i ee proizvodnogo [3-okso-20-(29)-lupen-28-oil]-3-aminopropionovoi kisloty na strukturu pecheni myshei s limfomoi RLS (The effects of betulonic acid and its derivative [3-oxo-20(29)-lupene-28-oyl]-3-aminopropionic acid) on the structure of mice’ liver with RLS lymphoma). Byull. eksp. biol. med. 2005; 140(9): 348–51.]
  160. Tang Х.H., Cao J., Fang F. et al. Hepatoprotection of oleanolic acid is related to its inhibition on mitochondrial permeability. Am. J. Chin. Med. 2005; 33(4): 627–37.
  161. Сорокина И.В., Жукова Н.А., Толстикова Т.Г. и др. Изучение влияния бетулоновой кислоты и ее амидных производных на рост и метастазирование перевиваемых опухолей у мышей. Вопр. биол. мед. фарм. хим. 2006; 1: 29–31. [Sorokina I.V., Zhukova N.A., Tolstikova T.G. i dr. Izuchenie vliyaniya betulonovoi kisloty i ee amidnykh proizvodnykh na rost i metastazirovanie perevivaemykh opukholei u myshei (Effect of betulonic acid and its amid derivatives on tumor growth and metastatic spread in mice). biol. med. farm. khim. 2006; 1: 29–31.]
  162. Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А. и др. Оценка противоопухолевого и антиметастатического эффектов амидов бетулоновой кислоты на мышах с перевиваемой карциномой Льюис. Бюлл. эксп. биол. мед. 2006б; 142(8): 78–81. [Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Zhukova N.A. i dr. Otsenka protivoopukholevogo i antimetastaticheskogo effektov amidov betulonovoi kisloty na myshakh s perevivaemoi kartsinomoi L’yuis (Anti-tumor and antimetastatic effects of betulonic acid amides in mice with transplantable lewis carcinoma). Byull. eksp. biol. med. 2006b; 142(8): 78–81.]
  163. Kinoshita S., Inoue Y., Nakama S. et al. Antioxidant and hepatoprotective actions of medicinal herb, Terminalia catappa L. from Okinawa Island and its tannin corilagin. Phytomedicine 2007; 14(11): 755–62.
  164. Гольдберг Е.Д., Амосова Е.Н., Зуева Е.П. и др. Повышение эффективности химиотерапевтического и хирургического методов лечения перевиваемых опухолей препаратами солодки. Бюлл. эксп. биол. мед. 2008; 145(2): 213–7. [Gol’dberg E.D., Amosova E.N., Zueva E.P. i dr. Povyshenie effektivnosti khimioterapevticheskogo i khirurgicheskogo metodov lecheniya perevivaemykh opukholei preparatami solodki (Licorice preparations improve efficiency of chemotherapy and surgical treatment of transplanted tumors). Byull. eksp. biol. med. 2008; 145(2): 213–7.]
  165. Позднякова С.В. Морфофункциональное исследование цитопротекторного действия аланинамидных производных бетулоновой кислоты на модели цитотоксического повреждения органов: Автореф. дис. … д-ра биол. наук. Новосибирск, 2007. [Pozdnyakova S.V. Morfofunktsional’noe issledovanie tsitoprotektornogo deistviya alaninamidnykh proizvodnykh betulonovoi kisloty na modeli tsitotoksicheskogo povrezhdeniya organov: Avtoref. dis.… d-ra biol. nauk (Morphofunctional study of cytoprotective action of betulonic acid alanineamid derivatives in cytotoxically injured organs. Author’s summary of dissertation for the degree of Doctor of biological sciences). Novosibirsk, 2007.]
