Частота и факторы, предрасполагающие к инфекциям, у больных хроническим лимфолейкозом, получающих ибрутиниб

Е.А. Дмитриева1, Е.А. Никитин1, Е.Е. Маркова1, Н.Ю. Дмитриева2, В.В. Птушкин1

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ЗАО «Астон Консалтинг», ул. Шаболовка, д. 10, стр. 3, Москва, Российская Федерация, 119049

Для переписки: Евгений Александрович Никитин, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(916)572-06-44; e-mail: eugene_nikitin@mail.ru

Для цитирования: Дмитриева Е.А., Никитин Е.А., Маркова Е.Е. и др. Частота и факторы, предрасполагающие к инфекциям, у больных хроническим лимфолейкозом, получающих ибрутиниб. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):438–48.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-438-448


РЕФЕРАТ

Актуальность. Инфекции являются типичным осложнением хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Рекомендации по профилактике инфекций у пациентов с ХЛЛ, получающих ибрутиниб, отсутствуют, возможно, из-за недостатка данных в литературе.

Цель. Изучение частоты и характера инфекций у больных ХЛЛ, получающих ибрутиниб, и анализ факторов, предрасполагающих к инфекциям.

Материалы и методы. Представлены данные о бактериальных, вирусных и грибковых инфекциях у пациентов с ХЛЛ, получавших ибрутиниб в течение 4,2 года (с ноября 2014 г. по декабрь 2018 г.) в одном центре. Степень тяжести инфекций устанавливали в соответствии с критериями CTCAE, версия IV.

Результаты. В исследование включено 240 пациентов с ХЛЛ. Медиана возраста больных составила 65 лет (диапазон 32–91 год), было 86 (36 %) женщин, 117 (48 %) пациентов имели стадию C по Binet. Ибрутиниб в качестве монотерапии получало 204 (85 %) пациента, в сочетании с моноклональными анти-CD20-антителами — 36 (15 %). Медиана наблюдения составила 14,8 мес. (диапазон 1–54 мес.). Большинство пациентов (n = 224, 93 %) получали ибрутиниб по поводу рецидивов ХЛЛ. Медиана числа линий терапии в анамнезе составила 3 (диапазон 1–12). Нейтропения (определяемая как уровень нейтрофилов < 1000 кл./мкл) до лечения ибрутинибом была выявлена у 20 (8 %) пациентов. Глюкокортикостероиды (ГКС) вместе с ибрутинибом получало 20 пациентов. Всего было зарегистрировано 525 инфекционных эпизодов у 183 пациентов. Из них было 381 (72,5 %) бактериальных/смешанных, 115 (22 %) вирусных и 29 (5,5 %) грибковых инфекций. Среди бактериальных/смешанных инфекций 121 (32 %) эпизод расценивался как инфекция III степени, 43 (11 %) — как IV. У 7 (1,8 %) пациентов инфекции были с летальным исходом. Суммарный кумулятивный риск бактериальных инфекций III–V степени в течение 12 мес. составил 37 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 31–43 %), вирусных — 28 % (95% ДИ 22–34 %), грибковых — 8 % (95% ДИ 4–12 %). Более высокий кумулятивный риск бактериальных инфекций III–V степени наблюдался у пациентов с ≥ 3 линий предшествующей ибрутинибу терапии (отношение рисков [ОР] 2,0; 95% ДИ 1,36–2,97), со стадией C по Binet (ОР 1,4; 95% ДИ 0,95–2,08), статусом по ECOG ≥ 2 (ОР 2,4; 95% ДИ 1,6–3,6), исходной нейтропенией (ОР 1,25; 95% ДИ 0,73–2,13), а также у мужчин (ОР 1,8; 95% ДИ 1,16–2,8; = 0,004). В многофакторном анализе мужской пол (ОР 1,89; 95% ДИ 0,5–3,0; = 0,006), статус по ECOG ≥ 2 (ОР 1,97; 95% ДИ 0,5–3,0) и исходная нейтропения (ОР 1,76; 95% ДИ 0,99–3,1) были значимыми и независимыми факторами риска. Кумулятивный риск любых грибковых инфекций был связан с одновременным применением ГКС (ОР 6,0; 95% ДИ 5,85–14,7) и исходной нейтропенией (ОР 2,36; 95% ДИ 0,95–5,85). Единственным показателем, статистически значимо связанным с вирусными инфекциями, было ≥ 3 линий терапии в анамнезе (ОР 1,74; 95% ДИ 1,06–2,86; = 0,029).

Заключение. Пациенты с исходной нейтропенией, статусом по ECOG ≥ 2 имеют наиболее высокий риск развития тяжелых бактериальных инфекций. Мы полагаем, что у этих пациентов следует рассматривать назначение антибактериальной профилактической терапии до достижения статуса по ECOG < 2 и разрешения нейтропении. Пациенты, которым одновременно с ибрутинибом назначаются ГКС, имеют высокий риск развития грибковых инфекций на любом сроке лечения. У этих пациентов следует рассматривать одновременное назначение профилактической противогрибковой терапии.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, инфекции, ибрутиниб.

Получено: 27 марта 2019 г.

Принято в печать: 19 сентября 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia: risk factors, and impact on survival, and treatment. Leuk Lymphoma. 1994;13(3–4):203–14. doi: 10.3109/10428199409056283.

  2. da Cunha-Bang, C, Simonsen J, Geisler C, et al. Improved survival for patients diagnosed with chronic lymphocytic leukemia in the era of chemo-immunotherapy: a Danish population-based study of 10455 patients. Blood Cancer J. 2016;6(11):e499. doi: 10.1038/bcj.2016.105.

  3. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.

  4. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–23. doi: 10.1056/NEJMoa1400376.

  5. Winqvist M, Asklid A, Andersson P, et al. Real-world results of ibrutinib in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: data from 95 consecutive patients treated in a compassionate use program. A study from the Swedish Chronic Lymphocytic Leukemia Group. Haematologica. 2016;101(12):1573–80. doi: 10.3324/haematol.2016.144576.

  6. Perkins JG, Flynn JM, Howard RS, Byrd JC. Frequency and type of serious infections in fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population. Cancer. 2002;94(7):2033–9. doi: 10.1002/cncr.0680.

  7. Mohamed AJ, Yu L, Backesjo C-M, et al. Bruton’s tyrosine kinase (Btk): function, regulation, and transformation with special emphasis on the PH domain. Immunol Rev. 2009;228(1):58–73. doi: 10.1111/j.1600-065x.2008.00741.x.

  8. Niemann CU, Herman SEM, Maric I, et al. Disruption of in vivo Chronic Lymphocytic Leukemia Tumor-Microenvironment Interactions by Ibrutinib-Findings from an Investigator-Initiated Phase II Study. Clin Cancer Res. 2016;22(7):1572–82. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-15-1965.

  9. Chun J-K, Lee TJ, Song JW, et al. Analysis of clinical presentations of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at Severance Hospital. Yonsei Med J. 2008;49(1):28–36. doi: 10.3349/ymj.2008.49.1.28.

