Применение антибиотиков при фебрильной нейтропении у больных острыми лейкозами

В.А. Охмат, Г.А. Клясова, Е.Н. Паровичникова, В.В. Троицкая, Е.О. Грибанова, В.Г. Савченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Владимир Александрович Охмат, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)614-92-72; e-mail: okhmatvladimir@mail.ru

Для цитирования: Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. и др. Применение антибиотиков при фебрильной нейтропении у больных острыми лейкозами. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):100-9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-100-109


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить результаты применения антибиотиков при фебрильной нейтропении у больных острыми миелоидными (ОМЛ) и острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ).

Материалы и методы. В проспективное исследование (2013–2015 гг.) включено 66 больных ОМЛ и 44 — ОЛЛ, получивших 480 курсов химиотерапии в течение 6 мес.

Результаты. Фебрильную нейтропению регистрировали в 242 (50 %) курсах химиотерапии, чаще у больных ОМЛ, чем ОЛЛ (93 vs 18 %; p < 0,0001). У больных ОМЛ инфекции преобладали в индукции и консолидации (98 vs 89 %), при ОЛЛ — в индукции (55 %). У больных ОМЛ в сравнении с больными ОЛЛ излечение от инфекций было реже при использовании антибиотиков 1-го этапа в режиме монотерапии (24 vs 57 %; p < 0,0001), но чаще при добавлении препаратов других групп (37 vs 18 %; p = 0,01). Эффект при назначении β-лактамных антибиотиков у больных ОМЛ был реже на этапе индукции, чем в консолидации (47 vs 72 %; p = 0,0004). При гранулоцитопении более 14 дней частота ответа при использовании антибиотиков 1-го этапа и карбапенемов составила 23–24 %, а в 47 % случаев его регистрировали при добавлении других противомикробных препаратов, чаще противогрибковых (21 %). При лихорадке неясной этиологии ответ отмечался при применении антибиотиков 1-го этапа в режиме монотерапии (45 %). При клинически и микробиологически доказанной инфекции весомая доля излечений наблюдалась при сочетании β-лактамных антибиотиков с другими препаратами (43 %).

Заключение. У больных ОЛЛ и при лихорадке неясной этиологии оптимальной следует признать эскалационную стратегию применения антибиотиков. У больных ОМЛ на этапе индукции, в случаях продолжительной нейтропении (> 14 дней), при клинически и микробиологически доказанных инфекциях эффективность β-лактамных антибиотиков в режиме монотерапии ниже. В 37–48 % случаев излечение регистрировали при добавлении других противомикробных препаратов.

Ключевые слова: острый лейкоз, ОМЛ, ОЛЛ, фебрильная нейтропения, лихорадка неясной этиологии, клинически и микробиологически доказанная инфекция, антибиотики.

Получено: 2 июля 2017 г.