  166. Позднякова С.В., Грек О.Р., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г. Гематопротекторные эффекты бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных в условиях цитостатической гемодепрессии у крыс. Мат-лы III съезда фармакологов России. Психофармакол. и биол. наркол. 2007б; 7(4): тезис 513. [Pozdnyakova S.V., Grek O.R., Sorokina I.V., Tolstikova T.G. Gematoprotektornye effekty betulonovoi kisloty i ee alaninamidnykh proizvodnykh v usloviyakh tsitostaticheskoi gemodepressii u krys. Mat-ly III s’ezda farmakologov Rossii (Hemoprotective effects of betulonic acid and its alanineamid derivatives on cytostatic hemodepression in rats. In: Proceeding of the III Congress of Russia Pharmacologists). Psikhofarmakol. i biol. narkol. 2007b; 7(4): tezis 513.]
  167. Шарапов И.В. Влияние производных бетулина на антиоксидантный гомеостаз и метаболизм ксенобиотиков в печени при экспериментальной полихимиотерапии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Томск, 2009. [Sharapov I.V. Vliyanie proizvodnykh betulina na antioksidantnyi gomeostaz i metabolizm ksenobiotikov v pecheni pri eksperimental’noi polikhimioterapii: Avtoref. dis. … kand. med. nauk (Effect of betulonic derivatives on xenobiotic antioxidant homeostasis and metabolism in liver in experimental polychemotherapy. Author’s summary of dissertation for the degree of Candidate of medical sciences). Tomsk, 2009.]
  168. Jeong H.G., You H.J., Park S.J. et al. Hepatoprotective effects of 18beta-glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced liver injury: inhibition of cytochrome P450 2Е1 expression. Res. 2002; 46(3): 221–7.
  169. Gao J., Tang X., Dou H. et al. Hepatoprotective activity of Terminalia catappa L. leaves and its two triterpenoids. Pharm. Pharmacol. 2004; 56(11): 1449–55.
  170. Gao J., Chen J., Tang X. et al. Mechanism underlying mitochondrial protection of asiatic acid against hepatotoxicity in mice. J. Pharm. Pharmacol. 2006; 58(2): 227–33.
  171. Грек О.Р., Поздняков С.В., Надеев А.П. и др. Эффективность бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных при восстановлении паренхимы печени крыс в постцитостатический период. Эксп. клин. фармакол. 2005; 68(6): 49–51. [Grek O.R., Pozdnyakov S.V., Nadeev A.P. i dr. Effektivnost’ betulonovoi kisloty i ee alaninamidnykh proizvodnykh pri vosstanovlenii parenkhimy pecheni krys v posttsitostaticheskii period (Efficacy of betulonic acid and its alanineamid derivatives in restoration of the liver parenchyma in rats during a postcytostatic period). Eksp. klin. farmakol. 2005; 68(6): 49–51.]
  172. Saravanan R., Pugalendi V. Impact of ursolic acid on chronic ethanol-induced oxidative stress in the rat heart. Rep. 2006; 58(1): 41–7.
  173. Liu J., Liu Y., Mao Q. et al. The effect of 10 triterpenoid compounds on experimental liver injury in mice. Fundam. Appl. Toxicol. 1994; 22(1): 34–40.
  174. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Нигматулина Л.Р. и др. Синтез и фармакологическая активность диникотината бетулина. Биоорг. хим. 2002; 28(6): 543–50. [Flekhter O.B., Karachurina L.T., Nigmatulina L.R. i dr. Sintez i farmakologicheskaya aktivnost’ dinikotinata betulina (Synthesis and pharmacological activity of betulin dinicotinate). Bioorg. khim. 2002; 28(6): 543–50.]
  175. Карачурина Л.Т., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С. и др. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина. Эксп. клин. фармакол. 2003; 66(4): 56–9. [Karachurina L.T., Sapozhnikova T.A., Zarudii F.S. i dr. Issledovanie nekotorykh farmakologicheskikh svoistv bisgemiftalata betulina (Some pharmacological properties of betulin bisgemiftalat). Eksp. klin. farmakol. 2003; 66(4): 56–9.]
