Прогностическое и дифференциально-диагностическое значение степени накопления фтордезоксиглюкозы (SUV) при лимфоме Ходжкина

А.А. Рукавицын, С.И. Курбанов, О.А. Рукавицын

ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» МО России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

Для переписки: Анатолий Анатольевич Рукавицын, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229; тел.: +7(499)263-53-17; e-mail: rukavitsin46@gmail.com

Для цитирования: Рукавицын А.А., Курбанов С.И., Рукавицын О.А. Прогностическое и дифференциально-диагностическое значение степени накопления фтордезоксиглюкозы (SUV) при лимфоме Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):182–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-182-186


РЕФЕРАТ

Обоснование и цели. Лимфома Ходжкина (ЛХ) остается одним из наиболее курабельных онкогематологических заболеваний лимфоидной ткани. К точным и доступным методам визуализации лимфоидных неоплазий можно отнести позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой, меченной 18-фтором (18F-ФДГ), совмещенную с мультиспиральной компьютерной томографией (КТ). Цели — определить зависимость между степенью накопления 18F-ФДГ (SUV) и результатами противоопухолевого лечения первой линии у больных ЛХ; оценить возможность дифференциальной диагностики ЛХ и диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ) по показателю SUV.

Материалы и методы. В исследование включено 76 больных (69 мужчин и 7 женщин) в возрасте 19–75 лет (средний возраст 36,7 года) с диагнозом ДВКЛ (n = 22) и ЛХ (n = 54). Диагноз установлен в период с 2011 по 2015 г. С целью стадирования заболевания перед индукционной химиотерапией выполнялась совмещенная ПЭТ-КТ.

Результаты. При сравнении средних значений SUV в группах больных ЛХ (n = 54) и ДВКЛ (n = 22) выяснилось, что различия имели высокий уровень значимости (< 0,001). Пациенты с ЛХ имеют более низкое значение средней SUV, чем с ДВКЛ. Анализ результатов ПЭТ выявил корреляцию между вариантом лимфомы и уровнем SUV (< 0,001). У больных ЛХ выявлена незначительная отрицательная корреляция между увеличением уровня SUV и результатами лечения (= 0,2).

Заключение. Величина SUV не влияет на исход терапии больных ЛХ по протоколу ABVD, на скорость метаболического ответа и уменьшение опухолевой массы. Однако показатель SUV статистически значимо различается в группах больных ЛХ и ДВКЛ. Эти данные могут быть использованы в качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев при разграничении ЛХ и ДВКЛ.

Ключевые слова: SUV, ПЭТ-КТ, лимфома Ходжкина, ДВКЛ.

Получено: 21 ноября 2016 г.

Принято в печать: 23 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Гематология: национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 776 с. [Rukavitsyn OA, ed. Gematologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Hematology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. 776 p. (In Russ)]
  2. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 2011;117(19):5019–32. doi: 10.1182/blood-2011-01-293050.
  3. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–67. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.
  4. Naumann R, Beuthien-Baumann B, Reiss A, et al. Substantial impact of FDG PET imaging on the therapy decision in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. Br J Cancer. 2004;90(3):620–5. doi: 10.1038/sj.bjc.6601561.
  5. D’souza MM, Jaimini A, Bansal A, et al. FDG-PET/CT in lymphoma. Indian J Radiol Imaging. 2013;23(4):354–65. doi: 10.4103/0971-3026.125626.
  6. Ngeow JYY, Quek RHH, Ng DCE, et al. High SUV uptake on FDG-PET/CT predicts for an aggressive B-cell lymphoma in a prospective study of primary FDG-PET/CT staging in lymphoma. Ann Oncol. 2009;20(9):1543–7. doi: 10.1093/annonc/mdp030.
  7. Schoder H, Noy A, Gonen M, et al. Intensity of 18Fluorodeoxyglucose Uptake in Positron Emission Tomography Distinguishes Between Indolent and Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(21):4643–51. doi: 10.1200/jco.2005.12.072.
       

Значение позитронно-эмиссионной томографии в оптимизации терапии распространенных стадий лимфомы Ходжкина с использованием интенсивной программы ЕАСОРР-14

Е.А. Демина1, А.А. Леонтьева1, Г.С. Тумян1, Ю.Е. Рябухина1, Е.Г. Медведовская1, О.П. Трофимова1, В.М. Сотников2, В.Б. Ларионова1, Е.В. Парамонова1, Л.В. Манзюк1, Н.В. Кокосадзе1, О.В. Мухортова3, И.П. Асланиди3, А.Ю. Зайцева4, Л.А. Радкевич4, М.С. Рудас5, В.А. Манукова5, Е.А. Османов1

1 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ул. Профсоюзная, д. 86, корп. 5, Москва, Российская Федерация, 117997

3 ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, 117931, Ленинский пр-т, д. 8, корп. 7, Москва, Российская Федерация, 117931

4 ФГБУ «Клиническая больница № 1 УД Президента РФ», ул. Лосиноостровская, д. 45, Москва, Российская Федерация, 107150

5 ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ», ул. Маршала Тимошенко, д. 15, Москва, Российская Федерация, 121359

Для переписки: Елена Андреевна Демина, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-90-89; e-mail: drdemina@yandex.ru

Для цитирования: Демина Е.А., Леонтьева А.А., Тумян Г.С. и др. Значение позитронно-эмиссионной томографии в оптимизации терапии распространенных стадий лимфомы Ходжкина с использованием интенсивной программы ЕАСОРР-14. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):150–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-150-157


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить значение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в оптимизации терапии распространенных стадий лимфомы Ходжкина (ЛХ) с использованием интенсивной программы EACOPP-14.

Материалы и методы. С ноября 2009 г. по февраль 2015 г. лечение по протоколу ЛХМосква1-3 проведено и оценено у 91 больного ЛХ с распространенными стадиями (IIX–IIE, III–IV). Медиана возраста больных составила 29 лет (диапазон 17–50 лет), мужчин было 42 (46,3 %), женщин — 49 (53,7 %). Лечение включало 6 циклов полихимиотерапии по схеме ЕА(50)СОРР-14 ± лучевая терапия. Лучевое лечение после окончания химиотерапии в суммарной очаговой дозе 30 Гр на зоны остаточных опухолевых поражений и/или исходно больших опухолевых масс получили 66 (72,5 %) больных.

Результаты. ПЭТ, выполненная в период первичной диагностики ЛХ, позволила выявить новые зоны опухолевого поражения без изменения стадии заболевания и программы лечения, а также уточнить зоны и размеры полей планируемой лучевой консолидации. В работе подтверждается прогностическое значение промежуточной ПЭТ у больных с распространенными стадиями ЛХ при интенсивной химиотерапии первой линии. Тактика начала лечения с интенсивной терапии дает больший шанс на выздоровление больным с крайне неблагоприятным прогнозом. После окончания программы лекарственной терапии отрицательные результаты ПЭТ имели большее прогностическое значение, чем положительные. Анализ значения размеров остаточной опухоли в группе ПЭТ-отрицательных больных показал, что рецидивы чаще развивались при остаточной опухоли более 4,5 см по данным КТ.

Заключение. В настоящем исследовании подтверждена правомерность обсуждения вопроса об отказе от лучевой терапии при распространенных стадиях ЛХ у больных с отрицательными результатами ПЭТ и небольшой (< 2,5 см) остаточной опухолью после проведении интенсивной программы химиотерапии ЕАСОРР-14. Такая тактика позволяет избежать целого ряда поздних осложнений лечения.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, распространенные стадии, интенсивная терапия первой линии, ПЭТ.

Получено: 2 января 2017 г.

Принято в печать: 14 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2386–95. doi: 10.1056/nejmoa022473.
  2. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol. 2009;27(27):4548–54. doi: 10.1200/jco.2008.19.8820.
  3. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(10):943–52. doi: 10.1016/s1470-2045(13)70341-3.
  4. Hoppe RT. Hodgkin’s disease: Second cancer after treatment Hodgkin’s disease: Complications of therapy and excess mortality. Ann Oncol. 1997;8(1):S115–8. doi: 10.1093/annonc/8.suppl_1.s115.
  5. Шахтарина С.В., Даниленко А.А., Павлов В.В. Злокачественные новообразования у больных лимфомой Ходжкина после лучевой терапии по радикальной программе и комбинированной химиолучевой терапии. Клиническая онкогемотология. 2008;3(1):246–51. [Shakhtarina SV, Danilenko AA, Pavlov VV. Secondary malignancies in Hodgkin’s disease patients after radiotherapy and combined chemo-radiotherapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2008;3(1):246–51. (In Russ)]
  6. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина. Практическая онкология. 2007;8(2):96–101. [Il’in NV, Vinogradova YuN. Delayed complications of therapy of patients with Hodgkin’s lymphoma. Prakticheskaya onkologiya. 2007;8(2):96–101. (In Russ)]
  7. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al. Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2003;348(24):2396–406. doi: 10.1056/nejmoa022628.
  8. Ferme C, Mounier N, Casasnovas O, et al. Long-term results and competing risk analysis of the H89 trial in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood. 2006;107(12):4636–42. doi: 10.1182/blood-2005-11-4429.
  9. Johnson PWM, Sydes MR, Hancock BW, et al. Consolidation Radiotherapy in Patients With Advanced Hodgkin’s Lymphoma: Survival Data From the UKLG LY09 Randomized Controlled Trial (ISRCTN97144519). J Clin Oncol. 2010;28(20):3352–9. doi: 10.1200/jco.2009.26.0323.
  10. de Wit M, Bohuslavizki KH, Buchert R, et al. 18FDG-PET following treatment as valid predictor for disease-free survival in Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 2001;12(1):29–37. doi: 10.1023/a:1008357126404.
  11. Spaepen K, Stroobants S, Dont P, et al. Can positron emission tomography with [(18F)]-fluorodeoxyglucose after first-line treatment distinguish Hodgkin’s disease patients who need additional therapy from others in whom additional therapy would mean avoidable toxicity? Br J Haematol. 2001;115(2):272–8. doi 10.1046/j.1365-2141.2001.03169.x.
  12. Weihrauch MR, Re D, Scheidhauer K, et al. Thoracic positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease. Blood. 2001;98(10):2930–4. doi: 10.1182/blood.v98.10.2930.
  13. Kobe C, Dietlein M, Franklin J, et al. Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood. 2008;112(10):3989–94. doi: 10.1182/blood-2008-06-155820.
  14. Markova J, Kahraman D, Kobe, et al. Role of [18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in early and late therapy assessment of patients with advanced Hodgkin lymphoma treated with bleomycin, etoposide, adriamycin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine and prednisone. Leuk Lymphoma. 2011;53(1):64–70. doi: 10.3109/10428194.2011.603444.
  15. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci I, et al. Early interim FDG-PET overshadows the prognostic role of IPS in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma treated by conventional ABVD therapy. Haematologica. 2007;32(Suppl 5): Abstract C022.
  16. Radford J, Barrington S, Counsell N, et al. Involved field radiotherapy versus no further treatment in patients with clinical stages IA and IIA Hodgkin lymphoma and a ‘negative’ PET scan after 3 cycles ABVD. Results of the UK NCRI RAPID trial. ASH Annual Meeting Abstracts. 2012;120:547.
  17. Raemaekers JM, Andre MP, Federico M, et al. Omitting radiotherapy in early positron emission tomography-negative stage I/II Hodgkin lymphoma is associated with an increased risk of early relapse: clinical results of the preplanned interim analysis of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol. 2014;32(12):1188–94. doi: 10.1200/jco.2013.51.9298.
  18. Picardi M, De Renzo A, Pane F, et al. Randomized comparison of consolidation radiation versus observation in bulky Hodgkin’s lymphoma with post-chemotherapy negative positron emission tomography scans. Leuk Lymphoma. 2007;48(9):1721–7. doi: 10.1080/10428190701559140.
  19. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. The Lancet. 2012;379(9828):1791–9. doi: 10.1016/s0140-6736(11)61940-5.
  20. Magagnoli M, Marzo K, Balzarotti M, et al. Dimension of residual CT scan mass in Hodgkin’s lymphoma (HL) is a negative prognostic factor in patients with PET negative after chemo+/– radiotherapy. Blood. 2011;118: Abstract 93.
  21. Kobe C, Kuhnert G, Kahraman D, et al. Assessment of Tumor Size Reduction Improves Outcome Prediction of Positron Emission Tomography/Computed Tomograph After Chemotherapy in Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2014;32(17):1776–81. doi: 10.1200/jco.2013.53.2507.
  22. Hutchings M. PET Imaging in Lymphoma. Expert Rev Hematol. 2009;2(3):261–76. doi: 10.1586/ehm.09.21.
  23. Gallamini A, Patti C, Viviani S, et al. Early chemotherapy intensification with BEACOPP in advanced stage Hodgkin lymphoma patients with a interim-PET positive after two ABVD courses. Br J Haematol. 2011;152(5):551–60. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08485.x.
  24. Straus DJ, Pitcher B, Kostakoglu L, et al. Initial Results of US Intergroup Trial of Response-Adapted Chemotherapy or Chemotherapy/Radiation Therapy Based on PET for Non-Bulky Stage I and II Hodgkin Lymphoma (HL) (CALGB/Alliance 50604). Blood. 2015;126(23):578 [Oral and Poster Abstracts].
  25. Press OW, LeBlanc M, Rimsza LM, et al. A phase II trial of response-adapted therapy of stage III-IV Hodgkin lymphoma using early interim FDG-PET imaging: US Intergroup S0816. Hematol Oncol. 2013;31(Suppl 1):137, abstr. 124.
  26. Borchmann P, Haverkamp H, Lohri A, et al. Addition of rituximab to BEACOPPescalated to improve the outcome of early interim PET positive advanced stage Hodgkin lymphoma patients: Second planned interim analysis of the HD18 Study. Blood. 2014;124: Abstract 500.
  27. Cheson BD, Fisher RI, Barrington Sally F, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–67. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.
  28. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. ABVD Alone versus Radiation-Based Therapy in Limited-Stage Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2012;366(5):399–408. doi: 10.1056/nejmoa1111961.
  29. Cheson BD. Role of functional imaging in the management of lymphoma. J Clin Oncol. 2011;29(14):1844–54. doi: 10.1200/jco.2010.32.5225.
  30. Hutchings M. FDG-PET response-adapted therapy: is 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography a safe predictor for a change of therapy? Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(1):87–103. doi: 10.1016/j.hoc.2013.10.008.
  31. Barrington SF, Mikhaeel NG. When should FDG-PET be used in the modern management of lymphoma? Br J Haematol. 2013;164(3):315–28. doi: 10.1111/bjh.12601.
  32. Ansell SM, Armitage JO. Positron Emission Tomographic Scans in Lymphoma: Convention and Controversy. Mayo Clin Proc. 2012;87(6):571–80. doi: 10.1016/j.mayocp.2012.03.006.
  33. Gallamini A, Kostakoglu L. Positron emission tomography/computed tomography surveillance in patients with lymphoma: a fox hunt? Haematologica. 2012;97(6):797–9. doi: 10.3324/haematol.2012.063909.
 

