Материалы II конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения Ph-негативных и Ph-позитивных миелопролиферативных заболеваний» (15–16 марта 2019 г., ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва)

А.Л. Меликян1, А.Г. Туркина1, И.Н. Суборцева1, Е.Ю. Челышева1, А.М. Ковригина1, В.А. Шуваев2, В.В. Байков3, О.Ю. Виноградова4,5,6, С.М. Куликов1, А.Н. Петрова1, А.В. Быкова1, А.-П.А. Пошивай2, Ю.Ю. Власова3, М.М. Чукавина7, О.Д. Сердюк8, К.В. Наумова9, Н.Т. Сиордия10, Н.С. Лазорко10, Р.В. Грозов10, Э.И. Мулло11, А.С. Максимова12, О.М. Сендерова13, О.В. Каня13, М.С. Фоминых2,25, Д.И. Шихбабаева4, Е.А. Белякова14, И.С. Мартынкевич2, Л.Б. Полушкина2, М.Н. Зенина2, Е.В. Ефремова2, В.И. Ругаль2, Л.П. Папаян2, Н.Е. Корсакова2, О.Ю. Матвиенко2, Е.Б. Сырцева15, С.В. Гаппоев16, М.В. Барабанщикова3, М.О. Иванова3, К.Д. Капланов17, Е.С.  Рогова9, К.Б. Тризна18, А.С. Жевняк19, О.Е. Очирова20, А.А. Шахаева20, А.С. Лямкина21, И.П. Михно22, Ю.Б. Черных23, Т.В. Чуданова23, И.Н. Контиевский23, Н.Н. Глонина24, М.В. Бурундукова22

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

3 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

4 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

5 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

6 ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

7 ГБУЗ МО «Коломенская ЦРБ», ул. Октябрьской революции, д. 318, Коломна, Московская область, Российская Федерация, 140401

8 ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040

9 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, пр-т Карла Маркса, д. 165б, Самара, Российская Федерация, 443086

10 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

11 ГБУЗ МО «Чеховская районная больница № 2», ул. Гагарина, д. 37, Чехов, Московская область, Российская Федерация, 142300

12 ГАУЗ «Городская клиническая больница № 16», ул. Гагарина, д. 121, Казань, Российская Федерация, 420039

13 ГБУЗ «Иркутская ордена “Знак Почета” областная клиническая больница», микрорайон Юбилейный, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664049

14 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

15 КГБУЗ «Красноярская межрайонная городская больница № 7», ул. Академика Павлова, д. 4, Красноярск, Российская Федерация, 660003

16 КГБУЗ «Красноярское краевое патолого-анатомическое бюро», ул. Партизана Железняка, д. 3д, Красноярск, Российская Федерация, 660022

17 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

18 ОГАУЗ «Томская областная клиническая больница», ул. Ивана Черных, д. 96, Томск, Российская Федерация, 634063

19 ОГБУЗ «Патологоанатомическое бюро», ул. Ивана Черных, д. 96, стр. 9, Томск, Российская Федерация, 634063

20 ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» Минздрава Республики Бурятия, ул. Павлова, д. 12, Улан-Удэ, Российская Федерация, 670031

21 ФГБУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

22 ГБУЗ Новосибирской области «Городская клиническая больница № 2», ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051

23 ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

24 КГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева», ул. Краснодарская, д. 9, Хабаровск, Российская Федерация, 680009

25 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7-9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Ирина Николаевна Суборцева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: soubortseva@yandex.ru

Для цитирования: Меликян А.Л., Туркина А.Г., Суборцева И.Н. и др. Материалы II конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения Ph-негативных и Ph-позитивных миелопролиферативных заболеваний» (15–16 марта 2019 г., ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва). Клиническая онкогематология. 2020;13(2):199–231.


РЕФЕРАТ

Публикация содержит материалы докладов, представленных на II конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения Ph-негативных и Ph-позитивных миелопролиферативных заболеваний», которая состоялась 15–16 марта 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва). Цель конференции — профессиональное общение врачей-клиницистов, специализирующихся на лечении миелопролиферативных заболеваний (МПЗ), и научных экспертов в данной сфере, обмен мнениями по внедрению современных методов диагностики и лечения Ph-позитивных и Ph-негативных МПЗ. Тематика сообщений охватывала широкий спектр редких и нестандартных клинических ситуаций. Особенно важной была возможность их детального обсуждения при панельной дискуссии, а также в формате интерактивных сессий. Такой формат конференции позволил привести в настоящей публикации мнения экспертов. Подчеркивается важная роль комплексной диагностики МПЗ с использованием морфологического исследования трепанобиоптатов костного мозга и проведения молекулярно-генетических исследований. Исходя из этого, второй день конференции был посвящен тщательному разбору морфологических характеристик представленных случаев по материалам трепанобиоптатов костного мозга.

Ключевые слова: миелопролиферативные заболевания, хронический миелоидный лейкоз, эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия, первичный миелофиброз, тромбоз, JAK2V617F, CALR, MPL, секвенирование нового поколения, руксолитиниб.

Получено: 30 сентября 2019 г.

Принято в печать: 5 марта 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Rychter A, Jerzmanowski P, Holub A, et al. Treatment adherence in chronic myeloid leukaemia patients receiving tyrosine kinase inhibitors. Med Oncol. 2017;34(6):104. doi: 10.1007/s12032-017-0958-6.

  2. Челышева Е.Ю., Галактионова А.В., Туркина А.Г. Проблема приверженности терапии хронического миелолейкоза: понять пациента и найти решения. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):157–65.

    [Chelysheva EYu, Galaktionova AV, Turkina AG. The problem of adherence to therapy in chronic myeloid leukemia: understanding the patient and making a decision. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):157–65. (In Russ)]

  3. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  4. Deininger MW, Cortes J, Paquette R, et al. The prognosis for patients with chronic myeloid leukemia who have clonal cytogenetic abnormalities in Philadelphia chromosome-negative cells. Cancer. 2007;110(7):1509–19. doi: 10.1002/cncr.22936.

  5. Richter J, Soderlund S, Lubking A, et al. Musculoskeletal Pain in Patients With Chronic Myeloid Leukemia After Discontinuation of Imatinib: A Tyrosine Kinase Inhibitor Withdrawal Syndrome? J Clin Oncol. 2014;32(25):2821–3. doi: 10.1200/jco.2014.55.6910.

  6. Туркина А.Г., Немченко И.С., Челышева Е.Ю. и др. Национальные клинические рекомендации: диагностика и лечение миелопролиферативных заболеваний с эозинофилией и идиопатического гиперэозинофильного синдрома. Гематология и трансфузиология. 2016;61(3):1–24.