  10. Chan TS, Au-Yeung R, Chim C-S, et al. Disseminated fusarium infection after ibrutinib therapy in chronic lymphocytic leukaemia. Ann Hematol. 2017;96(5):871–2. doi: 10.1007/s00277-017-2944-7.

  11. Arthurs B, Wunderle K, Hsu M, Kim S. Invasive aspergillosis related to ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukemia. Respir Med Case Rep. 2017;21:27–9. doi: 10.1016/j.rmcr.2017.03.011.

  12. Okamoto K, Proia LA, Demarais PL. Disseminated Cryptococcal Disease in a Patient with Chronic Lymphocytic Leukemia on Ibrutinib. Case Rep Infect Dis. 2016;2016:1–3. doi: 10.1155/2016/4642831.

  13. Lee R, Nayernama A, Jones SC, et al. Ibrutinib-associated Pneumocystis jirovecii pneumonia. Am J Hematol. 2017;92(11):E646–E648.

  14. Ahn IE, Jerussi T, Farooqui M, et al. Atypical Pneumocystis jirovecii pneumonia in previously untreated patients with CLL on single-agent ibrutinib. Blood. 2016;128(15):1940–3.

  15. Ruchlemer R, Ami BR, Lachish T. Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016;374(16):1593–4. doi: 10.1056/nejmc1600328.

  16. Chamilos G, Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Call for Action: Invasive Fungal Infections Associated With Ibrutinib and Other Small Molecule Kinase Inhibitors Targeting Immune Signaling Pathways. Clin Infect Dis. 2018;66(1):140–8. doi: 10.1093/cid/cix687.

  17. Ghez D, Calleja A, Protin C, et al. Early-onset invasive aspergillosis and other fungal infections in patients treated with ibrutinib. Blood. 2018;131(17):1955–9. doi: 10.1182/blood-2017-11-818286.

  18. Baron M, Zini JM, Challan BT, et al. Fungal infections in patients treated with ibrutinib: two unusual cases of invasive aspergillosis and cryptococcal meningoencephalitis. Leuk Lymphoma. 2017;58(12):2981–2. doi: 10.1080/10428194.2017.1320710.

  19. Chanan-Khan A, Cramer P, Demirkan F, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 2016;17(2):200–11. doi: 10.1016/s1470-2045(15)00465-9.

  20. Sun C, Tian X, Lee YS, et al. Partial reconstitution of humoral immunity and fewer infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib. Blood. 2015;126(19):2213–9. doi: 10.1182/blood-2015-04-639203.

  21. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46(12):1813–21. doi: 10.1086/588660.

  22. Moreira J, Rabe KG, Cerhan JR, et al. Infectious complications among individuals with clinical monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): a cohort study of newly diagnosed cases compared to controls. Leukemia. 2013;27(1):136–41. doi: 10.1038/leu.2012.187.

  23. Morrison VA. Infectious complications of chronic lymphocytic leukaemia: pathogenesis, spectrum of infection, preventive approaches. Best Pract Res Clin Haematol. 2010;23(1):145–53. doi: 10.1016/j.beha.2009.12.004.

  24. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL, et al. Impact of therapy With chlorambucil, fludarabine, or fludarabine plus chlorambucil on infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: Intergroup Study Cancer and Leukemia Group B 9011. J Clin Oncol. 2001;19(16):3611–21. doi: 10.1200/jco.2001.19.16.3611.

  25. Anaissie EJ, Kontoyiannis DP, O’Brien S, et al. Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine. Ann Intern Med. 1998;129(7):559–66. doi: 10.7326/0003-4819-129-7-199810010-00010.

  26. Hensel M, Kornacker M, Yammeni S, et al. Disease activity and pretreatment, rather than hypogammaglobulinaemia, are major risk factors for infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2003;122(4):600–6. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04497.x.

  27. Burger JA, Sivina M, Jain N, et al. Randomized trial of ibrutinib vs ibrutinib plus rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2019;133(10):1011–9. doi: 10.1182/blood-2018-10-879429.

  28. Baden LR, Swaminathan S, Angarone M, et al. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, Version 2.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(7):882–913. doi: 10.6004/jnccn.2016.0093.

  29. Varughese T, Taur Y, Cohen N, et al. Serious Infections in Patients Receiving Ibrutinib for Treatment of Lymphoid Cancer. Clin Infect Dis. 2018;67(5):687–92. doi: 10.1093/cid/ciy175.

  30. Jongstra-Bilen J, Cano AP, Hasija M, et al. Dual functions of Bruton’s tyrosine kinase and Tec kinase during Fcgamma receptor-induced signaling and phagocytosis. J Immunol. 2008;181(1):288–98. doi: 10.4049/jimmunol.181.1.288.

  31. Strijbis K, Tafesse F, Fairn GD, et al. Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) and Vav1 contribute to Dectin1-dependent phagocytosis of Candida albicans in macrophages. PLoS Pathog. 2013;9(6):e1003446. doi: 10.1371/journal.ppat.1003446.

  32. Wierda WG, Byrd JC, Abramson JS, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Version 5.2019 – May 23, 2019. Available from: https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cll.pdf. (accessed 5.07.2019).

Антитромботическая терапия у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, получающих ибрутиниб

Е.И. Емелина, Г.Е. Гендлин, И.Г. Никитин

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Елена Ивановна Емелина, канд. мед. наук, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; e-mail: eei1210@mail.ru

Для цитирования: Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г. Антитромботическая терапия у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, получающих ибрутиниб. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):449–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-449-460


РЕФЕРАТ

Актуальность. Проведение антитромботической терапии при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) встречает определенные трудности, т. к. у этой категории пациентов исходно имеется высокий риск геморрагических осложнений. Использование ибрутиниба, оказывающего влияние на функцию тромбоцитов, создает дополнительный риск кровотечений. Важнейшая задача — минимизация рисков как геморрагических осложнений, так и тромбозов при сохранении лечебной тактики, предполагающей использование ибрутиниба.

Цель. Оценка возможности проведения антитромботической терапии у пациентов с ХЛЛ, получающих ибрутиниб и имеющих к ней показания, а также использования двойной антитромбоцитарной и двойной антитромботической терапии.

Материалы и методы. В исследование включено 197 пациентов с ХЛЛ (n = 190), мантийноклеточной лимфомой (n = 5) и макроглобулинемией Вальденстрема (n = 2) в возрасте 32–91 год (медиана 66 лет). Было 70 женщин в возрасте 39–83 года (медиана 64 года) и 127 мужчин в возрасте 32–91 год (медиана 66 лет). Пациенты находились на разных этапах лечения ибрутинибом в течение 5–56 мес. В работе использовались методы непараметрической статистики. Все данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала или абсолютных чисел и долей в процентах.