  176. Martin-Aragon S., de las Heras B., Sanchez-Reus M.I., Benedi J. Pharmacological modification of endogenous antioxidant enzymes by ursolic acid un tetrachloride-induced liver damage in rats and primary cultures of rat hepatocytes. Toxicol. Pathol. 2001; 53(2–3): 199–206.
  177. Gayathri K., Priya D.K., Gunassekaran G.K., Sakthisekaran D. Ursolic acid attenuates oxidative stress-mediated hepatocellular carcinoma induction by diethylnitrosamine in male Wistar rats. Asian Pacif. J. Cancer Prev. 2009; 10(5): 933–8.
  178. Lieber C.S. Aetiology and pathogenesis of alcoholic liver disease. Baillieres Clin. Gastroenterol. 1993; 7(3): 581–608.
  179. Красиков С.И. Ограничение алкогольных поражений печени и сердца адаптацией к периодической гипоксии: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Челябинск, 1995. [Krasikov S.I. Ogranichenie alkogol’nykh porazhenii pecheni i serdtsa adaptatsiei k periodicheskoi gipoksii: Avtoref. dis. … d-ra med. nauk (Periodic hypoxia adaptation as a means of controlling of alcohol-induced heart and liver lesions. Author’s summary of dissertation for the degree of Doctor of medical sciences). Chelyabinsk, 1995.]
  180. Бескина О.А., Абрамов А.Ю., Габдулханова А.Г. Возможные механизмы антиоксидантной активности глицирризиновой кислоты. Биомед. хим. 2006; 52(1): 60–8. [Beskina O.A., Abramov A.Yu., Gabdulkhanova A.G. Vozmozhnye mekhanizmy antioksidantnoi aktivnosti glitsirrizinovoi kisloty (Possible mechanisms of antioxidant activity of glycyrrhizinic acid). Biomed. khim. 2006; 52(1): 60–8.]
  181. Chan H.T., Chan C., Ho J.W. Inhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma cells. Toxicology 2003; 188(2–3): 211–7.
  182. Абдулгафарова М.А., Ли В.С., Шеретнев М.П. и др. Исследование антиоксидантных свойств солей глицирризиновой кислоты и их влияния на микросомальную монооксигеназную систему печени. Вопр. мед. хим. 1990; 36(5): 29–31. [Abdulgafarova M.A., Li V.S., Sheretnev M.P. i dr. Issledovanie antioksidantnykh svoistv solei glitsirrizinovoi kisloty i ikh vliyaniya na mikrosomal’nuyu monooksigenaznuyu sistemu pecheni (Antioxidant properties of glycyrrhizinic acid salts and their effect on microsomal monooxygenase hepatic system). Vopr. med. khim. 1990; 36(5): 29–31.]
  183. Jeong H.G. Inhibition of cytochrome P 450 2E1 expression by oleanolic acid: hepatoprotective effects against carbon tetrachloride-induced hepatic injury. Toxicol. Lett. 1999; 105(3): 215–22.
  184. Сергеев А.В., Шашкина М.Я., Хрусталев С.А. и др. Иммуномодулирующая и антитоксическая активность корня солодки. Рос. биотер. журн. 2006; 5(1): 6. [Sergeev A.V., Shashkina M.Ya., Khrustalev S.A. i dr. Immunomoduliruyushchaya i antitoksicheskaya aktivnost’ kornya solodki (Immunomodulating and antitoxic activity of licorice root). Ros. bioter. zhurn. 2006; 5(1): 6.]
  185. Бабаева А.Г. Репаративные процессы и иммунитет. Изв. АН. Сер. биол. 1999б; 6: 261–9. [Babaeva A.G. Reparativnye protsessy i immunitet (Reparative processes and immunity). Izv. AN. Ser. biol. 1999b; 6: 261–9.]