Особенности визуализации различных вариантов лимфомы Ходжкина методом совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии

А.С. Субботин1, Н.Г. Афанасьева2

1 ГБУЗ «Челябинский окружной клинический онкологический диспансер», ул. Блюхера, д. 42, Челябинск, Российская Федерация, 454087

2 ФГБОУ «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Воровского, д. 64, Челябинск, Российская Федерация, 454092

Для переписки: Алексей Сергеевич Субботин, ул. Блюхера, д. 42, Челябинск, Российская Федерация, 454087; e-mail: acsubbotin@yandex.ru

Для цитирования: Субботин А.С., Афанасьева Н.Г. Особенности визуализации различных вариантов лимфомы Ходжкина методом совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):61–4.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-61-64


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. ПЭТ-КТ в настоящее время имеет важное клиническое значение при лимфоме Ходжкина (ЛХ) и применяется как для первичного стадирования и рестадирования опухоли, так и для оценки эффективности проводимого лечения. В литературных источниках имеются указания на возможное отсутствие накопления радиофармпрепарата в опухолевой ткани при ЛХ до начала первичного лечения. Низкая метаболическая активность опухолевой ткани до начала лечения затрудняет оценку динамики заболевания в период противоопухолевого воздействия. Цель настоящей работы — определить частоту низкой метаболической активности опухолевой ткани при ЛХ.

Методы. Ретроспективно изучены результаты 131 ПЭТ-КТ всего тела с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ), выполненных пациентам с гистологически верифицированной ЛХ за период с 2011 до 2015 г. Были изучены характеристики накопления ФДГ при различных гистологических типах ЛХ, уровень метаболической активности у больных с наличием симптомов опухолевой интоксикации (В-симптомов).

Результаты. Низкая метаболическая активность наблюдалась у 4 % пациентов с впервые установленной ЛХ. Наиболее высокий уровень метаболической активности определялся при нодулярном склерозе, наиболее низкий — при нодулярной ЛХ с лимфоидным преобладанием. У пациентов с общими симптомами отмечался более высокий уровень метаболической активности радиофармпрепарата.

Заключение. Для ЛХ в целом характерна высокая метаболическая активность опухолевых масс. Для более точной оценки динамики результатов лечения ЛХ целесообразнее проводить первичное стадирование до начала терапии. Это связано с тем, что в ряде случаев исходное низкое накопление ФДГ в опухолевых массах может имитировать отсутствие жизнеспособной опухолевой ткани в пораженных лимфатических узлах при оценке результатов лечения.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, гистологические варианты, ПЭТ-КТ, 18F-фтордезоксиглюкоза.

Получено: 25 августа 2016 г.

Принято в печать: 19 декабря 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. Отдаленные последствия лучевой и комбинированной терапии больных лимфомой Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2008;1(2):131–5. [Ilyin NV, Vinogradova YuN. Late side effects after radio- and combined therapy in patients with Hodgkin’s lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2008;1(2):131–5. (In Russ)]
  2. Курпешев О.К., Павлов В.В., Шкляев С.С. Эффективность локальной гипертермии при химиотерапевтическом и/или лучевом лечении рецидивов лимфомы Ходжкина. Сибирский онкологический журнал. 2013;4(58):28–30. [Kupreshev OK, Pavlov VV, Shklyaev SS. Efficacy of local hyperthermia in chemotherapy and/or radiation therapy for recurrences of Hodgkin’s lymphoma. Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2013;4(58):28–30. (In Russ)]
  3. Гранов А.М., Ильин Н.В. (ред.) Лимфомы. СПб.: РНЦРХТ, 2010. С. 222–40. [Granov AM, Il’in NV, eds. Limphomy. (Lymphomas.) Saint Petersburg: RNCRHT Publ.; 2010. pp. 222–40. (In Russ)]
  4. Biggi A, Gallamini A, Chauvie S, et al. International validation study for interim PET in ABVD-treated, advanced-stage Hodgkin lymphoma: interpretation criteria and concordance rate among reviewers. J Nucl Med. 2013;54(5):683–90. doi: 10.2967/jnumed.112.110890.
  5. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol. 2014;32(27):3048–58. doi: 10.1200/jco.2013.53.5229.
  6. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–68. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.
  7. Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Дергунова Н.И. и др. Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография (ПЭТ-КТ) в онкологии. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. 124 c. [Trufanov GE, Ryazanov VV, Dergunova NI, et al. Sovmeschennaya pozitronno-emissionnaya i kompyuternaya tomographiya (PET-KT) v onkologii. (Combined positron emission and computed tomography (PET-CT) in oncology.) Saint-Petersburg: ELBI-SPb.; 2005. 124 p. (In Russ)]
  8. Weiler-Sagie M, Bushelev O, Epelbaum R, et al. 18F-FDG Avidity in Lymphoma Readdressed: A Study of 766 Patients. J Nucl Med. 2010;51(1):25–30. doi: 10.2967/jnumed.109.067892.
  9. Tsukamoto N, Kojima M, Hasegawa M, et al. The usefulness of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (18F-FDG-PET) and a comparison of 18F-FDG-PET with 67gallium scintigraphy in the evaluation of lymphoma: relation to histologic subtypes based on the World Health Organization classification. Cancer. 2007;110(3):652–9. doi: 10.1002/cncr.22807.
  10. Elstrom R, Guan L, Baker G, et al. Utility of FDG-PET scanning in lymphoma by WHO classification. Blood. 2003;101(10):3875–6. doi: 10.1182/blood-2002-09-2778.

Роль позитронно-эмиссионной томографии в прогнозе результатов высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме Ходжкина

В.Г. Потапенко1,2, Н.Б. Михайлова1, Б.И. Смирнов4, И.А. Скороход2, Д.А. Чагинская2, В.В. Рябчикова2, И.А. Самородова2, Э.И. Подольцева2, В.В. Ипатов3, И.В. Бойков3, В.Н. Семелев3, Д.А. Горностаев3, Т.Г. Потапенко5, Т.Г. Кулибаба5, Н.В. Медведева2, Б.В. Афанасьев1

1 ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 Городской гематологический центр, городская клиническая больница № 31, пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

3 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

4 Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет «ЛЭТИ» им. В.И. Ульянова (Ленина), ул. Профессора Попова, д. 5, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197376

5 Санкт-Петербургский государственный университет, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Всеволод Геннадьевич Потапенко, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)230-19-33; е-mail: potapenko.vsevolod@mail.ru

Для цитирования: Потапенко В.Г., Михайлова Н.Б., Смирнов Б.И. и др. Роль позитронно-эмиссионной томографии в прогнозе результатов высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):406–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-406-412


РЕФЕРАТ

Цель. Сравнительный анализ прогностической ценности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с другими факторами прогноза эффективности высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у пациентов с лимфомой Ходжкина.

Методы. Проанализированы данные 84 пациентов с лимфомой Ходжкина, получавших лечение в период с октября 2007 г. по ноябрь 2015 г. Медиана возраста составила 26,6 года (диапазон 10–62 года), медиана наблюдения — 25 мес. (диапазон 1–81 мес.). Исследовано прогностическое значение пола, ответа на первичное лечение, скорости развития рецидивов, варианта химиотерапии второй линии, В-симптомов, размера опухолевых образований (> 5 см при рецидивах непосредственно перед ВДХТ), уровня альбумина и ЛДГ, результата КТ, количества линий химиотерапии, режима кондиционирования перед аутоТГСК, метаболической активности опухоли до ВДХТ (ПЭТ1, n = 82) и после аутоТГСК (ПЭТ2, n = 57).

Результаты. За 2 года общая (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) составили 70,6 и 58,7 %. Прогноз оказался худшим у пациентов с прогрессированием лимфомы по данным КТ ко времени начала ВДХТ. При наличии КТ-ответа ПЭТ-статус лимфомы имел прогностическое значение. 2-летняя ОВ пациентов с ПЭТ1-негативным и ПЭТ1-позитивным статусом составила 82 и 62 % (= 0,056), а 2-летняя БСВ — 74 и 44 % (= 0,003) соответственно. У пациентов с ПЭТ2-позитивным и ПЭТ2-негативным статусом 2-летняя ОВ была 65 и 90 % (= 0,013), 2-летняя БСВ — 52 и 72 % (= 0,014) соответственно. С точки зрения прогностического значения результаты ПЭТ2 полностью нивелируют значение результатов ПЭТ1. При многофакторном анализе только данные ПЭТ2 имели значение в прогнозировании ОВ.

Заключение. Сохранение чувствительности опухоли к химиотерапии, оцененное с помощью КТ, является самым важным фактором прогноза. При наличии положительной КТ-динамики достижение ПЭТ-негативности до или после ВДХТ/аутоТГСК служит благоприятным прогностическим фактором. Наихудший прогноз имеют пациенты с метаболической активностью опухоли до и после ВДХТ/аутоТГСК.


Ключевые слова: позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), лимфома Ходжкина, высокодозная химиотерапия, аутоТГСК.

Получено: 23 июня 2016 г.

