Возможности терапии ингибиторами тирозинкиназ в сниженных дозах у пациентов с хроническим миелолейкозом

М.А. Гурьянова, Е.Ю. Челышева, А.Г. Туркина

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Маргарита Анатольевна Гурьянова, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(985)201-70-40; e-mail: margarita.samtcova@yandex.ru

Для цитирования: Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. Возможности терапии ингибиторами тирозинкиназ в сниженных дозах у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):118–28.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-118-128


РЕФЕРАТ

Терапия ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у 60–70 % больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) позволяет получить глубокий молекулярный ответ (МО). Однако, несмотря на высокую эффективность ИТК, у многих пациентов лечение сопровождается проявлениями лекарственной токсичности. По результатам клинических исследований вероятность сохранения ремиссии без лечения у больных ХМЛ с глубоким МО составляет примерно 40–60 %. В последнее время большое внимание уделяется персонализированному подходу к терапии при ХМЛ в хронической фазе. Он заключается в модификации дозы ИТК с целью уменьшить или предотвратить развитие нежелательных явлений. В рамках крупных ретроспективных исследований было доказано, что терапия сниженными дозами ИТК у больных с оптимальным ответом является безопасной с точки зрения сохранения достигнутого большого МО и глубокого МО при стандартных дозах ИТК. Наблюдение за пациентом при применении сниженных доз ИТК также рассматривается в рамках проспективных клинических исследований как этап перед отменой терапии. Тем не менее к настоящему времени опубликованы результаты всего 4 подобных исследований. Для подробного изучения вопросов, касающихся длительного наблюдения за больными ХМЛ при использовании сниженных доз ИТК, необходимо проведение проспективных клинических исследований. В настоящем обзоре представлены результаты основных исследований по ведению больных ХМЛ, получающих ИТК в сниженных дозах.

Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, большой молекулярный ответ, глубокий молекулярный ответ, нежелательные явления, фармакокинетика ингибиторов тирозинкиназ.

Получено: 3 августа 2020 г.

Принято в печать: 20 ноября 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. идр. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):390–401. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401.
    [Turkina AG, Novitskaya NV, Golenkov AK, et al. Chronic Myeloid Leukemia Patient Registry in the Russian Federation: From Observational Studies to the Efficacy Evaluation in Clinical Practice. Clinical oncohematology. 2017;10(3):390–401. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401. (In Russ)]
  2. Sasaki K, Strom SS, O’Brien S, et al. Relative survival in patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia in the tyrosine-kinase inhibitor era: analysis of patient data from six prospective clinical trials. Lancet Haematol. 2015;2(5):e186–е193. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00048-4.
  3. Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017;31(11):2398–406. doi: 10.1038/leu.2017.253.
  4. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
  5. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-term follow-up of the French Stop Imatinib (STIM1) study in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/jco.2016.68.2914.
  6. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.
  7. Chelysheva EYu, Petrova AN, Shukhov OA, et al. First interim analysis of the Russian multicenter prospective study RU-SKI: discontinuation of tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia and deep molecular response. Hemasphere. 2018;2(S1):141.
  8. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю., Шуваев В.А. и др. Результаты наблюдения больных хроническим миелолейкозом с глубоким молекулярным ответом без терапии ингибиторами тирозинкиназ. Терапевтический архив. 2017;89(12):86–96. doi: 10.17116/terarkh2017891286-96.
    [Turkina AG, Chelysheva EYu, Shuvaev VA, et al. Results of following up patients with chronic myeloid leukemia and a deep molecular response without tyrosine kinase inhibitor therapy. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(12):86–96. doi: 10.17116/terarkh2017891286-96. (In Russ)]
  9. Зейфман А.А., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. и др. Роль селективности ингибиторов тирозинкиназ в развитии побочных эффектов при терапии хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):16–27.
    [Zeifman AA, Chelysheva EYu, Turkina AG, et al. Role of tyrosine­kinase inhibitor selectivity in development of adverse effects during treatment of chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(1):16–27. (In Russ)]
  10. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  11. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian H, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/jco.2015.64.8899.
  12. Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г., Сбитякова Е.И. и др. Эффективность и безопасность ингибиторов тирозинкиназ 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб) в терапии хронической фазы хронического миелолейкоза. Онкогематология. 2013;2:22–33.
    [Lomaia EG, Romanova EG, Sbityakova EI, et al. Efficacy and safety of 2nd generation tyrosine kinase inhibitors (dasatinib, nilotinib) in the treatment of chronic phase of chronic myeloid leukemia. Onkogematologiya. 2013;2:22–33. (In Russ)]
  13. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Romanova EG, et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
  14. Kantarjian H, Pasquini R, Levy V, et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer. 2009;115(18):4136–47. doi: 10.1002/cncr.24504.
  15. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/JCO.2007.12.0329.
  16. de Lavallade H, Punnialingam S, Milojkovic D, et al. Pleural effusions in patients with chronic myeloid leukaemia treated with dasatinib may have an immune-mediated pathogenesis. Br J Haematol. 2008;141(5):745–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07108.
  17. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia: results from the randomized BFORE trial. J Clin Oncol. 2017;36(3):231–7. doi: 10.1200/jco.2017.74.7162.
  18. Brummendorf HT, Cortes JE, de Souza CA, et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukaemia: results from the 24-month follow-up of the BELA trial. Br J Haematol. 2015;168(1):69–81. doi: 10.1111/bjh.13108.
  19. Kerkela R, Grazette I, Yacolti R, et al. Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med. 2006;12(8):908–16. doi: 10.1038/nm1446.
  20. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/nejmoa1609324.
  21. Hadzijusufovic E, Albrecht-Schgoer K, Huber K, et al. Nilotinib-induced vasculopathy: identifi cation of vascular endothelial cells as a primary target site. Leukemia. 2017;31(11):2388–97. doi: 10.1038/leu.2017.245.
  22. Троицкая Е.А., Вельмакин С.В., Кобалава Ж.Д. Концепция сосудистого возраста: новый инструмент оценки сердечно-сосудистого риска. Артериальная гипертензия. 2017;23(2):160–71. doi: 10.18705/1607-419X-2017-23-2-160-171.
    [Troitskaya EA, Velmakin SV, Kobalava ZD. Concept of vascular age: new tool in cardiovascular risk assessment. Arterial’naya gipertenziya. 2017;23(2):160–71. doi: 10.18705/1607-419X-2017-23-2-160-171. (In Russ)]
  23. Туркина А.Г., Лазарева О.В., Челышева Е.Ю. и др. Результаты терапии больных хроническим миелолейкозом по данным российской части международного многоцентрового популяционного исследования Eutos Population-Based Study (EUTOS-PBS). Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):106–21. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-2-106-121.
    [Turkina AG, Lazareva OV, Chelysheva EYu, et al. Treatment outcomes in patients with chronic myeloid leukemia according to the Russian part of the EUTOS Population-Based Study. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):106–21. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-2-106-121. (In Russ)]
  24. Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017;31(11):2398–406. doi: 10.1038/leu.2017.253.
  25. Rousselot P, Johnson-Ansah H, Huguet F, et al. Personalized daily doses of imatinib by therapeutic drug monitoring increase the rates of molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia. Final results of the randomized OPTIM imatinib study. Blood. 2015;126(23):133. doi: 10.1182/blood.v126.23.133.133.
  26. Shah NP, Rousselot P, Schiffer C, et al. Dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CA180-034. Am J Hematol. 2016;91(9):869–74. doi: 10.1002/ajh.24423.
  27. Marin D, Bazeos A, Mahon FX, et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol. 2010;28(14):2381–8. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3087.
  28. Ibrahim AR, Milojkovic D, Bua M, et al. Poor adherence is the main reason for loss of CCyR and imatinib failure for CML patients on long term imatinib therapy. Blood. 2010;116(21):3414. doi: 10.1182/blood.v116.21.3414.3414.
  29. Куцев С.И., Шатохин Ю.В. Влияние перерывов терапии иматинибом на достижение цитогенетического и молекулярного ответов у больных хроническим миелолейкозом. Казанский медицинский журнал. 2009;90(6):827–31.
    [Kutsev SI, Shatokhin YuV. Effect of interruptions in imatinib therapy on achievement of cytogenetic and molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia. Kazanskii meditsinskii zhurnal. 2009;90(6):827–31. (In Russ)]
  30. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2006;354(24):2531–41. doi: 10.1056/NEJMoa055229.
  31. Santana-Hernandez P, Pedraza RCP, Duque SG, et al. Low-Dose Dasatinib as First-Line Treatment for Chronic Myeloid Leukemia: Preliminary Report. Blood. 2017;130(Suppl 1):5254.
  32. Naqvi K, Jabbour E, Skinner J, et al. Long-term follow-up of lower dose dasatinib (50 mg daily) as frontline therapy in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer. 2020;126(1):67–75. doi: 10.1002/cncr.32504.
  33. Carella AM, Lerma E. Durable responses in chronic myeloid leukemia patients maintained with lower doses of imatinib mesylate after achieving molecular remission. Ann Hematol. 2007;86(10):749–52. doi: 10.1007/s00277-007-0326-2.
  34. Cervantes F, Correa JG, Perez I, et al. Imatinib dose reduction in patients with chronic myeloid leukemia in sustained deep molecular response. Ann Hematol. 2017;96(1):81–5. doi: 10.1007/s00277-016-2839-z.
  35. Iriyama N, Ohashi K, Hashino S, et al. The efficacy of reduced-dose dasatinib as a subsequent therapy in patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase: the LD-CML study of the Kanto CML Study Group. Intern Med. 2018;57(1):17–23. doi: 10.2169/internalmedicine.9035-17.
  36. Hjorth-Hansen H, Stenke L, Soderlund S, et al. Dasatinib induces fast and deep responses in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia patients in chronic phase: clinical results from a randomised phase-2 study (NordCML006). Eur J Haematol. 2015;94(3):243–50. doi: 10.1111/ejh.12423.
  37. Santos FP, Kantarjian H, Fava C, et al. Clinical impact of dose reductions and interruptions of second-generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2010;150(3):303–12. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08245.x
  38. Russo D, Martinelli G, Malagola M, et al. Effects and outcome of a policy of intermittent imatinib treatment in elderly patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2013;121(26):5138–44. doi: 10.1182/blood-2013-01-480194.
  39. La Rosee P, Martiat P, Leitner A, et al. Improved tolerability by a modified intermittent treatment schedule of dasatinib for patients with chronic myeloid leukemia resistant or intolerant to imatinib. Ann Hematol. 2013;92(10):1345–50. doi: 10.1007/s00277-013-1769-2.
  40. Faber E, Divoka M, Skoumalova I, et al. A lower dosage of imatinib is sufficient to maintain undetectable disease in patients with chronic myeloid leukemia with long-term low-grade toxicity of the treatment. Leuk Lymphoma. 2016;57(2):370–5. doi: 10.3109/10428194.2015.1056184.
  41. Шухов О.А., Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю. и др. Оценка стабильности молекулярного ответа у больных хроническим миелоидным лейкозом на сниженных дозах ингибиторов тирозинкиназ второго поколения. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1, приложение 1):111–2.
    [Shukhov OA, Gur’yanova MA, Chelysheva EYu, et al. Assessment of molecular response stability in chronic myeloid leukemia patients treated with second generation tyrosine kinase inhibitors. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(1, Suppl 1):111–2. (In Russ)]
  42. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor dose in patients with chronic myeloid leukaemia with stable major molecular response (DESTINY): an interim analysis of a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(7):e310–е316. doi: 10.1016/s2352-3026(17)30066-2.
  43. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor therapy before complete treatment discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (DESTINY): a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2019;6(7):e375–е383. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30094-8.
  44. Rea D, Cayuela J, Dulucq S, et al. Molecular responses after switching from a standard-dose twice-daily nilotinib regimen to a reduced-dose once-daily schedule in patients with chronic myeloid leukemia: a real life observational study (NILO-RED). Blood 2017;130(1): Abstract 590.
  45. Claudiani S, Apperley J, Khan A, et al. Dose reduction of first and second generation TKI is effective in the maintenance of major molecular response and may predict successful TFR in CML patients. Blood. 2018;132(1): Abstract 3007.
  46. Cayssials E, Torregrosa-Diaz J, Gallego-Hernanz P, et al. Low-dose tyrosine kinase inhibitors before treatment discontinuation do not impair treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients: results of a retrospective study. Cancer. 2020;126(15):3438–47. doi: 10.1002/cncr.32940.
  47. Singh N, Kumar L, Meena R, et al. Drug monitoring of imatinib levels in patients undergoing therapy for chronic myeloid leukaemia: comparing plasma levels of responders and non-responders. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(6):545–9. doi: 10.1007/s00228-009-0621-z.
  48. Larson RA, Druker BJ, Guilhot F, et al. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study. Blood. 2008;111(8):4022–8. doi: 10.1182/blood-2007-10-116475.
  49. Picard S, Titier K, Etienne G, et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood. 2007;109(8):3496–9. doi: 10.1182/blood-2006-07-036012.
  50. Takahashi N, Wakita H, Miura M, et al. Correlation between imatinib pharmacokinetics and clinical response in Japanese patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia. Clin Pharmacol Ther. 2010;88(6):809–13. doi: 10.1038/clpt.2010.186.
  51. Marin D, Bazeos A, Mahon FX, et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol. 2010;28(14):2381–8. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3087.
  52. Куцев С.И., Оксенюк О.С. Мониторинг в терапии хронического миелолейкоза иматинибом. Клиническая онкогематология. 2009;2(3):225–31.
    [Kutsev SI, Oksenyuk OS. Monitoring in imatinib treatment of chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(3):225–31. (In Russ)]
  53. Larson RA, Yin OQ, Hochhaus A, et al. Population pharmacokinetic and exposure-response analysis of nilotinib in patients with newly diagnosed Ph+ chronic myeloid leukemia in chronic phase. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(5):723–33. doi: 10.1007/s00228-011-1200-7.
  54. Takahashi N, Miura M, Kuroki J, et al. Multicenter phase II clinical trial of nilotinib for patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia from the East Japan CML study group evaluation of molecular response and he efficacy and safety of nilotinib. Biomark Res. 2014;2(1):6. doi: 10.1186/2050-7771-2-6.
  55. Tanaka C, Yin OQP, Sethuraman V, et al. Clinical pharmacokinetics of the BCR–ABL tyrosine kinase inhibitor nilotinib. Clin Pharmacol Ther. 2010;87(2):197–203. doi: 10.1038/clpt.2009.208.
  56. Miura M. Therapeutic drug monitoring of imatinib, nilotinib, and dasatinib for patients with chronic myeloid leukemia. Biol Pharm Bull. 2015;38(5):645–54. doi: 10.1248/bpb.b15-00103.
  57. Wang X, Roy A, Hochhaus A, et al. Differential effects of dosing regimen on the safety and efficacy of dasatinib: retrospective exposure–response analysis of a phase III study. Clin Pharmacol. 2013;10(5):85–97. doi: 10.2147/CPAA.S42796.
  58. Mita A, Abumiya M, Miura M, et al. Correlation of plasma concentration and adverse effects of bosutinib: standard dose or dose-escalation regimens of bosutinib treatment for patients with chronic myeloid leukemia. Exp Hematol Oncol. 2018;7(1):9. doi: 10.1186/s40164-018-0101-1.