Принято в печать: 20 октября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А. и др. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014;86(7):14–23. [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Klyasova GA, et al. Treating patients with acute myeloid leukemias (AML) according to the protocol of the AML-01.10 Russian multicenter randomized trial: The coordinating center’s results. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):14–23. (In Russ)]
  2. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Исаев В.Г. и др. Первые итоги терапии Ph-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу Научно-исследовательской группы гематологических центров России ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2011;83(7):11–7. [Parovichnikova EN, Klyasova GA, Isaev VG, et al. Pilot results of therapy of adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia according to the protocol of Research Group of Russian Hematological Centers ALL-2009. Terapevticheskii arkhiv. 2011;83(7):11–7. (In Russ)]
  3. Войцеховский В.В., Груздова А.В., Филатова Е.А. и др. Анализ инфекционных осложнений гемобластозов в Амурской области.Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2012;46:64–8. [Voitsekhovskii VV, Gruzdova AV, Filatova EA, et al. The analysis of infectious complications of hemoblastosis in the Amur region. Byulleten’ fiziologii i patologii dykhaniya. 2012;46:64–8. (In Russ)]
  4. Mikulska M, Viscoli C, Orasch C, et al. Aetiology and resistance in bacteraemias among adult and paediatric haematology and cancer patients. J Infect. 2013;68(4):321–31. doi: 10.1016/j.jinf.2013.12.006.
  5. Клясова Г.А. Антимикробная терапия. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. С. 827–54. [Klyasova GA. Antimicrobial therapy. In: Savchenko VG, ed. Programmnoe lechenie zabolevanii sistemy krovi: sbornik algoritmov diagnostiki i protokolov lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Program treatment of blood system diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2012. pp. 829–53. (In Russ)]
  6. Averbuch D, Cordonnier C, Livermore DM, et al. Targeted therapy against multi-resistant bacteria in leukemic and hematopoietic stem cell transplant recipients: Guidelines of the 4th European conference on Infections in Leukemia (ECIL-4, 2011). Haematologica. 2013;98(12):1836–47. doi: 10.3324/haematol.2013.091330.
  7. Tumbarello M, Sanguinetti M, Montuori E, et al. Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by extended-spectrum-β-lactamase-producing Enterobacteriaceae: importance of inadequate initial antimicrobial treatment. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(6):1987–94. doi:10.1128/AAC.01509–06.
  8. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Гематология и трансфузиология. 2014;59(S2):2–29. [Savchenko VG, Parovichnikova EN, Afanas’ev BV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of acute myeloid leukemia in adults. Gematologiya i transfusiologiya. 2014;59(S2):2–29. (In Russ)]
  9. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649–55.
  10. Averbuch D, Orasch C, Cordonnier C, et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica. 2013;98(12):1826–35. doi: 10.3324/haematol.2013.091025.
  11. Клясова Г.А., Коробова А.Г., Фролова И.Н. и др. Детекция энтеробактерий с продукцией β-лактамаз расширенного спектра у больных острыми миелоидными лейкозами и лимфомами при поступлении в стационар. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1):25–32. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-25-32. [Klyasova GA, Korobova AG, Frolova IN, et al. Detection of extended-spectrum β-lactamase producing Enterobacteriaceae (ESBL-E) among patients with acute myeloid leukemia and lymphoma upon admission to hospital. Gematologiya i transfusiologiya. 2016;61(1):25–32. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-25-32. (In Russ)]
  12. Охмат В.А., Клясова Г.А., Коробова А.Г. и др. Следует ли назначать карбапенемы всем больным с фебрильной нейтропенией и колонизацией энтеробактериями с продукцией β-лактамаз расширенного спектра? Онкогематология. 2016;11(3):49–57. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-49-57. [Okhmat VA, Klyasova GA, Korobova AG. Should to all patients with febrile neutropenia and colonization with extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae carbapenems be appointed? Oncohematology. 2016;11(3):49–57. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-49-57. (In Russ)]
  13. Aynioglu Mujeeb VR, Jambunathan P, Tyagi A. Comparison of Efficacy of Piperacillin/Tazobactam Vs Cefoperazone/Sulbactam as Empirical Therapy in Patients with Febrile Neutropenia. Ann Int Med Dent Res. 2017;3(2):51–5. doi: 10.21276/aimdr.2017.3.2.me12.
  14. Demir HA, Kutluk T, Ceyhan M, et al. Comparison of sulbactam-cefoperazone with carbapenems as empirical monotherapy for febrile neutropenic children with lymphoma and solid tumors. Pediatr Hematol Oncol. 2011;28(4):299–310. doi: 3109/08880018.2011.552937.
  15. Jing Y, Li J, Yuan L, et al. Piperacillin‐tazobactam vs. imipenem‐cilastatin as empirical therapy in hematopoietic stem cell transplantation recipients with febrile neutropenia. Clin Transplant. 2016;30(3):263–9. doi: 1111/ctr.12685.
  16. Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. и др. Спектр и этиология инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами на этапах индукции и консолидации ремиссии. Гематология и трансфузиология. 2017;62(1):9–15. [Okhmat VA, Klyasova GA, Parovichnikova EN, et al. Spectrum and epidemiology of infection complications in patients with acute myeloid leukemia during induction and consolidation chemotherapy. Gematologiya i transfusiologiya. 2017;62(1):9–15. (In Russ)]
  17. Pizzo PA. After empiric therapy: what to do until the granulocyte comes back. Rev Infect Dis. 1987;9(1):214–9. doi: 1093/clinids/9.1.214.
  18. Link H, Maschmeyer G, Meyer PF, et al. Interventional antimicrobial therapy in febrile neutropenic patients. Ann Hematol. 1994;69(5):231–43. doi: 1007/BF01700277.
  19. Viscoli C, Cometta A, Kern WV, et al. Piperacillin-tazobactam monotherapy in high-risk febrile and neutropenic cancer patients. Clin Microbiol Infect. 2006;12(3):212–6. doi: 10.1111/j.1469-0691.2005.01297.x.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе с транслокацией t(12;21)(p13;q22)

Н.Н. Мамаев1, Е.В. Семенова1, Н.В. Станчева1, В.А. Катерина1, И.М. Бархатов1, А.В. Евдокимов1, Э.Г. Бойченко2, Т.Л. Гиндина1, В.М. Кравцова1, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1

1 Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

2 Детская городская больница № 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Семенова Е.В., Станчева Н.В., Катерина В.А., Бархатов И.М., Евдокимов А.В., Бойченко Э.Г., Гиндина Т.Л., Кравцова В.М., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфо- бластном лейкозе с транслокацией t(12;21)(p13;q22). Клин. онкогематол. 2014; 7(3): 327–34.

