Частота и факторы, предрасполагающие к инфекциям, у больных хроническим лимфолейкозом, получающих ибрутиниб

Е.А. Дмитриева1, Е.А. Никитин1, Е.Е. Маркова1, Н.Ю. Дмитриева2, В.В. Птушкин1

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ЗАО «Астон Консалтинг», ул. Шаболовка, д. 10, стр. 3, Москва, Российская Федерация, 119049

Для переписки: Евгений Александрович Никитин, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(916)572-06-44; e-mail: eugene_nikitin@mail.ru

Для цитирования: Дмитриева Е.А., Никитин Е.А., Маркова Е.Е. и др. Частота и факторы, предрасполагающие к инфекциям, у больных хроническим лимфолейкозом, получающих ибрутиниб. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):438–48.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-438-448


РЕФЕРАТ

Актуальность. Инфекции являются типичным осложнением хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Рекомендации по профилактике инфекций у пациентов с ХЛЛ, получающих ибрутиниб, отсутствуют, возможно, из-за недостатка данных в литературе.

Цель. Изучение частоты и характера инфекций у больных ХЛЛ, получающих ибрутиниб, и анализ факторов, предрасполагающих к инфекциям.

Материалы и методы. Представлены данные о бактериальных, вирусных и грибковых инфекциях у пациентов с ХЛЛ, получавших ибрутиниб в течение 4,2 года (с ноября 2014 г. по декабрь 2018 г.) в одном центре. Степень тяжести инфекций устанавливали в соответствии с критериями CTCAE, версия IV.

Результаты. В исследование включено 240 пациентов с ХЛЛ. Медиана возраста больных составила 65 лет (диапазон 32–91 год), было 86 (36 %) женщин, 117 (48 %) пациентов имели стадию C по Binet. Ибрутиниб в качестве монотерапии получало 204 (85 %) пациента, в сочетании с моноклональными анти-CD20-антителами — 36 (15 %). Медиана наблюдения составила 14,8 мес. (диапазон 1–54 мес.). Большинство пациентов (n = 224, 93 %) получали ибрутиниб по поводу рецидивов ХЛЛ. Медиана числа линий терапии в анамнезе составила 3 (диапазон 1–12). Нейтропения (определяемая как уровень нейтрофилов < 1000 кл./мкл) до лечения ибрутинибом была выявлена у 20 (8 %) пациентов. Глюкокортикостероиды (ГКС) вместе с ибрутинибом получало 20 пациентов. Всего было зарегистрировано 525 инфекционных эпизодов у 183 пациентов. Из них было 381 (72,5 %) бактериальных/смешанных, 115 (22 %) вирусных и 29 (5,5 %) грибковых инфекций. Среди бактериальных/смешанных инфекций 121 (32 %) эпизод расценивался как инфекция III степени, 43 (11 %) — как IV. У 7 (1,8 %) пациентов инфекции были с летальным исходом. Суммарный кумулятивный риск бактериальных инфекций III–V степени в течение 12 мес. составил 37 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 31–43 %), вирусных — 28 % (95% ДИ 22–34 %), грибковых — 8 % (95% ДИ 4–12 %). Более высокий кумулятивный риск бактериальных инфекций III–V степени наблюдался у пациентов с ≥ 3 линий предшествующей ибрутинибу терапии (отношение рисков [ОР] 2,0; 95% ДИ 1,36–2,97), со стадией C по Binet (ОР 1,4; 95% ДИ 0,95–2,08), статусом по ECOG ≥ 2 (ОР 2,4; 95% ДИ 1,6–3,6), исходной нейтропенией (ОР 1,25; 95% ДИ 0,73–2,13), а также у мужчин (ОР 1,8; 95% ДИ 1,16–2,8; = 0,004). В многофакторном анализе мужской пол (ОР 1,89; 95% ДИ 0,5–3,0; = 0,006), статус по ECOG ≥ 2 (ОР 1,97; 95% ДИ 0,5–3,0) и исходная нейтропения (ОР 1,76; 95% ДИ 0,99–3,1) были значимыми и независимыми факторами риска. Кумулятивный риск любых грибковых инфекций был связан с одновременным применением ГКС (ОР 6,0; 95% ДИ 5,85–14,7) и исходной нейтропенией (ОР 2,36; 95% ДИ 0,95–5,85). Единственным показателем, статистически значимо связанным с вирусными инфекциями, было ≥ 3 линий терапии в анамнезе (ОР 1,74; 95% ДИ 1,06–2,86; = 0,029).

Заключение. Пациенты с исходной нейтропенией, статусом по ECOG ≥ 2 имеют наиболее высокий риск развития тяжелых бактериальных инфекций. Мы полагаем, что у этих пациентов следует рассматривать назначение антибактериальной профилактической терапии до достижения статуса по ECOG < 2 и разрешения нейтропении. Пациенты, которым одновременно с ибрутинибом назначаются ГКС, имеют высокий риск развития грибковых инфекций на любом сроке лечения. У этих пациентов следует рассматривать одновременное назначение профилактической противогрибковой терапии.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, инфекции, ибрутиниб.

Получено: 27 марта 2019 г.

Принято в печать: 19 сентября 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia: risk factors, and impact on survival, and treatment. Leuk Lymphoma. 1994;13(3–4):203–14. doi: 10.3109/10428199409056283.

  2. da Cunha-Bang, C, Simonsen J, Geisler C, et al. Improved survival for patients diagnosed with chronic lymphocytic leukemia in the era of chemo-immunotherapy: a Danish population-based study of 10455 patients. Blood Cancer J. 2016;6(11):e499. doi: 10.1038/bcj.2016.105.

  3. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.

  4. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–23. doi: 10.1056/NEJMoa1400376.

  5. Winqvist M, Asklid A, Andersson P, et al. Real-world results of ibrutinib in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: data from 95 consecutive patients treated in a compassionate use program. A study from the Swedish Chronic Lymphocytic Leukemia Group. Haematologica. 2016;101(12):1573–80. doi: 10.3324/haematol.2016.144576.

  6. Perkins JG, Flynn JM, Howard RS, Byrd JC. Frequency and type of serious infections in fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population. Cancer. 2002;94(7):2033–9. doi: 10.1002/cncr.0680.

  7. Mohamed AJ, Yu L, Backesjo C-M, et al. Bruton’s tyrosine kinase (Btk): function, regulation, and transformation with special emphasis on the PH domain. Immunol Rev. 2009;228(1):58–73. doi: 10.1111/j.1600-065x.2008.00741.x.

  8. Niemann CU, Herman SEM, Maric I, et al. Disruption of in vivo Chronic Lymphocytic Leukemia Tumor-Microenvironment Interactions by Ibrutinib-Findings from an Investigator-Initiated Phase II Study. Clin Cancer Res. 2016;22(7):1572–82. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-15-1965.