Принято в печать: 29 августа 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Жуков Н.В., Румянцев А.Г., Усс А.Л. и др. Эффективность и безопасность высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у больных с неблагоприятным течением лимфомы Ходжкина. Опыт трансплантационных центров России, Украины и республики Беларусь. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2014;13(1): 22–31. [Zhukov NV, Rumyantsev AG, Uss AL, et al. Efficacy and safety of high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with unfavorable course of Hodgkin’s lymphoma. Experience of transplantation centers in Russia, Ukraine, and Belarus. Voprosy gematologii, onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2014;13(1):22–31. (In Russ)]
  2. Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И. и др. Клиническая оценка эффективности аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток при лимфомах. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2013;8(4):62–5. [Fedorenko DA, Mel’nichenko VYa, Ionova TI, et al. Clinical evaluation of efficacy of autologous hematopoietic stem cell transplantation in lymphomas. Vestnik Natsional’nogo mediko-khirurgicheskogo tsentra im. N.I. Pirogova. 2013;8(4):62–5. (In Russ)]
  3. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol. 2014;32(27):3048–58. doi: 10.1200/jco.2013.53.5229.
  4. Асланиди И.П., Мухортова О.В., Шурупова И.В. и др. Позитронно-эмиссионная томография: уточнение стадии болезни при злокачественных лимфомах. Клиническая онкогематология. 2010;3(2):119–29. [Aslanidis IP, Mukhortova OV, Shurupova IV, et al. Positron emission tomography for staging of patients with malignant lymphomas. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(2):119–29. (In Russ)]
  5. Moskowitz СH, Yahalom J, Zelenetz AD. High-dose chemo-radiotherapy for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and the significance of pre-transplant functional imaging. Br J Haematol. 2010;148(6):890–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08037.x.
  6. Nieto Y, Popat U, Anderlini P, et al. Autologous stem cell transplantation for refractory or poor-risk relapsed Hodgkin’s lymphoma: effect of the specific high-dose chemotherapy regimen on outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(3):410–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.10.029.
  7. Schot BW, Zijlstra JM, Sluiter WJ, et al. Early FDG-PET assessment in combination with clinical risk scores determines prognosis in recurring lymphoma. Blood. 2007;109(2):486–91. doi: 10.1182/blood-2005-11-006957.
  8. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Prognostic value of pretransplantation positron emission tomography using fluorine 18-fluorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with high dose chemotherapy and stem cell transplantation. Blood. 2003;102(1):53–9. doi: 10.1182/blood-2002-12-3842.
  9. Svoboda J, Andreadis C, Elstrom R, et al. Prognostic value of FDG-PET scan imaging in lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2006;38(3):211–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1705416.
  10. Becherer A, Mitterbauer M, Jaeger U, et al. Positron emission tomography with [18F]2-fluoro-D-2-deoxyglucose (FDG-PET) predicts relapse of malignant lymphoma after high-dose therapy with stem cell transplantation. Leukemia. 2002;16(2):260–7. doi: 10.1038/sj.leu.2402342.
  11. Filmont JE, Czernin J, Yap C, et al. Value of F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography for predicting the clinical outcome of patients with aggressive lymphoma prior to and after autologous stem-cell transplantation. Chest. 2003;124(2):608–13. doi: 10.1378/chest.124.2.608.
  12. Devillier R, Coso D, Castagna L, et al. Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin’s lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematologica. 2012;97(7):1073–9. doi: 10.3324/haematol.2011.056051.
  13. Arai S, Letsinger R, Wong RM, et al. Phase I/II trial of GN-BVC, a gemcitabine and vinorelbine-containing conditioning regimen for autologous hematopoietic cell transplantation in recurrent and refractory Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(8):1145–54. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.02.022.
  14. Castagna L, Bramanti S, Balzarotti M, et al. Predictive value of early 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) during salvage chemotherapy in relapsing/refractory Hodgkin lymphoma (HL) treated with high-dose chemotherapy. Br J Haematol. 2009;145(3):369–72. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07645.x.
  15. Akhtar S, Al-Sugair AS, Abouzied M, et al. Pre-transplant FDG-PET-based survival model in relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: outcome after high-dose chemotherapy and auto-SCT. Bone Marrow Transplant. 2013;48(12):1530–6. doi: 10.1038/bmt.2013.88.
  16. Crocchiolo R, Canevari C, Assanelli A, et al. Pre-transplant 18FDG-PET predicts outcome in lymphoma patients treated with high-dose sequential chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2008;49(4):727–33. doi: 10.1080/10428190701885545.
  17. Gentzler RD, Evens AM, Rademaker AW, et al. F-18 FDG-PET predicts outcomes for patients receiving total lymphoid irradiation and autologous blood stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2014;165(6):793–800. doi: 10.1111/bjh.12824.
  18. Jabbour E, Hosing C, Ayers G, et al. Pretransplant positive positron emission tomography/gallium scans predict poor outcome in patients with recurrent/refractory Hodgkin lymphoma. Cancer. 2007;109(12):2481–9. doi: 10.1002/cncr.22714.
  19. Cohen JB, Hall NC, Ruppert AS, et al. Association of pre-transplantation positron emission tomography/computed tomography and outcome in mantle-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2013;48(9):1212–7. doi: 10.1038/bmt.2013.46.
  20. Dickinson M, Hoyt R, Roberts AW, et al. Improved survival for relapsed diffuse large B cell lymphoma is predicted by a negative pre-transplant FDG-PET scan following salvage chemotherapy. Br J Haematol. 2010;150(1):39–45. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08162.x.
  21. Palmer J, Goggins T, Broadwater G, et al. Early post transplant (F-18) 2-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography does not predict outcome for patients undergoing auto-SCT in non-Hodgkin and Hodgkin lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2011;46(6):847–51. doi: 10.1038/bmt.2010.203.
  22. Alousi AM, Saliba RM, Okoroji GJ, et al. Disease staging with positron emission tomography or gallium scanning and use of rituximab predict outcome for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with autologous stem cell transplantation. Br J Haematol. 2008;142(5):786–92. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07277.x.
  23. Bondly C, Johnston PB, Lowe V, et al. Positive positron emission tomography (PET) pre-autologous stem cell transplant (ASCT) in non-Hodgkin lymphoma (NHL) does not preclude successful outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(2):18–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.11.060.
  24. Qiao W, Zhao J, Xing Y. Predictive value of [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography for clinical outcome in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma prior to and after autologous stem cell transplant. Leuk Lymphoma. 2014;55(2):276–82. doi: 10.3109/10428194.2013.797974.
  25. Sucak GT, Ozkurt ZN, Suyani E, et al. Early post-transplantation positron emission tomography in patients with Hodgkin lymphoma is an independent prognostic factor with an impact on overall survival. Ann Hematol. 2011;90(11):1329–36. doi: 10.1007/s00277-011-1209-0.
  26. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  27. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579–86. doi: 10.1200/jco.2006.09.2403.
  28. David G, Kleinbaum MK. Survival Analysis. A Self-Learning Text. 2nd edition. Springer; 2002. рр. 583. doi: 10.1111/j.1541-0420.2006.00540_18.x.
  29. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Первично-рефрактерное течение лимфомы Ходжкина и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Результаты одноцентрового проспективного исследования. Российский онкологический журнал. 2015;20(3):4–11. [Petrova GD, Melkova KN, Chernyavskaya TZ, et al. Primary refractory Hodgkin’s lymphoma and autologous stem cell transplantation: results of the single-center prospective study. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2015;20(3):4–11. (In Russ)]
  30. Crocchiolo R, Fallanca F, Giovacchini G, et al. Role of 18FDG-PET/CT in detecting relapse during follow-up of patients with Hodgkin’s lymphoma. Ann Hematol. 2009;88(12):1229–36. doi: 10.1007/s00277-009-0752-4.
  31. Gupta D, Lis ChG. Pretreatment Serum Albumin as a Predictor of Cancer Survival: A Systematic Review of the Epidemiological Literature. Nutrition J. 2010;9(1):69–116. doi: 10.1186/1475-2891-9-69.
  32. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина: прогностические признаки сегодня. Современная онкология. 2006;4:4–7. [Demina EA. Hodgkin’s lymphoma: prognostic factors today. Sovremennaya onkologiya. 2006;4:4–7. (In Russ)]
  33. Czyz A, Lojko-Dankowska A, Dytfeld D, et al. Prognostic factors and long-term outcome of autologous haematopoietic stem cell transplantation following a uniform-modified BEAM-conditioning regimen for patients with refractory or relapsed Hodgkin lymphoma: a single-center experience. Med Oncol. 2013;30(3):611. doi: 10.1007/s12032-013-0611-y.
  34. Villa D, Seshadri T, Puig N, et al. Second-line salvage chemotherapy for transplant-eligible patients with Hodgkin’s lymphoma resistant to platinum-containing first-line salvage chemotherapy. Haematologica. 2012;97(5):751–7. doi: 10.3324/haematol.2011.047670.
  35. Colpo A, Hochberg E, Chen YB. Current status of autologous stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma. Oncologist. 2012;17(1):80–90. doi: 10.1634/theoncologist.2011-0177.

Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина

Е.А. Демина

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Елена Андреевна Демина, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7 (499)324-90-89; e-mail: drdemina@yandex.ru

Для цитирования: Демина Е.А. Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):390–405.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405


РЕФЕРАТ

Концепция полной излечимости при лимфоме Ходжкина сформулирована еще в 70-е годы прошлого столетия. Тем не менее у 10–30 % больных развиваются рецидивы, кроме того, не исключается резистентное течение опухоли. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток — современный стандарт лечения при рецидивах и рефрактерных формах лимфомы Ходжкина. Однако длительные ремиссии достигаются только у половины этой категории больных. Токсичность эффективных программ терапии первой линии и недостаточная эффективность программ, применяемых при рецидивах и резистентных формах болезни, служат основанием для поиска новых методов лечения этой злокачественной опухоли. Одним из новых подходов к терапии лимфомы Ходжкина стало создание иммуноконъюгата брентуксимаба ведотина. В настоящем обзоре представлены сведения о фармакологии препарата, механизме противоопухолевого действия, а также результаты крупных международных рандомизированных клинических исследований.


Ключевые слова: брентуксимаб ведотин, лимфома Ходжкина, рецидив, лечение.

Получено: 14 июня 2016 г.

