Анемия при хронических заболеваниях: ключевые механизмы патогенеза у пациентов со злокачественными новообразованиями и возможные подходы к классификации

В.Т. Сахин1, Е.Р. Маджанова1, Е.В. Крюков3, А.В. Сотников2, А.В. Гордиенко2, О.А. Рукавицын3

1 ФГКУ «1586 Военный клинический госпиталь» Минобороны России, ул. Маштакова, д. 4, Московская область, Подольск, Российская Федерация, 142110

2 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

3 ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

Для переписки: Валерий Тимофеевич Сахин, канд. мед. наук, ул. Маштакова, д. 4, Московская область, Подольск, Российская Федерация, 142110; тел.: +7(916)314-31-11; e-mail: SahinVT@yandex.ru

Для цитирования: Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия при хронических заболеваниях: ключевые механизмы патогенеза у пациентов со злокачественными новообразованиями и возможные подходы к классификации. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):344-9

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-344-349


РЕФЕРАТ

Цель. Изучить влияние гепцидина, растворимого рецептора трансферрина (sTfR), цитокинов на обмен железа и развитие анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями; на основании полученных данных предложить рабочий вариант классификации анемии при хронических заболеваниях (АХЗ) по ведущему патогенетическому фактору.

Материалы и методы. В исследование включено 63 пациента со II–IV стадией злокачественных новообразований. Больных с анемией было 41 (34 мужчины, 7 женщин, средний возраст 67,1 ± 9,9 года), без анемии — 22 (17 мужчин, 5 женщин, средний возраст 60,2 ± 14,9 года). Выполнен сравнительный анализ показателей обмена железа, С-реактивного белка (СРБ), гепцидина, sTfR, а также провоспалительных (интерлейкин-6 [ИЛ-6], фактор некроза опухолей α [ФНО-α]) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов у больных со злокачественными (солидными) новообразованиями с анемией и без нее. Проведен корреляционный анализ между ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α, гепцидином, sTfR и показателями гемограммы.

Результаты. У больных с анемией в сравнении с контрольной группой выявлены более низкие концентрации железа, общей железосвязывающей способности (ОЖСС), коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ) и более высокие концентрации СРБ, гепцидина, sTfR, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α (< 0,05). Показано негативное влияние на уровень эритроцитов ИЛ-6 (r = –0,58), ФНО-α (r = –0,32), гепцидина (r = –0,57). Установлена отрицательная взаимосвязь между концентрацией гемоглобина и ИЛ-6 (r = –0,57), ИЛ-10 (r = –0,64), ФНО-α (r = –0,65), гепцидина (r = –0,3), sTfR (r = –0,57). Выявлена корреляция между концентрациями гепцидина и ИЛ-6 (r = 0,58), ИЛ-10 (r = 0,33), ФНО-α (r = –0,4), а также между концентрациями sTfR и ИЛ-10 (r = 0,58), ФНО-α (r = –0,53). Установлена взаимосвязь между концентрацией ИЛ-6 и уровнями железа (r = –0,38), ОЖСС (r = –0,56), КНТ (r = –0,31), ферритина (r = 0,56), трансферрина (r = –0,72), СРБ (r = 0,86); между концентрациями ИЛ-10 и железа (r = –0,63), КНТ (r = –0,67), трансферрина (r = –0,7), ферритина (r = 0,55), СРБ (r = 0,65), ОЖСС (r = –0,71). Показано наличие корреляции между уровнями ФНО-α и ОЖСС (r = –0,36), трансферрина (r = –0,5).

Заключение. Описан многокомпонентный патогенез анемии у больных со злокачественными новообразованиями. Важное значение имеют дефицит железа и нарушение эритропоэза. Предложен рабочий вариант классификации АХЗ на основании ведущего патогенетического фактора развития анемии (АХЗ с преимущественным дефицитом железа, АХЗ с нарушениями регуляторных механизмов эритропоэза, АХЗ с недостаточной продукцией эритропоэтина).