  9. Chun J-K, Lee TJ, Song JW, et al. Analysis of clinical presentations of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at Severance Hospital. Yonsei Med J. 2008;49(1):28–36. doi: 10.3349/ymj.2008.49.1.28.

  10. Chan TS, Au-Yeung R, Chim C-S, et al. Disseminated fusarium infection after ibrutinib therapy in chronic lymphocytic leukaemia. Ann Hematol. 2017;96(5):871–2. doi: 10.1007/s00277-017-2944-7.

  11. Arthurs B, Wunderle K, Hsu M, Kim S. Invasive aspergillosis related to ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukemia. Respir Med Case Rep. 2017;21:27–9. doi: 10.1016/j.rmcr.2017.03.011.

  12. Okamoto K, Proia LA, Demarais PL. Disseminated Cryptococcal Disease in a Patient with Chronic Lymphocytic Leukemia on Ibrutinib. Case Rep Infect Dis. 2016;2016:1–3. doi: 10.1155/2016/4642831.

  13. Lee R, Nayernama A, Jones SC, et al. Ibrutinib-associated Pneumocystis jirovecii pneumonia. Am J Hematol. 2017;92(11):E646–E648.

  14. Ahn IE, Jerussi T, Farooqui M, et al. Atypical Pneumocystis jirovecii pneumonia in previously untreated patients with CLL on single-agent ibrutinib. Blood. 2016;128(15):1940–3.

  15. Ruchlemer R, Ami BR, Lachish T. Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016;374(16):1593–4. doi: 10.1056/nejmc1600328.

  16. Chamilos G, Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Call for Action: Invasive Fungal Infections Associated With Ibrutinib and Other Small Molecule Kinase Inhibitors Targeting Immune Signaling Pathways. Clin Infect Dis. 2018;66(1):140–8. doi: 10.1093/cid/cix687.

  17. Ghez D, Calleja A, Protin C, et al. Early-onset invasive aspergillosis and other fungal infections in patients treated with ibrutinib. Blood. 2018;131(17):1955–9. doi: 10.1182/blood-2017-11-818286.

  18. Baron M, Zini JM, Challan BT, et al. Fungal infections in patients treated with ibrutinib: two unusual cases of invasive aspergillosis and cryptococcal meningoencephalitis. Leuk Lymphoma. 2017;58(12):2981–2. doi: 10.1080/10428194.2017.1320710.

  19. Chanan-Khan A, Cramer P, Demirkan F, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 2016;17(2):200–11. doi: 10.1016/s1470-2045(15)00465-9.

  20. Sun C, Tian X, Lee YS, et al. Partial reconstitution of humoral immunity and fewer infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib. Blood. 2015;126(19):2213–9. doi: 10.1182/blood-2015-04-639203.

  21. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46(12):1813–21. doi: 10.1086/588660.

  22. Moreira J, Rabe KG, Cerhan JR, et al. Infectious complications among individuals with clinical monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): a cohort study of newly diagnosed cases compared to controls. Leukemia. 2013;27(1):136–41. doi: 10.1038/leu.2012.187.

  23. Morrison VA. Infectious complications of chronic lymphocytic leukaemia: pathogenesis, spectrum of infection, preventive approaches. Best Pract Res Clin Haematol. 2010;23(1):145–53. doi: 10.1016/j.beha.2009.12.004.

  24. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL, et al. Impact of therapy With chlorambucil, fludarabine, or fludarabine plus chlorambucil on infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: Intergroup Study Cancer and Leukemia Group B 9011. J Clin Oncol. 2001;19(16):3611–21. doi: 10.1200/jco.2001.19.16.3611.

  25. Anaissie EJ, Kontoyiannis DP, O’Brien S, et al. Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine. Ann Intern Med. 1998;129(7):559–66. doi: 10.7326/0003-4819-129-7-199810010-00010.

  26. Hensel M, Kornacker M, Yammeni S, et al. Disease activity and pretreatment, rather than hypogammaglobulinaemia, are major risk factors for infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2003;122(4):600–6. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04497.x.

  27. Burger JA, Sivina M, Jain N, et al. Randomized trial of ibrutinib vs ibrutinib plus rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2019;133(10):1011–9. doi: 10.1182/blood-2018-10-879429.

  28. Baden LR, Swaminathan S, Angarone M, et al. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, Version 2.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(7):882–913. doi: 10.6004/jnccn.2016.0093.

  29. Varughese T, Taur Y, Cohen N, et al. Serious Infections in Patients Receiving Ibrutinib for Treatment of Lymphoid Cancer. Clin Infect Dis. 2018;67(5):687–92. doi: 10.1093/cid/ciy175.

  30. Jongstra-Bilen J, Cano AP, Hasija M, et al. Dual functions of Bruton’s tyrosine kinase and Tec kinase during Fcgamma receptor-induced signaling and phagocytosis. J Immunol. 2008;181(1):288–98. doi: 10.4049/jimmunol.181.1.288.

  31. Strijbis K, Tafesse F, Fairn GD, et al. Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) and Vav1 contribute to Dectin1-dependent phagocytosis of Candida albicans in macrophages. PLoS Pathog. 2013;9(6):e1003446. doi: 10.1371/journal.ppat.1003446.

  32. Wierda WG, Byrd JC, Abramson JS, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Version 5.2019 – May 23, 2019. Available from: https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cll.pdf. (accessed 5.07.2019).

Антитромботическая терапия у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, получающих ибрутиниб

Е.И. Емелина, Г.Е. Гендлин, И.Г. Никитин

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Елена Ивановна Емелина, канд. мед. наук, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; e-mail: eei1210@mail.ru

Для цитирования: Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г. Антитромботическая терапия у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, получающих ибрутиниб. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):449–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-449-460


РЕФЕРАТ

Актуальность. Проведение антитромботической терапии при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) встречает определенные трудности, т. к. у этой категории пациентов исходно имеется высокий риск геморрагических осложнений. Использование ибрутиниба, оказывающего влияние на функцию тромбоцитов, создает дополнительный риск кровотечений. Важнейшая задача — минимизация рисков как геморрагических осложнений, так и тромбозов при сохранении лечебной тактики, предполагающей использование ибрутиниба.

Цель. Оценка возможности проведения антитромботической терапии у пациентов с ХЛЛ, получающих ибрутиниб и имеющих к ней показания, а также использования двойной антитромбоцитарной и двойной антитромботической терапии.