Результаты. Антитромботическая терапия на фоне приема ибрутиниба применялась у 29 (14,7 %) пациентов. Необходимость назначения новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) возникла у 26 больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Двойная антитромбоцитарная терапия использовалась у 3 больных, перенесших чрескожное коронарное вмешательство с последующей реваскуляризацией; двойная антитромботическая терапия вместо тройной по алгоритму ведения больных с высоким риском геморрагических осложнений — у 2 пациентов с ФП, перенесших стентирование коронарных артерий. У больных с ФП, получавших НОАК, отмена препарата потребовалась в 6 случаях в связи с развившейся тромбоцитопенией. Геморрагические проявления, послужившие причиной отмены НОАК, имели место у 1 больной в виде макрогематурии, повторявшейся при переходе на минимальные эффективные дозы антикоагулянта, а также при переводе на другой антикоагулянт, используемый в наименьшей дозе, эффективной для профилактики инсульта при ФП. Геморрагические проявления, потребовавшие снижения дозы антикоагулянта, возникли у 4 пациентов, а перевода на другой антикоагулянт — у 3. У 5 больных изменение тактики лечения антикоагулянтами не требовалось. У 10 пациентов, получавших НОАК, признаков геморрагического синдрома не было. У всех 5 пациентов, находившихся на двойной антитромботической терапии, никаких геморрагических осложнений в срок от 3 до 14 мес. не отмечалось. Последние развиваются у женщин более чем в 2 раза чаще, чем у мужчин.

Заключение. Геморрагические проявления, возникавшие у больных, получавших ибрутиниб и антитромботическую терапию, не были угрожающими жизни и в большинстве случаев не требовали отмены препаратов. Развитие тромбоцитопении — основная причина отмены НОАК. Тщательное динамическое наблюдение за пациентами, получающими ибрутиниб и антитромботическую терапию, позволяет при необходимости проводить своевременную ее коррекцию. Она предполагает уменьшение дозы, замену антикоагулянта, в редких случаях — отмену антитромботической терапии с дальнейшим решением вопроса о возможности ее возобновления. Как правило, необходимость применения различных вариантов антитромботической терапии не является препятствием ни для назначения, ни для продолжения противоопухолевого лечения ибрутинибом.

Ключевые слова: ибрутиниб, хронический лимфолейкоз, антитромботическая терапия, двойная антитромбоцитарная терапия, фибрилляция предсердий, стентирование коронарных артерий при терапии ибрутинибом, новые пероральные антикоагулянты, ривароксабан, дабигатран, апиксабан.

Получено: 25 февраля 2019 г.

Принято в печать: 31 июля 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Chang H-M, Okwuosa TM, Scarabelli T, et al. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy Best Practices in Diagnosis, Prevention, and Management: Part 2. J Am Coll Cardiol. 2017;70(2):2552–65. doi: 10.1016/j.jacc.2017.09.1095.

  2. Mulligan SP, Ward CM, Whalley D, et al. Atrial fibrillation, anticoagulant stroke prophylaxis and bleeding risk with ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukaemia and lymphoproliferative disorders. Br J Haematol. 2016;175(3):359–64. doi: 10.1111/bjh.14321.

  3. Short NJ, Connors JM. New Oral Anticoagulants and the Cancer Patient. Oncologist. 2014;19(1):82–93. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0239.

  4. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: An Update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention, 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease, 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction, 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndromes, and 2014 ACC/AHA Guideline on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Management of Patients Undergoing Noncardiac Surgery. Circulation. 2016;134(10):e123–e155. doi: 10.1161/CIR.0000000000000404.

  5. Gribben JG, Bosch F, Cymbalista F, et al. Optimising outcomes for patients with chronic lymphocytic leukaemia on ibrutinib therapy: European recommendations for clinical practice. Br J Haematol. 2018;180(5):666–79. doi: 10.1111/bjh.15080.

  6. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2017;39(3):213–60. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.

  7. Lopez-Fernandez T, Garcia AM, Beltran AS, et al. Cardio-Onco-Hematology in Clinical Practice. Position Paper and Recommendations. Rev Esp Cardiol. 2017;70(6):474–86. doi: 10.1016/j.rec.2016.12.041.

  8. Шахматова О.О. Специфические антидоты к новым пероральным антикоагулянтам. Атеротромбоз. 2016;(1):81–94. doi: 10.21518/2307-1109-2016-1-81-94.

    [Shakhmatova OO. Specific antidotes to new oral anticoagulants. Atherothrombosis Journal. 2016;(1):81–94. doi: 10.21518/2307-1109-2016-1-81-94. (In Russ)]

  9. Shatzel JJ, Olson SR, Tao DL, et al. Ibrutinib-associated bleeding: pathogenesis, management and risk reduction strategies. J Thromb Haemost. 2017;15(5):835–47. doi: 10.1111/jth.13651.

  10. Levy JH, Ageno W, Chan NC, et al. When and how to use antidotes for the reversal of direct oral anticoagulants: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016;14(3):623–7. doi: 10.1111/jth.13227.

  11. Crowther M, Crowther MA. Antidotes for novel oral anticoagulants: current status and future potential. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(8):1736–45. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303402.

  12. Клинические рекомендации: «диагностика и лечение фибрилляции предсердий». Под ред. А.Ш. Ревишвили, Ф.Г. Рзаева и др. [электронный документ]. Доступно по: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/af.pdf. Ссылка активна на 11.07.2019. [Revishvili ASh, Rzaev FG, et al, eds. Klinicheskie rekomendatsii: “diagnostika i lechenie fibrillyatsii predserdii”. (Clinical guidelines: “Diagnosis and treatment of atrial fibrillation”.) [Internet]. Available from: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/af.pdf. (accessed 11.07.2019) (In Russ)]

  13. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893–962. doi: 10.1093/eurheartj/ehw210.

  14. Graham DJ, Baro E, Zhang R, et al. Comparative Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Older Medicare Patients Treated with Oral Anticoagulants for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Med. 2019;132(5):596–604.e11. doi: 10.1016/j.amjmed.2018.12.023.

  15. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials a consensus report from the bleeding academic research consortium. Circulation. 2011;123(23):2736–47. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.009449.

Нарушения ритма и проводимости у пациентов, получающих лечение ибрутинибом

Е.И. Емелина1, Г.Е. Гендлин1, И.Г. Никитин1, Е.А. Дмитриева2, Е.А. Никитин2, В.В. Птушкин2

1 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Геннадий Ефимович Гендлин, д-р мед. наук, профессор, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; e-mail: rgmugt2@mail.ru

Для цитирования: Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г. и др. Нарушения ритма и проводимости у пациентов, получающих лечение ибрутинибом. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):220–30.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-220-230


РЕФЕРАТ

Цель. Ранняя диагностика и лечение нарушений ритма и проводимости у пациентов, принимающих ибрутиниб.

Материалы и методы. Обследовано 206 пациентов, имевших показания к назначению ибрутиниба. Из них 193 больных находятся на разных этапах терапии — от 1,5 до 51 мес. Включены пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом, мантийноклеточной лимфомой, макроглобулинемией Вальденстрема в возрасте 59–72 года (медиана 66 лет). Было 70 женщин в возрасте 54–71 год (медиана 64 года) и 123 мужчины в возрасте 60–72 года (медиана 66 лет). Для раннего выявления нарушений ритма и проводимости всем больным проводили ЭКГ в динамике, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру.