Ключевые слова: рак, анемия, обмен железа, интерлейкин-6, интерлейкин-10, фактор некроза опухолей α, гепцидин, растворимый рецептор трансферрина.

Получено: 21 января 2019 г.

Принято в печать: 18 июня 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anaemia of chronic disease. Blood Rev. 2002;16(2):87–96. doi: 10.1054/blre.2002.0193.

  2. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352(10):1011–23. doi: 10.1056/nejmra041809.

  3. Means RT. Recent developments in the anemia of chronic disease. Curr Hematol Rep. 2003;2(2):116–21.

  4. Poggiali E, De Amicis MM, Motta I, et al. Anemia of chronic disease: a unique defect of iron recycling for many different chronic diseases. Eur J Int Med. 2014;25(1):12–17. doi: 10.1016/j.ejim.2013.07.011.

  5. Weiss G. Iron metabolism in the anemia of chronic disease. Biochim Biophys Acta. 2009;1790(7):682–93. doi: 10.1016/j.bbagen.2008.08.006.

  6. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2012;1823(9):1434–43. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.01.014.

  7. McCranor BJ, Kim MJ, Cruz NM, et al. Interleukin-6 directly impairs the erythroid development of human TF-1 erythroleukemic cells. Blood Cells Mol Dis. 2014;52(2–3):126–33. doi: 10.1016/j.bcmd.2013.09.004.

  8. Анемии. Под ред. О.А. Рукавицына. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 256 c.

    [Rukavitsyn OA, ed. (Anemias.) 2nd revised edition. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2016. 256 p. (In Russ)]

  9. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия хронических заболеваний: особенности патогенеза и возможности терапевтической коррекции (обзор литературы и результаты собственных исследований). Онкогематология. 2018;13(1):45–53. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-45-53.

    [Sakhin VТ, Madzhanova ЕR, Kryukov EV, et al. Anemia of chronic disease: features of pathogenesis and possible therapeutic correction (literature review and results of own research). Oncohematology. 2018;13(1):45–53. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-45-53. (In Russ)]

  10. Steinmetz T, Totzke U, Schweigert M, et al. A prospective observational study of anaemia management in cancer patients–results from the German Cancer Anaemia Registry. Eur J Cancer Care. 2011;20(4):493–502. doi: 10.1111/j.1365-2354.2010.01230.x.

  11. Waters JS, O’Brien MER, Ashley S. Management of anemia in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol. 2002;20(2):601–3. doi: 10.1200/JCO.2002.20.2.601.

  12. Grotto HZ. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis. Med Oncol. 2008;25(1):12–21. doi: 1007/s12032-007-9000-8.

  13. Гематология: национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 143–9.

    [Rukavitsyn OA, ed. Gematologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Hematology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. pp. 143–9. (In Russ)]

  14. Steinmetz HT, Tsamaloukas A, Schmitz S, et al. A new concept for the differential diagnosis and therapy of anaemia in cancer patients. Support Care Cancer. 2010;19(2):261–9. doi: 10.1007/s00520-010-0812-2.

  15. Maccio A, Madeddu C, Massa D, et al. Hemoglobin levels correlate with interleukin-6 levels in patients with advanced untreated epithelial ovarian cancer: role of inflammation in cancer-related anemia. 2005;106(1):362–7. doi: 10.1182/blood-2005-01-0160.

  16. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Патогенетические особенности анемии у больных с солидными опухолями. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):514–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518.

    [Sakhin VT, Madzhanova ER, Kryukov EV, et al. Pathogenetic Characteristics of Anemia in Patients with Solid Tumors. Clinical oncohematology. 2017;10(4):514–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518. (In Russ)]

  17. Park S, Jung CW, Kim K, et al. Iron deficient erythropoiesis might play key role in development of anemia in cancer patients. Oncotarget. 2015;6(40):42803–12. doi: 10.18632/oncotarget.5658.