Материалы и методы. В исследование включено 197 пациентов с ХЛЛ (n = 190), мантийноклеточной лимфомой (n = 5) и макроглобулинемией Вальденстрема (n = 2) в возрасте 32–91 год (медиана 66 лет). Было 70 женщин в возрасте 39–83 года (медиана 64 года) и 127 мужчин в возрасте 32–91 год (медиана 66 лет). Пациенты находились на разных этапах лечения ибрутинибом в течение 5–56 мес. В работе использовались методы непараметрической статистики. Все данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала или абсолютных чисел и долей в процентах.

Результаты. Антитромботическая терапия на фоне приема ибрутиниба применялась у 29 (14,7 %) пациентов. Необходимость назначения новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) возникла у 26 больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Двойная антитромбоцитарная терапия использовалась у 3 больных, перенесших чрескожное коронарное вмешательство с последующей реваскуляризацией; двойная антитромботическая терапия вместо тройной по алгоритму ведения больных с высоким риском геморрагических осложнений — у 2 пациентов с ФП, перенесших стентирование коронарных артерий. У больных с ФП, получавших НОАК, отмена препарата потребовалась в 6 случаях в связи с развившейся тромбоцитопенией. Геморрагические проявления, послужившие причиной отмены НОАК, имели место у 1 больной в виде макрогематурии, повторявшейся при переходе на минимальные эффективные дозы антикоагулянта, а также при переводе на другой антикоагулянт, используемый в наименьшей дозе, эффективной для профилактики инсульта при ФП. Геморрагические проявления, потребовавшие снижения дозы антикоагулянта, возникли у 4 пациентов, а перевода на другой антикоагулянт — у 3. У 5 больных изменение тактики лечения антикоагулянтами не требовалось. У 10 пациентов, получавших НОАК, признаков геморрагического синдрома не было. У всех 5 пациентов, находившихся на двойной антитромботической терапии, никаких геморрагических осложнений в срок от 3 до 14 мес. не отмечалось. Последние развиваются у женщин более чем в 2 раза чаще, чем у мужчин.

Заключение. Геморрагические проявления, возникавшие у больных, получавших ибрутиниб и антитромботическую терапию, не были угрожающими жизни и в большинстве случаев не требовали отмены препаратов. Развитие тромбоцитопении — основная причина отмены НОАК. Тщательное динамическое наблюдение за пациентами, получающими ибрутиниб и антитромботическую терапию, позволяет при необходимости проводить своевременную ее коррекцию. Она предполагает уменьшение дозы, замену антикоагулянта, в редких случаях — отмену антитромботической терапии с дальнейшим решением вопроса о возможности ее возобновления. Как правило, необходимость применения различных вариантов антитромботической терапии не является препятствием ни для назначения, ни для продолжения противоопухолевого лечения ибрутинибом.

Ключевые слова: ибрутиниб, хронический лимфолейкоз, антитромботическая терапия, двойная антитромбоцитарная терапия, фибрилляция предсердий, стентирование коронарных артерий при терапии ибрутинибом, новые пероральные антикоагулянты, ривароксабан, дабигатран, апиксабан.

Получено: 25 февраля 2019 г.

Принято в печать: 31 июля 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Chang H-M, Okwuosa TM, Scarabelli T, et al. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy Best Practices in Diagnosis, Prevention, and Management: Part 2. J Am Coll Cardiol. 2017;70(2):2552–65. doi: 10.1016/j.jacc.2017.09.1095.

  2. Mulligan SP, Ward CM, Whalley D, et al. Atrial fibrillation, anticoagulant stroke prophylaxis and bleeding risk with ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukaemia and lymphoproliferative disorders. Br J Haematol. 2016;175(3):359–64. doi: 10.1111/bjh.14321.

  3. Short NJ, Connors JM. New Oral Anticoagulants and the Cancer Patient. Oncologist. 2014;19(1):82–93. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0239.

  4. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: An Update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention, 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease, 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction, 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndromes, and 2014 ACC/AHA Guideline on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Management of Patients Undergoing Noncardiac Surgery. Circulation. 2016;134(10):e123–e155. doi: 10.1161/CIR.0000000000000404.

  5. Gribben JG, Bosch F, Cymbalista F, et al. Optimising outcomes for patients with chronic lymphocytic leukaemia on ibrutinib therapy: European recommendations for clinical practice. Br J Haematol. 2018;180(5):666–79. doi: 10.1111/bjh.15080.

  6. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2017;39(3):213–60. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.

  7. Lopez-Fernandez T, Garcia AM, Beltran AS, et al. Cardio-Onco-Hematology in Clinical Practice. Position Paper and Recommendations. Rev Esp Cardiol. 2017;70(6):474–86. doi: 10.1016/j.rec.2016.12.041.

  8. Шахматова О.О. Специфические антидоты к новым пероральным антикоагулянтам. Атеротромбоз. 2016;(1):81–94. doi: 10.21518/2307-1109-2016-1-81-94.

    [Shakhmatova OO. Specific antidotes to new oral anticoagulants. Atherothrombosis Journal. 2016;(1):81–94. doi: 10.21518/2307-1109-2016-1-81-94. (In Russ)]

  9. Shatzel JJ, Olson SR, Tao DL, et al. Ibrutinib-associated bleeding: pathogenesis, management and risk reduction strategies. J Thromb Haemost. 2017;15(5):835–47. doi: 10.1111/jth.13651.

  10. Levy JH, Ageno W, Chan NC, et al. When and how to use antidotes for the reversal of direct oral anticoagulants: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016;14(3):623–7. doi: 10.1111/jth.13227.

  11. Crowther M, Crowther MA. Antidotes for novel oral anticoagulants: current status and future potential. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(8):1736–45. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303402.

  12. Клинические рекомендации: «диагностика и лечение фибрилляции предсердий». Под ред. А.Ш. Ревишвили, Ф.Г. Рзаева и др. [электронный документ]. Доступно по: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/af.pdf. Ссылка активна на 11.07.2019. [Revishvili ASh, Rzaev FG, et al, eds. Klinicheskie rekomendatsii: “diagnostika i lechenie fibrillyatsii predserdii”. (Clinical guidelines: “Diagnosis and treatment of atrial fibrillation”.) [Internet]. Available from: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/af.pdf. (accessed 11.07.2019) (In Russ)]

  13. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893–962. doi: 10.1093/eurheartj/ehw210.

  14. Graham DJ, Baro E, Zhang R, et al. Comparative Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Older Medicare Patients Treated with Oral Anticoagulants for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Med. 2019;132(5):596–604.e11. doi: 10.1016/j.amjmed.2018.12.023.

  15. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials a consensus report from the bleeding academic research consortium. Circulation. 2011;123(23):2736–47. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.009449.