    [Turkina AG, Nemchenko IS, Chelysheva EYu, et al. National clinical guidelines: Diagnosis and treatment of myeloproliferative neoplasms with eosinophilia and idiopathic hypereosinophilic syndrome. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(3):1–24. (In Russ)]

  7. Samuelson BT, Vesely SK, Chai-Adisaksopha C, et al. The impact of ruxolitinib on thrombosis in patients with polycythemia vera and myelofibrosis: a meta-analysis. Blood Coagul Fibrinol. 2016;27(6):648–52. doi: 10.1097/MBC.0000000000000446.

  8. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-06-721662.

  9. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017;1:25–60.

    [Melikyan AL, Turkina AG, Kovrigina AM, et al. Clinical guidelines on diagnosis and treatment of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis) (2016 edition). Gematologiya i transfuziologiya. 2017;1:25–60. (In Russ)]

  10. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol. 2005;23(10):2224–32. doi: 10.1200/jco.2005.07.062.

  11. Barbui T, Vannucchi AM, Buxhofer-Ausch V, et al. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019 patients with WHO-defined essential thrombocythemia. Blood Cancer J. 2015;5(11):e369. doi: 10.1038/bcj.2015.94.

  12. Rumi E, Pietra D, Pascutto C, et al. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis. Blood. 2014;124(7):1062–9. doi: 10.1182/blood-2014-05-578435.

  13. Tefferi A, Lasho TL, Tischer A, et al. The prognostic advantage of calreticulin mutations in myelofibrosis might be confined to type 1 or type 1-like CALR variants. Blood. 2014;124(15):2465–6. doi: 10.1182/blood-2014-07-588426.

  14. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia. 2014;28(7):1494–500. doi: 10.1038/leu.2014.57.

  15. Полушкина Л.Б., Мартынкевич И.С., Шуваев В.А. и др. Молекулярно-генетические и цитогенетические особенности первичного миелофиброза. Гены и клетки. 2016;11(3):113–22.

    [Polushkina LB, Martynkevich IS, Shuvaev VA, et al. Molecular genetic and cytogenetic characteristics of primary Geny i kletki. 2016;11(3):113–22. (In Russ)]

  16. Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. Targeted deep sequencing in primary myelofibrosis. Blood Adv. 2016;1(2):105–11. doi: 10.1182/bloodadvances.2016000208.

  17. Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA, et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and -II pooled analyses. J Hematol Oncol. 2017;10(1):156. doi: 10.1186/s13045-017-0527-7.

  18. Vannucchi AM, Guglielmelli P, Rotunno G, et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for Primary Myelofibrosis: An AGIMM & IWG-MRT Project. 2014;124(21):405. doi: 10.1182/blood.v124.21.405.405.

  19. Wei JJ, Kallenbach LR, Kreider M, et al. Resolution of cutaneous sarcoidosis after Janus kinase inhibitor therapy for concomitant polycythemia vera. JAAD Case Rep. 2019;5(4):360–1. doi: 10.1016/j.jdcr.2019.02.006.

  20. Garcia-Pagan JC, Buscarini E, Janssen HLA, et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver. J Hepatol. 2016;64(1):179–202. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.040.

  21. Шмаков Р.Г., Полушкина Е.С. Особенности репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями. Современная онкология. 2008;10(3):68–9.

    [Shmakov RG, Polushkina ES. Reproductive function characteristics in women with oncohematological diseases. Sovremennaya onkologiya. 2008;10(3):68–9. (In Russ)]

  22. Griesshammer M, Sadjadian P, Wille K. Contemporary management of patients with BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasms during pregnancy. Expert Rev Hematol. 2018;11(9):697–706. doi: 10.1080/17474086.2018.1506325.

  23. Schwartz LC, Mascarenhas J. Current and evolving understanding of atypical chronic myeloid leukemia. Blood Rev. 2019;33:74–81. doi: 10.1016/j.blre.2018.07.004.

 

 

Хронический миелоидный лейкоз: роль трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в эру ингибиторов тирозинкиназ

Е.В. Морозова, Ю.Ю. Власова, М.В. Барабанщикова, Н.Н. Мамаев, И.М. Бархатов, А.Л. Алянский, Е.И. Дарская, М.В. Владовская, С.Н. Бондаренко, И.С. Моисеев, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Елена Владиславовна Морозова, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: dr_morozova@mail.ru

Для цитирования: Морозова Е.В., Власова Ю.Ю., Барабанщикова М.В. и др. Хронический миелоидный лейкоз: роль трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в эру ингибиторов тирозинкиназ. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):193–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-193-198


РЕФЕРАТ

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) — радикальный метод лечения пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). В 1990-е годы ХМЛ стал самым частым показанием для аллоТГСК во всем мире. Лечение пациентов с ХМЛ радикально изменилось после введения в клиническую практику ингибиторов тирозинкиназ (ИТК). Однако, несмотря на значительные успехи в терапии, показатели выживаемости пациентов, у которых заболевание выявлено в поздней стадии или характеризуется резистентным течением, непереносимостью ИТК либо утратой ответа, остаются низкими. Для этой категории пациентов аллоТГСК остается единственным оптимальным лечебным решением. В настоящей статье обсуждаются вопросы, отражающие современные взгляды на место аллоТГСК в лечении пациентов с ХМЛ в эру широкого применения ИТК.

Ключевые слова: аллоТГСК, хронический миелоидный лейкоз, ИТК.

Получено: 20 ноября 2019 г.

Принято в печать: 28 февраля 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Афанасьев Б.В. Результаты различных видов аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011;6(1):11.

    [Afanasyev BV. Results of different types of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adults. 2011;6(1):11. Kletochnaya transplantologiya i tkanevaya inzheneriya. (In Russ)]

  2. Buckner CD, Clift RA, Fefer A, et al. Treatment of blastic transformation of chronic granulocytic leukemia by high dose cyclophosphamide, total body irradiation and infusion of cryopreserved autologous marrow. Exp Hematol. 1974;2(3):138–46.

  3. Goldman JM, Catovsky D, Hows J, et al. Cryopreserved peripheral blood cells functioning as autografts in patients with chronic granulocytic leukaemia in transformation. Br Med J. 1979;1(19):1310–3. doi: 10.1136/bmj.1.6174.1310.

  4. Fefer A, Buckner CD, Thomas ED, et al. Cure of hematologic neoplasia with transplantation of marrow from identical twins. N Engl J Med. 1977;297(3):146–8. doi: 10.1056/nejm197707212970307.

  5. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, et al. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood. 1990;75(3):555–62. doi: 10.1182/blood.v75.3.555.bloodjournal753555.