Результаты. Фибрилляция предсердий (ФП) зарегистрирована у 21 (12 %) пациента в срок 1–24 мес. терапии ибрутинибом. Наиболее часто ФП регистрируется в первые 6 мес. терапии ибрутинибом. До назначения препарата ФП в анамнезе имели 18 (10,5 %) пациентов. Таким образом, под наблюдением находятся всего 39 больных с ФП, получающих ибрутиниб. Из них показания к назначению антикоагулянтов в соответствии со шкалой CHA2DS2-VASc имеют 27 (69 %) пациентов. Тяжелая атриовентрикулярная блокада выявлена у 2 (1 %) больных, что потребовало установки электрокардиостимулятора (ЭКС). У 2 (1 %) пациенток зарегистрировано развитие тяжелой наджелудочковой тахикардии с частотой до 295 уд./мин, что потребовало проведения абляции. У одного из пациентов с постоянной формой ФП выявлены паузы ритма, установлен ЭКС.

Заключение. Развитие ФП у больных, получающих лечение ибрутинибом, не является критерием отмены препарата и не требует прекращения его приема. Антикоагулянты пациентам с ФП назначали согласно существующим рекомендациям в соответствии со шкалой CHA2DS2-VASc, что требовало осторожности и динамического наблюдения за больными. Тяжелые нарушения ритма и проводимости у пациентов, получающих ибрутиниб, возникают в редких случаях (2 %). Таким больным требуется кардиохирургическая коррекция, после которой они продолжают принимать ибрутиниб без уменьшения его дозы. Своевременная диагностика и коррекция нарушений ритма и проводимости позволяют не менять план проводимого противоопухолевого лечения.

Ключевые слова: ибрутиниб, хронический лимфолейкоз, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада, паузы ритма, наджелудочковая тахикардия, установка электрокардиостимулятора, абляция.

Получено: 30 октября 2018 г.

Принято в печать: 8 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Gribben JG, Bosch F, Cymbalista F, et al. Optimising outcomes for patients with chronic lymphocytic leukaemia on ibrutinib therapy: European recommendations for clinical practice. Br J Haematol. 2018;180(5):666–79. doi: 10.1111/bjh.15080.

  2. Zamorano JL, Lancellotti P, Munoz RD, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(36):2768–801. doi: 10.1093/eurheartj/ehw211.

  3. Brown JR, Moslehi J, O’Brien S, et al. Characterization of atrial fibrillation adverse events reported in ibrutinib randomized controlled registration trials. Haematologica. 2017;102(10):1796–805. doi: 10.3324/haematol.2017.171041.

  4. Gustine JN, Meid K, Dubeau TE, et al. Atrial fibrillation associated with ibrutinib in Waldenstrom macroglobulinemia. Am J Hematol. 2016;91(6):E312–3. doi: 10.1002/ajh.24366.

  5. Lee HJ, Chihara D, Wang M, et al. Ibrutinib-related atrial fibrillation in patients with mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2016;57(12):2914–6. doi: 10.3109/10428194.2016.1169408.

  6. Leong DP, Caron F, Hillis C, et al. The risk of atrial fibrillation with ibrutinib use: a systematic review and meta-analysis. Blood. 2016;128(1):138–40. doi: 10.1182/blood-2016-05-712828.

  7. Mulligan SP, Ward CM, Whalley D, et al. Atrial fibrillation, anticoagulant stroke prophylaxis and bleeding risk with ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukaemia and lymphoproliferative disorders. Br J Haematol. 2016;175(3):359–64. doi: 10.1111/bjh.14321.

  8. Chai KL, Rowan G, Seymour JF, et al. Practical recommendations for the choice of anticoagulants in the management of patients with atrial fibrillation on ibrutinib. Leuk Lymphoma. 2017;58(12):2811–4. doi: 10.1080/10428194.2017.1315115.

  9. Thompson PA, Levy V, Tam CS, et al. Atrial fibrillation in CLL patients treated with ibrutinib. An international retrospective study. Br J Haematol. 2016;175(3):462–6. doi: 10.1111/bjh.14324.

  10. Клинические рекомендации: «диагностика и лечение фибрилляции предсердий», 2017г. Под ред. А.Ш. Ревишвили, Ф.Г. Рзаева и др. [электронный документ]. Доступно по: webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/af.pdf. Ссылка активна на 30.10.2018.

    [Revishvili ASh, Rzaeva FG, et al. (eds). Klinicheskie rekomendatsii: “diagnostika i lechenie fibrillyatsii predserdii”. (Clinical Guidelines “Diagnosis and treatment of atrial fibrillation”.) [Internet] Available from: webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/af. (accessed 30.10.2018) (In Russ)]

  11. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893–962. doi: 10.1093/eurheartj/ehw210.

  12. Shanafelt TD, Parikh SA, Noseworthy PA, et al. Atrial fibrillation in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Leuk Lymphoma. 2017;58(7):1630–9. doi: 10.1080/10428194.2016.1257795.

  13. Wiczer TE, Levine LB, Brumbaugh J, et al. Cumulative incidence, risk factors, and management of atrial fibrillation in patients receiving ibrutinib. Blood Adv. 2017;1(20):1739–48. doi: 10.1182/bloodadvances.2017009720.

  14. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018;39(16):1330–93. doi: 10.1093/eurheartj/ehy136.

  15. Shah S, Norby FL, Datta YH, et al. Comparative effectiveness of direct oral anticoagulants and warfarin in patients with cancer and atrial fibrillation. Blood Adv. 2018;2(3):200–9. doi: 10.1182/bloodadvances.2017010694.

  16. Lopez-Fernandez T, Canales M, Farmakis D, et al. Ibrutinib-Associated Atrial Fibrillation: A Practical Approach. Ann Hematol Oncol. 2018;5(4):1203. doi: 10.26420/annhematoloncol.2018.1203.

  17. Thorp BC, Badoux X. Atrial fibrillation as a complication of ibrutinib therapy: clinical features and challenges of management. Leuk Lymphoma. 2017;59(2):311–20. doi: 10.1080/10428194.2017.1339874.

  18. Mathur K, Saini A, Ellenbogen KA, Shepard RK. Profound Sinoatrial Arrest Associated with Ibrutinib. Case Rep Oncol Med. 2017;2017:1–3. doi: 10.1155/2017/7304021.

  19. Имбрувика® (инструкция по медицинскому применению). Джонсон & Джонсон (Россия). Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/imbruvica__43861. Ссылка активна на10.2018.