Нарушения ритма и проводимости у пациентов, получающих лечение ибрутинибом

Е.И. Емелина1, Г.Е. Гендлин1, И.Г. Никитин1, Е.А. Дмитриева2, Е.А. Никитин2, В.В. Птушкин2

1 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Геннадий Ефимович Гендлин, д-р мед. наук, профессор, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; e-mail: rgmugt2@mail.ru

Для цитирования: Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г. и др. Нарушения ритма и проводимости у пациентов, получающих лечение ибрутинибом. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):220–30.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-220-230


РЕФЕРАТ

Цель. Ранняя диагностика и лечение нарушений ритма и проводимости у пациентов, принимающих ибрутиниб.

Материалы и методы. Обследовано 206 пациентов, имевших показания к назначению ибрутиниба. Из них 193 больных находятся на разных этапах терапии — от 1,5 до 51 мес. Включены пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом, мантийноклеточной лимфомой, макроглобулинемией Вальденстрема в возрасте 59–72 года (медиана 66 лет). Было 70 женщин в возрасте 54–71 год (медиана 64 года) и 123 мужчины в возрасте 60–72 года (медиана 66 лет). Для раннего выявления нарушений ритма и проводимости всем больным проводили ЭКГ в динамике, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру.

Результаты. Фибрилляция предсердий (ФП) зарегистрирована у 21 (12 %) пациента в срок 1–24 мес. терапии ибрутинибом. Наиболее часто ФП регистрируется в первые 6 мес. терапии ибрутинибом. До назначения препарата ФП в анамнезе имели 18 (10,5 %) пациентов. Таким образом, под наблюдением находятся всего 39 больных с ФП, получающих ибрутиниб. Из них показания к назначению антикоагулянтов в соответствии со шкалой CHA2DS2-VASc имеют 27 (69 %) пациентов. Тяжелая атриовентрикулярная блокада выявлена у 2 (1 %) больных, что потребовало установки электрокардиостимулятора (ЭКС). У 2 (1 %) пациенток зарегистрировано развитие тяжелой наджелудочковой тахикардии с частотой до 295 уд./мин, что потребовало проведения абляции. У одного из пациентов с постоянной формой ФП выявлены паузы ритма, установлен ЭКС.

Заключение. Развитие ФП у больных, получающих лечение ибрутинибом, не является критерием отмены препарата и не требует прекращения его приема. Антикоагулянты пациентам с ФП назначали согласно существующим рекомендациям в соответствии со шкалой CHA2DS2-VASc, что требовало осторожности и динамического наблюдения за больными. Тяжелые нарушения ритма и проводимости у пациентов, получающих ибрутиниб, возникают в редких случаях (2 %). Таким больным требуется кардиохирургическая коррекция, после которой они продолжают принимать ибрутиниб без уменьшения его дозы. Своевременная диагностика и коррекция нарушений ритма и проводимости позволяют не менять план проводимого противоопухолевого лечения.

Ключевые слова: ибрутиниб, хронический лимфолейкоз, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада, паузы ритма, наджелудочковая тахикардия, установка электрокардиостимулятора, абляция.

Получено: 30 октября 2018 г.

Принято в печать: 8 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Gribben JG, Bosch F, Cymbalista F, et al. Optimising outcomes for patients with chronic lymphocytic leukaemia on ibrutinib therapy: European recommendations for clinical practice. Br J Haematol. 2018;180(5):666–79. doi: 10.1111/bjh.15080.

  2. Zamorano JL, Lancellotti P, Munoz RD, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(36):2768–801. doi: 10.1093/eurheartj/ehw211.

  3. Brown JR, Moslehi J, O’Brien S, et al. Characterization of atrial fibrillation adverse events reported in ibrutinib randomized controlled registration trials. Haematologica. 2017;102(10):1796–805. doi: 10.3324/haematol.2017.171041.

  4. Gustine JN, Meid K, Dubeau TE, et al. Atrial fibrillation associated with ibrutinib in Waldenstrom macroglobulinemia. Am J Hematol. 2016;91(6):E312–3. doi: 10.1002/ajh.24366.

  5. Lee HJ, Chihara D, Wang M, et al. Ibrutinib-related atrial fibrillation in patients with mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2016;57(12):2914–6. doi: 10.3109/10428194.2016.1169408.

  6. Leong DP, Caron F, Hillis C, et al. The risk of atrial fibrillation with ibrutinib use: a systematic review and meta-analysis. Blood. 2016;128(1):138–40. doi: 10.1182/blood-2016-05-712828.

  7. Mulligan SP, Ward CM, Whalley D, et al. Atrial fibrillation, anticoagulant stroke prophylaxis and bleeding risk with ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukaemia and lymphoproliferative disorders. Br J Haematol. 2016;175(3):359–64. doi: 10.1111/bjh.14321.

  8. Chai KL, Rowan G, Seymour JF, et al. Practical recommendations for the choice of anticoagulants in the management of patients with atrial fibrillation on ibrutinib. Leuk Lymphoma. 2017;58(12):2811–4. doi: 10.1080/10428194.2017.1315115.

  9. Thompson PA, Levy V, Tam CS, et al. Atrial fibrillation in CLL patients treated with ibrutinib. An international retrospective study. Br J Haematol. 2016;175(3):462–6. doi: 10.1111/bjh.14324.

  10. Клинические рекомендации: «диагностика и лечение фибрилляции предсердий», 2017г. Под ред. А.Ш. Ревишвили, Ф.Г. Рзаева и др. [электронный документ]. Доступно по: webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/af.pdf. Ссылка активна на 30.10.2018.

    [Revishvili ASh, Rzaeva FG, et al. (eds). Klinicheskie rekomendatsii: “diagnostika i lechenie fibrillyatsii predserdii”. (Clinical Guidelines “Diagnosis and treatment of atrial fibrillation”.) [Internet] Available from: webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/af. (accessed 30.10.2018) (In Russ)]

  11. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893–962. doi: 10.1093/eurheartj/ehw210.

  12. Shanafelt TD, Parikh SA, Noseworthy PA, et al. Atrial fibrillation in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Leuk Lymphoma. 2017;58(7):1630–9. doi: 10.1080/10428194.2016.1257795.

  13. Wiczer TE, Levine LB, Brumbaugh J, et al. Cumulative incidence, risk factors, and management of atrial fibrillation in patients receiving ibrutinib. Blood Adv. 2017;1(20):1739–48. doi: 10.1182/bloodadvances.2017009720.

  14. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018;39(16):1330–93. doi: 10.1093/eurheartj/ehy136.

  15. Shah S, Norby FL, Datta YH, et al. Comparative effectiveness of direct oral anticoagulants and warfarin in patients with cancer and atrial fibrillation. Blood Adv. 2018;2(3):200–9. doi: 10.1182/bloodadvances.2017010694.

  16. Lopez-Fernandez T, Canales M, Farmakis D, et al. Ibrutinib-Associated Atrial Fibrillation: A Practical Approach. Ann Hematol Oncol. 2018;5(4):1203. doi: 10.26420/annhematoloncol.2018.1203.