Факторы сохранения молекулярной ремиссии после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хроническим миелолейкозом: результаты нерандомизированного проспективного клинического исследования

О.А. Шухов, А.Н. Петрова, Е.Ю. Челышева, А.В. Быкова, И.С. Немченко, А.Г. Туркина

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Олег Александрович Шухов, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-16-36, +7(985)2871269; e-mail: shuhov@list.ru

Для цитирования: Шухов О.А., Петрова А.Н., Челышева Е.Ю. и др. Факторы сохранения молекулярной ремиссии после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хроническим миелолейкозом: результаты нерандомизированного проспективного клинического исследования. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):1–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-1-12


РЕФЕРАТ

Цель. Изучить влияние различных клинических и биологических факторов на сохранение молекулярной ремиссии после отмены терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) со стабильным глубоким молекулярным ответом (МО).

Материалы и методы. С 2015 по 2019 г. в проспективное многоцентровое исследование по оценке стабильности молекулярной ремиссии после прекращения приема ИТК включено 98 пациентов с ХМЛ. В исследование включали пациентов в хронической фазе ХМЛ, с длительностью терапии ИТК ≥ 3 лет и стабильным глубоким МО (≤ МО4; BCR-ABL < 0,01 %) в течение по крайней мере 2 лет. Молекулярный мониторинг проводили ежемесячно в течение первых 6 мес. после отмены ИТК, каждые 2 мес. в течение 0,5–1 года и каждые 3 мес. после 1 года наблюдения. Возобновление лечения требовалось в случае потери большого МО (BCR-ABL > 0,1 %).

Результаты. 3-летняя выживаемость без молекулярного рецидива составила 51 % (95%-й доверительный интервал 41–61 %) во всей группе, 25 % у пациентов с неудачной попыткой отмены терапии в анамнезе и 53 % у пациентов, прекративших прием ИТК впервые. По результатам однофакторного анализа статистически значимыми оказались следующие факторы: длительность глубокого МО, длительность терапии и глубина МО. Показано, что длительность терапии ИТК, а не длительность глубокого МО имеет независимое прогностическое значение для российской популяции пациентов с ХМЛ. Не выявлено статистически значимых различий в 3-летней выживаемости без молекулярного рецидива в группах пациентов, получавших только иматиниб (55 %), по сравнению с пациентами, получавшими ИТК 2-го поколения (ИТК2) в первую (70 %; = 0,26) и вторую линии лечения (39 %; = 0,09). Тем не менее длительность терапии у пациентов, получавших ИТК2 в качестве первой линии, была более чем в 2 раза меньше, чем у пациентов, получавших иматиниб в первой линии (медиана 41,5 vs 96,4 мес. соответственно; < 0,0001).

Заключение. Более длительная продолжительность лечения и глубина МО (≤ MО4.5) до отмены ИТК увеличивают вероятность сохранения ремиссии без лечения. Наше исследование показало, что выживаемость без молекулярного рецидива значимо не увеличивается при применении ИТК2 в первой линии по сравнению с иматинибом. Тем не менее терапия ИТК2 в качестве первой линии позволяет сократить вдвое длительность лечения, необходимого для достижения сопоставимых показателей выживаемости без молекулярного рецидива по сравнению с иматинибом.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, глубокий молекулярный ответ, ремиссия без лечения.

Получено: 30 июля 2020 г.

Принято в печать: 1 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000;96(10):3343–56.
  2. Branford S, Kim DDH, Apperley JF, et al. Laying the foundation for genomically-based risk assessment in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2019;33(8):1835–50. doi: 10.1038/s41375-019-0512-y.
  3. Swerdlow SH. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2017.
  4. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2006;355(23):2408–17. doi: 10.1056/NEJMoa062867.
  5. Saussele S, Krauss MP, Hehlmann R, et al. Impact of comorbidities on overall survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML study IV. Blood. 2015;126(1):42–9. doi: 10.1182/blood-2015-01-617993.
  6. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  7. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.
  8. Lipton JH, Chuah C, Guerci-Bresler A, et al. Ponatinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukaemia: an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):612–21. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00080-2.
  9. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  10. Goldman J, Gordon M. Why do chronic myelogenous leukemia stem cells survive allogeneic stem cell transplantation or imatinib: does it really matter?. Leuk Lymphoma. 2006;47(1):1–7. doi: 10.1080/10428190500407996.
  11. Baccarani M, Castagnetti F, Gugliotta G, et al. The proportion of different BCR-ABL1 transcript types in chronic myeloid leukemia. An international overview. Leukemia. 2019;33(5):1173–83. doi: 10.1038/s41375-018-0341-4.
  12. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood. 2006;108(1):28–37. doi: 10.1182/blood-2006-01-0092.
  13. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res. 2007;13(23):7080–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0844.
  14. Branford S, Cross NC, Hochhaus A, et al. Rationale for the recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts in patients with chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2006;20(11):1925–30. doi: 10.1038/sj.leu.2404388.
  15. Cross NC, White HE, Colomer D, et al. Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015;29(5):999–1003. doi: 10.1038/leu.2015.29.
  16. Hehlmann R, Muller MC, Lauseker M, et al. Deep molecular response is reached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quickly by optimized high-dose imatinib: results from the randomized CML-study IV. J Clin Oncol. 2014;32(5):415–23. doi: 10.1200/JCO.2013.49.9020.
  17. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood. 2007;109(1):58–60. doi: 10.1182/blood-2006-03-011239.
  18. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myeloid Leukemia. Version 3.2020. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml_blocks.pdf. (accessed 23.10.2020).
  19. Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(Suppl 4):iv41–iv51. doi: 10.1093/annonc/mdx219.
  20. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.
  21. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.
  22. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-Term Follow-Up of the French Stop Imatinib (STIM1) Study in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/JCO.2016.68.2914.
  23. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013;122(4):515–22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750.
  24. Ross DM, Pagani IS, Shanmuganathan N, et al. Long-term treatment-free remission of chronic myeloid leukemia with falling levels of residual leukemic cells. Leukemia. 2018;32(12):2572–9. doi: 10.1038/s41375-018-0264-0.
  25. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797.
  26. Mori S, Vagge E, le Coutre P, et al. Age and dPCR can predict relapse in CML patients who discontinued imatinib: the ISAV study. Am J Hematol. 2015;90(10):910–4. doi: 10.1002/ajh.24120.
  27. Takahashi N, Tauchi T, Kitamura K, et al. Deeper molecular response is a predictive factor for treatment-free remission after imatinib discontinuation in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia: the JALSG-STIM213 study. Int J Hematol. 2018;107(2):185–93. doi: 10.1007/s12185-017-2334-x.
  28. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor dose in patients with chronic myeloid leukaemia with stable major molecular response (DESTINY): an interim analysis of a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(7):e310–e316. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30066-
  29. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor therapy before complete treatment discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (DESTINY): a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2019;6(7):e375–e383. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30094-8.
  30. Lee SE, Choi SY, Song HY, et al. Imatinib withdrawal syndrome and longer duration of imatinib have a close association with a lower molecular relapse after treatment discontinuation: the KID study. Haematologica. 2016;101(6):717–23. doi: 10.3324/haematol.2015.139899.
  31. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
  32. Claudiani S, Apperley JF, Gale RP, et al. E14a2 BCR-ABL1 transcript is associated with a higher rate of treatment-free remission in individuals with chronic myeloid leukemia after stopping tyrosine kinase inhibitor therapy. Haematologica. 2017;102(8):e297–e299. doi: 10.3324/haematol.2017.168740.
  33. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4):789–99. doi: 10.1182/blood.V63.4.789.789.
  34. Nicolini FE, Dulucq S, Boureau L, et al. Evaluation of Residual Disease and TKI Duration Are Critical Predictive Factors for Molecular Recurrence after Stopping Imatinib First-line in Chronic Phase CML Patients. Clin Cancer Res. 2019;25(22):6606–13. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3373.
  35. Kumagai T, Nakaseko C, Nishiwaki K, et al. Dasatinib cessation after deep molecular response exceeding 2 years and natural killer cell transition during dasatinib consolidation. Cancer Sci. 2018;109(1):182–92. doi: 10.1111/cas.13430.
  36. Takahashi N, Nishiwaki K, Nakaseko C, et al. Treatment-free remission after two-year consolidation therapy with nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia: STAT2 trial in Japan. Haematologica. 2018;103(11):1835–42. doi: 10.3324/haematol.2018.194894.
  37. Benjamini O, Kantarjian H, Rios MB, et al. Patient-driven discontinuation of tyrosine kinase inhibitors: single institution experience. Leuk Lymphoma. 2014;55(12):2879–86. doi: 10.3109/10428194.2013.831092.
  38. Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ, et al. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study. Leukemia. 2017;31(7):1525–31. doi: 10.1038/leu.2017.63.
  39. Ross DM, Masszi T, Casares GMT, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol. 2018;144(5):945–54. doi: 10.1007/s00432-018-2604-x.
  40. Mahon FX, Boquimpani C, Kim DW, et al. Treatment-Free Remission After Second-Line Nilotinib Treatment in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Single-Group, Phase 2, Open-Label Study. Ann Intern Med. 2018;168(7):461–70. doi: 10.7326/M17-1094.
  41. Kimura S, Imagawa J, Murai K, et al. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020;7(3):e218–e225. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30235-2.
  42. Imagawa J, Tanaka H, Okada M, et al. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): a multicentre phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015;2(12):e528–e535. doi: 10.1016/s2352-3026(15)00196-9.
  43. Okada M, Imagawa J, Tanaka H, et al. Final 3-year Results of the Dasatinib Discontinuation Trial in Patients With Chronic Myeloid Leukemia Who Received Dasatinib as a Second-line Treatment. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2018;18(5):353–60.e1. doi: 10.1016/j.clml.2018.03.004.
  44. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.
  45. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2006;108(6):1809–20. doi: 10.1182/blood-2006-02-005686.
  46. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041–51. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.
  47. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  48. Radich JP, Hochhaus A, Giles FJ, et al. Analyses of Predictors of Durable Treatment-Free Remission in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Following Frontline or Second-Line Nilotinib. 2019;134(Suppl_1):2932. doi: 10.1182/blood-2019-129393.
  49. D’Adda M, Farina M, Schieppati F, et al. The e13a2 BCR-ABL transcript negatively affects sustained deep molecular response and the achievement of treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia who receive tyrosine kinase inhibitors. Cancer. 2019;125(10):1674–82. doi: 10.1002/cncr.31977.
  50. Legros L, Nicolini FE, Etienne G, et al. Second tyrosine kinase inhibitor discontinuation attempt in patients with chronic myeloid leukemia. Cancer. 2017;123(22):4403–10. doi: 10.1002/cncr.30885.
  51. Shih YT, Cortes JE, Kantarjian HM. Treatment value of second-generation BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors compared with imatinib to achieve treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukaemia: a modelling study. Lancet Haematol. 2019;6(8):e398–e408. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30087-0.
  52. Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., МартынкевичИ.С., Фоминых М.С. Выбор терапии первой линии хронического миелолейкоза: моделирование клинико-экономических факторов. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):78–83. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-1-78-83.
    [Shuvaev VA, Abdulkadyrov KM, Martynkevich IS, Fominykh MS. First Line Treatment Choice for Chronic Myelogenous Leukemia: Modeling of Clinical and Economic Factors. Clinical oncohematology. 2015;8(1):78–83. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-1-78-83. (In Russ)]
  53. Рубрикатор клинических рекомендаций. Хронический миелолейкоз [электронный документ]. Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/120. Ссылка активна на 23.10.2020.
    [List of clinical guidelines. Chronic myeloid leukemia. [Internet] Available from: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/120. (accessed 10.2020) (In Russ)]
  54. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966–84. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.

Тактика ведения больных хроническим миелолейкозом во время беременности (анализ данных литературы и практические рекомендации)

Е.Ю. Челышева1, А.Г. Туркина1, Е.С. Полушкина2, М.А. Виноградова2, Р.Г. Шмаков2

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, ул. Академика Опарина, д. 4, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Екатерина Юрьевна Челышева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российcкая Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-60; e-mail: denve@bk.ru

Для цитирования: Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Полушкина Е.С. и др. Тактика ведения больных хроническим миелолейкозом во время беременности (анализ данных литературы и собственного опыта). Клиническая онкогематология. 2019;12(2):202–10.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-202-210


РЕФЕРАТ

Актуальность. Эра ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) ознаменовалась долгосрочным благоприятным прогнозом хронического миелолейкоза (ХМЛ). В такой ситуации у пациентов с ХМЛ репродуктивного возраста становятся актуальными вопросы планирования семьи с учетом риска прерывания приема ИТК в период беременности. Кроме того, серьезную проблему представляет и риск воздействия ИТК на плод.

Цель. Разработка дифференцированного подхода к терапии ХМЛ во время беременности.

Материалы и методы. Анализу подвергнуты данные литературы и собственный опыт, включающий 166 беременностей у 120 женщин с ХМЛ из регистра беременных с ХМЛ.

Результаты. Планирование беременности рекомендуется после достижения стабильного глубокого молекулярного ответа (уровень BCR-ABL > 0,01 %, IS) в течение минимум 2 лет. Можно не прерывать прием ИТК при зачатии. Однако показаны ранняя диагностика беременности и прерывание приема ИТК сразу после ее подтверждения в связи с тератогенными рисками. Кроме того, ИТК полностью исключаются в период органогенеза, т. е. вплоть до 15 нед. беременности. При отсутствии или потере полного гематологического ответа, нарастании уровня BCR-ABL > 1 % после 15 нед. беременности оправдано применение иматиниба или нилотиниба в интересах матери, учитывая ограниченное проникновение этих препаратов через плаценту. В случае отсутствия полного гематологического ответа до 15-й недели беременности возможно применение интерферона-α. При уровне BCR-ABL < 1 % возможно наблюдение без терапии или терапия интерфероном-α в течение всей беременности. Применение дазатиниба, бозутиниба и других ИТК противопоказано на любых сроках беременности. Специфических рекомендаций по ведению родов нет, родоразрешение проводится с учетом акушерской ситуации. Грудное вскармливание не рекомендовано в связи с отсутствием практических доказательств его безопасности.