  186. Бабаева А.Г., Геворкян Н.М., Зотиков Е.А. Роль лимфоцитов в оперативном изменении программы развития тканей. М.: Изд-во РАМН, 2009. [Babaeva A.G., Gevorkyan N.M., Zotikov E.A. Rol’ limfotsitov v operativnom izmenenii programmy razvitiya tkanei (Role of lymphocytes in efficient modification of tissue development). M.: Izd-vo RAMN, 2009.]
  187. Юшков Б.Г., Данилова И.Г., Храмцова Ю.С. Влияние иммуномодуляторов на регенерацию печени. Эксп. клин. фармакол. 2006; 69(1): 53–5. [Yushkov B.G., Danilova I.G., Khramtsova Yu.S. Vliyanie immunomodulyatorov na regeneratsiyu pecheni (Effect of immunomodulators on liver regeneration). Eksp. klin. farmakol. 2006; 69(1): 53–5.]
  188. Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Абидов М.Т. и др. Морфогенетическая функция иммунокомпетентных клеток при восстановительных процессах в печени. Иммунология 2004; 25(4): 204–6. [Chereshnev V.A., Yushkov B.G., Abidov M.T. i dr. Morfogeneticheskaya funktsiya immunokompetentnykh kletok pri vosstanovitel’nykh protsessakh v pecheni (Morphogenetic function of immune-competent cells in liver regeneration processes). Immunologiya 2004; 25(4): 204–6.]
  189. Muhanna N., Horani A., Doron S., Safadi R. Lymrhocytehepatic stellate cell proximity suggests a direct interaction. Clin. Exp. Imminol. 2007; 148(2): 338–47.
  190. Marciani D.J., Press J.B., Reynolds R.C. et al. Development of semisynthetic triterpenoid saponin derivatives with immune stimulating activity. Vaccine 2000; 18(27): 3141–51.
  191. Калинина О.В., Солнышкова Т.Г., Фролов Б.А. Влияние милиацина на структуру печени мышей (CBAxC57Bl6)F1, подвергнутых воздействию метотрексата. Мат-лы науч.-практ. конф. онкологов и врачей общей лечебной сети «Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии». Оренбург, 2006: 111–5. [Kalinina O.V., Solnyshkova T.G., Frolov B.A. Vliyanie miliatsina na strukturu pecheni myshei (CBAxC57Bl6)F1, podvergnutykh vozdeistviyu metotreksata. Mat-ly nauch.-prakt. konf. onkologov i vrachei obshchei lechebnoi seti «Aktual’nye voprosy teoreticheskoi, eksperimental’noi i klinicheskoi onkologii» (Miliacine effect on the liver structure in mice (CBAxC57Bl6)F1 exposed to methotrexate. In: Proceeding of the Conference of oncologists and physicians of the medical network “Urgent issues of theoretical, experimental and clinical oncology”). Orenburg, 2006: 111–5.]
  192. Калинина О.В., Красиков С.И., Шехтман A.M. и др. Гепатопротекторное действие милиацина при токсическом поражении печени метотрексатом. Рос. биотер. журн. 2009; 8(1): 48–54. [Kalinina O.V., Krasikov S.I., Shekhtman A.M. i dr. Gepatoprotektornoe deistvie miliatsina pri toksicheskom porazhenii pecheni metotreksatom (Hepatoprotective effect of miliacine in methotrexate induced toxic liver lesions). Ros. bioter. zhurn. 2009; 8(1): 48–54.]
  193. Калинина О.В., Сингин А.С., Фролов Б.А. и др. Фармакокинетика метотрексата в комбинации с органопротектором милиацином. Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2009; 20(4): 33–7. [Kalinina O.V., Singin A.S., Frolov B.A. i dr. Farmakokinetika metotreksata v kombinatsii s organoprotektorom miliatsinom (Pharmacokinetics of methotrexate combined with miliacine organ protector). Vestn. RONTs im. N.N. Blokhina RAMN 2009; 20(4): 33–7.]