  17. Thorp BC, Badoux X. Atrial fibrillation as a complication of ibrutinib therapy: clinical features and challenges of management. Leuk Lymphoma. 2017;59(2):311–20. doi: 10.1080/10428194.2017.1339874.

  18. Mathur K, Saini A, Ellenbogen KA, Shepard RK. Profound Sinoatrial Arrest Associated with Ibrutinib. Case Rep Oncol Med. 2017;2017:1–3. doi: 10.1155/2017/7304021.

  19. Имбрувика® (инструкция по медицинскому применению). Джонсон & Джонсон (Россия). Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/imbruvica__43861. Ссылка активна на10.2018.

    [Imbruvica® (package insert). Johnson & Johnson (Russia). Available from: https://www.vidal.ru/drugs/imbruvica__43861. (accessed 30.10.2018) (In Russ)]

Роль иммунологического синапса в биологии хронического лимфолейкоза

Д.С. Бадмажапова, И.В. Гальцева, Е.Е. Звонков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Дарима Сэмункоевна Бадмажапова, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(929)562-93-41; e-mail: badmazhapova-darima@mail.ru

Для цитирования: Бадмажапова Д.С., Гальцева И.В., Звонков Е.Е. Роль иммунологического синапса в биологии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):313–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-313-318


РЕФЕРАТ

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — злокачественное лимфопролиферативное заболевание, которое проявляется накоплением опухолевых В-лимфоцитов с характерным иммунофенотипом (CD19+CD5+CD23+) в костном мозге, периферической крови и вторичных лимфоидных органах. По клиническому течению ХЛЛ является гетерогенным заболеванием. Это самый частый вид лейкоза у лиц старшей возрастной группы. Несмотря на применение новых лекарственных средств, остаются рефрактерные формы заболевания. Последние открытия в иммунологии позволили понять некоторые механизмы уклонения опухолевых клеток от иммунного надзора. Взаимодействие клеток иммунной системы друг с другом осуществляется за счет формирования иммунологического синапса, в котором основная роль отводится семейству молекул CD28/В7, так называемым иммунным контрольным точкам, регулирующим активационные и ингибирующие механизмы регуляции клеток. Приобретение клетками опухолевого фенотипа — многоступенчатый процесс, в котором клетка приобретает уникальные биологические свойства, в т. ч. и возможность быть невидимой для иммунитета. В отличие от солидных опухолей при лимфопролиферативных заболеваниях опухолевые В-лимфоциты способны экспрессировать главный комплекс гистосовместимости II класса и костимулирующие молекулы CD80 и CD86. Это свидетельствует о том, что они могут быть антигенпрезентирующими клетками для Т-клеток. Наличие коингибирующих молекул на поверхности опухолевых клеток может служить одним из факторов ингибирования иммунного ответа. В настоящем обзоре рассматриваются современные представления о биологических особенностях и иммунологических взаимодействиях клеток ХЛЛ с клетками микроокружения.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, иммунологический синапс, иммунитет.

Получено: 15 марта 2018 г.

Принято в печать: 29 июня 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.

  2. Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(Suppl 5):v78–v84. doi: 10.1093/annonc/mdv303.

  3. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.

  4. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3(11):991–8. doi: 10.1038/ni1102-991.

  5. Mellor AL, Munn DH. Tryptophan catabolism and regulation of adaptive immunity. J Immunol. 2003;170(12):5809–13. doi: 4049/jimmunol.170.12.5809.

  6. Vladimirova R, Popova D, Vikentieva E, et al. Chronic Lymphocytic Leukemia — Microenvironment and B Cells. In: Guenova M, Balatzenko G, eds. Leukemias: Updates and New Insights [Internet]; 2015. рр. 247–76. doi: 10.5772/60761. Available from: https://www.intechopen.com/books/leukemias-updates-and-new-insights/chronic-lymphocytic-leukemia-microenvironment-and-b-cells (accessed 31.05.2018).

  7. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 394–403.

    [Yarilin AA. Immunologiya: uchebnik. (Immunology: a manual.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2010. pp. 394–403. (In Russ)]

  8. Kupfer A, Kupfer H. Imaging immune cell interactions and functions: SMACs and the immunological synapse. Semin Immunol. 2003;15(6):295–300. doi: 10.1016/j.smim.2003.09.001.

  9. Dustin ML. Modular design of immunological synapses and kinapses. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009;1(1):a002873. doi: 10.1101/cshperspect.a002873.

  10. Janeway C, Travers P, Walport M, et al. Immunobiology. The immune system in health and disease, 6th edn. Garland Science; 2005.

  11. Burger JA. Nurture versus nature: the microenvironment in chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;1:96–103. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.96.

  12. Pasikowska M, Walsby E, Apollonio B, et al. Phenotype and immune function of lymph node and peripheral blood CLL cells are linked to transendothelial migration. 2016;128(4):563–73. doi: 10.1182/blood-2016-01-683128.

  13. Hofbauer JP, Heyder C, Denk U, et al. Development of CLL in the TCL1 transgenic mouse model is associated with severe skewing of the T-cell compartment homologous to human CLL. Leukemia. 2011;25(9):1452–8. doi: 10.1038/leu.2011.111.

  14. Greenwald RJ, Freeman GJ, Sharpe AH. The B7 family revisited. Annu Rev Immunol. 2005;23(1):515–48. doi:1146/annurev.immunol.23.021704.115611.

  15. Sansom DM. CD28, CTLA-4 and their ligands: who does what and to whom? 2000;101(2):169–77. doi: 10.1046/j.1365-2567.2000.00121.x.

  16. Boussiotis VA, Freeman GJ, Gribben GJ, et al. The role of B7-1/B7-2:CD28/CTLA-4 pathways in the prevention of anergy, induction of productive immunity and downregulated of the immune response. Immunol Rev. 1996;153(1):5–26. doi: 10.1111/j.1600-065x.1996.tb00918.x.

  17. Yokosuka T, Takamatsu M, Kobayashi-Imanishi W, et al. Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2. J Exp Med. 2012;209(6):1201–17. doi: 10.1084/jem.20112741.

  18. Sheppard KA, Fitz LJ, Lee JM, et al. PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3 zeta signalosome and downstream signaling to PKC theta. FEBS Lett. 2004;574(1–3):37–41. doi: 10.1016/j.febslet.2004.07.083.

  19. Thibult M-L, Mamessier E, Gertner-Dardenne J, et al. PD-1 is a novel regulator of human B-cell activation. Int Immunol. 2013;25(2):129–37. doi: 10.1093/intimm/dxs098.

  20. Wang K, Wei G, Liu D. CD19: a biomarker for B cell development, lymphoma diagnosis and therapy. Exp Hematol Oncol. 2012;1(1):36. doi: 10.1186/2162-3619-1-36.