Заключение. Необходим регулярный молекулярный мониторинг уровня BCR-ABL, показателей общего анализа крови и мониторинг состояния плода. Ведение больных ХМЛ во время беременности должно осуществляться при сотрудничестве гематолога и гинеколога.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, беременность, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб.

Получено: 9 января 2019 г.

Принято в печать: 20 марта 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.

  2. Shukhov O, Chelysheva E, Gusarova G, et al. Imatinib treatment in chronic myeloid leukemia patients in early and late chronic phase: current incidence of cytogenetic remission and a very long-term an intention-to-treat analysis. Haematologica. 2015;100(Suppl 1):437.

  3. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.

    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]

  4. Hoffmann VS, Baccarani M, Hasford J, et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European countries. Leukemia. 2015;29(6):1336–43. doi: 10.1038/leu.2015.73.

  5. Carlier P, Bernard N, Lagarce L, et al. Pregnancy outcome among partners of male patients receiving imatinib, dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: reports collected by the French network pharmacovigilance centers. Arch Gynecol Obstet. 2017;295(2):269–71. doi: 10.1007/s00404-016-4262-z.

  6. Abruzzese E, Trawinska MM, de Fabritiis P, et al. Tyrosine kinase inhibitors and pregnancy. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014;6(1):2014028. doi: 10.4084/MJHID.2014.028.

  7. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Pregnancy outcomes in patients treated with bosutinib. Blood. 2018;132:1729, abstract.

  8. Palani R, Milojkovic D, Apperley JF. Managing pregnancy in chronic myeloid leukemia. Ann Hematol. 2015;94(Suppl 2):S167–76. doi: 10.1007/s00277-015-2317-z.

  9. Bhandari A, Rolen K, Shah BK. Management of chronic myelogenous leukemia in pregnancy. Anticancer Res. 2015;35(1):1–11.

  10. Abruzzese E, Trawinska MM, de Fabritiis P, et al. Management of pregnant chronic myeloid leukemia patients. Expert Rev Hematol. 2016;9(8):781–91. doi: 10.1080/17474086.2016.1205479.

  11. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. Протокол лечения хронического миелолейкоза во время беременности. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. Т. 2. С. 927–49.

    [Chelysheva EYu, Turkina AG. Protocol of chronic myeloid leukemia treatment during pregnancy. In: Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols for blood system diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. pp. 927–49. (In Russ)]

  12. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Чабаева Ю.А. и др. Регистр случаев беременности при хроническом миелолейкозе: клинико-демографическая характеристика пациентов. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1-S1):79.

    [Chelysheva EYu, Turkina AG, Chabaeva YuA, et al. Registry of pregnancy cases in chronic myeloid leukemia: clinical and demographic characteristics of patients. Gematologiya i transfuziologiya, 2016;61(1-S1):79. (In Russ)]

  13. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  14. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.

  15. Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv261. doi: 10.1093/annonc/mdy159.

  16. National Comprehensive Cancer Network. Chronic myeloid leukemia (Version 4.2018). Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. (accessed 8.01.2019).

  17. Hensley ML, Ford JM. Imatinib treatment: specific issues related to safety, fertility, and pregnancy. Semin Hematol. 2003;40(2 Suppl 2):21–5. doi: 10.1053/shem.2003.50038.

  18. Cortes JE, Abruzzese E, Chelysheva E, et al. The impact of dasatinib on pregnancy outcomes. Am J Hematol. 2015;90(12):1111–5. doi: 10.1002/ajh.24186.

  19. Pye SM, Cortes J, Ault P, et al. The effects of imatinib on pregnancy outcome. Blood. 2008;111(12):5505–8. doi: 10.1182/blood-2007-10-114900.

  20. Berveiller P, Andreoli A, Mir O, et al. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer of dasatinib. Anti-Cancer Drugs. 2012;23(7):754–7. doi: 10.1097/CAD.0b013e328352a8fe.

  21. Polin RA, Fox WW, Abman SH. Fetal and Neonatal Physiology. 4th edition; 2011. 2208 p. [Internet] Available from: http://readli.net/fetal-and-neonatal-physiology. (accessed 8.01.2019).

  22. Abruzzese E, Scortechini AR, Gugliotta G, et al. Gimema Registry of conception/pregnancy in adult patients diagnosed with chronic myeloid leukemia (CML) treated with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Blood. 2014;124:1806, abstract.

  23. Chelysheva E, Galaiko MV, Kolosheinova TI, et al. Outcomes of pregnancy and therapeutic approaches in chronic myeloid leukemia during pregnancy. Hematologica. 2014;99(Suppl 1):336–7.

  24. Jovelet C, Seck A, Mir O, et al. Variation in transplacental transfer of tyrosine kinase inhibitors in the human perfused cotyledon model. Ann Oncol. 2015;26(7):1500–4. doi: 10.1093/annonc/mdv172.

  25. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Placental transfer of tyrosine kinase inhibitors used for chronic myeloid leukemia treatment. Leuk Lymphoma. 2018;59(3):733–8. doi: 10.1080/10428194.2017.1347929.

  26. Russel MA, Carpenter MW, Akhtar MS, et al. Imatinib mesylate and metabolite concentration in maternal blood, umbilical cord blood, placenta and breast milk. J Perinatol. 2007;27(4):241–3. doi: 10.1038/sj.jp.7211665.

  27. Cole S, Kantarjian H, Ault P, et al. Successful completion of pregnancy in a patient with chronic myeloid leukemia without active intervention: a case report and review of the literature. Clin Lymph Myel. 2009;9(4):324–7. doi: 10.3816/CLM.2009.n.064.

  28. Iqbal J, Ali Z, Khan AU, et al. Pregnancy outcomes in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate: short report from a developing country. Leuk Lymphoma. 2014;55(9):2109–13. doi: 10.3109/10428194.2013.866662.

  29. Alizadeh H, Jaafar H, Rajnics P, et al. Outcome of pregnancy in chronic myeloid leukaemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: short report from a single centre. Leuk Res. 2015;39(1):47–51. doi: 10.1016/j.leukres.2014.10.002.

  30. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(8):1638–47. doi: 10.1038/leu.2016.115.

  31. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.

  32. Rea D, Nicolini F, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI Study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.

  33. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–7. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.

  34. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797.

  35. Chelysheva E, Apperley J, Abruzzese E, et al. Kinetics of the leukemic clone in patients with chronic myeloid leukemia during pregnancy. 2018;132(Suppl 1):4254, abstract.

  36. Burchert A, Muller MC, Kostrewa P, et al. Sustained molecular response with interferon alfa maintenance after induction therapy with imatinib plus interferon alfa in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(8):1429–35. doi: 10.1200/JCO.2009.25.5075.

  37. Law AD, Kim DHD, Lipton JH. Pregnancy: part of life in chronic myelogenous leukemia. Leuk Lymphoma. 2017;58(2):280–7. doi: 10.1080/10428194.2016.1201571.

  38. Patel M, Dukes IA, Hull JC. Use of hydroxyurea in chronic myeloid leukemia during pregnancy; a case report. Am J Obstet Gynecol. 1991;165(3):565–6. doi: 10.1016/0002-9378(91)90285-y.

  39. Tretian G, Tchernia G, Papiernik E, et al. Hydroxyurea and pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1992;166(6):1868. doi: 10.1016/0002-9378(92)91590-7.

  40. Assi R, Kantarjian HM, Keating MJ, et al. Management of chronic myeloid leukemia (CML) during pregnancy among patients (pts) treated with a tyrosine kinase inhibitor (TKI): a single-center experience. Blood. 2017;130:2881, abstract.

  41. Ali R, Ozkalemkas F, Kimya Y, et al. Imatinib use during pregnancy and breast feeding: a case report and review of the literature. Arch Gynecol Obstet. 2009;280(2):169–75. doi: 10.1007/s00404-008-0861-7.

  42. Chelysheva E, Aleshin S, Polushkina E, et al. Breastfeeding in patients with chronic myeloid leukaemia: case series with measurements of drug concentrations in maternal milk and literature review. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018;10(1):2018027. doi: 10.4084/MJHID.2018.027.

  43. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Results of treatment of patients with chronic myeloid leukemia and pregnancy in accordance with the leukemic burden and term of pregnancy (the LET scheme). EHA Learning Center. 2018. Abstract PF375. Available from: https://learningcenter.ehaweb.org/eha/2018/stockholm/214848/ekaterina.chelysheva.results.of.treatment.of.patients.with.chronic.myeloid.html?f=menu=6*ce_id=1346*ot_id=19052*media=3*marker=167 (accessed 8.01.2019).

  44. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Treatment of patients with chronic myeloid leukemia during pregnancy according to scheme considering the leukemic burden and term of pregnancy (the LRT scheme). Clin Lymph Myel Leuk. 2018;18:S227–8. doi: 10.1016/j.clml.2018.07.102.

  45. Chelysheva E, Abruzzese E, Rea D, et al. Chronic myeloid leukemia diagnosed during pregnancy: therapy, outcomes and follow-up. 2018;132(Suppl 1):4255, abstract.

  46. Abruzzese E, de Fabritiis P, Trawinska MM, et al. Back to the future: Treatment-free remission and pregnancy in chronic myeloid leukemia. Eur J Haematol. 2018;102(2):197–9. doi: 10.1111/ejh.13192.

Терапия хронического миелолейкоза согласно современным рекомендациям: результаты пилотного проспективного исследования «Ранняя индукционная терапия и мониторинг» (РИТМ)

О.А. Шухов, А.Г. Туркина, Е.Ю. Челышева, А.В. Быкова, А.Н. Петрова, Г.А. Гусарова, И.С. Немченко, А.О. Абдуллаев, Т.Н. Обухова, А.Б. Судариков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Олег Александрович Шухов, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: shuhov@list.ru

Для цитирования: Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Терапия хронического миелолейкоза согласно современным рекомендациям: результаты пилотного проспективного исследования «Ранняя индукционная терапия и мониторинг» (РИТМ). Клиническая онкогематология 2019;12(2):194–201.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-194-201


РЕФЕРАТ

Актуальность. В современных клинических рекомендациях по диагностике и лечению хронического миелолейкоза (ХМЛ) определены показания к смене ингибитора тирозинкиназы (ИТК) первой линии при неудаче терапии на различных этапах течения болезни.

Цель. Оценить эффективность терапии ХМЛ при выполнении протокола своевременного мониторинга и переключения на другой ИТК.

Материалы и методы. Включение пациентов в пилотное проспективное исследование РИТМ проводилось в течение 5 лет. Анализу подвергнуты данные 100 больных ХМЛ. Терапия и мониторинг проводились согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и терапии ХМЛ 2013 г.

Результаты. Медиана наблюдения от начала терапии составила 46 мес. (диапазон 12–74 мес.). В качестве первой линии иматиниба мезилат получал 91 (91 %) больной, ИТК второго поколения (ИТК2) — 9 (9 %). Неудача терапии зафиксирована у 31 (31 %) пациента. На ИТК2 переключено 26 (84 %) из них. Ко времени анализа под наблюдением оставалось 95 (95 %) пациентов. Кумулятивная частота летальных исходов, связанных с ХМЛ, составила 2 %. К 5-му году наблюдения кумулятивная вероятность достижения полного цитогенетического, большого молекулярного и глубокого молекулярного ответов составила 93, 88 и 66 % соответственно.

Заключение. Терапия ХМЛ согласно современным рекомендациям позволяет получить результаты, сопоставимые с таковыми при терапии ИТК2 в первой линии. Такой подход снижает затраты на лечение ХМЛ и уменьшает риск развития нежелательных явлений ИТК2. Высокая частота достижения глубокого молекулярного ответа в дальнейшем позволит увеличить долю пациентов с ХМЛ в ремиссии без лечения.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, мониторинг, ингибиторы тирозинкиназ, переключение ИТК.

Получено: 21 октября 2018 г.

Принято в печать: 4 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348(11):994–1004. doi: 10.1056/NEJMoa022457.

  2. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.

  3. Bower H, Bjorkholm M, Dickman PW, et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol. 2016;34(24):2851–7. doi: 10.1200/JCO.2015.66.2866.

  4. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.

  5. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-year study results of DASISION: the dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.

  6. Cortes JE, Kantarjian HM, Brummendorf TH, et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood. 2011;118(17):4567–76. doi: 10.1182/blood-2011-05-355594.

  7. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood. 2018;132(4):393–404. doi: 10.1182/blood-2016-09-739086.

  8. Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol. 2012;30(3):232–8. doi: 10.1200/JCO.2011.38.6565.

  9. Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, et al. Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2014;123(4):494–500. doi: 10.1182/blood-2013-06-511592.

  10. Saglio G, Snedecor SJ, Xiang J, et al. Early molecular response (EMR) with frontline treatment is a significant predictor of long-term BCR-ABL transcript levels in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (CML) in chronic phase. Blood. 2015;126(23):1579,

  11. Dulucq S, Mahon FX. Deep molecular responses for treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Cancer Med. 2016;5(9):2398–411. doi: 10.1002/cam4.801.

  12. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  13. National Comprehensive Cancer Network. Chronic myeloid leukemia. Version 1.2019. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. (accessed 3.12.2018).

  14. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–41.

    [Abdulkadyrov KM, Abdullaev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical guidelines for diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–41. (In Russ)]

  15. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  16. Klil-Drori AJ, Yin H, Azoulay L, et al. Early switch to second-line tyrosine kinase inhibitor in chronic myeloid leukemia patients failing to achieve early molecular response. Am J Hematol. 2017;92(10):E602–4. doi: 10.1002/ajh.24838.

  17. Milojkovic D, Clarck RE, Byrne JL, et al. The Target UK study: Real-world evidence of molecular response to tyrosine kinase inhibitors supports European LeukemiaNet 2013 recommendations for the management of chronic myeloid leukaemia. Blood. 2017;130(1):2892, abstract.

  18. Yeung DT, Osborn MP, White DL, et al. TIDEL-II: first-use of imatinib in CML with early switch to nilotinib for failure to achieve time-dependent molecular targets. Blood. 2015;125(6):915–23. doi: 10.1182/blood-2014-07-590315.

  19. Mahon FX. Discontinuation of tyrosine kinase therapy in CML. Ann Hematol. 2015;94(Suppl 2):187–93. doi: 10.1007/s00277-015-2320-4.