  6. Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm C, et al. Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood. 1990;76(12):2462–5. doi: 1182/blood.v76.12.2462.bloodjournal76122462.

  7. Mukherjee S, Kalaycio M. Accelerated Phase CML: Outcomes in Newly Diagnosed vs. Progression From Chronic Phase. Curr Hematol Malig Rep. 2016;11(2):86–93. doi: 10.1007/s11899-016-0304-7.

  8. Hehlmann R, Saussele S, Voskanyan A, et al. Management of CML-blast crisis. Best Pract Res Clin Haematol. 2016;29(3):295–307. doi: 10.1016/j.beha.2016.10.005.

  9. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  10. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  11. Bacher U, Klyuchnikov E, Zabelina T, et al. The changing scene of allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia—a report from the German Registry covering the period from 1998 to 2004. Ann Hematol. 2009;88(12):1237–47. doi: 10.1007/s00277-009-0737-3.

  12. Любимова Л.С., Кузьмина Л.А., Урнова Е.С. и др. HLA-идентичная трансплантация костного мозга в первой хронической фазе хронического миелолейкоза в ранние сроки заболевания или длительная терапия ингибиторами тирозинкиназ? Гематология и трансфузиология. 2012;57(3):6–10.

    [Lyubimova LS, Kuz’mina LA, Urnova ES, et al. Early HLA-identical bone marrow transplantation during the chronic phase of chronic myeloid leukemia or long-term tyrosine kinase inhibitor therapy? Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(3):6–10. (In Russ)]

  13. Vlasova YY, Morozova EV, Shukhov OA, et al. Clinical features and outcomes in chronic myeloid leukemia with T315I mutation. Cell Ther Transplant. 2017;6(2):26–35. doi: 18620/ctt-1866-8836-2017-6-2-26-35.

  14. Nicolini FE, Basak GW, Kim D-W, et al. Overall survival with ponatinib versus allogeneic stem cell transplantation in Philadelphia chromosome-positive leukemias with the T315I mutation. Cancer. 2017;123(15):2875–80. doi: 10.1002/cncr.30558.

  15. Ozen M, Ustun C, Ozturk B, et al. Allogeneic transplantation in chronic myeloid leukemia and the effect of tyrosine kinase inhibitors on survival, a quasi-experimental study. Turkish J Hematol. 2017;34(1):16–26. doi: 10.4274/tjh.2015.0346.

  16. Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: Evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML study IV. Blood. 2010;115(10):1880–5. doi: 10.1182/blood-2009-08-237115.

  17. Gratwohl A, Pfirrmann M, Zander A, et al. Long-term outcome of patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia: A randomized comparison of stem cell transplantation with drug treatment. Leukemia. 2016;30(3):562–9. doi: 10.1038/leu.2015.281.

  18. Chhabra S, Ahn KW, Hu ZH, et al. Myeloablative vs reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood Adv. 2018;2(21):2922–36. doi: 10.1182/bloodadvances.2018024844.

  19. Kato K, Miyamoto T, Yonemoto K, et al. Second Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (allo-HSCT) for Relapse of Hematological Malignancies after First Allo-HSCT. Blood. 2014;124(21):3947. doi: 10.1182/blood.v124.21.3947.3947.

  20. Christopeit M, Tischer J, Bornhauser M, et al. Haploidentical Second Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for the Treatment of Acute Leukemia Relapse after First Allo-HSCT: A Retrospective Registry Analysis of 60 Patients on Behalf of the German Cooperative Transplant Group. 2014;124(21):2590. doi: 10.1182/blood.v124.21.2590.2590.

PF-114, новый ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, снижает фосфорилирование CrkL и вызывает гибель клеток хронического миелоидного лейкоза

Е.С. Колотова1, В.В. Татарский1, А.А. Зейфман2,3, О.В. Строганов2,3, В.С. Стройлов2,3, И.Ю. Титов2,3, Ф.Н. Новиков2,3, А.А. Калинина1, Г.Г. Чилов2,3, А.А. Штиль1

1 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУН «Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского» РАН, Ленинский пр-т, д. 47, Москва, Российская Федерация, 119991

3 ООО «Фьюжн Фарма», ул. Генерала Дорохова, д. 18, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119530

Для переписки: Александр Альбертович Штиль, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: + 7(499)612-78-34; e-mail: shtilaa@yahoo.com

Для цитирования: Колотова Е.С., Татарский В.В., Зейфман А.А. и др. PF-114, новый ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, снижает фосфорилирование CrkL и вызывает гибель клеток хронического миелоидного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):1–5.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-1-5


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Химерная тирозинкиназа Bcr-Abl вызывает злокачественную трансформацию миелоидных клеток посредством фосфорилирования ряда субстратов, важнейшим из которых является адаптерный белок CrkL. Фармакологическое ингибирование Bcr-Abl-зависимого сигналинга (передача сигнала) — основной современный подход в лечении больных хроническим миелоидным лейкозом. В результате молекулярного моделирования создан новый селективный ингибитор Bcr-Abl (PF-114). В работе определена цитотоксичность PF-114 для клеток хронического миелоидного лейкоза и изучено его влияние на фосфорилирование CrkL.

Методы. Цитотоксичность определяли с помощью МТТ-теста. Суммарный внутриклеточный пул CrkL (фосфорилированная и нефосфорилированная формы) определяли в проточной цитофлюориметрии.

Результаты. Инкубация Bcr-Abl-положительных клеток (линия K562) с PF-114 приводила к отмене фосфорилирования CrkL и гибели клеток. Фосфорилирование CrkL в Bcr-Abl-негативных линиях лейкозных клеток (HL60, U937 и Jurkat) не выявлено.

Заключение. Отсутствие фосфорилирования CrkL в Bcr-Abl-негативных линиях (HL60, U937 и Jurkat) и гибель клеток HL60 при действии концентраций PF-114, значительно превышающих требуемые для гибели линии K562, подтверждают перспективность создания лекарственного препарата на основе PF-114.


Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, тирозинкиназа Bcr-Abl, фосфорилирование белков, проточная цитофлюориметрия, цитотоксичность.

Получено: 15 сентября 2015 г.