  194. Калинина О.В., Фролов Б.А., Штиль А.А. и др. Влияние милиацина на противоопухолевую активность метотрексата на модели перевиваемой карциномы легких Льюис. Рос. биотер. журн. 2009; 8(4): 45–8. [Kalinina O.V., Frolov B.A., Shtil’ A.A. i dr. Vliyanie miliatsina na protivoopukholevuyu aktivnost’ metotreksata na modeli perevivaemoi kartsinomy legkikh L’yuis (Miliacine effect on methotrexate antitumor activity on the pattern of transplantable Lewis lung carcinoma). Ros. bioter. zhurn. 2009; 8(4): 45–8.]
  195. Калинина О.В., Фролов Б.А., Штиль А.А., Перетолчина Н.М., Смирнова З.С. Средство, повышающее противоопухолевый эффект метотрексата. Патент на изобретение РФ № 2411947. М., 2011. [Kalinina O.V., Frolov B.A., Shtil’ A.A., Peretolchina N.M., Smirnova Z.S. Sredstvo, povyshayushchee protivoopukholevyi effekt metotreksata. Patent na izobretenie RF № 2411947 (A means of enhancing methotrexate antitumor effect. Patent RUS No. 2411947). M., 2011.]
  196. Калинина О.В., Штиль А.А., Колотова Е.С. и др. Экспрессия генов СYP 2E1 и GLU RED в механизме протективного влияния милиацина при метотрексат-индуцированной гепатотоксичности. Вестн. Уральской мед. акад. науки. 2011; 2/2(35): 30–1. [Kalinina O.V., Shtil’ A.A., Kolotova E.S. i dr. Ekspressiya genov SYP 2E1 i GLU RED v mekhanizme protektivnogo vliyaniya miliatsina pri metotreksat-indutsirovannoi gepatotoksichnosti (СYP 2E1 and GLU RED gene expression in the mechanism of miliacine protective effect in the methotrexate induced hepatotoxicity). Ural’skoi med. akad. nauki. 2011; 2/2(35): 30–1.]
  197. Wu C.-A., Yang Y.-W. Induction of cell death by saponin and antigen delivery purpose. Pharmaceut. Res. 2004; 21: 271–7.
  198. Панфилова Т.В., Штиль А.А., Фролов Б.А. Тритерпеноид милиацин снижает индуцированное стрессом ПОЛ. Бюлл. эксп. биол. мед. 2006; 141(6): 633–5. [Panfilova T.V., Shtil’ A.A., Frolov B.A. Triterpenoid miliatsin snizhaet indutsirovannoe stressom POL (Triterpenoid miliacine reduces the stress induced lipid peroxidation). Byull. eksp. biol. med. 2006; 141(6): 633–5.]
  199. Черешнев В.А., Фролов Б.А., Беляева Н.М. и др. Молекулярные механизмы воспаления. Екатеринбург: Уро РАН, 2010. [Chereshnev V.A., Frolov B.A., Belyaeva N.M. i dr. Molekulyarnye mekhanizmy vospaleniya (Molecular mechanisms of inflammation). Ekaterinburg: Uro RAN, 2010.]

Таксономическая структура и резистентность к антибиотикам возбудителей инфекций кровотока у онкогематологических больных

Багирова Н.С. 

ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Наталья Сергеевна Багирова, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-18-60; e-mail: nbagirova@mail.ru

Для цитирования: Багирова Н.С. Таксономическая структура и резистентность к антибиотикам возбудителей инфекций кровотока у онкогематологических больных. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):191–200.


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. В онкогематологии инфекции являются одной из основных причин летальности у больных. Меняющиеся эпидемиологические закономерности отражают не только появление новых возбудителей инфекций кровотока, но и рост резистентности патогенов к противомикробным препаратам. Очень важно проводить постоянный мониторинг таксономической структуры возбудителей инфекций кровотока и их резистентности к антимикробным препаратам в целях адекватной и своевременной терапии тяжелых инфекций. Цель — анализ таксономической структуры возбудителей, выделенных при диагностике бактериемии у взрослых онкогематологических больных с использованием современных приборов, и эффективности терапии тяжелых инфекций.