  20. Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ, et al. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study. Leukemia. 2017;31(7):1525–31. doi: 10.1038/leu.2017.63.

  21. Mahon FX, Boquimpani C, Kim DW, et al. Treatment-free remission after second-line nilotinib treatment in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from a single-group, phase 2, open-label study. Ann Intern Med. 2018;168(7):461–70. doi: 10.7326/M17-1094.

  22. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-Term Follow-Up of the French Stop Imatinib (STIM1) Study in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/JCO.2016.68.2914.

  23. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.

  24. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.

  25. Тасигна® (инструкция по медицинскому применению). Швейцария: Novartis pharma, AG. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/tasigna__42603. Ссылка активна на12.2018.

    [Tasigna® (package insert). Switzerland: Novartis pharma, AG. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/tasigna__42603. (accessed 3.12.2018) (In Russ)]

  26. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.

  27. ТуркинаА.Г., Челышева Е.Ю., Шуваев В.А. и др. Результаты наблюдения больных хроническим миелолейкозом с глубоким молекулярным ответом без терапии ингибиторами тирозинкиназ. Терапевтический архив. 2017;89(12):86–96. doi: 10.17116/terarkh2017891286-96.

    [Turkina AG, Chelysheva EYu, Shuvaev VA, et al. Results of following up patients with chronic myeloid leukemia and a deep molecular response without tyrosine kinase inhibitor therapy. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(12):86–96. doi: 10.17116/terarkh2017891286-96. (In Russ)]

  28. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.

    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]

  29. Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г. и др. Фармакоэкономический анализ ремиссии хронического миелолейкоза без лечения. Гематология и трансфузиология. 2015;60(4):14–20.

    [Shuvaev VA, Abdulkadyrov KM, Turkina AG, et al. Pharmacoeconomic analysis of chronic myeloid leukemia remission without treatment. Gematologiya i transfuziologiya. 2015;60(4):14–20. (In Russ)]

Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом

В.А. Шуваев1, О.Ю. Виноградова2,3,4, И.С. Мартынкевич1, Н.В. Новицкая2, М.С. Фоминых1, С.Н. Царева2, Д.И. Шихбабаева2, М.М. Панкрашкина2,3, М.В. Черников2, Н.Н. Шаркунов2, И.И. Зотова1, В.Ю. Удальева1, Е.В. Мотыко1, С.В. Волошин1,5,6

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

3 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

4 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

5 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

6 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

Для переписки: Ольга Юрьевна Виноградова, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Moсква, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(495)945-97-61; e-mail: olgavinz@mail.ru.

Для цитирования: Шуваев В.А., Виноградова О.Ю., Мартынкевич И.С. и др. Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):288–94.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-288-294


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить собственный опыт использования бозутиниба у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) при непереносимости и резистентности к другим ингибиторам тирозинкиназ (ИТК), а также сравнить полученные результаты с данными клинических исследований.

Материалы и методы. Для анализа использовались амбулаторные карты 51 больного (25 мужчин и 26 женщин; возраст 28–86 лет, медиана 56 лет) с диагнозом ХМЛ. Фаза заболевания к началу терапии бозутинибом: хроническая — у 37 пациентов, акселерации — у 8, бластный криз — у 6. Бозутиниб назначался в следующих линиях терапии ИТК: вторая — у 10 пациентов, третья — у 18, четвертая — у 23. Причины перехода на бозутиниб: непереносимость предыдущего ИТК — у 21 пациента, резистентность к предыдущему ИТК — у 30.

Результаты. Медиана продолжительности терапии бозутинибом составила 6 мес. (диапазон 1–50 мес.). Профиль токсичности и переносимость бозутиниба в обычной клинической практике соответствовали данным клинических исследований. Лечение было прекращено по причине нежелательных явлений только у 5 (10 %) больных. Частота ответов во всей группе больных составила: полный гематологический — 88 %, при этом у 76 % пациентов он сохранялся; полный цитогенетический (ПЦО) — 39 %, в 37 % случаев — стойкий; большой молекулярный (БМО) — 31 %, у 25 % пациентов он сохранялся при последнем обследовании. Наблюдавшаяся в реальной клинической практике эффективность бозутиниба была немного выше по сравнению с результатами клинических исследований. Факторами, обусловившими разную эффективность терапии бозутинибом, были фаза заболевания, причина отмены предыдущего ИТК, линия терапии, а также наличие мутаций BCRABL и их вид. Терапия продолжена у 22 (43 %) больных, большинство из них достигли стойкого оптимального ответа (ПЦО и БМО).

Заключение. Бозутиниб служит целесообразной альтернативой другим ИТК, имеет свои особенности механизма действия и спектр побочных явлений. Использование бозутиниба в рамках рутинной клинической практики показало его эффективность и безопасность, что позволяет рекомендовать его применение в отечественной гематологии.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, бозутиниб, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, клиническая практика.

Получено: 9 мая 2018 г.

Принято в печать: 10 августа 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017;31(11):2398–406. doi: 10.1038/leu.2017.253.

  2. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood. 2009;114(22):1126.

  3. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS, et al. Chronic Myeloid Leukemia: Long-Term Experience of Target Therapy. Clinical oncohematology. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60. (In Russ)]

  4. Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в ранней и поздней хронической фазе. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):368.

    [Shukhov OA, Turkina AG, Chelysheva EYu, et al. Long-Term Results of Tyrosine Kinase Inhibitors Treatment in Chronic Myeloid Leukemia Patients in Early and Late Chronic Phase. Clinical oncohematology. 2016;9(3):368, abstract. (In Russ)]

  5. Steegmann JL, Michallet M, Morra E, et al. Imatinib use in chronic phase CML in clinical practice: the UNIC study. J Clin Oncol. 2008;26(15 Suppl):7077. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.7077.

  6. Michallet M, Tulliez M, Corm S, et al. Management of chronic myeloid leukaemia in clinical practice in France: results of the French subset of patients from the UNIC study. Curr Med Res Opin. 2010;26(2):307–17. doi: 10.1185/03007990903479299.

  7. Goldberg SL, Cortes JE, Gambacorti‐Passerini C, et al. First‐line treatment selection and early monitoring patterns in chronic phase‐chronic myeloid leukemia in routine clinical practice: SIMPLICITY. Am J Hematol. 2017;92(11):1214–23. doi: 10.1002/ajh.24887.

  8. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  9. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42.

    [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Long-term results of survival rates of patients in late chronic phase of Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]

  10. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.

    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]

  11. Branford S, Lawrence R, Grigg A, et al. Long Term Follow up of Patients with CML in Chronic Phase Treated with First-Line Imatinib Suggests That Earlier Achievement of a Major Molecular Response Leads to Greater Stability of Response. Blood. 2008;112(11):2113.

  12. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011;118(3):686–92. doi: 10.1182/blood-2010-12-319038.

  13. Kantarjian H, Cortes JE. Complete Cytogenetic Response, Not Deep Molecular Response, Is Associated With Survival in Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2014;32(27):3077. doi: 10.1200/jco.2014.56.0904.

  14. Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood. 2010;116(19):3758–65. doi: 10.1182/blood-2010-03-273979.

  15. Smith AG, Painter D, Howell DA, et al. Determinants of survival in patients with chronic myeloid leukaemia treated in the new era of oral therapy: findings from a UK population-based patient cohort. BMJ Open. 2014;4(1):e004266. doi: 10.1136/bmjopen-2013-004266.

  16. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гематологии. 2011;7(1):43.

    [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience of chronic myeloid leukemia treatment in Saint Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]

  17. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  18. NCCN Guidelines. Chronic Myelogenous Leukemia Version 4.2018. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. (accessed 10.05.2018).

  19. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007;109(6):2303–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-047266.

  20. Mauro MJ, Baccarani M, Cervantes F, et al. Dasatinib 2-year efficacy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) with resistance or intolerance to imatinib (START-C). J Clin Oncol. 2008;26(15 Suppl):1. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.7009.

  21. Nicolini FE, Turkina A, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.

  22. Tefferi A, Letendre L. Nilotinib treatment-associated peripheral artery disease and sudden death: Yet another reason to stick to imatinib as front-line therapy for chronic myelogenous leukemia. Am J Hematol. 2011;86(7):610–1. doi: 10.1002/ajh.22051.

  23. Valent P, Hadzijusufovic E, Schernthaner G-H, et al. Vascular safety issues in CML patients treated with BCR/ABL1 kinase inhibitors. Blood. 2014;125(6):901–6. doi: 10.1182/blood-2014-09-594432.

  24. Quintas-Cardama A, Han X, Kantarjian H, et al. Tyrosine kinase inhibitor–induced platelet dysfunction in patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2009;114(2):261–3. doi: 10.1182/blood-2008-09-180604.

  25. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/jco.2007.12.0329.

  26. Krauth M-T, Herndlhofer S, Schmook M-T, et al. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011;96(1):163–6. doi: 10.3324/haematol.2010.030494.

  27. Cortes JE, Kantarjian HM, Brummendorf TH, et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome–positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood. 2011;118(17):4567–76. doi: 10.1182/blood-2011-05-355594.

  28. Puttini M, Coluccia AML, Boschelli F, et al. In vitro and In vivo Activity of SKI-606, a Novel Src-Abl Inhibitor, against Imatinib-Resistant Bcr-Abl+ Neoplastic Cells. Cancer Res. 2006;66(23):11314–22. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1199.

  29. Redaelli S, Piazza R, Rostagno R, et al. Activity of Bosutinib, Dasatinib, and Nilotinib Against 18 Imatinib-Resistant BCR/ABL Mutants. J Clin Oncol. 2009;27(3):469–71. doi: 10.1200/jco.2008.19.8853.

  30. Khoury HJ, Cortes JE, Kantarjian HM, et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood. 2012;119(15):3403–12. doi: 10.1182/blood-2011-11-390120.

  31. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. J Clin Oncol. 2017;36(3):231–7. doi: 10.1200/jco.2017.74.7162.

  32. Бозулиф® (инструкция по медицинскому применению). Pfizer, США. Доступно по: https://www.24farm.ru/preparats/bozulif_pfizer/. Ссылка активна на 30.05.2018.

    [Bosulif® (package insert). Pfizer, USA. Available from: https://www.24farm.ru/preparats/bozulif_pfizer/. (accessed 30.05.2018) (In Russ)]

  33. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE). Available from: https://www.eortc.be/services/doc/ctc/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf. (accessed 29.04.2018).

Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике

А.Г. Туркина1, Н.В. Новицкая2, А.К. Голенков3, В.А. Шуваев4, Л.И. Напсо5, И.В. Крылова6, А.М. Саврилова7, Г.Ш. Сафуанова8, А.В. Коробкин9, Т.Ю. Клиточенко10, Е.В. Бурнашева11, Е.В. Васильев12, О.М. Сендерова13, Е.Ю. Федорова14, Л.М. Ялунина15, Е.К. Нехай16, Г.Б. Кучма17, А.С. Лямкина18, Н.Г. Щедрова19

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

3 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

4 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

5 ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040

6 ГБУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница № 1», ул. Волгоградская, д. 185, Екатеринбург, Российская Федерация, 620102

7 ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан, Оренбургский тракт, д. 138, Казань, Российская Федерация, 420064

8 ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова», ул. Достоевского, д. 132, Уфа, Российская Федерация, 450005

9 ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», ул. Воровского, д. 70, Челябинск, Российская Федерация, 454076

10 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

11 ФГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, пер. Нахичеванский, д. 29, Ростов-на-Дону, Российская Федерация, 344022

12 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Партизана Железняка, д. 3А, Красноярск, Российская Федерация, 660022

13 ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак почета» областная клиническая больница», микрорайон Юбилейный, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664049

14 ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина», ул. Ташкентская, д. 159, Самара, Российская Федерация, 443095

15 ГАУЗ Кемеровской области «Кемеровская областная клиническая больница им. С.В. Беляева», Октябрьский пр-т, д. 22, Кемерово, Российская Федерация, 650066

16 ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» ул. Русская, д. 55, Владивосток, Российская Федерация, 690105

17 ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница № 1», ул. Цвиллинга, д. 5/3, Оренбург, Российская Федерация, 460006

18 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

19 ООО «Новартис Фарма», Ленинградский пр-т, д. 72, корп. 3, Москва, Российская Федерация, 125315

Для переписки: Анна Григорьевна Туркина, д-р мед. наук, проф., Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: turkianna@yandex.ru

Для цитирования: Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):390-401.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401


РЕФЕРАТ

Актуальность. В связи со значительным увеличением продолжительности жизни и улучшением ее качества при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), ростом потребности в лекарственном обеспечении дорогостоящими препаратами из группы ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) особо важное значение приобретает система учета и пожизненного наблюдения за пациентами.

Цель. Представить результаты многоцентрового наблюдательного исследования «Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике» (2011–2016 гг.).

Материалы и методы. В исследование включены пациенты из регионов РФ с диагнозом ХМЛ, подтвержденным обнаружением Ph-хромосомы или транскрипта BCR-ABL. Ко времени проведения анализа (1 июля 2016 г.) в регистр больных ХМЛ внесены сведения о 7609 пациентах из 80 регионов РФ, в которых проживает 95 % населения страны. Ежегодный прирост числа больных с впервые выявленным ХМЛ в Регистре составляет 600–650 пациентов. Ко времени анализа 6995 (92 %) больных оставались под наблюдением, 473 (6 %) — умерли и 141 (2 %) — выбыли из-под наблюдения. В Регистре было 44 % мужчин и 56 % женщин, медиана возраста пациентов — 49 лет (диапазон 2–94 года). Пик заболеваемости (46,3 %) приходился на возраст 40–60 лет. Медиана длительности течения ХМЛ ко времени анализа составила 6 лет (диапазон 0,1–30 лет).

Результаты. Заболевание диагностировано в хронической фазе (ХФ), фазе акселерации и бластного криза у 6560 (93,8 %), 380 (5,5 %) и 47 (0,7 %) больных соответственно. Соотношение групп риска по Sokal у больных в ХФ составило 49, 30 и 21 % для групп низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. У 6473 (92,5 %) больных применялись ИТК. Иматиниб и ИТК второго поколения (ИТК2) получало 5570 (86 %) и 903 (14 %) больных соответственно. Доля пациентов, у которых доза иматиниба повышена до 600–800 мг, составила 30,4 %. Из ИТК2 нилотиниб получало 558 (61,7 %) больных, дазатиниб — 345 (38,2 %). Доля пациентов с выполненными молекулярно-генетическими исследованиями (МИ) в 2014, 2015 гг. и первые 6 мес. 2016 г. составила 61, 58 и 23 % соответственно. Доля больных с цитогенетическими исследованиями (ЦИ) за указанный период — 28, 26 и 7 % соответственно. У 34, 35 и 63 % больных за этот период отсутствуют данные как ЦИ, так и МИ. Оптимальный и большой молекулярный ответы (БМО) на терапию ИТК отмечены у 23 и 58 % больных со сроком лечения менее и более 12 мес. соответственно. При использовании нилотиниба во второй линии у 42 % больных получен БМО, у 25 % — глубокий молекулярный ответ (уровень BCR-ABL < 0,01 %).