Принято в печать: 17 июня 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. De Vita VT. The consequences of the chemotherapy of Hodgkin’s disease: the 10th David A. Karnofsky memorial lecture. Cancer. 1981;47(1):1–13. doi: 10.1002/1097-0142(19810101)47:1<1::AID-CNCR2820470102>3.0.co;2-2.
  2. Engert A, Younes A, eds. Hematologic malignancies: Hodgkin lymphoma. 2nd edition. A Comprehensive Update on Diagnostics and Clinics. Berlin Heidelberg: Springer; 2015. doi: 10.1007/978-3-319-12505-3.
  3. Horning S, Fanale M, deVos S, et al. Defining a population of Hodgkin lymphoma patients for novel therapeutics: An international effort. Ann Oncol. 2008;19(Suppl 4): Abstract 118.
  4. Falini B, Pileri S, Pizzolo G, et al. CD30 (Ki-1) molecule: A new cytokine receptor of the tumor necrosis factor receptor superfamily as a tool for diagnosis and immunotherapy. Blood. 1995;85(1):1–14.
  5. Matsumoto K, Terakawa M, Miura K, et al. Extremely rapid and intense induction of apoptosis in human eosinophils by anti-CD30 antibody treatment in vitro. J Immunol. 2004;172(4):2186–93. doi: 10.4049/jimmunol.172.4.2186.
  6. Ansell SM, Horwitz SM, Engert A, et al. Phase I/II study of an anti-CD30 monoclonal antibody (MDX-060) in Hodgkin’s lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(19):2764–9. doi: 10.1200/jco.2006.07.8972.
  7. Forero-Torres A, Leonard JP, Younes A, et al. A Phase II study of SGN-30 (anti-CD30 mAb) in Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma. Br J Haematol. 2009;146(2):171–9. doi: 10.1111/j.1365-2009.07740.x.
  8. Dosio F, Brusa P and Cattel L Immunotoxins and Anticancer Drug Conjugate Assemblies: The Role of the Linkage between Components. 2011;3(12):848–83. doi: 10.3390/toxins3070848.
  9. Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, et al. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30–monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. 2003;102(4):1458–65. doi: 10.1182/blood-2003-01-0039.
  10. Sutherland MSK, Sanderson RJ, Gordon KA, et al. Lysosomal Trafficking and Cysteine Protease Metabolism Confer Target-specific Cytotoxicity by Peptide-linked Anti-CD30-Auristatin Conjugates. J Biol Chem. 2006;281(15):10540–7. doi: 10.1074/jbc.M510026200.
  11. Katz J, Janik JA, Yones A. Brentuximab vedotin (SGN-35). Clin Cancer Res. 2011;17(20):6428–36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0488.
  12. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year survival data demonstrating durable responses from a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;126(Suppl 23): Abstract 2736. doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.
  13. Gardai SJ, Epp A, Law C-L. Brentuximab vedotin-mediated immunogenic cell death. Cancer Res. 2015;75(15): Abstract 2469. doi: 10.1158/1538-7445.am2015-2469.
  14. Oflazoglu E, Stone IJ, Gordon KA. Macrophages contribute to the antitumor activity of the anti-CD30 antibody SGN-30. Blood. 2007;110(13):4370–2. doi: 10.1182/blood-2007-06-097014.
  15. Fu L, Xinqun Z, Kim E, et al. Relationship between in vivo antitumor activity of ADC and payload release in preclinical models. Cancer Res. 2014;74(19): Abstract 3694. doi: 10.1158/1538-am2014-3694.
  16. Kim YH, Tavallaee M, Sundram U, et al. Phase II Investigator-Initiated Study of Brentuximab Vedotin in Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome With Variable CD30 Expression Level: A Multi-Institution Collaborative Project. J Clin Oncol. 2015;33(32):3750–8. doi: 10.1200/jco.2014.60.3969.
  17. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183–9. doi: 10.1200/jco.2011.38.0410.
  18. Arai S, Fanale M, DeVos S, et al. Defining a Hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2531–3. doi: 10.3109/10428194.2013.798868.
  19. Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125(8):1236–43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801.
  20. Lee JJ, Swain SM. Peripheral neuropathy induced by microtubule-stabilizing agents. J Clin Oncol. 2006;24(10):1633–42. doi: 10.1200/jco.2005.04.0543.
  21. Swain SM, Arezzo JC. Neuropathy associated with microtubule inhibitors: Diagnosis, incidence, and management. Clin Adv Hematol Oncol. 2008;6(6):455–67.
  22. Zinzani PL, Corradini P, Gianni AM, et al. Brentuximab Vedotin in CD30-Positive Lymphomas: A SIE, SIES, and GITMO Position Paper. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15(9):507–13. doi: 10.1016/j.clml.2015.06.008.
  23. Rothe A, Sasse S, Goergen H, et al. Brentuximab vedotin for relapsed or refractory CD30 hematologic malignancies: the German Hodgkin Study Group experience. Blood. 2012;120(7):1470–2. doi: 10.1182/blood-2012-05-430918.
  24. Gibb A, Jones C, Bloor A, et al. Brentuximab vedotin in refractory CD30 lymphomas: a bridge to allogeneic transplantation in approximately one quarter of patients treated on a Named Patient Programme at a single UK center. Haematologica. 2013;98(4):611–4. doi: 10.3324/haematol.2012.069393.
  25. Zinzani PL, Viviani S, Anastasia A, et al. Brentuximab vedotin in relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma: the Italian experience and results of its use in daily clinical practice outside clinical trials. Haematologica. 2013;98(8):1232–6. doi: 10.3324/haematol.2012.083048.
  26. Perrot A, Monjanel H, Bouabdallah R, et al. Brentuximab vedotin as single agent in refractory or relapsed CD30-positive Hodgkin lymphoma: the French name patient program experience in 241 patients. Haematologica. 2014;99(s1):498, abstr. S1293.
  27. Perrot A, Monjanel H, Bouabdallah R, et al. Lymphoma Study Association (LYSA). Impact of post-brentuximab vedotin consolidation on relapsed/refractory CD30+ Hodgkin lymphomas: a large retrospective study on 240 patients enrolled in the French Named-Patient Program. 2016;101(4):466–73. doi: 10.3324/haematol.2015.134213. Epub 2016 Jan 14.
  28. Moskowitz CH, Yahalom J, Zelenetz AD, et al. High-Dose Chemo-Radiotherapy for Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma and the Significance of Pre-transplant Functional Imaging. Br J Haematol. 2010;148(6):890–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08037.x.
  29. Moskowitz AJ, Schoder H, Gerecitano JF. FDG-PET Adapted Sequential Therapy with Brentuximab Vedotin and Augmented ICE Followed By Autologous Stem Cell Transplant for Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21): Abstract 2099.
  30. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales M-A, et al. Phase II Study of Bendamustine in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31(4):456–60. doi: 10.1200/jco.2012.45.3308.
  31. LaCasce A, Sawas A, Bociek RG, et al. A phase 1/2 single-arm, open-label study to evaluate the safety and efficacy of brentuximab vedotin in combination with bendamustine for patients with Hodgkin lymphoma in the first salvage setting: interim results. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(2):S161. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.12.257.
  32. Aparicio J, Segura A. Garcera S, et al. ESHAP is an Active Regimen for Relapsing Hodgkin’s Disease. Ann Oncol. 1999;10(5):593–5. doi: 10.1023/A:1026454831340.
  33. Garcia-Sanz R, Sureda A, Alonso-Alvarez S, et al. Evaluation of the Regimen Brentuximab Vedotin Plus ESHAP (BRESHAP) in Refractory or Relapsed Hodgkin Lymphoma Patients: Preliminary Results of a Phase I-II Trial from the Spanish Group of Lymphoma and Bone Marrow Transplantation (GELTAMO). Blood. 2015: Abstract 582.
  34. Bartlett NL, Chen R, Fanale MA, et al. Retreatment with brentuximab vedotin in CD30-positive hematologic malignancies. J Hematol Oncol. 2014;7(1):24. doi: 10.1186/1756-8722-7-24.
  35. Batlevi CL, Younes A. Novel therapy for Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013(1):394–9. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.394.
  36. Majhail NS, Weisdorf DJ, Defor TE, et al. Long-term results of autologous stem cell transplantation for primary refractory or relapsed Hodgkin’s lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(10):1065–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.06.006.
  37. Moskowitz CH, Paszkiewicz-Kozik E, Nadamanee A, et al. Analysis of primary-refractory Hodgkin lymphoma pts in a randomized, placebo-controlled study of brentuximab vedotin consolidation after autologous stem cell transplant. Hematol Oncol. 2015;33:165, abstr. 120.
  38. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60165-9.
  39. Walewski JA, Nademanee A, Masszi T, et al. Multivariate analysis of PFS from the AETHERA trial: a phase 3 study of brentuximab vedotin consolidation after autologous stem cell transplant for HL. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): Abstract 8519.
  40. Sweetenham JW, Walewski J, Nadamanee A, et al. Updated Efficacy and Safety Data from the AETHERA Trial of Consolidation with Brentuximab Vedotin after Autologous Stem Cell Transplant (ASCT) in Hodgkin Lymphoma Patients at High Risk of Relapse. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(3):S19e–S481, abstr. 24. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.11.315.
  41. Bonthapally V, Ma E, Viviani S, et al. Healthcare utilization in the AETHERA trial: phase 3 study of brentuximab vedotin in patients at increased risk of residual Hodgkin lymphoma post-ASCT. Hematol Oncol. 2015;33:193, abstr. 177.
  42. Kuruvilla J, Connors JM, Sawas A, et al. A phase 1 study of brentuximab vedotin (BV) and bendamustine (B) in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma (HL) and anaplastic large T-cell lymphoma (ALCL). Hematol Oncol. 2015;33:148, abstr. 090.
  43. Theurich S, Malcher J, Wennhold K, et al. Brentuximab Vedotin Combined With Donor Lymphocyte Infusions for Early Relapse of Hodgkin Lymphoma After Allogeneic Stem-Cell Transplantation Induces Tumor-Specific Immunity and Sustained Clinical Remission. J Clin Oncol. 2013;31(5):e59–e63. doi: 10.1200/jco.2012.43.6832.
  44. Vaklavas C, Forero-Torres A. Safety and efficacy of brentuximab vedotin in patients with Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma. Ther Adv Hematol. 2012;3(4):209–25. doi: 10.1177/2040620712443076.

Вирус Эпштейна—Барр и классическая лимфома Ходжкина

В.Э. Гурцевич

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Владимир Эдуардович Гурцевич, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-25-64; e-mail: gurvlad532@yahoo.com

Для цитирования: Гурцевич В.Э. Вирус Эпштейна—Барр и классическая лимфома Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):101–14.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-101-114


РЕФЕРАТ

Среди онкогенных вирусов человека вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ) обращает на себя внимание уникальными свойствами. Этот широко распространенный среди населения планеты вирус одновременно является лидером по числу ассоциированных с ним различных доброкачественных и злокачественных новообразований лимфоидного и эпителиального происхождения. Онкогенный потенциал ВЭБ связан с его способностью инфицировать и трансформировать лимфоциты человека. В тех случаях, когда взаимодействие между размножением ВЭБ, его латентным состоянием и иммунным контролем со стороны организма нарушается, создаются условия для длительной пролиферации инфицированных ВЭБ лимфоцитов и их злокачественной трансформации. По мнению ряда исследователей, молекулярные механизмы связанного с ВЭБ канцерогенеза обусловлены способностью вирусного генома стимулировать экспрессию серии продуктов, имитирующих ряд факторов роста, транскрипции и оказывающих антиапоптотическое действие. Эти кодируемые ВЭБ продукты нарушают сигнальные пути, которые регулируют различные клеточные функции гомеостаза, наделяя клетку способностью к неограниченной пролиферации. Тем не менее точный механизм, с помощью которого ВЭБ инициирует онкогенез, остается не до конца выясненным. В обзоре приводится обобщающая информация о структуре и онкогенном потенциале ВЭБ, морфологических и клинических вариантах лимфомы Ходжкина (ЛХ), а также роли ВЭБ в патогенезе связанных с этим вирусом вариантов ЛХ. Кроме того, в обзоре освещены последние данные об использовании уровня вирусной ДНК ВЭБ в плазме больных ЛХ в качестве биомаркера, отражающего эффективность проведенного лечения и прогноз болезни.


Ключевые слова: вирус Эпштейна—Барр, ВЭБ, латентный мембранный белок 1, LMP1, лимфома Ходжкина, копии ДНК ВЭБ.

Получено: 5 февраля 2016 г.

Принято в печать: 8 февраля 2016 г.