Методы. Проведено микробиологическое исследование образцов крови онкогематологических больных при подозрении на сепсис и другие тяжелые инфекции за период с 2005 по 2013 г. Диагностику бактериемии проводили с использованием геманализаторов-инкубаторов Bactec FX400 (Becton Dickinson, США) и Bact/Alert (BioMerieux, Франция), идентификацию штаммов — с использованием масс-спектрометра MALDI-TOF Microflex LT (Biotyper, Bruker Daltonics, Германия). Чувствительность к антимикробным препаратам определяли на автоматическом анализаторе Microscan Walk Away 40/96+ (Siemens, Германия) и Vitek 2 (BioMerieux, Франция). Представлены сравнительные данные зарубежных исследователей.

Результаты. Было получено 3794 гемокультуры, из которых в 600 (15,8 %) случаях отмечен рост. Только 210 (53,6 %) из 392 штаммов были расценены как возбудители истинной бактериемии. Статистически значимых различий в частоте выделения грамположительных кокков (47,6 %) и грамотрицательных палочек (39,5 %) не выявлено. Грибы регистрировались статистически значимо реже грамположительных кокков и грамотрицательных палочек (9 %; < 0,0001). Прочие микроорганизмы составили 3,8 %.

Заключение. Терапия и профилактика инфекционных осложнений у онкогематологических больных сопровождаются развитием нарастающей резистентности возбудителей к антибиотикам. Изменения в таксономической структуре возбудителей инфекций кровотока необходимо учитывать при назначении эмпирической и этиотропной терапии.


Ключевые слова: инфекции, рак, инфекции кровотока, бактериемия, антимикробная резистентность, онкогематологические заболевания, антимикробная терапия.

Получено: 12 января 2015 г.

Принято в печать: 30 января 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Annual epidemiological report on communicable diseases in Europe 2008. Stockholm: ECDC; 2008.
  2. Pien BC, Sundaram P, Raoof N, et al. The clinical and prognostic importance of positive blood cultures in adults. Am J Med. 2010;123(9):819–28. doi: 10.1016/j.amjmed.2010.03.021.
  3. Dreyer AW. Blood Culture Systems: From Patient to Result. In: Azevedo L, ed. Sepsis – An Ongoing and Significant Challenge. InTech; 2012. pp. 287–310. doi: 10.5772/2958.
  4. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004;32(3):858–73. doi: 10.1097/01.ccm.0000117317.18092.e4.
  5. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006;34(6):1589–96. doi: 10.1097/01.ccm.0000217961.75225.e9.
  6. Girmenia C, Menichetti F. Current Epidemiology and Prevention of Infectious Complications in Cancer Patients. Eur Oncol Haematol. 2011;7(4):270–7. doi: 10.17925/eoh.2011.07.04.270.
  7. Baron EJ, Miller JM, Weinstein MP, et al. A guide to utilization of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases: 2013 recommendations by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM)a. Clin Infect Dis. 2013;57(4): e22–e121. doi: 10.1093/cid/cit278.