  18. Speeckaert MM, Speeckaert R, Delanghe JR. Biological and clinical aspects of soluble transferrin receptor. Crit Rev Clin Lab Sci. 2010;47(5–6):213–28. doi: 10.3109/10408363.2010.550461.

  19. Moldawer LL, Marano MA, Wei H, et al. Cachectin/tumor necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo. FASEB J. 1989;3(5):1637–43.

  20. Raj DSC. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. Sem Arthritis Rheum. 2009;38(5):382–8. doi: 10.1016/j.semarthrit.2008.01.006.

  21. Wrighting DM, Andrews NC. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT3. Blood. 2006;108(9):3204–9. doi: 10.1182/blood-2006-06-027631.

  22. Huang P, Wang J, Lin X, et al. Effects of IL-10 on iron metabolism in LPS-induced inflammatory mice via modulating hepcidin expression. Eur Rev MedPharmacol Sci. 2017;21(15):3469–75.

  23. Shanmugam NKN, Ellenbogen S, Trebicka E, et al. Tumor necrosis factor α inhibits expression of the iron regulating hormone hepcidin in murine models of innate colitis. PLoS One. 2012;7(5):e38136. doi: 10.1371/journal.pone.0038136.

  24. De Lurdes Cabrita AA, Pinho A, Malho A, et al. Risk factors for high erythropoiesis stimulating agent resistance index in pre-dialysis chronic kidney disease patients, stages 4 and 5. Int Urol Nephrol. 2011;43(3):835–40. doi: 10.1007/s11255-010-9805-9.

  25. Nazemian F, Karimi G, Moatamedi M, et al. Effect of silymarin administration on TNFalpha serum concentration in peritoneal dialysis patients. Phytother Res. 2010;24(11):1654–7. doi: 10.1002/ptr.3175.

Патогенетические особенности анемии у больных с солидными опухолями

В.Т. Сахин1, Е.Р. Маджанова1, Е.В. Крюков3, А.В. Сотников2, А.В. Гордиенко2, О.А. Рукавицын3

1ФГКУ «1586 Военный клинический госпиталь» Минобороны России, ул. Маштакова д. 4, Московская область, Подольск, Российская Федерация, 142110

2ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

3ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

Для переписки: Валерий Тимофеевич Сахин, канд. мед. наук, ул. Маштакова, д. 4, Московская область, Подольск, Российская Федерация, 142110; Тел.:+7(916)314-31-11; e-mail: SahinVT@yandex.ru

Для цитирования: Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Патогенетические особенности анемии у больных с солидными опухолями. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):514–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518


РЕФЕРАТ

Цель. Изучить значение нарушений обмена железа и влияние некоторых цитокинов на развитие анемии у пациентов с солидными опухолями.

Материалы и методы. В исследование включено 42 пациента со злокачественными новообразованиями. Среди них пациентов с анемией было 24 (19 мужчин, 5 женщин; средний возраст 67,7 ± 10 лет), без анемии — 18 (15 мужчин, 3 женщины; средний возраст 65,7 ± 14 лет). Диагноз анемии установлен в соответствии с критериями ВОЗ (у мужчин: число эритроцитов менее 4 × 1012/л, гемоглобин менее 130 г/л, гематокрит менее 39 %; у женщин: число эритроцитов менее 3,8 × 1012/л, гемоглобин менее 120 г/л, гематокрит менее 36 %).