Читать статью в PDF pdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Zur Hausen H, de Villiers EM. Reprint of: cancer “causation” by infections—individual contributions and synergistic networks. Semin Oncol. 2015;42(2):207–22. doi: 10.1053/j.seminoncol.2015.02.019.
  2. Santos-Juanes J, Fernandez-Vega I, Fuentes N, et al. Merkel cell carcinoma and Merkel cell polyomavirus: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol. 2015;173(1):42–9. doi: 10.1111/bjd.13870.
  3. Rickinson AB, Young LS, Rowe M. Influence of the Epstein-Barr virus nuclear antigen EBNA 2 on the growth phenotype of virus-transformed B cells. J Virol. 1987;61(5):1310–7.
  4. Rickinson AB, Long HM, Palendira U, et al. Cellular immune controls over Epstein-Barr virus infection: new lessons from the clinic and the laboratory. Trends Immunol. 2014;35(4):159–69. doi: 10.1016/j.it.2014.01.003.
  5. Woodman CB, Collins SI, Vavrusova N, et al. Role of sexual behavior in the acquisition of asymptomatic Epstein-Barr virus infection: a longitudinal study. Pediatr Infect Dis J. 2005;24(6):498–502. doi: 10.1097/01.inf.0000164709.40358.b6.
  6. Henle G, Henle W, Diehl V. Relation of Burkitt’s tumor-associated herpes-type virus to infectious mononucleosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1968;59(1):94–101. doi: 10.1073/pnas.59.1.94.
  7. Tanner J, Weis J, Fearon D, et al. Epstein-Barr virus gp350/220 binding to the B lymphocyte C3d receptor mediates adsorption, capping, and endocytosis. Cell. 1987;50(2):203–13. doi:10.1016/0092-8674(87)90216-9.
  8. Connolly SA, Jackson JO, Jardetzky TS, et al. Fusing structure and function: a structural view of the herpesvirus entry machinery. Nat Rev Microbiol. 2011;9(5):369–81. doi: 10.1038/nrmicro2548.
  9. Janz A, Oezel M, Kurzeder C, et al. Infectious Epstein-Barr virus lacking major glycoprotein BLLF1 (gp350/220) demonstrates the existence of additional viral ligands. J Virol. 2000;74(21):10142–52. doi: 10.1128/jvi.74.21.10142-10152.2000.
  10. Ogembo JG, Kannan L, Ghiran I, et al. Human complement receptor type 1/CD35 is an Epstein-Barr Virus receptor. Cell Rep. 2013;3(2):371–85. doi:10.1016/j.celrep.2013.01.023.
  11. Kempkes B, Robertson ES. Epstein-Barr virus latency: current and future perspectives. Curr Opin Virol. 2015;14:138–44. doi: 10.1016/j.coviro.2015.09.007.
  12. Sample J, Kieff E. Transcription of the Epstein-Barr virus genome during latency in growth-transformed lymphocytes. J Virol. 1990;64(4):1667–74.
  13. Babcock GJ, Decker LL, Volk M, et al. EBV persistence in memory B cells in vivo. Immunity. 1998;9(3):395–404. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80622-6.
  14. Shannon-Lowe C, Adland E, Bell AI, et al. Features distinguishing Epstein-Barr virus infections of epithelial cells and B cells: viral genome expression, genome maintenance, and genome amplification. J Virol. 2009;83(15):7749–60. doi: 10.1128/JVI.00108-09.
  15. Rickinson A. Epstein-Barr virus. Virus Res. 2002;82(1–2):109–13. doi: 10.1016/s0168-1702(01)00436-1.
  16. Rowe M, Lear AL, Croom-Carter D, et al. Three pathways of Epstein-Barr virus gene activation from EBNA1-positive latency in B lymphocytes. J Virol. 1992;66(1):122–31.
  17. Portis T, Dyck P, Longnecker R. Epstein-Barr Virus (EBV) LMP2A induces alterations in gene transcription similar to those observed in Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. Blood. 2003;102(12):4166–78. doi: 10.1182/blood-2003-04-1018.
  18. Sample J, Young L, Martin B, et al. Epstein-Barr virus types 1 and 2 differ in their EBNA-3A, EBNA-3B, and EBNA-3C genes. J Virol. 1990;64(9):4084–92.
  19. Sixbey JW, Shirley P, Chesney PJ, et al. Detection of a second widespread strain of Epstein-Barr virus. The Lancet. 1989;2(8666):761–5. doi: 10.1016/s0140-6736(89)90829-5.
  20. Gratama JW, Ernberg I. Molecular epidemiology of Epstein-Barr virus infection. Adv Cancer Res. 1995;67:197–255. doi: 10.1016/s0065-230x(08)60714-9.
  21. Young LS, Dawson CW, Eliopoulos AG. The expression and function of Epstein-Barr virus encoded latent genes. Mol Pathol. 2000;53(5):238–47. doi: 10.1136/mp.53.5.238.
  22. Mosialos G, Birkenbach M, Yalamanchili R, et al. The Epstein-Barr virus transforming protein LMP1 engages signaling proteins for the tumor necrosis factor receptor family. Cell. 1995;80(3):389–99. doi: 10.1016/0092-8674(95)90489-1.
  23. Nitta T, Chiba A, Yamashita A, et al. NF-kappaB is required for cell death induction by latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus. Cell Signal. 2003;15(4):423–33. doi: 10.1016/S0898-6568(02)00141-9.
  24. Aviel S, Winberg G, Massucci M, Ciechanover A. Degradation of the Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 (LMP1) by the ubiquitin-proteasome pathway. Targeting via ubiquitination of the N-terminal residue. J Biol Chem. 2000;275(31):23491–9. doi: 10.1074/jbc.M002052200.
  25. Gires O, Kohlhuber F, Kilger E, et al. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus interacts with JAK3 and activates STAT proteins. EMBO J. 1999;18(11):3064–73. doi: 10.1093/emboj/18.11.3064.
  26. Bentz GL, Whitehurst CB, Pagano JS. Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 (LMP1) C-terminal-activating region 3 contributes to LMP1-mediated cellular migration via its interaction with Ubc9. J Virol. 2011;85(19):10144–53. doi: 10.1128/JVI.05035-11.
  27. Wang D, Liebowitz D, Kieff E. An EBV membrane protein expressed in immortalized lymphocytes transforms established rodent cells. Cell. 1985;43(3):831–40. doi: 10.1016/0092-8674(85)90256-9.
  28. Dawson CW, Port RJ, Young LS. The role of the EBV-encoded latent membrane proteins LMP1 and LMP2 in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma (NPC). Semin Cancer Biol. 2012;22(2):144–53. doi: 10.1016/j.semcancer.2012.01.004.
  29. Смирнова К.В., Дидук С.В., Сенюта Н.Б., Гурцевич В.Э. Молекулярно-биологические свойства гена LMP1 вируса Эпштейна—Барр: структура, функции и полиморфизм. Вопросы вирусологии. 2015;60(3):5–13. [Smirnova KV, Diduk SV, Senyuta NB, Gurtsevich VE. Molecular biological properties of the Epstein-Barr virus LMP1 gene: structure, function, and polymorphism. Voprosy virusologii. 2015;60(3):5–13. (In Russ)]
  30. Vockerodt M, Morgan SL, Kuo M, et al. The Epstein-Barr virus oncoprotein, latent membrane protein-1, reprograms germinal centre B cells towards a Hodgkin’s Reed-Sternberg-like phenotype. J Pathol. 2008;216(1):83–92. doi: 10.1002/path.2384.
  31. Raab-Traub N. Epstein-Barr virus in the pathogenesis of NPC. Semin Cancer Biol. 2002;12:431–41. doi: 10.1016/s1044579x0200086x.
  32. Raab-Traub N. Novel mechanisms of EBV-induced oncogenesis. Curr Opin Virol. 2012;2(4):453–8. doi: 10.1016/j.coviro.2012.07.001.
  33. Soni V, Cahir-McFarland E, Kieff E. LMP1 TRAFficking activates growth and survival pathways. Adv Exp Med Biol. 2007;597:173–87. doi: 10.3390/v5041131.
  34. Man C, Rosa J, Lee LT, et al. Latent membrane protein 1 suppresses RASSF1A expression, disrupts microtubule structures and induces chromosomal aberrations in human epithelial cells. Oncogene. 2007;26(21):3069–80. doi: 10.1038/sj.onc.1210106.
  35. Guo L, Tang M, Yang L, et al. Epstein-Barr virus oncoprotein LMP1 mediates surviving upregulation by p53 contributing to G1/S cell cycle progression in nasopharyngeal carcinoma. Int J Mol Med. 2012;29(4):574–80. doi: 10.3892/ijmm.2012.889.
  36. Horikawa T, Yoshizaki T, Kondo S, et al. Epstein-Barr Virus latent membrane protein 1 induces Snail and epithelial-mesenchymal transition in metastatic nasopharyngeal carcinoma. Br J Cancer. 2011;104(7):1160–7. doi: 10.1038/bjc.2011.38.
  37. Xiao L, Hu ZY, Dong X, et al. Targeting Epstein-Barr virus oncoprotein LMP1-mediated glycolysis sensitizes nasopharyngeal carcinoma to radiation therapy. Oncogene. 2014;33(37):4568–78. doi: 10.1038/onc.2014.32.
  38. Sun W, Liu DB, Li WW, et al. Interleukin-6 promotes the migration and invasion of nasopharyngeal carcinoma cell lines and upregulates the expression of MMP-2 and MMP-9. Int J Oncol. 2014;44(5):1551–60. doi: 10.3892/ijo.2014.2323.
  39. Tzellos S, Farrell PJ. Epstein-Barr virus sequence variation-biology and disease. Pathogens. 2012;1(2):156–74. doi: 10.3390/pathogens1020156.
  40. Walling DM, Shebib N, Weaver SC, et al. The molecular epidemiology and evolution of Epstein-Barr virus: sequence variation and genetic recombination in the latent membrane protein-1 gene. J Infect Dis. 1999;179(4):763–74. doi: 10.1086/314672.
  41. Hu LF, Zabarovsky ER, Chen F, et al. Isolation and sequencing of the Epstein-Barr virus BNLF-1 gene (LMP1) from a Chinese nasopharyngeal carcinoma. J Gen Virol. 1991;72(Pt 10):2399–409. doi: 10.1099/0022-1317-72-10-2399.
  42. Nitta T, Chiba A, Yamamoto N, et al. Lack of cytotoxic property in a variant of Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 isolated from nasopharyngeal carcinoma. Cell Signal. 2004;16(9):1071–81. doi: 10.1016/s0898-6568(04)00032-4.
  43. da Costa VG, Marques-Silva AC, Moreli ML. The Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 (LMP1) 30-bp deletion and XhoI-polymorphism in nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Syst Rev. 2015;4(1):46. doi: 10.1186/s13643-015-0037-z.
  44. Rowe M, Peng-Pilon M, Huen DS, et al. Upregulation of bcl-2 by the Epstein-Barr virus latent membrane protein LMP1: a B-cell-specific response that is delayed relative to NF-kappaB activation and to induction of cell surface markers. J Virol. 1994;68(9):5602–12.
  45. Trivedi P, Hu LF, Chen F, et al. Epstein-Barr virus (EBV)-encoded membrane protein LMP1 from a nasopharyngeal carcinoma is non-immunogenic in a murine model system, in contrast to a B cell-derived homologue. Eur J Cancer. 1994;30(1):84–8. doi: 10.1016/s0959-8049(05)80024-3.
  46. Knecht H, Bachmann E, Brousset P, et al. Deletions within the LMP1 oncogene of Epstein-Barr virus are clustered in Hodgkin’s disease and identical to those observed in nasopharyngeal carcinoma. Blood. 1993;82(10):2937–42.
  47. Miller WE, Edwards RH, Walling DM, et al. Sequence variation in the Epstein-Barr virus latent membrane protein 1. J Gen Virol. 1994;75(Pt 10):2729–40. doi: 10.1099/0022-1317-75-10-2729.
  48. Weiss LM. Epstein-Barr virus and Hodgkin’s disease. Curr Oncol Rep. 2000;2(2):199–204. doi: 10.1007/s11912-000-0094-9.
  49. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007. [Kovrigina AM, Probatova NA. Limfoma Khodzhkina i krupnokletochnye limfomy. (Hodgkin’s lymphomas and large cell lymphomas.) Moscow: MIA Publ.; 2007. (In Russ)]
  50. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей, 2-е изд. Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2007. [Volkova MA, ed. Klinicheskaya  onkogematologiya: Rukovodstvo dlya vrachei. (Clinical oncohematology: manual for physicians.) 2nd edition. Moscow: Meditsina Publ.; 2007. (In Russ)]
  51. Dorsett Y, Robbiani DF, Jankovic M, et al. A role for AID in chromosome translocations between c-myc and the IgH variable region. J Exp Med. 2007;204(9):2225–32. doi: 10.1084/jem.20070884.
  52. Stein H. Hodgkin lymphoma – introduction. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. pp. 321–34.
  53. Diehl V, Stein H, Hummel M, et al. Hodgkin’s lymphoma: biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003;1:225–47. doi: 10.1182/asheducation-2003.1.225.
  54. Chapman AL, Rickinson AB. Epstein-Barr virus in Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 1998;9(Suppl 5):S5–16. doi: 10.1093/annonc/9.suppl_5.s5.
  55. Deacon EM, Pallesen G, Niedobitek G, et al. Epstein-Barr virus and Hodgkin’s disease: transcriptional analysis of virus latency in the malignant cells. J Exp Med. 1993;177(2):339–49. doi: 10.1084/jem.177.2.339.
  56. Kuppers R, Rajewsky K, Zhao M, et al. Hodgkin disease: Hodgkin and Reed-Sternberg cells picked from histological sections show clonal immunoglobulin gene rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91(23):10962–6. doi: 10.1073/pnas.91.23.10962.
  57. Thomas RK, Re D, Wolf J, et al. Part I: Hodgkin’s lymphoma—molecular biology of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Lancet Oncol. 2004;5(1):11–8. doi: 10.1016/S1470-2045(03)01319-6.
  58. Cartwright RA, Watkins G. Epidemiology of Hodgkin’s disease: a review. Hematol Oncol. 2004;22(1):11–26. doi: 10.1002/hon.723.
  59. Jarrett AF, Armstrong AA, Alexander E. Epidemiology of EBV and Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 1996;7(Suppl 4):5–10. doi: 10.1093/annonc/7.suppl_4.s5.
  60. Glaser SL, Lin RJ, Stewart SL, et al. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin’s disease: epidemiologic characteristics in international data. Int J Cancer. 1997;70(4):375–82. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19970207)70:4<375::aid-ijc1>3.0.co;2-t.
  61. Cader FZ, Kearns P, Young L, et al. The contribution of the Epstein-Barr virus to the pathogenesis of childhood lymphomas. Cancer Treat Rev. 2010;36(4):348–53. doi: 10.1016/j.ctrv.2010.02.011.
  62. Jarrett RF, Gallagher A, Jones DB, et al. Detection of Epstein-Barr virus genomes in Hodgkin’s disease: relation to age. J Clin Pathol. 1991;44(10):844–8. doi: 10.1136/jcp.44.10.844.
  63. Armstrong AA, Alexander FE, Cartwright R, et al. Epstein-Barr virus and Hodgkin’s disease: further evidence for the three disease hypothesis. Leukemia. 1998;12(8):1272–6. doi: 10.1038/sj.leu.2401097.
  64. Oyama T, Ichimura K, Suzuki R, et al. Senile EBV+ B-cell lymphoproliferative disorders: a clinicopathologic study of 22 patients. Am J Surg Pathol. 2003;27(1):16–26. doi: 10.1097/00000478-200301000-00003.
  65. Oyama T, Yamamoto K, Asano N, et al. Age-related EBV-associated B-cell lymphoproliferative disorders constitute a distinct clinicopathologic group: a study of 96 patients. Clin Cancer Res. 2007;13(17):5124–32. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-06-2823.
  66. Thorley-Lawson DA, Gross A. Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas. N Engl J Med. 2004;350(13):1328–37. doi: 10.1056/NEJMra032015.
  67. Kuppers R. Mechanisms of B-cell lymphoma pathogenesis. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):251–62. doi: 10.1038/nrc1589.
  68. Klein U, Dalla-Favera R. Germinal centres: role in B-cell physiology and malignancy. Nat Rev Immunol. 2008;8(1):22–33. doi: 10.1038/nri2217.
  69. Caldwell RG, Wilson JB, Anderson SJ, et al. Epstein-Barr virus LMP2A drives B cell development and survival in the absence of normal B cell receptor signals. Immunity. 1998;9(3):405–11. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80623-8.
  70. Gires O, Zimber-Strobl U, Gonnella R, et al. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus mimics a constitutively active receptor molecule. EMBO J. 1997;16(20):6131–40. doi: 10.1093/emboj/18.11.3064.
  71. Laichalk LL, Thorley-Lawson DA. Terminal differentiation into plasma cells initiates the replicative cycle of Epstein-Barr virus in vivo. J Virol. 2005;79(2):1296–307. doi: 10.1128/JVI.79.2.1296-1307.2005.
  72. Alexander FE, Jarrett RF, Lawrence D, et al. Risk factors for Hodgkin’s disease by Epstein-Barr virus (EBV) status: prior infection by EBV and other agents. Br J Cancer. 2000;82(5):1117–21. doi: 10.1054/bjoc.1999.1049.
  73. Mueller N, Evans A, Harris NL, et al. Hodgkin’s disease and Epstein-Barr virus. Altered antibody pattern before diagnosis. N Engl J Med. 1989;320(11):689–95. doi: 10.1056/nejm198903163201103.
  74. Weiss LM, Strickler JG, Warnke RA, et al. Epstein-Barr viral DNA in tissues of Hodgkin’s disease. Am J Pathol. 1987;129(1):86–91.
  75. Anagnostopoulos I, Herbst H, Niedobitek G, et al. Demonstration of monoclonal EBV genomes in Hodgkin’s disease and Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma by combined Southern blot and in situ hybridization. Blood. 1989;74(2):810–6.
  76. Re D, Kuppers R, Diehl V. Molecular pathogenesis of Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(26):6379–86. doi: 10.1200/JCO.2005.55.013.
  77. Mancao C, Altmann M, Jungnickel B, et al. Rescue of “crippled” germinal center B cells from apoptosis by Epstein-Barr virus. Blood. 2005;106(13):4339–44. doi: 10.1182/blood-2005-06-2341.
  78. Chaganti S, Bell AI, Pastor NB, et al. Epstein-Barr virus infection in vitro can rescue germinal center B cells with inactivated immunoglobulin genes. Blood. 2005;106(13):4249–52. doi: 10.1182/blood-2005-06-2327.
  79. Kapatai G, Murray P. Contribution of the Epstein Barr virus to the molecular pathogenesis of Hodgkin lymphoma. J Clin Pathol. 2007;60(12):1342–9. doi: 10.1136/jcp.2007.050146.
  80. Kuppers R. B cells under influence: transformation of B cells by Epstein-Barr virus. Nat Rev Immunol. 2003;3(10):801–12. doi: 10.1038/nri1201.
  81. Huen DS, Henderson SA, Croom-Carter D, et al. The Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 (LMP1) mediates activation of NF-kappa B and cell surface phenotype via two effector regions in its carboxy-terminal cytoplasmic domain. Oncogene. 1995;10:549–60.
  82. Kieser A, Kilger E, Gires O, et al. Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 triggers AP-1 activity via the c-Jun N-terminal kinase cascade. EMBO J. 1997;16(21):6478–85. doi: 10.1093/emboj/16.21.6478.
  83. Kube D, Holtick U, Vockerodt M, et al. STAT3 is constitutively activated in Hodgkin cell lines. Blood. 2001;98(3):762–70. doi: 10.1182/blood.V98.3.762.
  84. Dutton A, Reynolds GM, Dawson CW, et al Constitutive activation of phosphatidyl-inositide 3 kinase contributes to the survival of Hodgkin’s lymphoma cells through a mechanism involving Akt kinase and mTOR. J Pathol. 2005;205(4):498–506. doi: 10.1002/path.1725.
  85. Brielmeier M, Mautner J, Laux G, et al. The latent membrane protein 2 gene of Epstein-Barr virus is important for efficient B cell immortalization. J Gen Virol. 1996;77(Pt 11):2807–18. doi: 10.1099/0022-1317-77-11-2807.
  86. Casola S, Otipoby KL, Alimzhanov M, et al. B cell receptor signal strength determines B cell fate. Nat Immunol. 2004;5(3):317–27. doi: 10.1038/ni1036.
  87. Engels N, Yigit G, Emmerich CH, et al. Epstein-Barr virus LMP2A signaling in statu nascendi mimics a B cell antigen receptor-like activation signal. Cell Commun Signal. 2012;10(1):9. doi: 10.1186/1478-811X-10-9.
  88. Portis T, Dyck P, Longnecker R. Epstein-Barr Virus (EBV) LMP2A induces alterations in gene transcription similar to those observed in Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. Blood. 2003;102(12):4166–78. doi: 10.1182/blood-2003-04-1018.
  89. Portis T, Longnecker R. Epstein-Barr virus (EBV) LMP2A mediates B-lymphocyte survival through constitutive activation of the Ras/PI3K/Akt pathway. Oncogene. 2004;23(53):8619–28. doi: 10.1038/sj.onc.1207905.
  90. Farrell K, Jarrett RF. The molecular pathogenesis of Hodgkin lymphoma. Histopathology. 2011;58(1):15–25. doi: 10.1111/j.1365-2559.2010.03705.x.
  91. Herbst H, Foss HD, Samol J, et al. Frequent expression of interleukin-10 by Epstein-Barr virus-harboring tumor cells of Hodgkin’s disease. Blood. 1996;87:2918–29.
  92. Hsu SM, Lin J, Xie SS, et al. Abundant expression of transforming growth factor-beta 1 and -beta 2 by Hodgkin’s Reed-Sternberg cells and by reactive T lymphocytes in Hodgkin’s disease. Hum Pathol. 1993;24(3):249–55. doi: 10.1016/0046-8177(93)90034-e.
  93. Kapp U, Yeh WC, Patterson B, et al. Interleukin 13 is secreted by and stimulates the growth of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. J Exp Med. 1999;189(12):1939–46. doi: 10.1084/jem.189.12.1939.
  94. Munz C, Moormann A. Immune escape by Epstein-Barr virus associated malignancies. Semin Cancer Biol. 2008;18(6):381–7. doi: 10.1016/j.semcancer.2008.10.002.
  95. Lichtenstein AV, Melkonyan HS, Tomei LD, et al. Circulating nucleic acids and apoptosis. Ann NY Acad Sci. 2001;945(1):239–49. doi: 10.1111/j.1749-6632.2001.tb03892.x.
  96. Sidransky D. Emerging molecular markers of cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(3):210–9. doi: 10.1038/nrc755.
  97. Skvortsova TE, Rykova EY, Tamkovich SN, et al. Cell-free and cell-bound circulating DNA in breast tumours: DNA quantification and analysis of tumour-related gene methylation. Br J Cancer. 2006;94(10):1492–5. doi: 10.1038/sj.bjc.6603117.
  98. Lo YM, Chan LY, Lo KW, et al. Quantitative analysis of cell-free Epstein-Barr virus DNA in plasma of patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 1999;59(6):1188–91.
  99. Hou X, Zhao C, Guo Y, et al. Different Clinical Significance of Pre- and Post-treatment Plasma Epstein-Barr Virus DNA Load in Nasopharyngeal Carcinoma Treated with Radiotherapy. Clin Oncol. (R Coll Radiol) 2011;23(2):128–33. doi: 10.1016/j.clon.2010.09.001.
  100. Wang WY, Twu CW, Chen HH, et al. Plasma EBV DNA clearance rate as a novel prognostic marker for metastatic/recurrent nasopharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res. 2010;16(3):1016–24. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-09-2796.
  101. Lo YM, Chan AT, Chan LY, et al. Molecular prognostication of nasopharyngeal carcinoma by quantitative analysis of circulating Epstein-Barr virus DNA. Cancer Res. 2000;60:6878–81.
  102. Lo YM, Chan LY, Chan AT, et al. Quantitative and temporal correlation between circulating cell-free Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 1999;59:5452–5.
  103. Au WY, Pang A, Choy C, et al. Quantification of circulating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring of natural killer cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients. Blood. 2004;104(1):243–9. doi: 10.1182/blood-2003-12-4197.
  104. Wang ZY, Liu QF, Wang H, et al. Clinical implications of plasma Epstein-Barr virus DNA in early-stage extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma patients receiving primary radiotherapy. Blood. 2012;120(10):2003–10. doi: 10.1182/blood-2012-06-435024.
  105. Kasamon YL, Jacene HA, Gocke CD, et al. Phase 2 study of rituximab-ABVD in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119(18):4129–32. doi: 10.1182/blood-2012-01-402792.
  106. Kanakry JA, Li H, Gellert LL, et al. Plasma Epstein-Barr virus DNA predicts outcome in advanced Hodgkin lymphoma: correlative analysis from a large North American cooperative group trial. Blood. 2013;121(18):3547–53. doi: 10.1182/blood-2012-09-454694.
  107. Hohaus S, Santangelo R, Giachelia M, et al. The viral load of Epstein-Barr virus (EBV) DNA in peripheral blood predicts for biological and clinical characteristics in Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2011;17(9):2885–92. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-10-3327.
  108. Dinand V, Sachdeva A, Datta S, et al. Plasma Epstein Barr Virus (EBV) DNA as a Biomarker for EBV associated Hodgkin lymphoma. Indian Pediatr. 2015;52(8):681–5. doi: 10.1007/s13312-015-0696-9.
  109. Vockerodt М, Yap L-F, Shannon-Lowe C, et al. The Epstein-Barr virus and the pathogenesis of lymphoma. J Pathol. 2015;235(2):312–22. doi: 10.1002/path.4459.
  110. Grywalska E, Markowicz J, Grabarczyk P, et al. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2013;67:481–90. doi 10.5604/17322693.1050999.