  8. Багирова Н.С. Микробиологическая диагностика и рациональные подходы к терапии сепсиса у онкогематологических больных: Автореф. ¼ д-ра мед. наук. М., 2003. 274 с. [Bagirova NS. Mikrobiologicheskaya diagnostika i ratsional’nye podkhody k terapii sepsisa u onkogematologicheskikh bol’nykh. (Microbiological diagnosing and rational approaches to therapy of sepsis in oncohematological patients.) [dissertation] Moscow; 2003. 274 p. (In Russ)]
  9. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Микробиологическая диагностика бактериемии. Пособие для врачей. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2004. 35 с. [Bagirova NS, Dmitrieva NV. Mikrobiologicheskaya diagnostika bakteriemii. Posobie dlya vrachei. (Microbiological diagnosing of bacteriemia. Manual for physicians.) Moscow: Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiiskoi Federatsii Publ.; 2004. 35 p. (In Russ)]
  10. Багирова Н.С. Современное состояние диагностики бактериемии. Сопроводительная терапия в онкологии. 2006;3:23–38. [Bagirova NS. State-of-the-art diagnostics of bacteriemia. Soprovoditel’naya terapiya v onkologii. 2006;3:23–38. (In Russ)]
  11. Laupland KB, Deirdre CL. Population-Based Epidemiology and Microbiology of сommunity-Onset Bloodstream Infections. Clin Microbiol Rev. 2014;27(4):647–64. doi: 10.1128/cmr.00002-14.
  12. Molnar Z, Fogas J. Timing IgM treatment in sepsis: is procalcitonin the answer? In: Vincent J-L, ed. Annual update in intensive care and emergency medicine 2012. Springer; 2012. pp. 109–15.
  13. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA Guidelines). Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56–e93. doi: 10.1093/cid/cir073.
  14. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Annual epidemiological report on communicable diseases in Europe 2009. Stockholm, European Centre for Disease Prevention and Control (Surveillance Report – 2.6 Antimicrobial resistance and healthcare-associated infections); 2010. рр. 167–78.
  15. Bagirova N, Dmitrieva N. Bacteriemia in patients with hematological malignancies. J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;11(Suppl 2):678.
  16. Bal AM, Garau J, Gould IM, et al. Vancomycin in the treatment of meticillin-resistant Staphylococcus auseus (MRSA) infection: End or an era? J Glob Antimic Resist. 2013;1(1):23–30. doi: 10.1016/j.jgar.2013.01.002.
  17. Peel T, Cheng AC, Spelman T, et al. Differing risk factor for vancomycin-resistant and vancomycin-sensitive enterococcal bacteraemia. J Clin Microbiol Infect Dis. 2011;18(4):388–94. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03591.x.
  18. Kim YJ, Kim SI, Hong KW, et al. Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii: diversity of resistant mechanism and risk factor for infection. Epidemiol Infect. 2012;140(1):137–45. doi: 10.1017/s0950268811000744.
  19. Vila J, Pachon J. Acinetobacter baumannii resistant to everything: what should we do? J Clin Microbiol Infect Dis. 2011;17(7):955–6. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03566.x.
  20. Villa-Fares X, Garcia de La Maria C, Lopez-Rojas R, et al. In vitro activity of several antimicrobial peptides against colistin-susceptible and colistin-resistant Acinetobacter baumannii. J Clin Microbiol Infect Dis. 2011;18(4):383–7. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03581.x.
  21. Bagirova NS, Dmitrieva NV, Blokhin NN. Yeasts in patients (PTS) with hematologic malignancies (HM). Intern J Infect Dis. 2002;6(Suppl 2):S45. doi: 10.1016/s1201-9712(02)90273-0.
  22. Pfaller MA, Diekema DJ. Progress in antifungal susceptibility testing of Candida spp. by use of Clinical and Laboratory Standards Institute broth microdilution methods, 2010 to 2012. J Clin Microbiol. 2012;50(9):2846–56. doi: 10.1128/jcm.00937-12.
  23. Ranque S, Lachaud L, Gari-Toussaint M, et al. Interlaboratory reproducibility of Etest amphotericin B and caspofungin yeast susceptibility testing and comparison with the CLSI method. J Clin Microbiol. 2012;50(7):2305–9. doi: 10.1128/jcm.00490-12.
  24. Rangaraj G, Granwehr BP, Jiang Y, et al. Perils of quinolone exposure in cancer patients: breakthrough bacteremia with multidrug-resistant organisms. Cancer. 2010;116(4):967–73. doi: 10.1002/cncr.24812.