  21. Mills DM, Stolpa JC, Cambier JC. Modulation of MHC class II signal transduction by CD19. Adv Exp Med Biol. 2007;596:139–48. doi: 1007/0-387-46530-8_12.

  22. Kuijpers TW, Bende RJ, Baars PA, et al. CD20 deficiency in humans results in impaired T cell-independent antibody responses. J Clin Invest. 2010;120(1):214–22. doi: 1172/JCI40231.

  23. Nitschke L. CD22 and Siglec-G: B-cell inhibitory receptors with distinct functions. Immunol Rev. 2009;230(1):128–43. doi: 1111/j.1600-065X.2009.00801.x.

  24. Cerutti A, Kim EC, Shah S, et al. Dysregulation of CD30+ T cells by leukemia impairs isotype switching in normal B cells. Nat Immunol. 2001;2(2):150–6. doi: 10.1038/84254.

  25. Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, et al. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Int Immunol. 1996;8(5):765–72. doi: 10.1093/intimm/8.5.765.

  26. Chinai JM, Janakiram M, Chen F, et al. New immunotherapies targeting the PD-1 pathway. Trends Pharmacol Sci. 2015;36(9):587–95. doi: 10.1016/j.tips.2015.06.005.

  27. Majolini MB, D’Elios MM, Galieni P, et al. Expression of the T-cell-specific tyrosine kinase Lck in normal B-1 cells and in chronic lymphocytic leukemia B cells. Blood. 1998;91(9):3390–6.

  28. Ramsay AG, Johnson AJ, Lee AM, et al. Chronic lymphocytic leukemia T cells show impaired immunological synapse formation that can be reversed with an immunomodulating drug. J Clin Invest. 2008;118(7):2427–37. doi: 10.1172/JCI35017.

  29. Caligaris-Cappio F, Bertilaccio MT, Scielzo C. How the microenvironment wires the natural history of chronic lymphocytic leukemia. Semin Cancer Biol. 2014;24:43–8. doi: 10.1016/j.semcancer.2013.06.010.

  30. Damle RN, Calissano C, Chiorazzi N. Chronic lymphocytic leukaemia: a disease of activated monoclonal B cells. Clin Haematol. 2010;23(1):33–45. doi: 10.1016/j.beha.2010.02.001.

  31. Lauria F, Foa R, Catovsky D. Increase in T gamma lymphocytes in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Scand J Haematol. 1980;24(2):187–90. doi:1111/j.1600-0609.1980.tb02366.x.

  32. Herrmann F, Lochner A, Philippen H, et al. Imbalance of T cell subpopulations in patients with chronic lymphocytic leukaemia of the B cell type. Clin Exp Immunol. 1982;49(1):157–62.

  33. Mills KH, Worman CP, Cawley JC. T-cell subsets in B-chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Br J Haematol. 1982;50(4):710–2. doi:1111/j.1365-2141.1982.tb01974.x.

  34. Platsoucas CD, Galinski M, Kempin S, et al. Abnormal T lymphocyte subpopulations in patients with B cell chronic lymphocytic leukemia: an analysis by monoclonal antibodies. J Immunol. 1982;129(5):2305–12.

  35. Pizzolo G, Chilosi M, Ambrosetti A, et al. Immunohistologic study of bone marrow involvement in B-chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1983;62(6):1289–96.

  36. Ghia P, Strola G, Granziero L, et al. Chronic lymphocytic leukemia B cells are endowed with the capacity to attract CD4+, CD40L+ T cells by producing CCL22. Eur J Immunol. 2002;32(5):1403–13. doi: 10.1002/1521-4141(200205)32:5<1403::aid-immu1403>3.0.co;2-y.

  37. Bagnara D, Kaufman MS, Calissano C, et al. A novel adoptive transfer model of chronic lymphocytic leukemia suggests a key role for T lymphocytes in the disease. Blood. 2011;117(20):5463–72. doi: 10.1182/blood-2010-12-324210.

  38. Qorraj M, Bottcher M, Mougiakakos D. PD-L1/PD-1: new kid on the “immune metabolic” block. Oncotarget. 2017;8(43):73364–5. doi: 10.18632/oncotarget.20639.

  39. Burger JA, Tsukada N, Burger M, et al. Blood-derived nurse-like cells protect chronic lymphocytic leukemia B cells from spontaneous apoptosis through stromal cell-derived factor-1. Blood. 2000;96(8):2655–63.

  40. Tsukada N, Burger JA, Zvaifler NJ, Kipps TJ. Distinctive features of “nurselike” cells that differentiate in the context of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2002;99(3):1030–7. doi: 10.1182/blood.V99.3.1030.

  41. Schiemann B, Gommerman JL, Vora K, et al. An essential role for BAFF in the normal development of B cells through a BCMA-independent pathway. Science. 2001;293(5537):2111–4. doi: 1126/science.1061964.

  42. Schneider P, Takatsuka H, Wilson A, et al. Maturation of marginal zone and follicular B cells requires B cell activating factor of the tumor necrosis factor family and is independent of B cell maturation antigen. J Exp Med. 2001;194(11):1691–7. doi: 10.1084/jem.194.11.1691.

  43. Mackay F, Schneider P, Rennert P, et al. BAFF and APRIL: a tutorial on B cell survival. Annu Rev Immunol. 2003;21(1):231–64. doi: 1146/annurev.immunol.21.120601.141152.

  44. Walton JA, Lydyard PM, Nathwani A, et al. Patients with B cell chronic lymphocytic leukaemia have an expanded population of CD4 perforin expressing T cells enriched for human cytomegalovirus specificity and an effector-memory phenotype. Br J Haematol. 2010;148(2):274–84. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07964.x.

  45. Nunes C, Wong R, Mason M, et al. Expansion of a CD8(+) PD-1(+) replicative senescence phenotype in early stage CLL patients is associated with inverted CD4:CD8 ratios and disease progression. Clin Cancer Res. 2012;18(3):678–87. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2630.

  46. Brown JA, Dorfman DM, Ma FR, et al. Blockade of programmed death-1 ligands on dendritic cells enhances T cell activation and cytokine production. J Immunol. 2003;170(3):1257–66. doi: 10.4049/jimmunol.170.3.1257.

  47. Ramsay AG, Clear AJ, Fatah R, et al. Multiple inhibitory ligands induce impaired T-cell immunologic synapse function in chronic lymphocytic leukemia that can be blocked with lenalidomide: establishing a reversible immune evasion mechanism in human cancer. Blood. 2012;120(7):1412–21. doi: 10.1182/blood-2012-02-411678.