Лечение рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей

Н.С. Куличкина, Е.С. Беляева, Г.Л. Менткевич, В.К. Бояршинов, А.С. Левашов, И.В. Глеков, А.В. Попа

НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Александр Валентинович Попа, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-55-03; e-mail: apopa@list.ru

Для цитирования: Куличкина Н.С., Беляева Е.С., Менткевич Г.Л. и др. Лечение рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):13–21.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-13-21


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Большинство детей, больных лимфомой Ходжкина (ЛХ), удается излечить независимо от стадии болезни благодаря современной программной риск-адаптированной терапии. Однако у 3–5 % детей развиваются рецидивы заболевания или отмечается рефрактерность к проводимой терапии. Цель — сравнительный анализ эффективности противоопухолевой терапии ViGePP vs ICE у больных с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ; оценка необходимости выполнения аутоТГСК и места комбинированного химиолучевого лечения у этой категории пациентов.

Методы. С июня 2003 г. по декабрь 2014 г. 35 больным с рецидивами (n = 18) и рефрактерными формами (n = 17) ЛХ проводилась терапия, основанная на двух режимах: ICE (n = 14; 40 %) и ViGePP (n = 14; 40 %). У 7 (20 %) больных осуществлена смена одного режима на другой в связи с неудовлетворительным противоопухолевым ответом на первые два курса лечения.