Результаты. Выполнен сравнительный анализ показателей обмена железа у пациентов с анемией и без таковой. Установлены более низкие значения сывороточного железа и коэффициента насыщения трансферрина железом у пациентов с анемией (< 0,05). Пациенты с анемией в сравнении с пациентами без таковой имели более низкий уровень железа и коэффициент насыщения трансферрина железом (< 0,05). Общая железосвязывающая способность сыворотки, уровень ферритина, трансферрина, С-реактивного белка, непрямого билирубина в исследуемых группах не имели статистически значимых различий (> 0,05). У пациентов с анемией отмечалось более высокое содержание интерлейкинов (ИЛ-6 и ИЛ-10) (< 0,05). Для ИЛ-6 показана отрицательная корреляция умеренной силы с уровнем эритроцитов (r = –0,58), гемоглобина (r = –0,57), гематокрита (r = –0,52) и прямая корреляция с уровнем лейкоцитов (r = 0,42). Между ИЛ-10 и уровнем эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, MCV, MCH также установлены слабые связи (r < 0,3). Для ИЛ-10 выявлена сильная отрицательная корреляция с MCHC (r = –0,71) и отрицательная корреляция умеренной силы с уровнем гемоглобина (r = –0,64) и гематокрита (r = –0,32). Наличие взаимосвязей между уровнями ИЛ-6, ИЛ-10 и уровнями гемоглобина, эритроцитов и некоторых цветовых индексов может свидетельствовать об их влиянии на развитие анемии у данной категории пациентов.

Заключение. Установлено наличие функционального дефицита железа у пациентов с анемией; показаны несколько причин развития анемии и значимая роль интерлейкинов в ее патогенезе.

Ключевые слова: рак, анемия, обмен железа, интерлейкин-6, интерлейкин-10.

Получено: 21 марта 2017 г.

Принято в печать: 22 июля 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Maccio A, Madeddu C, Gramignano G, et al. The role of inflammation, iron, and nutritional status in cancer-related anemia: results of a large, prospective, observational study. Haematologica. 2015;100(1):124–32. doi: 10.3324/haematol.2014.112813.
  2. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer. 2004;40(15):2293–306. doi: 10.1016/j.ejca.2004.06.019.
  3. Steinmetz T, Totzke U, Schweigert M, et al. A prospective observational study of anaemia management in cancer patients–results from the German Cancer Anaemia Registry. Eur J Cancer Care. 2011;20(4):493–502. doi: 10.1111/j.1365-2354.2010.01230.x.
  4. Waters JS, O’Brien MER, Ashley S. Management of anemia in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol. 2002;20(2):601–3. doi: 10.1200/JCO.2002.20.2.601.
  5. Grotto HZ. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis. Med Oncol. 2008;25(1):12–21. doi: 10.1007/s12032-007-9000-8.
  6. Гематология: национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 143–9.[Rukavitsyn OA, ed. Gematologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Hematology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. pp. 143–9 (In Russ)]
  7. Ludwig H, Muldur E, Endler G, et al. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia. Ann Oncol. 2013;24(7):1886–92. doi: 10.1093/annonc/mdt118.
  8. de Castro J, Gascоn P, Casas A, et al. Iron deficiency in patients with solid tumours: prevalence and management in clinical practice. Clin Transl Oncol. 2014;16(9):823–8. doi: 10.1007/s12094-013-1155-5.
  9. Beguin Y. Prediction of response and other improvements on the limitations of recombinant human erythropoietin therapy in anemic cancer patients. Haematologica. 2002;87(11):1209–21.
  10. Steinmetz HT, Tsamaloukas A, Schmitz S, et al. A new concept for the differential diagnosis and therapy of anaemia in cancer patients. Support Care Cancer. 2010;19(2):261–9. doi: 10.1007/s00520-010-0812-2.
  11. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352(10):1011–23. doi: 10.1056/nejmra041809.
  12. Maccio A, Madeddu C, Massa D, et al. Hemoglobin levels correlate with interleukin-6 levels in patients with advanced untreated epithelial ovarian cancer: role of inflammation in cancer-related anemia. Blood. 2005;106(1):362–7. doi: 10.1182/blood-2005-01-0160.
  13. Falkensammer CE, Thurnher M, Leonhartsberger N, Ramoner R. C-reactive protein is a strong predictor for anaemia in renal cell carcinoma: role of IL-6 in overall survival. BJU Int. 2011;107(12):1893–8. doi: 10.1111/j.1464-410x.2010.09817.x.