  48. Grzywnowicz M, Karabon L, Karczmarczyk A, et al. The function of a novel immunophenotype candidate molecule PD-1 in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2015;56(10):2908–13. doi: 10.3109/10428194.2015.1017820.

  49. Li J, Pang N, Zhang Z, et al. PD-1/PD-L1 expression and its implications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2017;38(03):198–203. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.03.005.

  50. Brusa D, Serra S, Coscia M, et al. The PD-1/PD-L1 axis contributes to T-cell dysfunction in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2013;98(6):953–63. doi: 10.3324/haematol.2012.077537.

  51. Xerri L, Chetaille B, Seriari N, et al. Programmed death 1 is a marker of angioimmunoblastic T-cell lymphoma and B-cell small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia. Hum Pathol. 2008;39(7):1050–8. doi: 10.1016/j.humpath.2007.11.012.

  52. Panayiotidis P, Jones D, Ganeshaguru K, et al. Human bone marrow stromal cells prevent apoptosis and support the survival of chronic lymphocytic leukaemia cells in vitro. Br J Haematol. 1996;92(1):97–103. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.00305.x.

  53. Burger M, Hartmann T, Krome M, et al. Small peptide inhibitors of the CXCR4 chemokine receptor (CD184) antagonize the activation, migration and antiapoptotic responses of CXCL12 in chronic lymphocytic leukemia B cells. Blood. 2005;106(5):1824–30. doi: 10.1182/blood-2004-12-4918.

Минимальная остаточная болезнь и мутационный статус IGHV-генов как основные предикторы ответа на терапию первой линии по схеме «бендамустин + ритуксимаб» у больных хроническим лимфолейкозом

Ю.В. Миролюбова, Е.А. Стадник, В.В. Стругов, Т.О. Андреева, Т.С. Никулина, Ю.В. Вирц, П.А. Бутылин, А.Г. Румянцев, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Юлия Владимировна Миролюбова, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: juli9702@yandex.ru

Для цитирования: Миролюбова Ю.В., Стадник Е.А., Стругов В.В. и др. Минимальная остаточная болезнь и мутационный статус IGHV-генов как основные предикторы ответа на терапию первой линии по схеме «бендамустин + ритуксимаб» у больных хроническим лимфолейкозом. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):167–74.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-167-174


РЕФЕРАТ

Актуальность. При хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) эрадикация минимальной остаточной болезни (МОБ) служит предиктором улучшения показателей общей (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП). Мутационный статус IGHV-генов также имеет самостоятельное прогностическое значение.

Цель. Подвергнуть анализу влияние мутационного статуса и эрадикации МОБ у пациентов с ХЛЛ, получивших стандартный режим иммунохимиотерапии BR (бендамустин + ритуксимаб) в первой линии терапии.

Материалы и методы. В проспективное исследование включены пациенты без предшествующего противоопухолевого лечения с иммунофенотипически верифицированным диагнозом ХЛЛ. Все пациенты получили лечение комбинацией ВR с 2012 по 2015 г. У 109 больных определен уровень МОБ после 3-го и 6-го курсов терапии. У 98 из них доступны данные по мутационному статусу IGHV-генов. Мутационный статус IGHV-генов оценивался в соответствии с рекомендациями ERIC. МОБ определяли стандартизованным методом 4-цветной проточной цитометрии.

Результаты. МОБ-отрицательность достигнута у 37 (34 %) из 109 пациентов. Эрадикация МОБ коррелировала с лучшей ВБП (= 0,04). Мутационный статус IGHV-генов также статистически значимо влиял на ВБП (= 0,02). У пациентов с МОБ-отрицательным ответом и наличием мутаций в IGHV-генах за время наблюдения не зарегистрировано ни одного неблагоприятного события. В то же время показатели ВБП у МОБ-отрицательных пациентов с отсутствием мутаций в IGHV-генах и у МОБ-положительных с их наличием были значимо хуже. Статистически значимо лучшие показатели ВБП имели место при достижении эрадикации МОБ после 3-го курса терапии в отличие от ситуаций с персистенцией МОБ независимо от уровня остаточного опухолевого клона (= 0,01).

Заключение. При использовании схемы BR в первой линии статистически значимо лучшие показатели ВБП имели пациенты, у которых достигнута МОБ-отрицательная ремиссия после 3-го курса терапии. Кроме того, ВБП была значимо лучше у пациентов с МОБ-отрицательным результатом после 6-го курса BR и наличием мутаций в генах IGHV. Достижение МОБ-отрицательного результата после 6-го курса BR у пациентов с отсутствием мутаций IGHV-генов не сопровождалось улучшением ВБП. Это свидетельствует о том, что МОБ-отрицательный статус сам по себе не является универсальным фактором прогноза.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, минимальная остаточная болезнь, бендамустин, ритуксимаб, BR, IGHV, мутационный статус.

Получено: 29 декабря 2017 г.