Результаты. Непосредственная эффективность лечения была существенно выше у больных, получавших химиотерапию по схеме ViGePP в сравнении с ICE, независимо от статуса болезни: рецидив или первичная рефрактерность. Полный ответ чаще регистрировался у тех больных с рецидивами ЛХ, у которых на начальных этапах программное лечение включало лучевую терапию. Более высокие показатели выживаемости оказались у девочек, чем у мальчиков, а также у детей с полным общим ответом на противорецидивное лечение. При рецидивах отдаленные результаты лечения (безрецидивная и общая выживаемость) были лучше у детей, получивших 4 курса ViGePP, в сравнении с получившими 2 курса ICE. Высокодозная химиотерапия с последующей аутоТГСК не позволяет преодолеть развившуюся к химиотерапии рефрактерность.

Заключение. Дети с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ нуждаются в интенсивной противорецидивной химиотерапии с целью достичь полного ответа с последующей высокодозной химиотерапией и аутоТГСК.


Ключевые слова: лимфома Ходжкина, дети, рецидив, рефрактерность, аутоТГСК.

Получено: 9 ноября 2015 г.

Принято в печать: 25 декабря 2015

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Беляева Е.С. Современные подходы к лечению детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2009. С. 1–29. [Belyaeva ES. Sovremennye podkhody k lecheniyu detei s rasprostranennymi stadiyami limfomy Khodzhkina. (Modern approaches to treatment of children with advanced Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Moscow; 2009. p. 1–29. (In Russ)]
  2. Schellong G, Dorfell W, Claviez A, et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol. 2005;23:6181–9. doi: 10.1200/JCO.2005.07.930.
  3. Behrend H, Van Buningen BN, Van Leeuwen EF. Treatment of Hodgkin’s disease in children with or without radiotherapy. Cancer. 1987;59:1870–3. doi: 10.1002/1097-0142(19870601)59:11<1870::aid-cncr2820591105>3.0.co;2-d.
  4. Hudson MM, Krasin M, Link MP, et al. Risk-adapted combined-modality therapy with VAMP/COP and response-based, involved-field radiation for unfavorable pediatric Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 2004;22:4541–50. doi: 10.1200/jco.2004.02.139.
  5. Gorde-Grosjean S, Oberlin O, Leblanc T, et al. Outcome of children and adolescents with recurrent/refractory classical Hodgkin lymphoma, a study from the Societe Francaise de Lutte contre le Cancer des Enfants et des Adolescents (SFCE). Br J Haematol. 2012;158(5):649–56. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09199.x.
  6. Metzger ML, Hudson MM, Rrasin MJ, et al. Initial Response to Salvage Therapy Determines Prognosis in Relapsed Pediatric Hodgkin Lymphoma Patient. Cancer. 2010;116(18):4376–84. doi: 10.1002/cncr.25225.
  7. Schellong G, Dorfell W, Clavez A, et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s disease: results from multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol. 2005;23:6181–9. doi: 10.1200/jco.2005.07.930.
  8. Stoneham S, Ashley S, Pincerton CR, et al. Outcome after autologous stem cell transplantation in relapse or refractory childhood Hodgkin’s disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2004;26:740–5. doi: 10.1097/00043426-200411000-00010.
  9. Brice P, Bouabdallah R, Moreau P, et al. Prognostic factors for survival after high-doses therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin’s lymphoma: analysis of 280 patients from the French registry. Society Francaise de Greefe de Moelle. Bone Marrow Transplant. 1997;20:21–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1700838.
  10. Harris RT, Termuhlen AM, Smith LM, et al. Autologous Stem Cell Transplantation in Children with Refractory and Relapsed Lymphoma: Results of Children’s Oncology Group Study A5962. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(2):249–58. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.07.002.
  11. Morschhauser F, Brice P, Ferme C, et al. Risk-Adapted Salvage Treatment With Single or Tandem Autologous Stem-Cell Transplantation for First Relapse/Refractory Hodgkin’s Lymphoma: Results of the Prospective Multicenter H96 Trial by the GELA/SFGM Study Group. J Clin Oncol. 2008;26(36):5980–7. doi: 10.1200/jco.2007.15.5887.
  12. Claviez A, Canals C, Dierickx D, et al. Allogenic Hematopoietic Stem Sells Transplantation in Children and Adolescents with Recurrent and Refractory Hodgkin Lymphoma: an Analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114(10):2060–7. doi: 10.1182/blood-2008-11-189399.
  13. Shafer JA, Heslop HE, Brenner MK, et al. Outcome of hematopoietic stem cell transplant as salvage therapy for Hodgkin’s lymphoma in adolescents and young adults at a single institution. Leuk Lymphoma. 2010;51(4):664–70. doi: 10.3109/10428190903580410.
  14. Okeley NM, Miyamoto JB, Zhang X, et al. Intracellular activation of SGN-35, a potent anti-CD30 antibody–drug conjugate. Clin Cancer Res. 2010;163:888–97. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-09-2069.
  15. Bonthapally V, Yang H, Ayyagari R, et al. Brentuximab Vedotin Compared with Other Therapies in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma Post ASCT: Median Overall Survival Meta-Analysis. Curr Med Res Opin. 2015;7:1–48. doi: 10.1185/03007995.2015.1048208.

Прогностическое значение тимидинкиназы-1 в сравнении с β2-микроглобулином и лактатдегидрогеназой при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях

Н.К. Парилова1, Н.С. Сергеева1,2, Н.В. Маршутина1, Н.Г. Тюрина1, И.С. Мейснер2

1 Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Наталья Константиновна Парилова, младший научный сотрудник, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284; тел.: + 7(495)945-74-15; e-mail: parilochka@mail.ru.

Для цитирования: Парилова Н.К., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. и др. Прогностическое значение тимидинкиназы-1 в сравнении с b2-микроглобулином и лактатдегидрогеназой при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):6–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-6-12


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Использование традиционно определяемых при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях серологических опухолевых маркеров — лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и b2-микроглобулина (b2-МГ) — в мониторинге химиотерапии (ХТ) ограничено из-за их недостаточной чувствительности и специфичности. Цель — изучить прогностическое значение исходных уровней тимидинкиназы-1 (ТК-1) в сопоставлении с b2-МГ и ЛДГ у больных с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и лимфомой Ходжкина (ЛХ); оценить клиническое значение изменения данных показателей в процессе ХТ как критериев ее эффективности.

Методы. Уровни ТК-1, b2-МГ и ЛДГ оценены у 61 пациента с НХЛ и у 34 — с ЛХ до начала лечения и перед каждым последующим курсом ХТ. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 42,5 года (диапазон 18–77 лет). Среди них было 45 мужчин и 50 женщин. Уровень маркеров определяли в сыворотке: ТК-1 — иммуноферментным (ELISA) методом, b2-МГ — методом иммунотурбодиметрии, ЛДГ — биохимическим методом. При расчетах были использованы дискриминационные уровни, установленные производителями тест-систем: для ТК-1 — 50 ДЕД/л, для b2-МГ — 800–2400 мкг/л, для ЛДГ — 225–450 ЕД/л.

Результаты. Установлено, что при более низких исходных значениях всех трех опухолевых маркеров вероятность достижения полной или частичной ремиссии статистически значимо выше. Исходные уровни ТК-1 < 150 ДЕД/л и b2-МГ < 2200 мкг/л могут служить факторами прогноза высокой вероятности достижения полной или частичной ремиссий.

Заключение. Возрастание сывороточной активности ТК-1 после 1-го курса ХТ более чем в 4 раза в сравнении с исходными значениями может служить предиктором эффективного противоопухолевого лечения. Для b2-МГ и ЛДГ не установлено значимой связи между изменением их концентраций в сыворотке в процессе лечения и эффективностью ХТ.


Ключевые слова: тимидинкиназа-1, b2-микроглобулин, лактатдегидрогеназа, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы.

Получено: 17 июня 2015 г.

Принято в печать: 3 ноября 2015 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Павлова О.А., Тюрина Н.Г. Лимфома Ходжкина. Лимфопролиферативные опухоли. В кн.: Онкология. Клинические рекомендации. Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 829–88. [Pavlova OA, Tyurina NG. Hodgkin’s lymphoma. Lymphoproliferative diseases. In Chissov VI, Dar’yalova SL, eds. Onkologiya. Klinicheskie rekomendatsii. (Oncology. Clinical recommendations.) 2nd revised edition. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2009. p. 829–88. (In Russ)]
  2. Долгов В.В., Козлов А.В., Раков С.С. Лабораторная энзимология. М.: Витал Диагностикс, 2002. С. 104–18. [Dolgov VV, Kozlov AV, Rakov SS. Laboratornaya enzimologiya. (Laboratory methods in enzymology.) Moscow: Vital Diagnostiks Publ.; 2002. p. 104–18. (In Russ)]
  3. Bien E, Balcerska A. Serum soluble interleukin-2 receptor, beta2-microglobulin, lactate dehydrogenase and erythrocyte sedimentation rate in children with Hodgkin’s lymphoma. Scand J Immunol. 2009;70(5):490–500. doi: 10.1111/j.1365-3083.2009.02313.x.
  4. Shipp MA, Harrington DP, Andersen JR, et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoms. N Engl J Med. 1993;329(14):987–94. doi: 10.1056/nejm199309303291402.
  5. Дати Ф., Метцманн Э. Белки. Лабораторные тесты и их клиническое применение: Пер. с англ. М.: Лабора, 2007. 560 с. [Dati F, Metzman E. Proteins. Laboratory testing and clinical use. Holzheim; 2005. (Russ. ed.: Dati F, Metzman E. Belki. Laboratornye testy i ikh klinicheskoe primenenie. Moscow: Labora Publ.; 2007. 560 p.)]
  6. Votava T, Topolcan O, Holubec L Jr, et al. Changes of serum thymidine kinase in children with acute leukemia. Anticancer Res. 2007;27(4A):1925–8.
  7. Chen F, Tang L, Xia T, et al. Serum thymidine kinase 1 levels predict cancer-free survival following neoadjuvant, surgical and adjuvant treatment of patients with locally advanced breast cancer. Mol Clin Oncol. 2013;1(5):894–902. doi: 10.3892/mco.2013.149.
  8. Chen Y, Ying M, Chen YS, et al. Serum thymidine kinase 1 correlates to clinical stages and clinical reactions and monitors the outcome of therapy of 1,247 cancer patients in routine clinical settings. Int J Clin Oncol. 2010;15(4):359–68. doi: 10.1007/s10147-010-0067-4.
  9. Pan ZL, Ji XY, Shi YM, et al. Serum thymidine kinase 1 concentration as a prognostic factor of chemotherapy-treated non-Hodgkin’s lymphoma patients. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(8):1193–9. doi: 10.1007/s00432-010-0769-z.
  10. Парилова Н.К., Сергеева Н.С., Тюрина Н.Г. и др. Сывороточные уровни тимидинкиназы-1 (ТК-1) у больных с лимфопролиферативными заболеваниями. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2012;1:33–8. [Parilova NK, Sergeeva NS, Tyurina NG, et al. Serum thymidine kinase 1 (TK-1) levels in patients with lymphoproliferative disorders. Onkologiya. Zhurnal im PA Gertsena. 2012;1:33–8. (In Russ)]
  11. Bogni A, Cortinois A, Grasseli G, et al. Thymidine kinase (TK) activity as a prognostic parameter of survival in lymphoma patients. J Biol Regul Homeost Agents. 1994;8(4):10.
  12. Nisman B, Nechushtan H, Biran H, et al. Serum thymidine kinase 1 activity in the prognosis and monitoring of chemotherapy in lung cancer patients: a brief report. J Thorac Oncol. 2014;9(10):1568–72. doi: 10.1097/jto.0000000000000276.
  13. Nisman B, Nchushtan H, Biran H, et al. Serum thymidine kinase 1 activity in prognosis and monitoring chemotherapy in lung cancer patients. Tumor Biol. 2014;35(1):22–3. doi: 10.1097/jto.0000000000000276.