Заключение. У большинства пациентов отмечается высокая эффективность терапии ИТК с возможностью достижения низкого уровня минимальной остаточной болезни. Выявлены проблемы, связанные со своевременным мониторингом, недостаточным использованием возможностей переключения на вторую линию лечения. В целом регистр больных ХМЛ позволяет интегрировать сведения в единую систему и получать информацию, характеризующую популяцию больных ХМЛ в России.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, Регистр, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, качество медицинской помощи.

Получено: 17 января 2017 г.

Принято в печать: 27 апреля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. Chronic myeloid leukaemia. Lancet. 2007;370(9584):342–50. doi: 10.1016/s0140-6736(07)61165-9.
  2. Зарицкий А.Ю., Ломайа Э.Г., Виноградова О.Ю. и др. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Гематология и трансфузиология. 2007;52(2):13–7. [Zaritskii AYu, Lomaia EG, Vinogradova OYu, et al. Results of multi-center study of gleevek therapy of patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase. Gematologiya i transfuziologiya. 2007;52(2):13–7. (In Russ)]
  3. Kantarjian H, O’Brien S, Jabbour E, et al. Improved survival in chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy: a single-institution historical experience. Blood. 2012;119(9):1981–7. doi: 10.1182/blood-2011-08-358135.
  4. Виноградова О.Ю. Клиническая эволюция хронического миелолейкоза в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2011. [Vinogradova OYu. Klinicheskaya evolyutsiya khronicheskogo mieloleikoza v protsesse lecheniya ingibitorami tirozinkinaz. (Clinical evolution of chonic myeloid leukemia in patients receiving tyrosine kinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2011. (In Russ)]
  5. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Итоги 12-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудач лечения ИФН-α. Сибирский научный медицинский журнал. 2015;35(1):90–7. [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. The results of 12 years treatment of patients in late chronic phase of chronic myeloid leukemia by tyrosine kinase inhibitors after failure IFN-α. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2015;35(1):90–7. (In Russ)]
  6. Шухов О.А. Молекулярная и цитогенетическая характеристика Ph-позитивного клона у больных хроническим миелолейкозом при длительном воздействии ингибиторов тирозинкиназ. Дис.… канд. мед. наук. М., 2015. Shukhov OA. Molekulyarnaya i tsitogeneticheskaya kharakteristika Ph-pozitivnogo klona u bol’nykh khronicheskim mieloleikozom pri dlitel’nom vozdeistvii ingibitorov tirozinkinaz. (Molecular and cytogenetic characteristics of Ph-positive chronic myeloid leukemia after long-term treatment with tyrosine kinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2015. (In Russ)]
  7. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  8. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  9. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9. [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]
  10. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCRABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res. 2007;13(23):7080–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0844.
  11. Hochhaus A, Saglio G, Hudges TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  12. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-year study results of DASISION: the dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.
  13. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.
  14. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013;122(4):515–22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750.
  15. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(8):1638–47. doi: 10.1038/leu.2016.115.
  16. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.
  17. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30. [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]
  18. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Клинико-гематологическая характеристика больных при диагностике хронического миелолейкоза: Анализ российских данных в рамках международного популяционного исследования (Population Bases Study). Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Suppl 1):136–7. [Lazareva OV, Turkina AG, Chelysheva EYu, et al. Clinical and hematological characteristics of patients in diagnosis of chronic myeloid leukeima: analysis of Russian data of Population Based Study. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1 Suppl 1):136–7. (In Russ)]
  19. Туркина А.Г., Голенков А.К., Напсо Л.И. и др. Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике: итоги многолетней работы. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. 2015;1(10):10–3. [Turkina AG, Golenkov AK, Napso LI, et al. Chronic myeloid leukemia Russian register in routine clinical practice: results of the multi-year work. Effectivnaya farmakoterapiya. Onkologiya, gematologiya i radiologiya. 2015;1(10):10–3. (In Russ)]

Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза

КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ ПОД РУКОВОДСТВОМ АКАДЕМИКА В.Г. САВЧЕНКО

А.Г. Туркина1, А.Ю. Зарицкий2, В.А. Шуваев3, Е.Ю. Челышева1, Е.Г. Ломаиа2, Е.В. Морозова4, А.К. Голенков5, Т.И. Поспелова6, О.А. Шухов1, М.С. Фоминых3, Г.А. Гусарова1, Л.А. Кузьмина1, А.О. Абдуллаев1, И.С. Мартынкевич3

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

3 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

4 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

5 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. Н.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

6 ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

Для переписки: Анна Григорьевна Туркина, д-р мед. наук, проф., Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: turkianna@yandex.ru

Для цитирования: Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316


РЕФЕРАТ

Настоящая статья представляет собой четвертую редакцию рекомендаций по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Авторский коллектив рассматривает и обсуждает новые публикации по данному заболеванию, а также принимает к сведению все существенные замечания и комментарии экспертов. Особое внимание уделяется контролю над факторами риска развития артериальных сосудистых событий и их профилактике, коррекции других нежелательных явлений длительной терапии ингибиторами тирозинкиназ, сообщения о которых начали появляться в течение последних лет.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, молекулярный ответ, сосудистые осложнения, алгоритм терапии.

Получено: 15 ноября 2016 г.