Принято в печать: 8 октября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Mace ML, Dahl J, Jabbour EJ. Which tyrosine-kinase inhibitor to use first in chronic phase chronic myelogenous leukemia? Expert Opin Pharmacother. 2015;16(7):999–1007. doi: 10.1517/14656566.2015.1031107.
  2. Grover P, Shi H, Baumgartner M, Camacho CJ, Smithgall TE. Fluorescence polarization screening assays for small molecule allosteric modulators of ABL kinase function. PLoS One. 2015;10(7):e0133590. doi: 10.1371/journal.pone.0133590.
  3. Panjarian S, Iacob RE, Chen S, Engen JR, Smithgall TE. Structure and dynamic regulation of Abl kinases. J Biol Chem. 2013;288(8):5443–50. doi: 10.1074/jbc.r112.438382.
  4. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. Под ред. М.А. Волковой. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2007. С. 555. [Volkova MA, ed. Klinicheskaya onkogematologiya: Rukovodstvo dlya vrachei. (Clinical oncohematology: guidelines for doctors.) 2nd revised edition. Moscow: Meditsina Publ.; 2007. p. 555 (In Russ)]
  5. Panigrahi S, Stetefeld J, Jangamreddy JR, et al. Modeling of molecular interaction between apoptin, BCR-Abl and CrkL – an alternative approach to conventional rational drug design. PLoS One. 2012;7(1):e28395. doi: 10.1371/journal.pone.0028395.
  6. Nichols GL, Raines MA, Vera JC, et al. Identification of CRKL as the constitutively phosphorylated 39-kD tyrosine phosphoprotein in chronic myelogenous leukemia cells. Blood. 1994;84(9):2912–8.
  7. Jangamreddy JR, Panigrahi S, Lotfi K, et al. Mapping of apoptin-interaction with BCR-ABL1, and development of apoptin-based targeted therapy. Oncotarget. 2014;5(16):7198–211. doi: 10.18632/oncotarget.2278.
  8. Lucas CM, Harris RJ, Giannoudis A, et al. BCR-ABL1 tyrosine kinase activity at diagnosis, as determined via the pCrkL/CrkL ratio, is predictive of clinical outcome in chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2010;149(3):458–60. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08066.x.
  9. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348(11):994–1004. doi: 10.1056/nejmoa022457.
  10. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  11. Cortes JE, Kantarjian H, Shah NP, et al. Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2012;367(22):2075–88. doi: 10.1056/nejmoa1205127.
  12. Mian AA, Rafiei A, Haberbosch I, et al. PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation. Leukemia. 2015;29(5):1104–14. doi: 10.1038/leu.2014.326.
  13. Hamilton A, Elrick L, Myssina S, et al. BCR-ABL activity and its response to drugs can be determined in CD34+ CML stem cells by CrkL phosphorylation status using flow cytometry. Leukemia. 2006;20(6):1035–9. doi: 10.1038/sj.leu.2404189.
  14. Knebel A. Kinasource protein kinase substrate screen KESTREL. Available from: (accessed 21.03.2016).
  15. Lin YH, Park ZY, Lin D, et al. Regulation of cell migration and survival by focal adhesion targeting of Lasp-1. J Cell Biol. 2004;165(3):421–32. doi: 10.1083/jcb.200311045.
  16. Frietsch JJ, Kastner C, Grunewald TG, et al. LASP1 is a novel BCR-ABL substrate and a phosphorylation-dependent binding partner of CRKL in chronic myeloid leukemia. Oncotarget. 2014;5(14):5257–71. doi: 10.18632/oncotarget.2072.
  17. Liang X, Hajivandi M, Veach D, et al. Quantification of change in phosphorylation of BCR-ABL kinase and its substrates in response to Imatinib treatment in human chronic myelogenous leukemia cells. Proteomics. 2006;6(16):4554–64. doi: 10.1002/pmic.200600109.

Новые маркеры прогрессирования хронического миелолейкоза

В.А. Мисюрин1,2, А.В. Мисюрин1,2, Л.А. Кесаева1,2, Ю.П. Финашутина1,2, Е.Н. Мисюрина2, И.Н. Солдатова1,2, А.А. Крутов2, Н.А. Лыжко1,2, Т.В. Ахлынина2, А.Е. Лукина3, Т.И. Колошейнова3, Н.В. Новицкая1, Е.Г. Аршанская4, Е.Г. Овсянникова5, Р.А. Голубенко6, В.А. Лапин7, Т.И. Поспелова8, В.А. Тумаков9, А.Ю. Барышников1

1 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация

2 Медицинский центр ООО «ГеноТехнология», Москва, Российская Федерация

3 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

4 Московский гематологический городской центр при ГКБ им. С.П. Боткина, Москва, Российская Федерация

5 Астраханская государственная медицинская академия, Астрахань, Российская Федерация

6 Орловская областная клиническая больница, Орел, Российская Федерация

7 Гематологический центр ЯОКБ № 1, Ярославль, Российская Федерация

8 Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск, Российская Федерация

9 Ивановская ОКБ № 1, Иваново, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) отличается от Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваний (хМПЗ) относительно более ранней трансформацией в поздние стадии, известные как фаза акселерации (ФА) и бластный криз (БК). В классификации ВОЗ 2008 г. хМПЗ обозначены как миелопролиферативные опухоли. Молекулярные механизмы прогрессии ХМЛ в настоящее время только начинают проясняться. Недавно было показано, что прогрессия некоторых злокачественных опухолей сопровождается активацией так называемых раково-тестикулярных генов (РТГ). Данная работа посвящена исследованию профиля экспрессии РТГ: GAGE1, NY-ESO-1, MAGEA1, SCP1, SEMG1, SPANXA1, SSX1 и PRAME — в крови первичных больных хМПЗ, а также в крови и костном мозге пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ФА и БК. В результате проведенного исследования была обнаружена достоверная связь перехода ХМЛ в ФА и БК с активацией экспрессии данных генов.