    [Imbruvica® (package insert). Johnson & Johnson (Russia). Available from: https://www.vidal.ru/drugs/imbruvica__43861. (accessed 30.10.2018) (In Russ)]

Промежуточные результаты проспективного наблюдательного исследования: 2-летний опыт применения ибрутиниба при рецидивах и рефрактерном течении мантийноклеточной лимфомы в реальной клинической практике

В.И. Воробьев, В.А. Жеребцова, Е.И. Дубровин, Л.А. Быченкова, Ю.Б. Кочкарева, Л.А. Муха, В.Л. Иванова, Н.К. Хуажева, В.В. Птушкин

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Владимир Иванович Воробьев, канд. мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; e-mail: morela@mail.ru

Для цитирования: Воробьев В.И., Жеребцова В.А., Дубровин Е.И. и др. Промежуточные результаты проспективного наблюдательного исследования: 2-летний опыт применения ибрутиниба при рецидивах и рефрактерном течении мантийноклеточной лимфомы в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология 2019;12(2):165–72.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-165-172


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность и токсичность монотерапии ибрутинибом у больных с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ).

Материалы и методы. Ибрутиниб у данной категории пациентов применяется с апреля 2016 г. Критериями для назначения препарата служили возраст старше 18 лет и наличие подтвержденного диагноза ЛКМЗ с выявлением ядерной гиперэкспрессии циклина D1 или наличием транслокации t(11;14)(q13;q32). Тяжелый соматический статус, панцитопения, инфекционные осложнения (за исключением угрожающих жизни), бластоидный вариант, число линий предшествующей терапии не считались противопоказаниями для назначения ибрутиниба. Препарат использовался в дозе 560 мг внутрь 1 раз в сутки до прогрессирования или достижения неприемлемой токсичности.

Результаты. С 20 апреля 2016 г. по 6 апреля 2018 г. терапия ибрутинибом начата у 42 пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ЛКМЗ. Медиана возраста составила 69 лет (диапазон 40–81 год); мужчины — 64 %; ECOG > 2 баллов — 14 %; бластоидный вариант — 38 %; медиана числа предшествующих линий терапии — 2 (диапазон 1–11). Частота общего ответа составила 85 % (полная ремиссия 35 %); 57 % (24/42) пациентов продолжают лечение ибрутинибом с длительностью приема 4–667 дней. Медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) составила 365 дней (95%-й доверительный интервал 31–698 дней). Медиана общей выживаемости не достигнута. При бластоидном варианте медиана БСВ составила 92 дня, в альтернативной группе медиана не была достигнута и БСВ составила 76 % на 12 мес. (< 0,001). Переносимость ибрутиниба в большинстве случаев была удовлетворительной. Самыми распространенными осложнениями были миалгия и мышечные судороги (57 % наблюдений), диарея (46 %, III степени в 5 % случаев), геморрагические осложнения (63 %, все I–II степени тяжести), нарушения сердечного ритма (7 %). Инфекционные осложнения отмечены у 31 % больных. В 1 случае начало терапии ибрутинибом осложнилось нейтропенией IV степени. Относительная интенсивность дозы составила более 98 % (диапазон 91,6–100 %). Коррекция терапии ибрутинибом (уменьшение дозы или перерыв в приеме) из-за токсичности или планируемых оперативных вмешательств имела место у 10 (24 %) пациентов. Никому из принимавших ибрутиниб не потребовалось полностью прекратить лечение из-за осложнений.

Заключение. Полученные данные по применению ибрутиниба в реальной клинической практике сопоставимы с результатами международных многоцентровых исследований (PCYC-1104, SPARK и RAY). Благоприятный профиль токсичности и довольно высокая скорость противоопухолевого ответа позволяют назначать данный препарат при тяжелом соматическом статусе, низком уровне форменных элементов крови и даже при наличии инфекционных осложнений. В то же время ряд побочных эффектов, часть из которых проявляется только через 6 мес. терапии, делает необходимым постоянный врачебный мониторинг за пациентами, особенно при подготовке к любым оперативным вмешательствам.

Ключевые слова: лимфома из клеток мантийной зоны, ибрутиниб, рецидив, рефрактерное течение, таргетная терапия.

Получено: 4 ноября 2018 г.

Принято в печать: 11 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.

  2. Zhou Y, Wang H, Fang W, et al. Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between 1992 and 2004. Cancer. 2008;113(4):791–8. doi: 10.1002/cncr.23608.

  3. Smith A, Roman E, Appleton S, et al. Impact of novel therapies for mantle cell lymphoma in the real world setting: a report from the UK’s Haematological Malignancy Research Network (HMRN). Br J Haemotol. 2018;181(2):215–28. doi: 10.1111/bjh.15170.

  4. Leux C, Maynadie M, Troussard X, et al. Mantle cell lymphoma epidemiology: a population-based study in France. Ann Hematol. 2014;93(8):1327–33. doi: 10.1007/s00277-014-2049-5.

  5. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol. 2012;158(3):355–62. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x.

  6. Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma. Br J Haematol. 2010;150(2):200–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08228.x.

  7. Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol. 2012;156(3):346–53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08958.x.

  8. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(13):1250–60. doi: 10.1056/nejmoa1701769.

  9. Воробьев В.И., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г. и др. Мантийноклеточная лимфома: программное лечение первичных больных в возрасте до 65 лет. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):274–81.

    [Vorob’ev VI, Kravchenko SK, Gemdzhian EG, et al. Mantle cell lymphoma: program therapy for untreated patients under 65 years. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):274–81. (In Russ)]

  10. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. 2013;381(9873):1203–10. doi: 10.1016/s0140-6736(12)61763-2.

  11. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood. 2014;123(19):2944–52. doi: 10.1182/blood-2013-11-531327.

  12. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2012;367(6):520–31. doi: 10.1056/nejmoa1200920.

  13. Robak T, Huang H, Jin J, et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(10):944–53. doi: 10.1056/nejmoa1412096.

  14. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol, 2006;24(30):4867–74. doi: 10.1200/jco.2006.07.9665.

  15. Goy A, Sinha R, Williams ME, et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study. J Clin Oncol. 2013;31(29):3688–95. doi: 10.1200/jco.2013.49.2835.

  16. Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2016;387(10020):770–8. doi: 10.1016/s0140-6736(15)00667-4.

  17. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013,369(6):507–16. doi: 10.1056/nejmoa1306220.

  18. Davids SM, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I First-in-Human Study of Venetoclax in Patients with Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(8):826–33. doi: 10.1200/jco.2016.70.4320.

  19. Khan WN. Colonel Bruton’s kinase defined the molecular basis of X-linked agammaglobulinemia, the first primary immunodeficiency. J Immunol. 2012;188(7):2933–5. doi: 10.4049/jimmunol.1200490.

  20. Herrera AF, Jacobsen ED. Ibrutinib for the treatment of mantle cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2014;20(21):5365–71. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-14-0010.

  21. Honigberg LA, Smith AM, Sirisawad M, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(29):13075–80. doi: 10.1073/pnas.1004594107.

  22. Cinar M, Hamedani F, Mo Z, et al. Bruton tyrosine kinase is commonly over expressed in mantle cell lymphoma and its attenuation by Ibrutinib induces apoptosis. Leuk Res. 2013;37(10):1271–7. doi: 10.1016/j.leukres.2013.07.028.