Принято в печать: 19 февраля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30. [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]
  2. Туркина А.Г., Голенков А.К., Напсо Л.И. и др. Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике: итоги многолетней работы. Эффективная фармакотерапия. 2015;10:8–13. [Turkina AG, Golenkov AK, Napso LI, et al. Chronic Myeloid Leukemia Russian Register in Routine Clinical Practice: Results of the Multi-Year Work. Effectivnaya farmakoterapiya. 2015;10:8–13. (In Russ)]
  3. Deininger MWN, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000;96(10):3343–56.
  4. Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, Talpaz M. Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Ann Intern Med. 2003;138(10):819–30. doi: 10.7326/0003-4819-138-10-200305200-00010.
  5. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. Blood. 2009;114(22):462.
  6. Зарицкий А.Ю., Ломаиа Е.Г., Виноградова О.Ю. и др. Факторы прогноза при терапии иматиниба мезилатом у больных в хронической фазе Рh-позитивного хронического миелолейкоза: данные многоцентрового нерандомизированного исследования в России. Терапевтический архив. 2007;79(8):17–22. [Zaritskii AYu, Lomaia EG, Vinogradova OYu, et al. Prognosis factors in imatinib mesilate therapy in patients with a chronic phase of Ph-positive chronic myeloid leukemia: data from a multicenter non-randomyzed trial in Russia. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(8):17–22. (In Russ)]
  7. Голенков А.К., Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В. Эффективность программы лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической практике. Альманах клинической медицины. 2008;18:9–13. [Golenkov AK, Vysotskaya LL, Trifonova EV. Efficacy of chronic myeloid leukemia treatment with glivec in the wide spread clinical practice. Almanakh klinicheskoy meditsiny. 2008;18:9–13. (In Russ)]
  8. Челышева Е.Ю., Галактионова А.В., Туркина А.Г. Проблемы приверженности терапии хронического миелолейкоза: понять пациента и найти решения. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):157–65. [Chelysheva EYu, Galaktionova AV, Turkina AG. The problem of adherence to therapy in chronic myeloid leukemia: understanding the patient and making a decision. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):157–65. (In Russ)]
  9. Абдулкадыров К.М., Ломаиа Е.Г., Шуваев В.А. и др. Оценка выживаемости, достижения молекулярного, цитогенетического ответов у пациентов с хроническим миелолейкозом в хронической фазе, получающих терапию иматинибом: данные девятилетнего популяционного наблюдения больных хроническим миелолейкозом Санкт-Петербурга. Вестник гематологии. 2010;5(2):5. [Abdulkadyrov KM, Lomaia EG, Shuvaev VA, et al. The analysis of survival and molecular and genetic response rate in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase receiving imatinib: the data from 9-year population study of patients with chronic myeloid leukemia in Saint Petersburg.) Vestnik gematologii. 2010;5(2):5. (In Russ)]
  10. Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в ранней и поздней хронической фазе. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):368. [Shukhov OA, Turkina AG, Chelysheva EYu. Long-term results of tyrosine kinase inhibitors treatment in chronic myeloid leukemia patients in early and late chronic phase. Clinical oncohematology. 2016;9(3):368. (In Russ)]
  11. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60. [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS, et al. Chronic Myeloid Leukemia: Long-Term Experience of Target Therapy. Clinical oncohematology. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60. (In Russ)]
  12. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. [Lazorko NS, Lomaia EG, Romanova EG, et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
  13. Шуваев В.А., Фоминых М.С., Мартынкевич И.С. и др. Коррекция нейтропении и тромбоцитопении, обусловленных терапией ингибиторами тирозинкиназ при хроническом миелолейкозе. Онкогематология. 2013;4:7–12. [Shuvaev VA, Fominykh MS, Martynkevich IS, et al. Tyrosine kinase inhibitors therapy related neutropenia and thrombocythopenia correction in CML patients. Onkogematologiya. 2013;4:7–12. (In Russ)]
  14. Apperley JF, Cortes JE, Kim DW, et al. Dasatinib in the treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase after imatinib failure: The START a trial. J Clin Oncol. 2009;27(21): 3472–9. doi: 10.1200/Jco.2007.14.3339.
  15. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in Imatinib-Resistant Philadelphia Chromosome–Positive Leukemias. N Engl J Med. 2006;354(24):2531–41. doi: 10.1056/NEJMoa055229.
  16. Cortes J, Rousselot P, Kim D, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109(8): 3207–13. doi: 10.1182/blood-2006-09-046888.
  17. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006;354(24):2542–51. doi: 10.1056/NEJMoa055104.
  18. Kantarjian H, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 2007;110(10):3540–6. doi: 10.1182/blood-2007-03-080689.
  19. Khoury J, Cortes JE, Kantarjian H, et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood. 2012;119(15):3403–12. doi: 10.1182/blood-2011-11-390120.
  20. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–41. [Abdulkadyrov KM, Abdullaev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–41. (In Russ)]
  21. Виноградова О.Ю., Асеева Е.А., Воронцова А.В. и др. Влияние различных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках костного мозга на течение хронического миелолейкоза при терапии ингибиторами тирозинкиназ. Онкогематология. 2012;4:24–34. [Vinogradova OYu, Aseeva EA, Vorontsova AV, et al. Influence of different chromosomal abnormalities in Ph-positive bone marrow cells on the chronic myeloid leukemia course during tyrosine kinase inhibitors therapy. Onkogematologiya. 2012;4:24–34. (In Russ)]
  22. Мартынкевич И.С., Мартыненко Л.С., Иванова М.П. и др. Дополнительные хромосомные аберрации у пациентов с хроническим миелолейкозом. Гематология и трансфузиология. 2007;52(2):28–35. [Martynkevich IS, Martynenko LS, Ivanova MP, et al. Additional chromosome aberrations in patients with chronic myeloid leukemia. Gematologiya i transfusiologiya. 2007;52(2):28–35. (In Russ)]
  23. Cortes J, Saglio G, Kantarjian H, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naıve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–41. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.
  24. Hughes TP, Coutre PD, Jootar S, et al. ENESTnd 5-year follow-up: continued benefit of front line nilotinib (NIL)compared with imatinib (IM) in patients (PTS) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Haematologica. 2014;99(Suppl 1):236–7.
  25. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  26. Mahon F-X. Discontinuation of tyrosine kinase therapy in CML. Ann Hematol. 2015;94(Suppl 2):187. doi: 10.1007/s00277-015-2320-4.
  27. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9. Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]
  28. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Шуваев В.А. и др. Результаты наблюдения без терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом с глубоким молекулярным ответом. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Suppl 1):80. [Chelysheva EYu, Turkina AG, Shuvaev VA, et al. Results of monitoring patients with chronic myeloid leukemia with deep molecular response not receiving tyrosine kinase inhibitors. Gematologiya i transfusiologiya. 2016;61(1 Suppl 1):80. (In Russ)]
  29. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  30. Baccarani M, Pileri S, Steegmann JL, et al. Chronic myeloid leukemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 7):vii72–7. doi: 10.1093/annonc/mds228.
  31. Chronic Myeloid Leukemia. NCCN Guidelines. Version I.2017. [Internet] Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf (accessed 12.01.2017).
  32. Oxford Centre for Evidence-based Medicine – Levels of Evidence (March 2009). [Internet] Available from: http://www.cebm.net/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009 (accessed 12.01.2017).
  33. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Литтерра, 2016. 298 с. [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Mieloproliferativnye novoobrazovaniya. (Myleproliferative neoplasms.) Moscow: Litterra; 2016. 298 p. (In Russ)]
  34. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Клинико-гематологическая характеристика больных при диагностике хронического миелолейкоза: Анализ российских данных в рамках международного популяционного исследования (Population Based Study). Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Suppl 1):136–7. [Lazareva OV, Turkina AG, Chelysheva EYu, et al. Clinical and hematological characteristics of patients in diagnosis of chronic myeloid leukeima: analysis of Russian data of Population Based Study. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1 Suppl 1):136–7. (In Russ)]
  35. Абдулкадыров К.М. Клиническая гематология: справочник. Санкт-Петербург: Питер Принт, 2006. 748 с. [Abdulkadyrov KM. Klinicheskaya gematologiya: spravochnik. (Clinical oncohematology: a reference book.) Saint Petersburg: Piter Print Publ.; 2006. 748 p. (In Russ)]
  36. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in ‘good-risk’ chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4):789–99.
  37. Wang W, Cortes JE, Tang G, et al. Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Blood. 2016;127(22):2742–50. doi. 10.1182/blood-2016-01-690230.
  38. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: The EUTOS score. Blood. 2011;118(3):686–92. doi: 10.1182/blood-2010-12-319038.
  39. Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol. 2012;30(3):232–238. doi: 10.1200/jco.2011.38.6565.
  40. Hanfstein B, Muller MC, Hehlmann R, et al. Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Leukemia. 2012;26(9):2096–102. doi: 10.1038/leu.2012.85.
  41. Фоминых М.С., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г. и др. Персонализация терапии хронического миелолейкоза — прогностическое значение индивидуальной динамики уровня BCR-ABL. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1):4–10. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-4-10. [Fominykh MS, Abdulkadyrov KM, Turkina AG, et al. Personalization of chronic myelogenous leukemia treatment — prognostic value of the individual rate of BCR-ABL level decline. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1):4–10. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-4-10. (In Russ)]
  42. Zonder JA, Pemberton P, Brandt H, et al. The effect of dose increase of imatinib mesylate in patients with chronic or accelerated phase chronic myelogenous leukemia with inadequate hematologic or cytogenetic response to initial treatment. Clin Cancer Res. 2003;9(6):2092–7.
  43. Marin D, Goldman JM, Olavarria E. Transient benefit only from increasing the imatinib dose in CML patients who do not achieve complete cytogenetic remissions on conventional doses. Blood. 2003;102(7):2702–3. doi: 10.1182/blood-2003-06-2042.
  44. Nicolini FE, Turkina AG, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.
  45. Giles FJ, Rosti G, Beris P, et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev Hematol. 2010;3(6):665–73. doi: 10.1586/ehm.10.61.
  46. Hughes TP, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib. Blood. 2014;123(9):1353–60. doi: 10.1182/blood-2013-06-510396.
  47. Radich JP, Martinelli G, Hochhaus A, et al. Response and Outcomes to Nilotinib at 24 Months in Imatinib-Resistant Chronic Myeloid Leukemia Patients in Chronic Phase (CML-CP) and Accelerated Phase (CML-AP) with and without BCR-ABL Mutations. Blood. 2015;114(22):1130.
  48. Hughes TP, Munhoz EC, Elhaddad A, et al. Efficacy and Safety of Dose-Optimized Nilotinib (NIL) in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTxtnd Interim Analysis. Blood. 2014;124(21):4542.
  49. Tokarski JS, Newitt JA, Chang CYJ, et al. The Structure of Dasatinib (BMS-354825) Bound to Activated ABL Kinase Domain Elucidates Its Inhibitory Activity against Imatinib-Resistant ABL Mutants. Cancer Res. 2006;66(11):5790–7. doi: 10.1158/0008-5472.can-05-4187.
  50. Porkka K, Koskenvesa P, Lundan T, et al. Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome–positive leukemia. Blood. 2008;112(4):1005–12. doi: 10.1182/blood-2008-02-140665.
  51. Keller G, Schafhausen P, Brummendorf TH. Bosutinib: A dual SRC/ABL kinase inhibitor for the treatment of chronic myeloid leukemia. Expert Rev Hematol. 2009;2(5):489–97. doi: 10.1586/ehm.09.42.
  52. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2011;119(5):1123–9. doi: 10.1182/blood-2011-08-376087.
  53. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007;109(6):2303–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-047266.
  54. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, et al. Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood. 2007;110(7):2309–15. doi: 10.1182/blood-2007-02-073528.
  55. Cortes J, Rousselot P, Kim D, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109(8):3207–13. doi: 10.1182/blood-2006-09-046888.
  56. Brummendorf TH, Cortes JE, Kantarjian H, et al. Bosutinib (BOS) as third-line therapy for chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) following failure with imatinib (IM) and dasatinib (DAS) or nilotinib (NIL). J Clin Oncol. 2011;29(15 Suppl):6535. doi: 10.1200/jco.2011.29.15_suppl.6535.
  57. Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016;30(8):1648–71. doi: 10.1038/leu.2016.104.
  58. Tefferi A, Letendre L. Nilotinib treatment-associated peripheral artery disease and sudden death: Yet another reason to stick to imatinib as front-line therapy for chronic myelogenous leukemia. Am J Hematol. 2011;86(7):610. doi: 10.1002/ajh.22051.
  59. Гусарова Г.А., Туркина А.Г., Воронцова А.В. и др. Отдаленные результаты терапии дазатинибом и анализ особенностей течения плеврального выпота у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения иматинибом. Сибирский научный медицинский журнал. 2014;34(6):27–36. [Gusarova GA, Turkina AG, Vorontsova AV, et al. Long-term results of therapy by dasatinib and features analysis of the pleural effusion course in patients at late chronic phase of chronic myeloid leukemia after imatinib treatment failure. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2014;34(6):27–36. (In Russ)]
  60. Krauth M-T, Herndlhofer S, Schmook M-T, et al. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011;96(1):163–6. doi: 10.3324/haematol.2010.030494.
  61. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/jco.2007.12.0329.
  62. Quintas-Cardama A, Han X, Kantarjian H, Cortes J. Tyrosine kinase inhibitor–induced platelet dysfunction in patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2009;114(2):261–3. doi: 10.1182/blood-2008-09-180604.
  63. Справочник лекарственных средств VIDAL. Описание лекарственного препарата Босулиф (Bosulif) [электронный документ]. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/bosulif__43441. Ссылка активна на 12.01.2017. [Vidal Drug Reference to Bosulif [Internet]. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/bosulif__43441 (accessed 12.01.2017) (In Russ)]
  64. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al. Contribution of ABL Kinase Domain Mutations to Imatinib Resistance in Different Subsets of Philadelphia-Positive Patients: By the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2006;12(24):7374–9. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-06-1516.
  65. O’Hare T, Walters DK, Stoffregen EP, et al. In vitro Activity of Bcr-Abl Inhibitors AMN107 and BMS-354825 against Clinically Relevant Imatinib-Resistant Abl Kinase Domain Mutants. Cancer Res. 2005;65(11):4500–5. doi: 10.1158/0008-5472.can-05-0259.
  66. Redaelli S, Piazza RR, Magistroni V, et al. Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants. J Clin Oncol. 2008;27(3):468–9. doi: 10.1200/jco.2008.19.8853.
  67. US Food and Drug Administration. FDA approves Iclusig to treat two rare types of leukemia. [Internet] Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm332252.htm (accessed 12.01.2017).
  68. Hochhaus A, Shah N, Cortes JE, et al. Dasatinib versus imatinib (IM) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): DASISION 3-year follow-up. J Clin Oncol. 2012;30: Abstract 6504.
  69. Kantarjian HM, Kim D-W, Issaragrisil S, et al. ENESTnd 4-Year (y) Update: Continued Superiority of Nilotinib Vs Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome–Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic phase (CML-CP). Blood. 2012;120:1676.
  70. Wei G, Rafiyath S, Liu D. First-line treatment for chronic myeloid leukemia: dasatinib, nilotinib, or imatinib. J Hematol Oncol. 2010;3(1):47. doi: 10.1186/1756-8722-3-47.
  71. Mauro MJ, Baccarani M, Cervantes F, et al. Dasatinib 2-year efficacy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) with resistance or intolerance to imatinib (START-C). J Clin Oncol. 2008;26(15 Suppl):7009. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.7009.
  72. Горбунова А.В., Гиндина Т.Л., Морозова Е.В. и др. Влияние молекулярно-генетических и цитогенетических факторов на эффективность аллогенной трансплантации костного мозга у больных хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2013;6(4):445–50. [Gorbunova AV, Gindina TL, Morozova EV, et al. Impact of molecular genetic and cytogenetic characteristics on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(4):445–50. (In Russ)]
  73. Silva L, Cortes J, Jabbour E, et al. Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy Before Allogeneic Stem Cell Transplantation in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Blood. 2008;112(11):2154.
  74. Weisser M, Schleuning M, Haferlach C, et al. Allogeneic stem-cell transplantation provides excellent results in advanced stage chronic myeloid leukemia with major cytogenetic response to pre-transplant imatinib therapy. Leuk Lymphoma. 2007;48(2):295–301. doi: 10.1080/10428190601078464.
  75. Nicolini F, Modolo L, Raus N, et al. Allogeneic stem cell transplantation for blast crisis CML in TKI era, analysis of pre-transplant variables on transplant outcome. Blood. 2010;116:2266.
  76. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Lancet. 1998;352(9134):1087–92. doi: 10.1016/s0140-6736(98)03030-x.
  77. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). [Internet] Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5х7.pdf. (accessed 12.01.2017).
  78. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Дазатиниб: 10 лет применения в мировой клинической практике. Онкогематология. 2016;11(1):24–33. [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Dasatinib: ten years of clinical practice worldwide. Onkogematologiya. 2016;11(1):24–33. (In Russ)]
  79. Larson RA, le Coutre PD, Reiffers J, et al. Comparison of nilotinib and imatinib in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTnd beyond one year. J Clin Oncol. 2010;28(15 Suppl):6501. doi: 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.6501/
  80. Диагностика и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр [электронный документ]. Доступно по: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/rek_lipid_2012.pdf. Ссылка активна на 12.01.2017. [Diagnosis and treatment of lipid metabolism disorders in atherosclerosis prevention and treatment. Russian clinical guidelines. Fifth review [Internet]. Available from: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/rek_lipid_2012.pdf. (accessed 12.01.2017) (In Russ)]
  81. Cortes JE, Jimenez CA, Mauro MJ, et al. Pleural Effusion in Dasatinib-Treated Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Identification and Management. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(2):78–82. doi: 10.1016/j.clml.2016.09.012.
  82. Mattei D, Feola M, Orzan F, et al. Reversible dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension and right ventricle failure in a previously allografted CML patient. Bone Marrow Transplant. 2009;43(12):967–8. doi: 10.1038/bmt.2008.415.
  83. Montani D, Bergot E, Gunther S, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation. 2012;125(17):2128–37. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.079921.
  84. Shah NP, Wallis N, Farber HW Clinical feature of pulmonary arterial hypertension in patients receiving dasatinib. Am J Hematol. 2015;90(11):1060–4. doi: 10.1002/ajh.24174.
  85. Лазарева О.В., Костина И.Э., Туркина А.Г. Лекарственно-индуцированный пневмонит: редкое осложнение терапии иматиниба мезилатом у больных хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2010;1(3):47–52. [Lazareva OV, Kostina IE, Turkina AG. Drug-induced pneumonitis: rare complication of imatinib mesylate therapy in patients with chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;1(3):47–52. (In Russ)]
  86. Berveiller P, Andreoli A, Mir O, et al. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer of dasatinib. Anti-Cancer Drugs. 2012;23(7):754–7. doi: 10.1097/CAD.0b013e328352a8fe.
  87. Cortes JE, Abruzzese E, Chelysheva E. The impact of dasatinib on pregnancy outcomes. Am J Hematol. 2015;90(12):1111–5. doi: 10.1002/ajh.24186.
  88. Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями. Под ред. Г.Т. Сухих, М.И. Давыдова, В.Г. Савченко. М.: ООО «Компания Боргес», 2012. 310 c. [Sukhikh GT, Davydov MI, Savchenko VG, eds. Reproduktivnoe zdorov’e zhenshchin s onkogematologicheskimi zabolevaniyami. (Reproductive health of women with oncohematological diseases.) Moscow: Borges Company, LLC, Publ.; 2012. 310 p. (In Russ)]
  89. Russell MA, Carpenter MW, Akhtar MS, et al. Imatinib mesylate and metabolite concentrations in maternal blood, umbilical cord blood, placenta and breast milk. J Perinatol. 2007;27(4):241–3. doi: 10.1038/sj.jp.7211665.
  90. Breccia M, Cannella L, Montefusco E, et al. Male patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib involved in healthy pregnancies: Report of five cases. Leuk Res. 2008;32(3):519–20. doi: 10.1016/j.leukres.2007.07.022.
  91. Oxford Centre for Evidence-based Medicine – Levels of Evidence (March 2009). [Internet] Available from: http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025 (accessed 24.02 2017).

Артериальные события у больных хроническим миелолейкозом, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ 2-го поколения

Г.А. Гусарова, А.Г. Туркина

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4a, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Галина Анатольевна Гусарова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125576; тел.: +7(495)612-16-36; e-mail: galina1966@bk.ru

Для цитирования: Гусарова Г.А., Туркина А.Г. Артериальные события у больных хроническим миелолейкозом, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ 2-го поколения. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):474–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-474-484


РЕФЕРАТ

Целенаправленная (таргетная) терапия ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) позволяет добиться высоких показателей длительной выживаемости при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). При выборе ИТК в каждом конкретном случае должны быть приняты во внимание индивидуальные особенности больного ХМЛ, включая сопутствующую патологию и риск развития нежелательных явлений (НЯ). Каждый ИТК имеет свой профиль токсичности, связанный с ингибированием нецелевых мишеней воздействия. Вероятность развития артериальных НЯ при применении ИТК относительно других осложнений невысока. Тем не менее оценка риска развития угрожающих жизни сосудистых событий чрезвычайно важна в условиях длительного воздействия препаратов на сосудистую стенку. Кроме того, важное значение придается естественному увеличению с возрастом частоты сердечно-сосудистых и легочных заболеваний у пациентов с высокими показателями общей выживаемости при терапии ИТК. Статья посвящена анализу частоты, механизмов развития, особенностям диагностики и лечения артериальных НЯ при терапии ИТК второго поколения нилотинибом и дазатинибом. Представлена детальная характеристика таких серьезных НЯ, как артериальные окклюзионные события при лечении нилотинибом и легочная артериальная гипертензия при лечении дазатинибом. Особое внимание уделяется анализу факторов риска развития сосудистых НЯ и способам коррекции модифицируемых факторов риска. Своевременное выявление клинических признаков кардиопульмональных, ишемических заболеваний/осложнений, метаболических нарушений позволит обеспечить консультацию соответствующих специалистов (кардиолога, пульмонолога, эндокринолога), назначить адекватную терапию, предусмотреть профилактику осложнений, а также принять решение о необходимости коррекции дозы ИТК или смене препарата. Все это служит основой индивидуализации и обеспечения безопасности лечения больных ХМЛ.


Ключевые слова: ингибиторы тирозинкиназ, окклюзия артерий, атеросклероз, легочная гипертензия.

Получено: 24 мая 2016 г.