Ключевые слова: раково-тескикулярные гены, PRAME, экспрессия генов, хронический миелоидный лейкоз, хронические миелопролиферативные заболевания.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood 1951; 6(4): 372–5.
  2. Tefferi A., Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies. J. Clin. Oncol. 2011; 29(5): 573–82.
  3. Rowley J.D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and giemsa staining. Nature 1973; 243(5405): 290–3.
  4. Scott L.M., Tong W., Levine R.L. et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N. Engl. J. Med. 2007; 356(5): 459–68.
  5. Gabler K., Behrmann I., Haan C. JAK2 mutants (e.g., JAK2V617F) and their importance as drug targets in myeloproliferative neoplasms. JAKSTAT 2013; 2(3): 250–5.
  6. Deininger M.W., Goldman J.M., Melo J.V. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 96(10): 3343–56.
  7. Мисюрин А.В. Молекулярный патогенез миелопролиферативных за- болеваний. Клин. онкогематол. 2009; 2(3): 201–9. [Misyurin A.V. Molecular pathogenesis of myeloproliferative disorders. Klin. onkogematol. 2009; 2(3): 201–9. (In Russ.)].
  8. Tutaeva V., Misurin A.V., RoZenberg J.M. et al. Application of prv-1 mrna expression level and Jak2v617f mutation for the differentiating between polycytemia vera and secondary erythrocytosis and assessment of treatment by interferon or hydroxyurea. Hematology 2007; 12(6): 473–9.
  9. Heaney M.L., Soriano G. Acute myeloid leukemia following a myeloproliferative neoplasm: clinical characteristics, genetic features and effects of therapy. Curr. Hematol. Malig. Rep. 2013; 8(2): 116–22.
  10. Turkina A.G., Zabotina T.N., Kusnetzov S.V. et al. Studies of some mechanisms of drug resistence in chronic myeloid leukemia (CML). Adv. Exper. Med. Biol. 1999; 457: 477–88.
  11. Kremenetskaya O.S., Logacheva N.P., Baryshnikov A.Y. et al. Distinct effects of various p53 mutants on differentiation and viability of human K562 leukemia cells. Oncol. Res. 1997; 9: 155–66.
  12. Turkina A.G., Baryshnikov A.Y., Sedyakhina N.P. et al. Studies of Pglycoprotein in chronic myelogenous leukaemia patients: Expression, activity and correlations with CD34 antigen. Br. J. Haematol. 1996; 92: 88–96.
  13. Stavrovskaya A.A., Sedyakhina N.P., Stromskaya T. et al. Prognastic value of P-glicoprotein and correlation with CD34 antigen. Br. J. Heamatol. 1998; 28(5–6): 469–82.
  14. Барышников А.Ю. Взаимодействие опухоли и иммунной системы организма. Практ. онкол. 2003; 4(3): 127–30. [Baryshnikov A.Yu. Interaction between tumor and immune system. Prakt. onkol. 2003; 4(3): 127–30. (In Russ.)].
  15. Барышников А.Ю. Принципы и практика вакцинотерапии рака. Бюл. СО РАМН 2004; 2: 59–63. [Baryshnikov A.Yu. Principles and practice of cancer vaccine-prophylaxis. Byul. SO RAMN 2004; 2: 59–63. (In Russ.)].
  16. Барышников А.Ю., Демидов Л.В., Михайлова И.Н., Петенко Н.Н. Современные проблемы биотерапии опухолей. Вестн. Моск. онкол. общ. 2008; 1: 6–10. [Baryshnikov A.Yu., Demidov L.V., Mikhaylova I.N., Petenko N.N. Current issues of biotherapy for tumors. Vestn. Mosk. onkol. obshch. 2008; 1: 6–10. (In Russ.)]. 17. Michailova I.N., Morozova L.Ph., Golubeva V.A. et al. Cancer/testis genes expression in human melanoma cell lines. Melanoma Res. 2008; 18(5): 303–13.
  17. Turkina A.G., Logacheva N.P., Stromskaya T.P. et al. Studies of some mechanisms of drug resistance in chronic myeloid leukemia (CML). 3rd International Symposium on Drug Resistance in Leukemia and Lymphoma. Amsterdam, 1998. Drug resistance in leukemia and lymphoma III Book Series: advances in experimental medicine and biology. Ed. by G.J.L. Kaspers, R. Pieters, A.J.P. Veerman. 1999: 457, 477–88.
  18. Lim S.H., Zhang Y., Zhang J. Cancer-testis antigens: the current status on antigen regulation and potential clinical use. Am. J. Blood Res. 2012; 2(1): 29–35.
  19. Гапонова Т.В., Менделеева Л.П., Мисюрин А.В., Варламова Е.В., Савченко В.Г. Экспрессия опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 и XIAP у больных множественной миеломой. Онкогематол. 2009; 2: 52–7. [Gaponova T.V., Mendeleyeva L.P., Misyurin A.V., Varlamova Ye.V., Savchenko V.G. Expression of PRAME, WT1 and XIAP tumor-associated genes in patients with multiple myeloma. Onkogematol. 2009; 2: 52–7. (In Russ.)].
  20. Абраменко И.В., Белоус Н.И., Крячок И.А. и др. Экспрессия гена PRAME при множественной миеломе. Тер. арх. 2004; 7: 77–81. [Abramenko I.V., Belous N.I., Kryachok I.A., et al. Expression of PRAME gene in multiple myeloma. Ter. arkh. 2004; 7: 77–81. (In Russ.)].
  21. Radich J.P., Dai H., Mao M. et al. Gene expression changes associated with progression and response in chronic myeloid leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2006; 103(8): 2794–9.
  22. Демидова И.А., Савченко В.Г., Ольшанская Ю.В. и др. Аллогенная трансплантация костного мозга после режимов кондиционирования по- ниженной интенсивности в терапии больных гемобластозами. Тер. арх. 2003; 75(7): 15–21. [Demidova I.A., Savchenko V.G., Olshanskaya Yu.V., et al. Allogeneic bone martrow transplantation after reduced-intensity conditioning regimens in management of patients with hematological malignancies. Ter. arkh. 2003; 75(7): 15–21. (In Russ.)].
  23. Anguille S., Van Tendeloo V.F., Berneman Z.N. Leukemia-associated antigens and their relevance to the immunotherapy of acute myeloid leukemia. Leukemia 2012; 26(10): 2186–96.
  24. Lichtenegger F.S., Schnorfeil F.M., Hiddemann W., Subklewe M. Current strategies in immunotherapy for acute myeloid leukemia. Immunotherapy 2013; 5(1): 63–78.

Кардиоваскулярные осложнения ингибиторов тирозинкиназы при хроническом миелолейкозе

Г.Е. Гендлин, Л.М. Макеева, Е.И. Емелина, К.В. Шуйкова, Г.И. Сторожаков

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Достигнутые в настоящее время успехи в лечении пациентов с онкогематологическими заболеваниями, в первую очередь, связаны с развитием таргетной терапии, в том числе созданием специфических ингибиторов тирозинкиназы для лечения хронического миелоидного лейкоза (иматиниба, нилотиниба и дазатиниба). Однако, наряду с высокой эффективностью, эти препараты обладают определенной токсичностью. В настоящем обзоре рассмотрены кардиоваскулярные осложнения ингибиторов тирозинкиназы при хроническом миелолейкозе. Учитывая тот факт, что терапия этими препаратами может вызывать редкие, но серьезные побочные эффекты, необходимо учитывать также вероятность развития кардиотоксичности, окклюзии артериальных сосудов различного диаметра, а также легочной гипертензии. С целью минимизации побочных эффектов перед  началом терапии показано обследование пациентов на предмет выявления исходной кардиальной и сосудистой патологии, а также тщательный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы во время проведения лечения ингибиторами тирозинкиназы.


Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназы, кардиологическая токсичность, таргетная терапия

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Емелина Е.И., Шуйкова К.В., Сторожаков Г.И. и др. Поражения сердца при лечении современными противоопухолевыми препаратами и лучевые повреждения сердца у больных с лимфомами. Клин. онкогематол. 2009; 2(2): 152–60. [Emelina E.I., Shuikova K.V., Storozhakov G.I. i dr. Porazheniya serdtsa pri lechenii sovremennymi protivoopukholevymi preparatami i luchevye povrezhdeniya serdtsa u bol’nykh s limfomami (Heart diseases in the modern anti-tumor agent treatment and radiation-induced heart lesions in lymphoma patients). Klin. onkogematol. 2009; 2(2): 152–60.]
  2. Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И., Шуйкова К.В. и др. Острые сердечнососудистые события во время применения противоопухолевых химиопрепаратов: клинические наблюдения. Клин. онкогематол. 2011; 4(2): 155–64. [Gendlin G.E., Storozhakov G.I., Shuikova K.V. i dr. Ostrye serdechnososudistye sobytiya vo vremya primeneniya protivoopukholevykh khimiopreparatov: klinicheskie nablyudeniya (Acute cardiovascular events during treatment with anti-tumor chemotherapeutic agents: clinical observations). onkogematol. 2011; 4(2): 155–64.]
  3. Емелина Е.И., Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е. и др. Случай антрациклин-индуцированной кардиомиопатии после лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы по схеме АСОР и лучевой терапии. Сердечная недостаточность 2006; 4(38): 202–4. [Emelina E.I., Storozhakov G.I., Gendlin G.E. i dr. Sluchai antratsiklin-indutsirovannoi kardiomiopatii posle lecheniya diffuznoi krupnokletochnoi V-kletochnoi limfomy po skheme ASOR i luchevoi terapii (A case of an anthracycline-induced cardiomyopathy after the ACOP treatment of diffuse large B-cell lymphoma). Serdechnaya nedostatochnost’ 2006; 4(38): 202–4.]
  4. Hare J.M. The Dilated, Restrictive, and Infiltrative Cardiomyopathies. In: Braunwald’s heart disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th Edition, 2008.
  5. ACC/AHA 2005 Guidelines Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult.
  6. ACCF/ASE/AHA/ASNC/HFSA/HRS/SCAI/SCCM/SCCT/SCMR 2011 Appropriate Use Criteria for Echocardiography. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2011; 24: 229–67.
  7. Nuclear Cardiology and Cardiac CT. Berlin, May 5–8, 2013.
  8. Домнинский Д.А. Основы таргетной терапии. Онкогематология 2012; 1: 46–54. [Domninskii D.A. Osnovy targetnoi terapii (Fundamentals of targeted therapy). Onkogematologiya 2012; 1: 46–54.]
  9. Hughes T.P., Kaeda J., Branford S. et al. Frequency of Major Molecular Responses to Imatinib or Interferon Alfa plus Cytarabine in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. New Engl. J. Med. 2003; 349: 1423–32.
  10. National comprehensive cancer network NCCN clinical practice guidelines in oncology: Chronic myelogenous leukemia: Version 2. Fort Washington, PA,
  11. Chen M.H., Kerkela R., Forse T. et al. Mechanisms of cardiac dysfunction associated with tirosine kinase inhibitor cancer therapeutics. Circulation 2008; 118: 84–95.
  12. Kerkela R., Grazette I., Yacolti R. et al. Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat. Med. 2006; 12(8).
  13. Ederhy S., Izzedine H., Massard C. et al. Cardiac side effects of molecular targeted therapies: Towards a better dialogue between oncologists and cardiologists. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2011: 369–79.
  14. Pinilla-Ibarz J., Cortes J., Mauro M.J. et al. Intolerance to tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Cancer 2011; 117: 688–97.
  15. Kantarjian H.M., Shah N.P., Cortes J.E. et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2012; 119: 1123–9.
  16. Porkka K., Khoury H.J., Paquette R. et al. Dasatinib 100 mg once daily minimizes the occurrence of pleural effusion in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase and efficacy is unaffected in patients who develop pleural effusion. Cancer 2010; 116: 377–86.
  17. Kantarjian H., Shah N.P., Hochhaus A. et al. Dasatinib versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. New Engl. J. Med. 2010.
  18. Saglio G., Hochhaus A., Cortes J.E. et al. Safety and Efficacy of Dasatinib Versus Imatinib by Baseline Cardiovascular Comorbidity In Patients with Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CMLCP): Analysis of the DASISION Trial. ASH 2010. Poster 2286.
  19. Rasheed W., Flaim B., Symour J.F. et al. Reversible severe pulmonary hypertension secondary to dasatinib in a patient with chronic myeloid leukemia. Leuk. Res. 2009; 33: 860–9.
  20. EMEA: Sprycel-Scientific discussion. European Public Assessment Report (EPAR 2011).
  21. Quintas-Cardama A., Kantarjian H., O’Brien S. et al. Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure. Clin. Oncol. 2007; 25(25): 3908–14.
  22. Mattei D., Feola M., Orzan F. et al. Reversible dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension and right ventricle failure in a previously allografted CML patient. Bone Marrow Transplant. 2009; 43(12): 967–8.
  23. Dumitrescu D., Seck C., ten Freyhaus H. et al. Fully reversible pulmonary arterial hypertension associated with dasatinib treatment for chronic myeloid leukemia. Respir. J. 2011; 38(1): 218–20.
  24. Hennigs J.K., Keller G., Baumann H.J. et al. Multi tyrosine kinase inhibitor dasatinib as novel cause of severe pre-capillary pulmonary hypertension? BMC Pulm. Med. 2011; 23: 11–30.
  25. Orlandi E.M., Rocca B., Pazzano A.S. et al. Reversible pulmonary arterial hypertension likely related to long-term, low dose dasatinib treatment for chronic myeloid leukemia. Leuk. Res. 2012; 36(81): 4–6.
  26. Breccia M., Efficace F., Alimena G. et al. Progressive arterial occlusive disease (PAOD) and pulmonary arterial hypertension (PAH) as new adverse events of second generation TKIs in CML treatment: Who’s afraid of the big bad wolf? Res. 2012; 36: 813–4.
  27. Montani D., Bergot E., Ganter S. et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation 2012; 125(17): 2128–37.
  28. Philibert L., Cazorla C., Peyrire H. et al. Pulmonary arterial hypertension induced by dasatinib: positive reintroduction with nilotinib (Abstract). Fundam. Clin. Pharmacol. 2011; 25(Suppl. 1): 95.
  29. Aichberger K.J., Herndlhofer S., Schernthaner G.-H. et al. Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy in CML. Hematology 2011; 86: 533–9.