  23. de Rooij MFM, Kuil A, Geest CR, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590–4. doi: 10.1182/blood-2011-11-390989.

  24. Ponader S, Chen S-S, Buggy JJ, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood. 2012;119(5):1182–9. doi: 10.1182/blood-2011-10-386417.

  25. Buggy JJ, Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy. Int Rev Immunol. 2012;31(2):119–32. doi: 10.3109/08830185.2012.664797.

  26. Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, et al. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood. 2011;117(23):6287–96. doi: 10.1182/blood-2011-01-328484.

  27. Cheng S, Ma J, Guo A, et al. BTK inhibition targets in vivo CLL proliferation through its effects on B-cell receptor signaling activity. Leukemia. 2014;28(3):649–57. doi: 10.1038/leu.2013.358.

  28. Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2013;31(1):88–94. doi: 10.1200/jco.2012.42.7906.

  29. Wang M, Rule S, Martin P, et al. Single-agent ibrutinib demonstrates safety and durability of response at 2 years follow-up in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated results of an international, multicenter, open-label phase 2 study. Blood. 2014;124(21):4453, abstract.

  30. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–68. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.

  31. Rule S, Dreyling M, Goy A, et al. Outcomes in 370 patients with mantle cell lymphoma treated with ibrutinib: a pooled analysis from three open-label studies. Br J Haematol. 2017;179(3):430–8. doi: 10.1111/bjh.14870.

  32. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013;369(6):507–16. doi: 10.1056/nejmoa1306220.

  33. Cheah CY, Chihara D, Romaguera JE, et al. Patients with mantle cell lymphoma failing ibrutinib are unlikely to respond to salvage chemotherapy and have poor outcomes. Ann Oncol. 2015;26(6):1175–9. doi: 10.1093/annonc/mdv111.

  34. Martin P, Maddocks K, Noto K, et al. Poor overall survival of patients with ibrutinib-resistant mantle cell lymphoma. Blood. 2014;124(21):3047, abstract.

  35. Balasubramanian S, Schaffer M, Deraedt W, et al. Mutational analysis of patients with primary resistance to single-agent ibrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL). Blood. 2014;124(21):78, abstract.

  36. Woyach JA, Furman RR, Liu T-M, et al. Resistance mechanisms for the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. N Engl J Med. 2014;370(24):2286–94. doi: 10.1056/nejmoa1400029.

  37. Sarkozy C, Traverse-Glehen A, Bachy E, et al. Comparative Effectiveness of Single-Agent Ibrutinib in the Ray Trial Versus Real-World Treatment in the Lyon-Sud Database in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. Blood. 2017;130: 2770, abstract.

Ибрутиниб в лечении рецидивов хронического лимфолейкоза

Е.А. Стадник, Н.С. Тимофеева, В.В. Стругов, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Елена Александровна Стадник, канд. мед. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197431; тел.: +7(921)575-54-55; e-mail: elena_stadnik@mail.ru

Для цитирования: Стадник Е.А., Тимофеева Н.С., Стругов В.В., Зарицкий А.Ю. Ибрутиниб в лечении рецидивов хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):42-9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-42-49


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность ибрутиниба при первых ранних рецидивах хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и у больных, получивших 2 и более линий предшествующей терапии. Анализ результатов лечения у пациентов с del(17p), мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) и профиля безопасности ибрутиниба.

Материалы и методы. Анализу подвергнуты результаты терапии ибрутинибом у 31 пациента c ХЛЛ. Бендамустин- и флударабин-содержащие режимы получили 28 человек. Медиана линий предшествующей терапии была 2 (диапазон 1–10). Показанием к началу лечения служил первый ранний рецидив (51 %, n = 16) и рецидив после 2 и более линий (49 %, n = 15). Ибрутиниб использовался в монорежиме (n = 15), в комбинации с ритуксимабом (n = 14) и в сочетании с режимом R-BAC (n = 2). Методом FISH del(17p) выявлена у 9 (34 %) пациентов.

Результаты. При медиане наблюдения 18 мес. (диапазон 7–42+ мес.) общая выживаемость (ОВ) составила 87 %, выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 77 %. Наиболее глубокая МОБ через 1 год от начала терапии ибрутинибом отмечалась при комбинированном использовании препарата с режимами иммунохимиотерапии (например, R-BAC). На срок 18 мес. ОВ в группе первых ранних рецидивов составила 100 %, а в группе после 2 линий терапии и более — 66 % (= 0,02). ВБП на этот же срок наблюдения была значимо выше в группе первых ранних рецидивов (94 %) по сравнению с пациентами с предшествующим лечением (60 %) (= 0,034). Наиболее частые нежелательные явления: геморрагический диатез I–II степени (30 %), диарея I–II степени (10 %), пароксизмы фибрилляции предсердий (10 %) и артериальная гипертензия (10 %). У 3 (6 %) пациентов зарегистрированы тяжелые инфекционные осложнения, успешно разрешившиеся на фоне комбинированной антибактериальной и антимикотической терапии.

Заключение. Ибрутиниб эффективен при рецидивах ХЛЛ. Показатели ОВ и ВБП статистически значимо лучше у больных с первыми ранними рецидивами по сравнению с пациентами после 2 и более линий предшествующей ибрутинибу терапии. Наиболее глубокая элиминация опухолевого клона наблюдается при использовании комбинированных режимов иммунохимиотерапии с ибрутинибом. Отмечалась удовлетворительная переносимость препарата при приемлемом профиле токсичности. Летальных исходов от инфекционных осложнений не наблюдалось.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, первый ранний рецидив, делеция 17p, ибрутиниб, минимальная остаточная болезнь.

Получено: 20 августа 2017 г.