РЕФЕРАТ

Представлены результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у 10 детей (4 мальчика и 6 девочек в возрасте 4–17 лет, средний возраст 9,8 года) с рецидивами острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) со слитным геном TEL-AML1. Продолжительность первой ремиссии варьировала от 20 до 70 мес. (в среднем 39,9 мес.). Трансплантация была выполнена 6 больным во второй или более гематологической ремиссии, а у остальных 4 — при рецидивах. Трансплантат от HLA-совместимых родственных (n = 3) и неродственных (n = 3) доноров использован у 6 больных, у 4 пациентов в связи с отсутствием донора принято решение о выполнении гаплоидентичной трансплантации. В 8 наблюдениях режимы кондиционирования были миелоаблативными, в 2 — сниженной интенсивности. Успешное приживление трансплантата имело место у 9 (90 %) из 10 больных. В случае же неприживления трансплантата у 1 больного была проведена дополнительная гаплоидентичная трансплантация.

Мониторинг лечения осуществляли с помощью серийного определения уровня экспрессии слитного гена TELAML1, уровня донорского химеризма, а также содержания бластных клеток в костном мозге и крови. Исследование показало что, у 4 больных в возрасте до 4 лет экспрессия гена TELAMLимела место на всех этапах лечения, включая пред- и посттрансплантационный периоды. В соответствии с этим изменялись также донорский химеризм и содержание бластных клеток в костном мозге и/или крови. Напротив, у 3 других больных экспрессия гена TELAMLперед аллоТГСК была низкой, а после ее выполнения — не обнаруживалась.

В целом 7 больных остаются под наблюдением в течение 178–2627 дней (в среднем 870 дней), включая 2 пациентов с посттрансплантационными рецидивами. В то же время 3 больных умерли на 20–263-й день после аллоТГСК. Обнаруженные различия результатов терапии предположительно могут быть объяснены возможностью вовлечения в лейкозный процесс не только гемопоэтических, но и мезенхимных элементов, что для больных с данной патологией было показано в исследовании S. Shalapour и соавт. (2010). Однако это нуждается в подтверждении.

Ключевые слова: ОЛЛ, транслокация t(12;21)(p13;q22), аллоТГСК, молекулярный мониторинг, разница в ответе на лечение.

Принято в печать: 22 мая 2014 г.

Читать статью в PDF pdficon


ЛИТЕРАТУРА 

  1. Romana S.P., Mauchauffe M., Le Coniat M. et al. The t(12;21) of acute lymphoblastic leukemia results in a tel-AML1 gene fusion. Blood 1995; 85: 3662–70.
  2. Shurtleff S.A., Buijs A., Behm F.G. et al. TEL/AML1 fusion resulting from a cryptic t(12;21) is the most common genetic lesion in pediatric ALL and defines a subgroup of patients with an excellent prognosis. Leukemia 1995; 9: 1985–9.
  3. McLeen T.W., Ringold S., Neuberg D. et al. TEL/AML-1 dimerizes and is associated with a favorable outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996; 88: 4252–8.
  4. Loh M.L., Rubnitz J.E. TEL/AML1-positive pediatric leukemia: prognostic significance and therapeutic approaches. Curr. Opin. Hematol. 2002; 9: 345–52.
  5. Pui C.H., Campana D., Evans W.E. Childhood acute lymphoblastic leukemia — current status and future perspectives. Lancet Oncol. 2001; 2: 597–607.
  6. Loh M.L., Goldwasser M.A., Silverman L.B. et al. Prospective analysis of TEL/AML1-positive patients treated on Dana-Faber Cancer Institute Consortium Protocol 95-01. Blood 2006; 107: 4508–13.
  7. Burmeister T., Gokbuget N., Schwartz S. et al. Clinical features and prognostic implications of TCF3-PBX1 and ETV6-RUNX1 in adult acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2010; 95: 241–6.
  8. Pui C.H., Pei D., Campana D. et al. Improved prognosis for older adolescents with acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Oncol. 2011; 29(4): 386–91.
  9. Seeger K., Adams H.P., Buchwald D. et al. TEL-AML 1 fusion transcript in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia: the Berlin-Frankfurt-Munster Study Group. Blood 1998; 91: 1716–22.
  10. Seeger K., Stackelberg A.V., Taube T. et al. Relapse of TEL-AML1- positive acute lymphoblastic leukemia in childhood: A matched-pair analysis. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 3188–93.
  11. Shalapour S., Eckert C., Seeger K. et al. Leukemia-associated genetic aberrations in mesenchymal stem cells of children with acute lymphoblastic leukemia. J. Mol. Med. 2010; 88: 249–65.