Тактика выявления частых и редких типов химерного транскрипта BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе

Никулина О.В. 1,2,  Цаур Г.А.1,2,3,  Ригер Т.О.1,2,  Яковлева Ю.А.1,2,  Демина А.С.1,2,  Семенихина Е.Р.1, Спильник Т.В. 3,  Савельев Л.И.1,2,3, Фечина Л.Г. 1,2

1 ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1», ул. Серафимы Дерябиной, д. 32, Екатеринбург, Российская Федерация, 620149

2 ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», ул. К. Маркса, д. 22а, Екатеринбург, Российская Федерация, 620026

 3 ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Репина, д. 3, Екатеринбург, Российская Федерация, 620219

Для переписки: Григорий Анатольевич Цаур, канд. мед. наук, ул. Серафимы Дерябиной, д. 32, Екатеринбург, Российская Федерация, 620149; тел.: +7(343)216-25-17; e-mail: tsaur@mail.ru

Для цитирования: Никулина О.В., Цаур Г.А., Ригер Т.О. и др. Тактика выявления частых и редких типов химерного транскрипта BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):161–8.


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Диагноз хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) считается установленным при обнаружении транслокации t(9;22)(q34;q11) цитогенетическим методом и/или выявлении химерного транскрипта BCR-ABL методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Известно, что у пациентов с ХМЛ наиболее часто проводят определение двух наиболее распространенных вариантов химерного транскрипта BCRABL: e13a2 (b2a2) и e14a2 (b3a2). Однако описаны и редкие варианты химерного транскрипта BCRABL, которые могут остаться незамеченными. Более того, своевременная диагностика и выявление различных вариантов химерного транскрипта представляются важной задачей, т. к. от строения химерного гена BCR-ABL может зависеть клиническое течение заболевания и эффективность проводимой терапии ингибиторами тирозинкиназ. Принимая во внимание, что в ряде случаев диагноз ХМЛ может быть установлен без стандартного цитогенетического исследования, только по данным ОТ-ПЦР, мы посчитали важным создать диагностический алгоритм, который позволял бы выявлять практически любой тип химерного транскрипта BCRABL.

Методы. С января 2004 г. по декабрь 2013 г. в лаборатории молекулярной биологии отдела детской онкологии и гематологии ОДКБ № 1 (г. Екатеринбург) диагноз ХМЛ был подтвержден у 1082 пациентов. Среди них было мужчин — 531 (49 %), женщин — 551 (51 %). Медиана возраста составила 50 лет (диапазон 5–88 лет). Всем пациентам проведены стандартное цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования. Праймеры, комплементарные нуклеотидной последовательности гена ABL, локализуются в экзонах 2 и 3 ABL и используются для выявления всех типов транскриптов. Праймеры, комплементарные нуклеотидной последовательности гена BCR, локализуются либо в экзонах 12 и 13 для выявления наиболее типичных типов транскриптов e13a2, e14a2 (M-bcr), либо в экзоне 1 для обнаружения транскрипта e1a2 (m-bcr). При обнаружении ампликонов, отличных по размеру от e13a2, e14a2 и e1a2, проводилось их прямое секвенирование в двух направлениях c применением праймеров, использовавшихся во втором раунде гнездной ОТ-ПЦР, и набора Big Dye Terminator 3.1.

Результаты. Проанализировав данные 1082 пациентов с верифицированным диагнозом ХМЛ, мы разработали диагностический алгоритм выявления частых и редких типов химерного транскрипта BCRABL при ХМЛ с использованием метода ОТ-ПЦР. Используя данный алгоритм, мы выявили частые варианты BCRABL — e13a2 и e14a2 в 35,89 и 62,53 % случаев соответственно. На долю редких транскриптов — e13a3, e14a3, e19a2, e1a2, e3a2, e6a2, e8a2 — суммарно пришлось 1,57 % случаев.

Заключение. Таким образом, предложенный диагностический алгоритм оказался эффективным для выявления частых и редких типов химерного транскрипта BCRABL у пациентов с ХМЛ.


Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, молекулярная диагностика, химерный транскрипт BCR-ABL.

Получено: 31 декабря 2014 г.

Принято в печать: 4 февраля 2015 г.