Влияние лекарственной противоопухолевой и лучевой терапии на состояние щитовидной железы у больных лимфомой Ходжкина в отдаленный период наблюдения

C.В. Шахтарина, А.А. Даниленко, В.В. Павлов, В.С. Паршин, О.В. Тимохина, Г.А. Симакова

ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» МЗ РФ, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036

Для переписки: А.А. Даниленко, канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036; тел.: +7(48439)9-31-01; e-mail: danilenko@mrrc.obninsk.ru

Для цитирования: Шахтарина C.В., Даниленко А.А., Павлов В.В., Паршин В.С., Тимохина О.В., Симакова Г.А. Влияние противоопухолевой лекарственной и лучевой терапии на состояние щитовидной железы у больных лимфомой Ходжкина в отдаленные сроки наблюдения. Клин. онкогематол. 2014; 7(4): 533–539.


РЕФЕРАТ

Представлены данные о втором злокачественном новообразовании — раке щитовидной железы у больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) после лечения. В когорту вошло 1789 человек (1177 женщин и 612 мужчин), получивших в «Медицинском радиологическом научном центре» г. Обнинска лучевое или химиолучевое лечение с облучением лимфатических областей выше диафрагмы (в т. ч. шейно-надключичной области) и селезенки в суммарной очаговой дозе (СОД) 40 Гр. Период лечения — с 1968 по 1997 г. Суммарная длительность наблюдения составила 18 949 человеко-лет. Рак щитовидной железы диагностирован у 9 женщин и 1 мужчины. Рассчитана ожидаемая заболеваемость (стандартизованный показатель) раком щитовидной железы у больных ЛХ с учетом пола, возрастных категорий на основании данных о заболеваемости этой опухолью в России. Ожидаемая заболеваемость женщин после лечения ЛХ в когорте 1177 человек при 13032 человеко-лет наблюдения составила 1,15, фактическая — 9 (относительный риск [ОР] 7,81; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 3,47–13,9). В когорте из 612 мужчин, наблюдавшихся 5917 человеко-лет, ожидаемая заболеваемость раком щитовидной железы составила 0,11, фактическая — 1 (ОР 9,09; 95% ДИ 0–0,44). Структурные (эхографические, морфологические) и функциональные изменения щитовидной железы изучены у 335 больных ЛХ после лучевой, химиолучевой терапии, включая облучение шейно-надключичных областей в СОД 40, 30 и 20 Гр. Период лечения — с 1970 по 2010 г. Узловые образования в щитовидной железе обнаружены у 72 (21,5 %) больных, понижение эхогенности ткани железы — у 36 (10,7 %), кисты — у 21 (6,2 %), рак щитовидной железы диагностирован у 3 (0,9 %) пациентов. Функциональные изменения щитовидной железы выявлены только у пациентов (n = 316) с облучением шейно-надключичных областей. Субклинический гипотиреоз обнаружен у 72 (22,8 %) больных, клинический — у 5 (1,6 %), повышение уровня антител — у 80 (25,3 %). При уменьшении СОД облучения шейно-надключичных областей частота структурных и функциональных изменений щитовидной железы снижалась (< 0,05).


Ключевые слова: лимфома Ходжкина, щитовидная железа, гипотиреоз, рак щитовидной железы.

Принято в печать: 10 сентября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА 

  1. Atahan I.L., Yildiz F., Ozyar E., Uzal D. Thyroid dysfunction in children receiving neck irradiation for Hodgkin’s disease. Radiat. Med. 1998; 16(5): 359–61.
  2. Hancock S.L., McDougall I.R., Constine L.S. Thyroid abnormalities after therapeutic external radiation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995; 31: 1165–70.
  3. Healy J.C., Shafford E.A., Reznek R.H. et al. Sonographic abnormalities of the thyroid gland following radiotherapy in survivors of childhood Hodgkin’s disease. Br. J. Radiol. 1996; 69: 617–23.
  4. Шахтарина С.В., Павлов В.В., Даниленко А.А., Афанасова Н.В. Лечение больных лимфомой Ходжкина с локальными стадиями I, II, IE, IIE: опыт Медицинского радиологического научного центра. Онкогематология. 2007; 4: 36–46.  [Shakhtarina S.V., Pavlov V.V., Danilenko A.A., Afanasova N.V. Management of patients with Hodgkin’s lymphoma with local stages I, II, IE, IIE: experience of the Medical radiological scientific center. Onkogematologiya. 2007; 4: 36–46. (In Russ.)]
  5. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразо- ваний в России и странах СНГ в 2008. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2010; 21(2, прил. 1): 60–1. [Davydov M.I., Aksel’ E.M. Statistics of malignancies in Russia and CIS countries in 2008. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN. 2010; 21(2, suppl. 1): 60–1. (In Russ.)]
  6. Vandenbroucke J.P. A shortcut method for calculating the 95 per cent confidence interval of the standardized mortality ratio. Am. J. Epidemiol. 1982; 115: 303–4.
  7. Hancock S.L., Hoppe R.T. Complications of treatment and causes of mortality after Hodgkin’s disease. Semin. Radiat. Oncol. 1996: 6(3): 225–42.
  8. Tucker M.A., Jones P.H., Boice J.D. Jr. et al. Therapeutic radiation at a young age is linked to secondary thyroid cancer. The Late Effects Study Group. Cancer Res. 1991; 51: 2885–8.
  9. Sklar C., Whitton J., Mertens A. et al. Abnormalities of the thyroid in survivals of Hodgkin’s disease: data from the Childhood Cancer Survivor Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 3227–32.
  10. Bethge W., Guggenberger D., Bamberg M. et al. Thyroid toxicity of treatment for Hodgkin’s disease. Ann. Hematol. 2000; 79(3): 114–8.
  11. Балашов А.Т., Мясников А.А. Заболевания щитовидной железы при комплексном лечении лимфогранулематоза. Проблемы эндокринологии. 1998; 2: 19–21. [Balashov A.T., Myasnikov A.A. Diseases of the thyroid gland in complex treatment of lymphogranulomatosis. Problemy endokrinologii. 1998; 2: 19–21. (In Russ.)]
  12. Van Santen H.M., Vulsma T., Dijkgraaf M.G. et al. No damaging effect of chemotherapy in addition to radiotherapy on the thyroid axis in young adults survivors of childhood cancer. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2003; 88: 3657–63.
  13. Hancock S.L., Cox R.S., McDougall I.R. Thyroid diseases after treatment of Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med. 1991; 325: 559–605.
  14. Loeffler M.L., Tarbell N.J., Garber J.R., Mauch P. The development of Grave’s disease following radiation therapy in Hodgkin’s disease. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988; 14: 175–8.
  15. Mortimer R.H., Hill G.E., Galligan J.P. et al. Hypothyroidism and Grave’s disease after mantle irradiation: a follow-up study. Aust. N. Z. J. Med. 1986; 16: 347–51.

Клинико-иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза у больных с лимфомой Ходжкина

О.В. Шадривова1, Е.В. Фролова1, Л.В. Филиппова1, А.Е. Учеваткина1, С.Н. Хостелиди1, Р.М. Чернопятова1, Е.А. Десятик1, А.Г. Волкова2, Е.В. Шагдилеева1, Л.С. Зубаровская2, А.В. Рысев1, С.М. Игнатьева1, Т.С. Богомолова1, Ю.Н. Виноградова3, Н.В. Васильева1, Н.Н. Климко1

1 ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

3 ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ, Санкт-Петербург, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Инвазивный аспергиллез — тяжелая грибковая инфекция с высокой летальностью, возникающая преимущественно у онкогематологических больных на фоне выраженного иммунодефицита. Иммунные нарушения при инвазивном аспергиллезе у различных групп гематологических больных изучены недостаточно. Впервые мы представляем результаты исследования клинико-иммунологических особенностей инвазивного аспергиллеза у пациентов с лимфомой Ходжкина.


Ключевые слова: инвазивный аспергиллез, лимфома Ходжкина, иммунный ответ.

Читать статью в PDF pdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Kousha M., Tadi R., Soubani A.O. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. Eur. Respir. Rev. 2011; 20(21): 156–72.
  2. Попова М.О., Зубаровская Л.С., Климко Н.Н., Афанасьев Б.В. Инва- зивные микозы при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Тер. арх. 2012; 7: 50–7. [Popova M.O., Zubarovskaya L.S., Klimko N.N., Afanasyev B.V. Invasive mycoses in hematopoietic stem cell transplantation. Ter. arkh. 2012; 7: 50–7. (In Russ.)].
  3. Klimko N.N., Shadrivova O.V., Khostelidi S.N. et al. Invasive aspergillosis in Saint Petersburg, Russia: analysis of 445 proven and probable cases. Mycos. Diagn. Ther. Prophyl. Fungal Dis. 2013; 56(3): 113.
  4. Chaudhary N., Staab J.F., Marr K.A. Healthy Human T-Cell Responses to Aspergillus fumigatus Antigens. PLoS One 2010; 5(2): e9036.
  5. Carvalho A., Cunha C., Bistoni F., Romani L. Immunotherapy of aspergillosis. Microbiol. Infect. 2012; 18(2): 120–5.
  6. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin. Infect. Dis. 2008; 46(12): 1813–21.
  7. Drgona L., Colita A., Klimko N. et al. Triggers for driving treatment of at-risk patients with invasive fungal disease. J. Antimicrob. Chemother. 2013; 68(3): 17–24.
  8. Landgren O., Pfeiffer R.M., Kristinsson S.Y., Bjorkholm M. Survival patterns in patients with Hodgkin’s Lymphoma with a pre-existing hospital discharge diagnosis of autoimmune disease. J. Clin. Oncol. 2010; 28(34): 5081–7.
  9. Landgren O., Engels E.A., Pfeiffer R.M. et al. Autoimmunity and Susceptibility to Hodgkin Lymphoma: A Population-Based Case–Control Study in Scandinavia. J. Nat. Cancer Inst. 2006; 98(18): 1321–30.
  10. Brusamolino E., Carella A.M. Treatment of refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma: facts and perspectives. Hematol. J. Open Access Publ. 2007; 92(1): 6–10.
  11. Лимфомы: научно-практическое издание. Под ред. А.М. Гранова, Н.В. Ильина. СПб., 2010: 272. [Limfomy: nauchno-prakticheskoe izdanie. Pod red. A.M. Granova, N.V. Ilina (Lymphomas: scientific-and-practical publication. Ed. by: A.M. Granov, N.V. Ilin). SPb., 2010: 272 .]
  12. Chai L.Y., Vonk A.G., Kullberg B.-J., Netea M.G. Immune Response to Aspergillus fumigatus in Compromised Hosts: From Bedside to Bench. Fut. Microbiol. 2011; 6(1): 73–83.
  13. Zitvogel L., Apetoh L., Ghiringhelli F., Kroemer G. Immunological aspects of cancer chemotherapy. Immunology 2008; 8: 59–73.
  14. Motoyoshi Y., Kaminoda K., Saitoh O. et al. Different mechanisms for anti-tumor effects of low- and high-dose cyclophosphamide. Oncol. Rep. 2006; 16(1): 141–6.
  15. Segal B.H. Role of macrophages in host defense against aspergillosis and strategies for immune augmentation. Oncologist 2007; 12(2): 7–13.
  16. Stevens D.A. Th1/Th2 in aspergillosis. Med. Mycol. 2006; 44(1): 229–35.
  17. Chai L.Y., Netea M.G., Teerenstra S. et al. Early Proinflammatory Cytokines and C-Reactive Protein Trends as Predictors of Outcome in Invasive Aspergillosis. J. Infect. Dis. 2010; 202(9): 1454–62.
  18. Фролова Е.В., Шадривова О.В., Филиппова Л.В. и др. Состояние иммунного статуса у гематологических пациентов с инвазивным аспергил- лезом. Журн. инфектол. 2012; 4(4): 59–64. [Frolova Ye.V., Shadrivova O.V., Filippova L.V., et al. Immune status in hematological patients with invasive aspergillosis. Zhurn. infektol. 2012; 4(4): 59–64. (In Russ.)].
  19. Park S.J., Mehrad B. Innate Immunity to Aspergillus Species. Clin. Microbiol. Rev. 2009; 22(4): 535–51.
  20. Hebart H., Bollinger C., Fisch P. et al. Analysis of T-cell responses to Aspergillus fumigatus antigens in healthy individuals and patients with hematologic malignancies. Blood 2002; 100(13): 4521–8.
  21. Chai L.Y., van de Veerdonk F., Marijnissen R.J. et al. Anti-Aspergillus human host defense relies on type 1 T helper (Th1), rather than type 17 T helper (Th17), cellular immunity. Immunology 2010; 130(1): 646–54.
  22. Van de Veerdonk F., Netea M.G. T-cell Subsets and Antifungal Host Defenses. Curr. Fung. Infect. Rep. 2010; 4(4): 238–43.