Принято в печать: 16 ноября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Fornecker LM, Aurran-Schleinitz T, Michallet AS, et al. Salvage outcomes in patients with first relapse after fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for chronic lymphocytic leukemia: the French intergroup experience. Am J Hematol. 2015;90(6):511–4. doi: 10.1002/ajh.23999.
  2. Стадник Е.А., Стругов В.В., Андреева Т.О. и др. Эффективность комбинации бендамустина ритуксимаба в первой линии терапии ХЛЛ: результаты исследования BEN-001. Терапевтический архив. 2017;89(7):57–64. doi: 10.17116/terarkh201789757-64. [Stadnik EA, Strugov VV, Andreeva TO, et al. Efficacy of a bendamustine and rituximab combination in first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia: Results of the BEN-001 study. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):57–64. doi: 10.17116/terarkh201789757-64. (In Russ)]
  3. Стругов В.В., Стадник Е.А., Вирц Ю.В. и др. Значение возраста и сопутствующих заболеваний в терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):162–75. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-162-175. [Strugov VV, Stadnik EA, Virts YuV, et al. Role of Patient’s Age and Comorbidities in Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical oncohematology. 2016;9(2):162–75. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-162-175. (In Russ)]
  4. Никитин Е.А., Стадник Е.А., Лорие Ю.Ю. и др. Прогностическое значение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов у больных хроническим лимфолейкозом, получавших комбинированную терапию флударабином и циклофосфаном. Терапевтический архив. 2007;79(7):66–70. [Nikitin EA., Stadnik EA, Lorie YuYu, et al. Prognostic significance of immunoglobulin variable region mutations in B-CLL patients treated with combination therapy fludarabine plus cyclophosphamide. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):66–70. (In Russ)]
  5. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303–9. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
  6. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208–15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125.
  7. Robbe P, Ridout K, Becq J, et al. Identifying High-Risk CLL to Predict Early Relapse after FCR Based Treatment Using Whole Genome Sequencing: First Results from the Genomics England CLL Pilot. Blood. 2016;128:2022.
  8. Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD, et al. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2009;23(10):1779–89. doi: 10.1038/leu.2009.133.
  9. Cramer P, Fink A-M, Busch R, et al. Second-line therapies of patients initially treated with fludarabine and cyclophosphamide or fludarabine, cyclophosphamide and rituximab for chronic lymphocytic leukemia within the CLL8 protocol of the German CLL Study Group. Leuk Lymphoma. 2013;54(8):1821–2. doi: 10.3109/10428194.2013.796050.
  10. Brown JR. The Treatment of Relapsed Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology. 2011;2011(1):110–8. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.110.
  11. Tam CS, O’Brien S, Plunkett W. Long-term results of first salvage treatment in CLL patients treated initially with FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab). Blood. 2014;124(20):3059–64. doi: 10.1182/blood-2014-06-583765.
  12. Zenz T, Busch R, Fink A, et al. Genetics of patients with F-refractory CLL or early relapse after FC or FCR: Results from the CLL8 trial of the GCLLSG [Abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;116(21):2427.
  13. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, et al. Genomic Aberrations, VH Mutation Status and Outcome after Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) or FC Plus Rituximab (FCR) in the CLL8 Trial. Blood. 2008;112(11): Abstract 781.
  14. Montserrat E, Dreger P. Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia With del(17p)/TP53 Mutation: Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation or BCR-Signaling Inhibitors? Clin Lymph Myel Leuk. 2016;16:S74–S81. doi: 10.1016/j.clml.2016.02.013.
  15. Gladstone DE, Blackford A, Cho E, et al. The Importance of IGHV Mutational Status in del(11q) and del(17p) Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2012;12(2):132–7. doi: 10.1016/j.clml.2011.12.005.
  16. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
  17. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–23. doi: 10.1056/nejmoa1400376.
  18. O’Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(10):1409–18. doi: 10.1016/s1470-2045(16)30212-1.
  19. Visco C, Finotto S, Pomponi F, et al. The combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for heavily pretreated relapsed/refractory cytogenetically high-risk patients with chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2013;88(4):289–93. doi: 10.1002/ajh.23391.
  20. Castegnaro S, Visco C, Chieregato K. et al. Cytosine arabinoside potentiates the apoptotic effect of bendamustine on several B- and T-cell leukemia/lymphoma cells and cell lines. Leuk Lymphoma. 2012;53(11):2262–8. doi: 10.3109/10428194.2012.688200.
  21. Brown JR, Hillmen P, O’Brien S, et al. Updated Efficacy Including Genetic and Clinical Subgroup Analysis and Overall Safety in the Phase 3 RESONATE TM Trial of Ibrutinib Versus Ofatumumab. Blood. 2014;124(21): Abstract 3331.
  22. Jones J, Coutr S, Byrd JC, et al. Evaluation of 243 patients with deletion 17p chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib: a cross-study analysis of treatment outcomes. EHA Learning Center. 2016;135185: Abstract S429.
  23. Burger JA, Keating MJ, Wierda WG. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(10):1090–9. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70335-3.
  24. Fraser G, Cramer P, Hallek M, et al. Three-Year Follow-up of Patients With Previously Treated Chronic Lymphocytic Lymphoma (CLL) Receiving Ibrutinib Plus Bendamustine and Rituximab (BR) Versus Placebo Plus BR. An Update of the HELIOS Study. XVII iwCLL. 2017: Abstract 400.
  25. Burger JA, Tedeschi A, Bar PM. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.

Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза

Е.А. Никитин1, Е.А. Дмитриева1, М.А. Пантелеев2, Е.И. Емелина3, В.Л. Иванова1, Ю.Б. Кочкарева1, Е.Г. Аршанская1, И.Е. Лазарев1, Е.Е. Маркова1, Л.А. Муха1, Н.Г. Новицкая1, М.М. Панкрашкина1, В.В. Глазунова1, А.В. Шубина1, С.А. Черныш1, Н.К. Хуажева1, Е.В. Наумова4, С.А. Луговская4, М.Е. Почтарь4, Т.Н. Обухова5, О.Ю. Виноградова1, Г.Е. Гендлин3, В.В. Птушкин1

1 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

3 ФГБОУ «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

4 Кафедра клинической лабораторной диагностики Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России, 2-й Боткинский пр-д, д. 7, корп. 2, Москва, Российская Федерация, 125284

5 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Евгений Александрович Никитин, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(916)572-06-44; e-mail: eugene_nikitin@mail.ru

Для цитирования: Никитин Е.А., Дмитриева Е.А., Пантелеев М.А. и др. Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):271–81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-271-281


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. В работе представлены результаты наблюдательного исследования ибрутиниба у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), проведенного на базе ГКБ им. С.П. Боткина. Основная цель — анализ осложнений ибрутиниба и определение факторов, влияющих на режим приема препарата; второстепенная — оценка общего эффекта, бессобытийной и общей выживаемости.

Материалы и методы. В исследование включено 96 пациентов с ХЛЛ, имевших показания к терапии ибрутинибом. Медиана возраста составила 64,9 года (диапазон 32–91 год), мужчин было 69 (72 %), женщин — 27 (28 %). Состояние 25 (26 %) больных по шкале ECOG было более 3 баллов. Стадию C имело 36 (37 %) больных. Делеция 17p/мутации TP53 выявлены у 29 (33 %) из 87 пациентов, у которых их определяли. У 70 пациентов имел место рефрактерный ХЛЛ. Медиана числа линий предшествующей терапии равнялась 3 (диапазон 1–9). Побочные явления оценивались в соответствии с критериями CTCAE, версия 4; кровоточивость — с помощью ИТП-специфичной шкалы; гематологические осложнения — согласно рекомендациям IWCLL-2008.

Результаты. Ибрутиниб назначали в дозе 420 мг в сутки постоянно ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Медиана срока приема ибрутиниба составила 10,3 мес. Препарат отличается умеренной токсичностью, чаще I–II степени тяжести. Самым частым осложнением была кровоточивость. Из гематологических осложнений чаще отмечалась тромбоцитопения (35 %). Нейтропения менее 1 × 109/л наблюдалась только у 4 больных. Осложнения со стороны ЖКТ выявлены у 51 (53 %) пациента. Фибрилляция предсердий возникла на фоне исходно синусового ритма у 5 пациентов. Суммарно зарегистрировано 144 эпизода инфекций у 64 (66 %) больных. Инфекции выше III степени тяжести развились у 26 % пациентов. Ответ оценен у 92 больных. Общий ответ составил 89 %. Полные ремиссии достигнуты у 4 (4 %) больных, частичные — у 57 (62 %), частичные ремиссии с лимфоцитозом — у 21 (23 %). Бессобытийная выживаемость к 10-му месяцу наблюдения составила 90 %, общая — 91 %. При данном сроке наблюдения прогностическое значение имели статус по ECOG и число линий терапии, предшествующих ибрутинибу.