 Читать статью в PDF pdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Nowell P.C., Hungerford D.A. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J. Natl. Cancer Inst. 1960; 25: 85–109.
  2. Rowley J.D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973; 243: 290–3.
  3. Телегеев Г.Д., Дубровская А.Н., Дыбков М.В. и др. Роль белка BCR-ABL в лейкогенезе. Экспериментальная онкология. 1999; 21: 182–94. [Telegeev G.D., Dubrovskaya A.N., Dybkov M.V. et al. The role of BCR-ABL protein in leukomogenesis. Eksperimental’naya onkologiya. 1999; 21: 182–94. (In Russ.)]
  4. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического ми- елолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013; 85(7): 4–9. [Turkina A.G., Chelysheva E.Yu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: potentials and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013; 85(7): 4–9. (In Russ.)]
  5. Dongen van J.J.M., Macintyre E.A., Gabert J.A. et al. Standardized RTPCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease. Leukemia. 1999; 13(12): 1901–28.
  6. Verma D., Kantarjian H.M., Jones D. et al. Chronic myeloid leukemia (CML) with P190 BCR-ABL: analysis of characteristics, outcomes, and prognostic significance. Blood. 2009; 114: 2232–5.
  7. Beel K.A., Lemmens J., Vranckx H. et al. CML with e6a2 BCR-ABL1 transcript: an aggressive entity? Ann. Hematol. 2011; 90: 1241–3.
  8. Demehri S., Paschka P., Schultheis B. et al. e8a2 BCR–ABL: more frequent than other atypical BCR–ABL variants? Leukemia. 2005; 19: 681–4.
  9. Martin S.E., Sausen M., Joseph A., Kingham B.F. Chronic myeloid leukemia with e19a2 atypical transcript: early Imatinib resistance and complete response to dasatinib. Cancer Gen. Cytogen. 2010; 201(2): 133–4.
  10. Langabeer S.E., McCarron S.L., Carrol P. et al. Molecular response to first line nilotinib in a patient with e19a2 BCR-ABL 1 chronic myeloid leukemia. Leuk. Res. 2011; 35: 169–70.
  11. Baccarani M., Deininger M., Rosti G. et al. European Leukemia Net Recommendations for the Management of Chronic Myeloid Leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6): 872–84.
  12. Цаур Г.А., Друй А.Е., Попов А.М. и др. Возможность использования микроструйных биочипов для оценки качества и количества РНК у па- циентов с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2011; 4(37): 107–11. [Tsaur G.A., Drui А.Е., Popov А.М. et al. Microfluidic biochips for RNA quantity and quality evaluation in patients with oncological and oncohematological disorders. Vestnik Ural’skoi meditsinskoi akademicheskoi nauki. 2011; 4(37): 107–11. (In Russ.)]
  13. Tabassum N., Saboor M., Moinuddin M. et al. Heterogeneity of BCR-ABL rearrangement in patients with chronic myeloid leukemia in Pakistan. Pakist. J. Med. Sci. 2014; 30(4): 850–3.
  14. Yaghmaie M., Seyed H., Ghaffari H. et al. Frequency of BCR-ABL fusion transcripts in Iranian patients with chronic myeloid leukemia. Arch. Iran. Med. 2008; 11(3): 247–51.
  15. Goh H.-G., Hwang J.-Y., Kim S.-H. et al. Comprehensive analysis of BCRABL transcript types in Korean CML patients using a newly developed multiplex RT-PCR. Transl. Res. 2006; 148(5): 249–56.
  16. Ito T., Tanaka H., Tanaka K. et al. Insertion of a genomic fragment of chromosome 19 between BCR intron 19 and ABL intron 1a in a chronic myeloid leukaemia patient with BCR-ABL (e19a2) transcript. Br. J. Hematol. 2004; 126: 750–5.
  17. Bennour A., Ouahchi I., Achour B. et al. Analysis of the clinico-hematological relevance of the breakpoint location within M-BCR in chronic myeloid leukemia. Med. Oncol. 2013; 30: 348.
  18. Pane F., Frigeri F., Sindona M. et al. Neutrophilic-chronic myeloid leukemia: a distinct disease with a specific molecular marker (BCR-ABL with C3/A2 Junction). Blood 1996; 88 (7): 2410-2414.
  19. Vefring H.K., Gruber F.X.E., Wee L. et al. Chronic myelogenous leukemia with the e6a2 BCR-ABL and lacking Imatinib response: presentation of two cases. Acta Haematol. 2009; 122: 11–6.
  20. Schnittger S., Bacher U., Kern W. et al. A new case with rare e6a2 BCR– ABL fusion transcript developing two new resistance mutations during imatinib mesylate, which were replaced by T315I after subsequent dasatinib treatment. Leukemia. 2008; 22: 856–88.
  21. Breccia M., Cannella L., Diverio D. et al. Isolated thrombocytosis as first sign of chronic myeloid leukemia with e6a2 BCR/ABL fusion transcript, JAK2 negativity and complete response to Imatinib. Leuk. Res. 2008; 32: 177–80.
  22. Schultheis B., Wang L., Clark R.E. et al. BCR-ABL with an e6a2 fusion in a CML patient diagnosed in blast crisis. Leukemia. 2003; 17: 2054–5.
  23. Popovici C., Cailleres S., David M. et al. e6a2 BCR-ABL fusion with BCR exon 5-deleted transcript in a Philadelphia positive CML responsive to Imatinib. Leuk. Lymphoma. 2005; 46(9): 1375–7.
  24. Roti G., Starza R., Gorello P. et al. e6a2 BCR/ABL1 fusion with cryptic der(9)t(9;22) deletions in a patient with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2005; 90: 1139–41.
  25. Branford S., Rudzki Z., Hughes T.P. A novel BCR-ABL transcript (e8a2) with the insertion of an inverted sequence of ABL intron I b in a patient with Philadelphia-positive chronic myeloid leukaemia. Br. J. Hematol. 2000; 109: 635–7.
  26. Cayuela J.-M., Rousselot P., Nicolini F. et al. Identification of a rare e8a2 BCR-ABL fusion gene in three novel chronic myeloid leukemia patients treated with Imatinib. Leukemia. 2005; 19: 2234–6.
  27. Tchirkov A., Couderc J.-L., Perissel B. et al. Major molecular response to imatinib in a patient with chronic myeloid leukemia expressing a novel form of e8a2 BCR-ABL transcript. Leukemia. 2006; 20: 167–8.
  28. Sugimoto T., Ijima K., Hisatomi H. et al. Second case of CML with aberrant BCR-ABL fusion transcript (e8/a2) with insertion of an inverted ABL intron 1b sequence. Am. J. Hematol. 2004; 77: 164–6.
  29. Martinelli G., Terragna C., Amabile M. et al. Alu and translisin recognition site sequences flank translocation sites in a novel type of chimeric BCR-ABL transcript and suggest a possible general mechanism for BCR-ABL breakpoints. Haematologica. 2000; 85: 40–6.
  30. How G., Lim L., Kulkarni S. et al. Two patients with novel BCR/ABL fusion transcripts (e8/a2 and e13/a2) resulting from translocation breakpoints within BCR exons. Br. J. Haematol. 1999; 105: 434–6.
  31. Qin Y.Z., Jiang B., Jiang Q. et al. Imatinib mesylate resistance in a chronic myeloid leukemia patient with a novel e8a2 BCR-ABL transcript variant. Acta Haematol. 2008; 120: 146–9.
  32. Park I.J., Lim Y.A., Lee W.G. et al. A case of chronic myelogenous leukemia with e8a2 fusion transcript. Cancer Gen. Cytogen. 2008; 185: 106–8.
  33. Burmeister T., Reinhardt R. A multiplex PCR for improved detection of typical and atypical BCR-ABL fusion transcripts. Leuk. Res. 2008; 32: 579–85.
  34. Дубина М.В., Куевда Д.А., Хомякова Т.Е. и др. Молекулярный мони- торинг эффективности терапии больных хроническим миелолейкозом в России (по материалам Всероссийской научно-практической конфе- ренции, Иркутск, 3–4 сентября 2010 г.). Современная онкология. 2010; 4: 9–15. [Dubina M.V., Kuevda D.A., Khomyakova T.E. et al. Molecular monitoring of the treatment efficacy in patients with chronic myeloid leukemia in Russia (Materials of Russian Theoretical and Practical Conference, Irkutsk, September 3–4, 2010). Sovremennaya onkologiya. 2010; 4: 9–15. (In Russ.)]
  35. Hughes T., Deininger M., Hochhaus A. et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors — review and recommendations for ‘harmonizing’ current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood. 2006; 108: 28–37.
  36. Schliben S., Borkhardt A., Reinisch J. et al. Incidence and clinical outcome of children with BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). A prospective RT-PCR study based on 673 patients enrolled in the German pediatric multicenter therapy trials ALL-FM-90 and CoALL-05-92. Leukemia. 1996; 10: 957–63.