Принято в печать: 16 июня 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hochhaus A, O’Brien SC, Guilhot F, et al. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2009;23(6):1054–61. doi: 10.1038/leu.2009.38.
  2. Martinelli G, Soverini S, Rosti G, et al. New tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2005;90:534–41.
  3. Deiniger MW. Optimizing therapy of chronic myeloid leukemia. Exp Hematol. 2007;35(4):144–54. doi: 10.1016/j.exphem.2007.01.023.
  4. Rix U, Hantschel O, Durnberger G, et al. Chemical proteomic profiling of the BCR-ABL inhibitors imatinib, nilotinib and dasatinib reveal different interaction networks and novel kinase and non-kinase targets. Blood. 2007;110(12):4055–63. doi: 10.1182/blood-2007-07-102061.
  5. Drueckes P, Fendrich G, Furet P, et al. Extended kinase profile and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib. Biochim Biophys Acta. 2010;1804(3):445–53. doi: 10.1016/j.bbapap.2009.11.008.
  6. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. 2011;117(4):1141–5. doi: 10.1182/blood-2010-03-277152.
  7. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2251–70. doi: 10.1056/nejmoa0912614.
  8. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006;354(24):2542–51. doi: 10.1056/nejmoa055104.
  9. Aichberger KJ, Herndlhofer S, Schernthaner GH, et al. Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy. Am J Hematol. 2011;86(7):533–9. doi: 10.1002/ajh.22037.
  10. Tefferi A, Letendre L. Nilotinib treatment-associated peripheral artery disease and sudden death: yet another reason to stick to imatinib as front-line therapy for chronic myelogenous leukemia. Am J Hematol. 2011;86(7):610–1. doi: 10.1002/ajh.22051.
  11. Quintas-Gardama A, Kantarjian H, Cortes J. Nilotinib-associated vascular events. Clin Lymph Myel Leuk. 2012;12(5):337–40. doi: 1016/j.clml.2012.04.005.
  12. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348(11):994–1004. doi: 10.1056/nejmoa022457.
  13. Cortes JE, Baccarani M, Guilhot F, et al. Phase III, randomized, open-label study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg in patients with newly-diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular end points: tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity study. J Clin Oncol. 2010;28(3):424–30. doi: 10.1200/jco.2009.25.3724.
  14. Giles FG, Mauro MJ, Hong F, et al. Rates of peripheral arterial occlusive disease in patients with chronic phase treated with imatinib, nilotinib, or non-tyrosine kinase therapy: a retrospective cohort analysis. Leukemia. 2013;27(6):1310–5. doi: 10.1038/leu.2013.69.
  15. Le Coutre P, Rea D, Abruzzese H, et al. Severe peripheral artery disease during nilotinib therapy. J Natl Cancer Inst. 2011;103(17):1347–8. doi: 10.1093/jnci/djr292.
  16. Schwarz M, Kim TD, Mirault N, et al. Elevated risk of peripheral artery occlusive disease (PAOD) in nilotinib treated chronic phase chronic myeloid leukemia (CML) patients assessed by ankle-brachial-index (ABI) and duplex ultrasonography. 54 ASH Meeting and Exposition. 2012: abstract 914.
  17. Saglio G, Hochhaus, Huges TP, et al. ENESTnd Update: nilotinib (NIL) vs imatinib (IM) in patients (PTS) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) and the impact of early molecular response (EMR) and Sokal risk at diagnosis on long-term outcomes. Blood. 2013;122(21): Abstract 92.
  18. Hadzijusufovic E, Albrect-Schgoer K, Huber K, et al. Nilotinib exerts direct pro-atherogenic and anti-angiogenic effects on vascular endothelial cells: a potentional explanation for drug-induced vasculopathy in CML. Blood. 2013;122(12): Abstract 257.
  19. Rea D, Mirault T, Raffoux E, et al. Peripheral arterial occlusive disease (PAOD) in chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib. Blood. 2013;122(21): Abstract 4018.
  20. Larson RA, Kim D-W, Jootar S, et al. ENESTnd 5 years (y) update: long-term outcomes of patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with frontline nilotinib (NIL) versus imatinib (IM). J Clin Oncol. 2014;32(5s): Abstract 7073.
  21. Cortes JE, Saglio G, Baccarani M, et al. Final study results of the phase 3 Dasatinib versus Imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) trial (DASISION, CA 180-056). Blood. 2014;124(21):152.
  22. Hehlmann R, Lauseker M, Schreiber A, et al. Adverse events (AE) under imatinib treatment over 10 years: results from 1501 patients of the randomized CML-study IV. Blood. 2013;122(12): Abstract 4012.
  23. Lassila M. Imatinib attenuates diabetes-associates atherosclerosis. Atheroscler Tromb Vasc Biol. 2014;24(5):935–42. doi: 10.1161/01.atv.0000124105.39900.db.
  24. Rea D, Mirault T, Cluzeau T, et al. Early onset hypercholesterolemia induced by the 2nd generation tyrosine kinase inhibitor nilotinib in patients with chronic phase-chronic myeloid leukemia. Hematologica. 2014;99(7):1197–203. doi: 10.3324/haematol.2014.104075.
  25. Britto K, Wong E, Hou G, et al. Discoidin domain receptor 1 on bone marrow-derived cells promotes macrophage accumulation during atherogenesis. Circ Res. 2009;105(11):1141–8. doi: 10.1161/circresaha.109.207357.
  26. Franco C, Ahmad PJ, Hou G, et al. Increased cell and matrix accumulation during atherogenesis in mice with vessel wall-specific deletion of discoidin domain receptor 1. Circ Res. 2010;106(11):1775–83. doi: 10.1161/circresaha.109.213637.
  27. Breccia M, Muscaritoli M, Gentilini F, et al. Impaired fasting glucose level as metabolic effect of nilotinib in non-diabetic chronic myeloid leukemia patients resistant to imatinib. Leuk Res. 2007;31(12):1770–2. doi: 10.1016/j.leukres.2007.01.024.
  28. Крюков Н.Н., Николаевский Е.Н., Поляков В.П. Ишемическая болезнь сердца (Современные аспекты клиники, диагностики, лечения). Самара, 2010. 651 с. [Kryukov NN, Nikolaevskii EN, Polyakov VP. Ishemicheskaya bolezn’ serdtsa (Sovremennye aspekty kliniki, diagnostiki, lecheniya) (Coronary artery disease (Current aspects of clinical presentation, diagnosis, and treatment).) Samara; 2010. 651 p. (In Russ)]
  29. Pennywell DJ, Tan T-Z, Zhang WW. Optimal management of infrainguinal arterial occlusive disease. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:599–608. doi: 10.2147/vhrm.s50779.
  30. Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА), Российское кардиологическое общество (РКО), Российское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР). Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, V пересмотр. М., 2012. [National Society of Atherosclerosis (NSA), Russian Cardiological Society (RCS), Russian Society of Cardiosomatic Rehabilitation and Secondary Prophylaxis (RSCR). Diagnosis and treatment of lipid metabolism impairment for prevention and treatment of atherosclerosis. National Guidelines, V edition. Moscow; 2012. (In Russ)]
  31. Мамедова Н.М., Чепурина Н.А. Суммарный сердечно-сосудистый риск: от теории к практике. Пособие для врачей. М., 2007. [Mamedova NM, Chepurina NA. Summarnyi serdechno-sosudistyi risk: ot teorii k praktike. Posobie dlya vrachei. (Overall cardiovascular risk: from theory to practice.) Moscow; 2007. (In Russ)]
  32. Valent P, Hadzijusufovich E, Schernthaner G-H, et al. Vascular safety issues in CML patients treated with BCR/ABL 1 kinase inhibitors. Blood. 2015;125(6):901–6. doi: 10.1182/blood-2014-09-594432.
  33. Valent P. Severe adverse events associated with the use of second-line BCR/ABL tyrosine kinase inhibitors: preferential occurrence in patients with comorbidities. Hematologica. 2011;96(10):1395–7.
  34. Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, IV пересмотр. М., 2009. [Russian Scientific Cardiologists’ Society. Diagnosis and treatment of lipid metabolism impairment for prevention and treatment of atherosclerosis. National Guidelines, IV edition. Moscow; 2009. (In Russ)]
  35. Gardner AW, Poehlman ET. Exercise rehabilitation program for the treatment of claudication pain. A meta-analysis. 1995;274(12):975–80. doi: 10.1001/jama.1995.03530120067043.
  36. Tasigna [prescribing Information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceutical Corp.; 2015. [Internet] Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/022068s0211bl.pdf (accessed 15.06.2016).
  37. Shah NP, Guilhot F, Cortes JE, et al. Long-term outcome with dasatinib after imatinib failure in chronic-phase chronic myeloid leukemia: follow-up of а phase 3 study. Blood. 2014;123(15):2317–24. doi: 10.1182/blood-2013-10-532341.
  38. Shah NP, Cortes JE, Schiffer CA, et al. Four-year follow-up patients with chronic myeloid leukemia receiving 100 mg of dasatinib once daily. J Сlin Oncol. 2010;28(Suppl): Abstract
  39. Гусарова Г.А., Туркина А.Г., Воронцова А.В. и др. Отдаленные результаты терапии дазатинибом и анализ особенностей течения плеврального выпота у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения иматинибом. Бюллетень СО РАМН. 2014;34(6):27–35. [Gusarova GA, Turkina AG, Vorontsova AV, et al. Long-term results of therapy by dasatinib and features analysis of the pleural effusion course in patients at late chronic phase of chronic myeloid leukemia after imatinib treatment failure. Byulleten’ SO RAMN. 2014;34(6):27–35. (In Russ)]
  40. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 1200/jco.2007.12.0329.
  41. Mattei D, Feola M, Orzan F, et al. Reversible dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension and right ventricle failure in a previously allografted CML patient. Bone Marrow Transplant. 2009;43(12):967–8. doi: 10.1038/bmt.2008.415.
  42. Rasheed W, Flaim B, Seymour JF. Reversible severe pulmonary hypertension secondary to dasatinib in a patient with chronic myeloid leukemia. Leuk Res. 2009;33(6):861–4. doi: 10.1016/j.leukres.2008.09.026.
  43. Dumitrescu D, Seck C, Ten Freyhaus H, et al. Fully reversible pulmonary arterial hypertension associated with dasatinib treatment for chronic myeloid leukaemia. Eur Respir J. 2011;38(1):218–20. doi: 10.1183/09031936.00154210.
  44. Hennigs JK, Keller G, Baumann HJ, et al. Multi tyrosine kinase inhibitor dasatinib as novel cause of severe pre-capillary pulmonary hypertension? BMC Pulm Med. 2011;11(1):30. doi: 10.1186/1471-2466-11-30.
  45. Philibert L, Cazorla C, Peyriere H, et al. Pulmonary arterial hypertension induced by dasatinib: positive reintroduction with nilotinib. Fund Clin Pharmacol. 2011;25:95.
  46. Orlandi EM, Rocca B, Pazzano AS, Ghio S. Reversible pulmonary arterial hypertension likely related to long-term, low-dose dasatinib treatment for chronic myeloid leukaemia. Leuk Res. 2012;36(1):e4–e6. doi: 10.1016/j.leukres.2011.08.007.
  47. Sano M, Saotome M, Urushida T, et al. Pulmonary arterial hypertension caused by treatment with dasatinib for chronic myeloid leukemia: critical alert. Intern Med. 2012;51(17):2337–40. doi: 10.2169/internalmedicine.51.7472.
  48. Groeneveldt JA, Gans SJM, Bogaard HJ, Vonk-Noordegraaf A. Dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension unresponsive to PDE-5 inhibition. Eur Respir J. 2013;42(3):869–70. doi: 10.1183/09031936.00035913.
  49. Kim JC, Shin SH, Yi HG, et al. Rapid-onset pulmonary arterial hypertension in a patient with acute lymphoblastic leukemia treated dasatinib. Herz. 2013;38(8):931–3. doi: 10.1007/s00059-013-3765-7.
  50. Patkowska E, Lech-Maranda E, Darocha S, et al. Reversible pulmonary arterial hypertension as a complication of dasatinib treatment, with efficacious and safe continuation of chronic myeloid leukaemia therapy with nilotinib. Hematologica. 2013;4(1):76–83.
  51. Buchelli Ramirez HL, Alvarez Alvarez CM, Rodriguez Reguero JJ, et al. Reversible pre-capillary pulmonary hypertension due to dasatinib. Respir Care. 2014;59(5):e77–e80. doi: 10.4187/respcare.02692.
  52. Khaid M, Hakemi E. Concominant development of pleural effusion and pulmonary arterial hypertension in a patient treated with dasatinib. Chest. 2014;146(4):893A. doi: 10.1378/chest.1995250.
  53. Tacoy G, Cengel A, Ozkurt ZN, et al. Dasatinib-induced pulmonary hypertension in acute lymphoblastic leukemia: case report. Turk Dern Ars. 2015;43(1):78–81. doi: 10.5543/tkda.2015.41763.
  54. Wang HC, Lee CS, Liu TC. Reversible dasatinib-related pulmonary arterial hypertension diagnosed by noninvasive echocardiography. Kaohsiung J Med Sci. 2015;31(3):165–6. doi: 10.1016/j.kjms.2014.11.010.
  55. Montani D, Bergot E, Gunther S, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation. 2012;125(17):2128–37. doi: 10.1161/circulationaha.111.079921.
  56. Saglio G, Le Coutre P, Cortes J, et al. Safety and tolerability of dasatinib in patients with chronic myeloid leukemia (CML) and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (PH+ ALL), pooled analysis of over 2400 patients. Poster presented at: The 19th Congress of the European Hematology Association (EHA) Annual Meeting; June 12–15, 2014; Milan, Italy.
  57. Simmonneau G, Robbins I, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54(1):43–4. doi: 10.1016/j.jacc.2009.04.012.
  58. Shah NP, Wallis N, Farber HW. Clinical feature of pulmonary arterial hypertension in patients receiving dasatinib. Am J Hematol. 2015;90(11):1060–4. doi: 10.1002/ajh.24174.
  59. US Food and Drug Administration. FDA Adverse Event Reporting System. US Food and Drug Administration, Silver Spring, MD. [Internet] Available from: http://www.fda.gov/cder/aers/default.htm (accessed 10.04.2015).
  60. Hoeper MM, Barst RJ, Bourge, et al. Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMP RES study. Circulation. 2013;127(10):1128–38. doi: 10.1161/circulationaha.112.000765.
  61. Novartis Efficacy, safety, tolerability and pharmacokinetics (pk) of nilotinib (AMN 107) in pulmonary arterial hypertension (PAH). [Internet] Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01179737 (accessed 20.04.2015).
  62. Al-Naamani N, Roberts KE, Hill NS, Preston IR. Imatinib as rescue therapy in a patient with pulmonary hypertension associated with Gaucher disease. Chest. 2014;146(3):e81– doi: 10.1378/chest.13-2795.
  63. Galie N, Humbert M, Vachiery J-L, et al. ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2015;37(1):67– doi: 10.1093/eurheartj/ehv317.
  64. Sprycel [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co.; 2015. [Internet] Available from: http://packageinserts.bms.com/pi/pi_sprycel.pdf (accessed 15.06.2016).
  65. Садыкова Д.И. Современные подходы к диагностике и лечению легочной гипертензии. Практическая медицина. 2012;7(62):21–6. [Sadykova DI. Modern approaches to diagnostic and treatment of pulmonary hypertension. Prakticheskaya meditsina. 2012;7(62):21–6. (In Russ)]
  66. Godinas L, Guingabert C, Seferian A, et al. Tyrosine kinase inhibitors in pulmonary arterial hypertension: a double-edge sword? Semin Respir Crit Care Med. 2013;34(5):714–24. doi: 10.1055/s-0033-1356494.
  67. Galie N, Hoeper M, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the ECS and ERS, endorsed by the ISHLT. Eur Heart J. 2009;30(20):2493–537. doi: 1093/eurheartj/ehp297.
 

Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии

К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич, М.С. Фоминых, Н.А. Потихонова, И.И. Зотова, В.Ю. Удальева, Р.А. Головченко, Н.В. Шахворостова, Д.И. Шихбабаева, М.Н. Зенина, С.А. Тиранова, С.А. Кудряшова, Л.С. Мартыненко, М.П. Иванова, Н.Ю. Цыбакова, Е.В. Петрова, Л.Б. Полушкина, Е.В. Клеина

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Василий Анатольевич Шуваев, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)636-54-72; e-mail: shuvaev77@mail.ru

Для цитирования: Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Расшифровка ключевых аспектов патогенеза хронического миелолейкоза (ХМЛ), разработка и внедрение лекарственных средств таргетной терапии позволили коренным образом изменить прогноз ранее фатального заболевания. Результаты многочисленных клинических исследований показали абсолютное превосходство ингибиторов тирозинкиназ над ранее существовавшими методами лечения. Вместе с тем клинические исследования имеют ограничения в отборе пациентов, условиях и сроках проведения лечения. Обобщение собственных результатов таргетной терапии ХМЛ с 2003 по 2015 г. является важным аргументом для внедрения инновационных препаратов в широкую клиническую практику. Цель — анализ собственного опыта таргетной терапии ХМЛ, а также сравнение результатов собственной клинической практики с данными международных клинических исследований.

Методы. В работе использовались амбулаторные карты, истории болезни пациентов с ХМЛ, наблюдавшихся в консультативно-поликлиническом отделении гематологии ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА в течение последних 12 лет. Для сравнительного анализа использовались опубликованные результаты многоцентровых клинических исследований по применению ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ. Изучали первичную заболеваемость и распространенность ХМЛ, результаты таргетной терапии первой и последующих линий с оценкой показателей выживаемости, побочных эффектов препаратов, характера ответа (гематологический, цитогенетический и молекулярный).

Результаты. Анализу подвергнут опыт лечения 208 больных ХМЛ. При использовании иматиниба клинико-гематологическая ремиссия (полный гематологический ответ) была достигнута у 95 % пациентов. Частота полного цитогенетического ответа (ПЦО) составила 69 %, большого молекулярного ответа (БМО) — 58 %. Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) больных составила 86,4 %, 10-летняя — 67,5 %. При использовании нилотиниба во второй линии ПЦО получен у 61 % больных, БМО — у 55 %; 2-летняя ОВ была 96 %, 5-летняя — 68 %. ПЦО и БМО достигнуты у 50 % больных при применении дазатиниба во второй линии. В третьей линии терапии ПЦО отмечен у 50 % пациентов, БМО — у 25 %. В случае предшествующей резистентности к иматинибу и нилотинибу ПЦО наблюдали только у 36 % пациентов, а БМО — у 18 %. При терапии дазатинибом во второй линии 2-летняя ОВ составила 85 %, а 5-летняя — 51 %, в третьей линии — 75 и 50 % соответственно. Спектр и частота побочных эффектов терапии в целом соответствовали данным клинических исследований.

Заключение. Применение ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ позволяет значительно увеличить продолжительность и качество жизни больных. Использование нилотиниба и дазатиниба при непереносимости иматиниба и/или резистентности к нему может быть эффективным у большинства больных ХМЛ.


Ключевые слова: хронический миелолейкоз, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, клиническая практика.

Получено: 10 сентября 2015 г.

Принято в печать: 20 октября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Salesse S, Verfaillie CM. BCR/ABL: from molecular mechanisms of leukemia induction to treatment of chronic myelogenous leukemia. Oncogene. 2002;21:8547–59. doi: 10.1038/sj.onc.1206082.
  2. Goldman JM, Melo JV. Targeting the BCR-ABL Tyrosine Kinase in Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2001;344(14):1084–6. doi: 10.1056/ nejm200104053441409.
  3. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического мие- лолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–40. [Abdulkadyrov KM, Abdullaev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical recommendations for diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–40. (In Russ)]
  4. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  5. NCCN Guidelines Chronic Myelogenous Leukemia. Version 1.2015. Available from: www.nccn.org/cml.pdf. (accessed 14.05.2015).
  6. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гема- тологии. 2011;7(1):43. [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience in treatment of chronic myeloid leukemia in Saint-Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]
  7. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные резуль- таты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хрониче- ского миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42. [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Long-term results of survival rates of patients in late chronic phase of Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]
  8. Cortes J, Rousselot P, Kim D-W, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109(8):3207–13. doi: 10.1182/blood-2006-09-046888.
  9. Cortes J, Saglio G, Baccarani M, et al. Final Study Results of the Phase 3 Dasatinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Trial (DASISION, CA180-056). 56th Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA December 6–9, 2014. Blood. 2014;21: Abstract 152.
  10. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114(22): Abstract 1126.
  11. Giles FJ, Rosti G, Beris P, et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev Hematol. 2010;3(6):665–73. doi: 10.1586/ehm.10.61.
  12. Hochhaus A, Shah NP, Cortes JE. Dasatinib versus imatinib (IM) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): DASISION 3-year follow-up. Program and abstracts of the 2012 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois, June 1–5, 2012. Abstract 6504.
  13. Hoglund M, Sandin F, Simonsson B. Epidemiology of chronic myeloid leukaemia: an update. Ann Hematol. 2015;94(2):241–7. doi: 10.1007/s00277- 015-2314-2.
  14. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012;119(5):1123–9. doi: 10.1182/ blood-2011-08-376087.
  15. Powell BL, Khoury HJ, Lipton JH, et al. Nilotinib Responses and Tolerability Confirmed in North American Patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) From ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials). Blood. 2009;114(22):3295.
  16. Saglio G, LeCoutre PD, Pasquini R, et al. Nilotinib Versus Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTnd 36-Month (mo) Follow-up. Blood. 2011;118(21):452.
  17. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболе- ваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;7:24–30. [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Tchelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia, according to a population-based study over the period from 2009 to 2012. Terapevticheskii arkhiv. 2014;7:24–30. (In Russ)]
  18. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Итоги 12-летней те- рапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения ИФН-α. Сибирский научный медицинский журнал. Бюллетень СО РАМН. 2015;35(1):90–7. [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Results of 12-year therapy with tyrosine kinase inhibitors in patients with late chronic phase of chronic myeloid leukemia after IFN-a treatment failure. Sibirkii meditcinskiy jurnal. Bulleten’ SO RAMN. 2015;35(1):90–7. (In Russ)]
  19. Zdenek R, Belohlavkova P, Cetkovsky P, et al. Comparison of Glucose and Lipid Metabolism Abnormality during Nilotinib, Imatinib and Dasatinib Therapy – Results of Enigma 2 Study. Blood. 2014;124(21):1813.
  20. Nicolini FE, Turkina A, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.
  21. Hughes TP, le Coutre PD, Jootar S, et al. ENESTnd 5-year follow-up: continued benefit of frontline nilotinib (NIL) compared with imatinib (IM) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Haematologica. 2014;99(Suppl 1):236–7.
  22. Shah NP, Kantarjian HM, Kim D-W, et al. Intermittent Target Inhibition With Dasatinib 100 mg Once Daily Preserves Efficacy and Improves Tolerability in Imatinib-Resistant and -Intolerant Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2008;26(19):3204–12. doi: 10.1200/jco.2007.14.9260.
  23. Jabbour E, Makenbaeva D, Lingohr-Smith M, et al. Evaluation of Comorbidities Relevant to Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment Among Patients with Chronic Myelogenous Leukemia in the US. Managed Care Setting. Blood. 2014;124(21):4550.

Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные)

К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, М.С. Фоминых

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Для цитирования: Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Фоминых М.С. Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные). Клин. онкогематол. 2014; 7(3): 311–6.

РЕФЕРАТ

В статье описывается порядок регистрации в Российской Федерации лекарственных препаратов-дженериков. В работе представлены литературные данные и результаты собственных исследований по использованию дженериков иматиниба — Филахромина® и Генфатиниба® — у больных хроническим миелолейкозом. Анализу подвергнуты переносимость (частота побочных эффектов) и эффективность (частота оптимальных ответов на терапию) в сравнении с историческим контролем больных, получавших ранее оригинальный препарат Гливек®. В исследование включено 14 больных хроническим миелолейкозом, которым в качестве первой линии терапии назначался Филахромин®, и 81 пациент, ранее лечившийся ГливекомÒ, из которых 54 получали Филахромин®, 27 — Генфатиниб®. Показано, что эффективность и переносимость дженериков (Филахроми®, Генфатиниб®) в сравниваемые сроки наблюдения были аналогичны результатам лечения препаратом Гливек®.


Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, дженерики, генерическая замена, биологическая эффективность.

Принято в печать: 21 мая 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger M., O’Brien S.G., Guilhot F. et al. International Randomized Study of Interferon vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. ASH Annual Meeting Abstracts 2009; 114(22): 1126.
  2. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического мие- лолейкоза. Вестн. гематол. 2013; 9(3): 4–40. [Abdulkadyrov K.M., Abdullaev A.O., Avdeeva L.B. et al. Federal clinical guidelines for diagnostics and therapy of chronic myeloleukemia. Vestn. gematol. 2013; 9(3): 4–40. (In Russ.)].
  3. Воробьев А.И., Абдулкадыров К.М., Хорошко Н.Д. Диагностика и терапия хронического миелолейкоза. М., 2011. 35 с. [Vorob’ev A.I., Abdulkadyrov K.M., Khoroshko N.D. Diagnostika i terapiya khronicheskogo mieloleikoza. (Diagnosis and therapy of chronic myeloleukemia) Moscow, 2011. 35 p. (In Russ.)].
  4. Guidelines N. Version 4.2013 Chronic Myelogenous Leukemia. http://www. nccn.org (Accessed on 18.09.2013).
  5. Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G. et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122(6): 872–84.
  6. Справочник лекарств РЛС® (Электронный ресурс). http://www.rlsnet. ru (Accessed on 18.09.2013). [Spravochnik lekarstv RLS® (Handbook of medicinal agents RLS® (online resource)). http://www.rlsnet.ru (Accessed on 18.09.2013)].
  7. What does «generic» mean? http://www.wto.org/english/tratop_e/trips_e/factsheet_pharm03_e.htm (Accessed on 02.02.2014).
  8. Generic Drugs. http://www.who.int/trade/glossary/story034/en/: World Health Organization. (Accessed on 02.02.2014).
  9. Access to Medicines. http://www.who.int/entity/trade/glossary/story002/en/ index.html: World Health Organization. (Accessed on 18.09.2013).
  10. Федеральный закон от 22.06 1998 г. № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» (с изменениями, внесенными: ФЗ от 02.01. 2000 г. № 5-ФЗ; ФЗ от 30.12.2001 г. № 196-ФЗ; ФЗ от 10.01.2003 г. № 15-ФЗ; ФЗ от 30.06.2003 г. № 86-ФЗ; ФЗ от 22.08.2004 г. № 122-ФЗ; ФЗ от 16.10.2006 г. № 160-ФЗ). Рос. газета, 2006. [Federal Law No. 86-FZ as of 22.06.1998 On medicinal agents (with amendments: FZ as of 02.01.2000 No. 5-FZ; FZ as of 30.12.2001 No. 169-FZ; FZ as of 10.01.2003 No. 15-FZ; FZ as of 30.06.2003 No. 86-FZ; FZ as of 22.08.2004 No. 122-FZ; FZ as of 16.10.2006 No.160-FZ). Ros. gazeta, 2006. (In Russ.)].
  11. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Рос. газета, 2010; 5157. [Federal law of the Russian Federation as of April 12, 2010, No. 61-FZ On circulation of medicinal agents. Ros.gazeta, 2010; 5157. (In Russ.)].
  12. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания Министерства здравоох- ранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. М., 2004. 86 c. [Carrying out good bioequivalence studies of medicinal agents. Guidelines of the Ministry of Public Healthcare and Social Development of the Russian Federation as of 10.08.2004. Moscow, 2004. 86 p. (In Russ.)].
  13. Hughes T.P., Hochhaus A., Saglio G. et al. ENESTnd Update: Continued Superiority of Nilotinib Versus Imatinib In Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP). ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116(21): 207.
  14. Kantarjian H.M., Shah N.P., Cortes J.E. et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2012; 119(5): 1123–9.
  15. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестн. гематол. 2011; 7(1): 43. [Shuvaev V.A., Abdulkadyrova A.S., Martynkevich I.S. et al. An experience in treatment of chronic myeloleukemia in Saint Petersburg. Vestn. gematol. 2011; 7(1): 43. (In Russ.)].
  16. Guilhot F. Indications for Imatinib Mesylate Therapy and Clinical Management. Oncologist 2004; 9(3): 271–81.
  17. Giles F.J., Rosti G., Beris P. et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev. Hematol. 2010; 3(6): 665–73.
  18. Nightingale С.Н. A survey of the Quality of Generic Clarithromycin Products From 18 Countries. Clin. Drug Invest. 2005; 25(2): 135–52.
  19. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антиги- пертензивная эффективность генериков ингибитора ангиотензинпревра- щающего фермента эналаприла-ренитека (энапа, эднита, инворила, эн- васа и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью. Артер. гипертенз. 2000; 1: 52–4. [Nedogoda S.V., Marchenko I.V., Chalyabi T.A. Comparative hypotensive efficacy of generics of the angiotensin-converting enzyme inhibitor enalaprilrenitec (enap, ednit, invoril, envas, and enam) and the treatment cost in hypertensive patients. Arter. gipertenz. 2000; 1: 52–4. (In Russ.)].
  20. Consumers’ views on therapeutic substitution. http://www.nclnet. org/health/therapeutic_substitution.pdf. September 2008. (Accessed on 02.02.2014).
  21. Barsky A.J., Sintfort R., Rogers M.P., Borus J.F. Nonspecific medication side effects and the nocebo phenomenon. JAMA 2002; 287: 622–7.