Заключение. Ибрутиниб характеризуется высокой эффективностью при рецидивах/рефрактерных формах ХЛЛ. Характер токсичности препарата принципиально отличается от химиотерапии. Частота осложнений и нарушений режима приема ибрутиниба зависит от интенсивности предшествующего лечения ХЛЛ. Несмотря на малый срок наблюдения, можно заключить, что препарат оказывает наибольшее влияние на качество жизни пациента при назначении в первом рецидиве. Низкая токсичность ибрутиниба, вероятно, позволит сочетать его с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, делеция 17p, TP53, рефрактерный ХЛЛ, ибрутиниб, кровоточивость, мерцательная аритмия.

Получено: 14 января 2017 г.

Принято в печать: 14 апреля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164–74. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61381-5.
  2. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(26):3209–16. doi: 10.1200/jco.2011.39.2688.
  3. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208–15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125.
  4. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303–9. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
  5. Rossi D, Terzi-di-Bergamo L, De Paoli L, et al. Molecular prediction of durable remission after first-line fludarabine-cyclophosphamide-rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015;126(16):1921–4. doi: 10.1182/blood-2015-05-647925.
  6. Shvidel L, Shtalrid M, Bairey O, et al. Conventional dose fludarabine-based regimens are effective but have excessive toxicity in elderly patients with refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2003;44(11):1947–50. doi: 10.1080/1042819031000110991.
  7. Marotta G, Bigazzi C, Lenoci M, et al. Low-dose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia refractory to conventional therapy. Haematologica. 2000;85(12):1268–70.
  8. Smolej L, Spacek M, Doubek M, et al. Low-Dose Fludarabine and Cyclophosphamide Combined With Rituximab Is a Safe and Effective Treatment Option for Elderly and Comorbid Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Preliminary Results of Project Q-lite, by the Czech CLL Study Group. Clin Lymph Myel Leuk. 2011;11:S261. doi: 10.1016/j.clml.2011.09.181.
  9. Mulligan SP, Gill D, Turner P, et al. A Randomised Dose De-Escalation Safety Study of Oral Fludarabine, ±Oral Cyclophosphamide and Intravenous Rituximab (OFOCIR) As First-Line Therapy of Fit Patients with Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL) Aged ≥65 Years: Final Analysis of Response and Toxicity. Blood. 2014;124:3325.
  10. Nikitin E, Kisilichina D, Zakharov O, et al. Randomised Comparison Of FCR-Lite And ClbR (Chlorambucil Plus Rituximab) Regimens In Elderly Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematologica. 2013;98(Suppl 1):473, abstract NS1147.
  11. Foon KA, Mehta D, Lentzsch S, et al. Long-term results of chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine, cyclophosphamide and high-dose rituximab as initial treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(13):3184–5. doi: 10.1182/blood-2012-01-408047.
  12. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370(12):1101–10. doi: 10.1056/nejmoa1313984.
  13. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2011;29(26):3559–66. doi: 10.1200/jco.2010.33.8061.
  14. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny Ph, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756–65. doi: 10.1200/jco.2009.26.4556.
  15. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, et al. Phase II study of lenalidomide and rituximab as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(5):584–91. doi: 10.1200/jco.2012.42.8623.
  16. Keating MJ, O’Brien S, Kontoyiannis D, et al. Results of first salvage therapy for patients refractory to a fludarabine regimen in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2002;43(9):1755–62. doi: 10.1080/1042819021000006547.
  17. Keating M.J. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood. 2002;99(10):3554–61. doi: 10.1182/blood.v99.10.3554.
  18. Stilgenbauer S, Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia. Treatment and genetic risk profile. Internist (Berl). 2013;54(2):164, 166–70.
  19. Stilgenbauer S, Zenz Th, Winkler D, et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2009;27(24):3994–4001. doi: 10.1200/jco.2008.21.1128.
  20. Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2013;31(1):88–94. doi: 10.1200/jco.2012.42.7906.
  21. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1):32–42. doi: 10.1056/NEJMoa1215637.
  22. Buggy JJ, Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy. Int Rev Immunol. 2012;31(2):119–32. doi: 10.3109/08830185.2012.664797.
  23. Ponader S, Chen S-S, Buggy JJ, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood. 2012;119(5):1182–9. doi: 10.1182/blood-2011-10-386417.
  24. Chun JK, Lee TJ, Song JW, et al. Analysis of clinical presentations of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at Severance Hospital. Yonsei Med J. 2008;49(1):28–36. doi: 10.3349/ymj.2008.49.1.28.
  25. Bruton OC, Apt L, Gitlin D, Janeway CA. Absence of serum gamma globulins. AMA Am J Dis Child. 1952;84(5):632–6.
  26. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–23. doi: 10.1056/nejmoa1400376.
  27. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood. 2015;125(16):2497–506. doi: 10.1182/blood-2014-10-606038.
  28. O’Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(10):1409–18. doi: 10.1016/s1470-2045(16)30212-1.
  29. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  30. Choi MY, Kipps TJ. Inhibitors of B-cell receptor signaling for patients with B-cell malignancies. Cancer J. 2012;18(5):404–10. doi: 10.1097/ppo.0b013e31826c5810.
  31. de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590–4. doi: 10.1182/blood-2011-11-390989.
  32. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
  33. Jones JA, Hillmen P, Coutre S, et al. Pattern of Use of Anticoagulation and/or Antiplatelet Agents in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Treated with Single-Agent Ibrutinib Therapy. Blood. 2014;124(21):1990.
  34. Rodeghiero F, Michel M, Gernsheimer T, et al. Standardization of bleeding assessment in immune thrombocytopenia: report from the International Working Group. Blood. 2013;121(14):2596–606. doi: 10.1182/blood-2012-07-442392.
  35. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 1999;17(4):1244. doi: 10.1200/jco.1999.17.4.1244.
  36. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. Alemtuzumab in combination with methylprednisolone is a highly effective induction regimen for patients with chronic lymphocytic leukemia and deletion of TP53: final results of the national cancer research institute CLL206 trial. J Clin Oncol. 2012;30(14):1647–55. doi: 10.1200/jco.2011.35.9695.
  37. Perkins JG, Flynn JM, Howard RS, Byrd JC. Frequency and type of serious infections in fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population. Cancer. 2002;94(7):2033–9. doi: 10.1002/cncr.0680.abs.
  38. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10):1749–55. doi: 10.1200/jco.2009.25.3187.