Принято в печать: 27 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  3. Клинические рекомендации по обследованию и лечению больных хроническим лимфолейкозом. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко [электронный документ]. Доступно по: https://blood.ru/documents/clinical%20guidelines/26.%20klinicheskie-rekomendacii-2014-xll.pdf. Ссылка активна на 12.2017.[Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Clinical guidelines in examination and treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia [Internet]. Available from: https://blood.ru/documents/clinical%20guidelines/26.%20klinicheskie-rekomendacii-2014-xll.pdf. (accessed 27.12.2017) (In Russ)]
  4. Keating MJ, O’Brien S, Albitar M, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2005;23(18):4079–88. doi: 1200/JCO.2005.12.051.
  5. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. 2006;107(3):885–91. doi: 10.1182/blood-2005-06-2395.
  6. Стадник Е.А., Никитин Е.А., Бидерман Б.В. и др. Ретроспективное сравнение эффективности и токсичности режимов лечения FC и FCR у первичных больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом. Онкогематология. 2008;1–2:39–46.[Stadnik EA, Nikitin EA, Biderman BV, et al. Comparison of efficacy and toxicity of FC and FCR regimens in the treatment of primary B-cell chronic lymphocytic leukemia: a retrospective study. Onkogematologiya. 2008;1–2:39–46. (In Russ)]
  7. Vuillier F, Claisse JF, Vandenvelde C, et al. Evaluation of residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia patients in clinical and bone-marrow remission using CD5-CD19 markers and PCR study of gene rearrangements. Leuk Lymphoma. 1992;7(3):195–204. doi: 10.3109/10428199209053623.
  8. Lenormand B, Bizet M, Fruchart C, et al. Residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia patients and prognostic value. Leukemia. 1994;8(6):1019–26.
  9. Cabezudo E, Matutes E, Ramrattan M, et al. Analysis of residual disease in chronic lymphocytic leukemia by flow cytometry. Leukemia. 1997;11(11):1909–14. doi: 10.1038/sj.leu.2400835.
  10. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007;21(5):956–64. doi: 10.1038/sj.leu.2404584.
  11. Rawstron AC, Bottcher S, Letestu R, et al. Improving efficiency and sensitivity: European Research Initiative in CLL (ERIC) update on the international harmonised approach for flow cytometric residual disease monitoring in CLL. 2013;27(1):142–9. doi: 10.1038/leu.2012.216.
  12. Rawstron AC, Fazi C, Agathangelidis A, et al. A complementary role of multiparameter flow cytometry and high-throughput sequencing for minimal residual disease detection in chronic lymphocytic leukemia: an European Research Initiative on CLL study. Leukemia. 2016;30(4):929–36. doi: 10.1038/leu.2015.313.
  13. Луговская С.А., Почтарь М.Е., Наумова Е.В. Диагностика минимальной остаточной болезни при В-клеточном хроническом лимфолейкозе методом многопараметрической лазерной проточной цитофлюориметрии. Клиническая лабораторная диагностика. 2010;9:20–20а.[Lugovskaya SA, Pochtar’ ME, Naumova EV. Diagnosis of minimal residual diseases in B-cell chronic lympholeukemia by multiparametric laser flow cytofluorometry. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2010;9:20–20а. (In Russ)]
  14. Stehlikova O, Chovancova J, Tichy B, et al. Detecting minimal residual disease in patients with chronic lymphocytic leukemia using 8-color flow cytometry protocol in routine hematological practice. Int J Lab Hematol. 2014;36(2):165–71. doi: 10.1111/ijlh.12149.
  15. Bottcher S, Stilgenbauer S, Busch R, et al. Standardized MRD flow and ASO IGH RQ-PCR for MRD quantification in CLL patients after rituximab-containing immunochemotherapy: a comparative analysis. Leukemia. 2009;23(11):2007–17. doi: 10.1038/leu.2009.140.
  16. Thompson PA, Wierda WG. Eliminating minimal residual disease as a therapeutic end point: working toward cure for patients with CLL. Blood. 2016;127(3):279–86. doi: 10.1182/blood-2015-08-634816.
  17. Voena C, Ladetto M, Astolfi M, et al. A novel nested-PCR strategy for the detection of rearranged immunoglobulin heavy-chain genes in B cell tumors. Leukemia. 1997;11(10):1793–8. doi: 10.1038/sj.leu.2400801.
  18. Logan AC, Zhang B, Narasimhan B, et al. Minimal residual disease quantification using consensus primers and high-throughput IGH sequencing predicts post-transplant relapse in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2013;27(8):1659–65. doi: 10.1038/leu.2013.52.
  19. Pfitzner T, Engert A, Wittor H, et al. A real-time PCR assay for the quantification of residual malignant cells in B cell chronic lymphatic leukemia. Leukemia. 2000;14(4):754–66. doi: 10.1038/sj.leu.2401706.
  20. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: A report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
  21. Guideline on the use of minimal residue disease as an endpoint in chronic lymphocytic leukaemia studies [Internet]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/12/WC500179047.pdf. (accessed 27.12.2017).
  22. Bottcher S, Ritgen M, Fischer K, et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol. 2012;30(9):980–8. doi: 10.1200/JCO.2011.36.9348.
  23. Kovacs G, Robrecht S, Fink AM, et al. Minimal Residual Disease Assessment Improves Prediction of Outcome in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Who Achieve Partial Response: Comprehensive Analysis of Two Phase III Studies of the German CLL Study Group. J Clin Oncol. 2016;34(31):3758–65. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1305.
  24. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1840–7.
  25. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303–9. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
  26. Kwok M, Rawstron A, Varghese A, et al. Minimal residual disease is an independent predictor for 10-year survival in CLL. Blood. 2016;128(24):2770–3. doi: 10.1182/blood-2016-05-714162.
  27. Strati P, Keating MJ, O’Brien SM, et al. Eradication of bone marrow minimal residual disease may prompt early treatment discontinuation in CLL. Blood. 2014;123(24):3727–32. doi: 10.1182/blood-2013-11-538116.
  28. Стругов В.В., Стадник Е.А., Румянцев А.М. и др. Влияние мутационного статуса IGHV-генов и стереотипности строения BCR на эффективность режима BR в первой линии терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):141–9. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-141-149.[Strugov VV, Stadnik EA, Rumyantsev AM, et al. Effect of IGHV Gene Mutation Status and BCR Structure Stereotypy on Effectiveness of BR Regimen in First-Line Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(2):141–9. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-141-149. (In Russ)]
  29. Никитин Е.А., Стадник Е.А., Лорие Ю.Ю. и др. Прогностическое значение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов у больных хроническим лимфолейкозом, получавших комбинированную терапию флударабином и циклофосфаном. Терапевтический архив. 2007;79(7):66–70.[Nikitin EA, Stadnik EA, Lorie YuYu, et al. Prognostic significance of IGHV mutational status in chronic lymphocytic leukemia patients after combination therapy with fludarabine and cyclophosphan. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):66–70. (In Russ)]
  30. Cross NCP, White HE, Colomer D, et al. Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015;29(5):999–1003. doi: 1038/leu.2015.29.
  31. Chanan-Khan A, Cramer P, Demirkan F, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 2016;17(2):200–11. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00465-9.
  32. Seymour JF, Ma S, Brander DM, et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study. Lancet Oncol. 2017;18(2):230–40. doi: 10.1016/s1470-2045(17)30012-8.
  33. Stilgenbauer S, Chyla B, Eichhorst B, et al. Venetoclax in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) with 17p deletion: outcome and minimal residual disease from the full population of the pivotal M13-982 trial. Eur Hematol Assoc. 2017: Abstract S771.
  34. Stilgenbauer S, Morschhauser F, Wendtner C-M, et al. Phase Ib study (GO28440) of venetoclax with bendamustine/rituximab or bendamustine/obinutuzumab in patients with relapsed/refractory or previously untreated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;128(22): Abstract 4393.

Ибрутиниб в лечении рецидивов хронического лимфолейкоза

Е.А. Стадник, Н.С. Тимофеева, В.В. Стругов, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Елена Александровна Стадник, канд. мед. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197431; тел.: +7(921)575-54-55; e-mail: elena_stadnik@mail.ru

Для цитирования: Стадник Е.А., Тимофеева Н.С., Стругов В.В., Зарицкий А.Ю. Ибрутиниб в лечении рецидивов хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):42-9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-42-49


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность ибрутиниба при первых ранних рецидивах хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и у больных, получивших 2 и более линий предшествующей терапии. Анализ результатов лечения у пациентов с del(17p), мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) и профиля безопасности ибрутиниба.

Материалы и методы. Анализу подвергнуты результаты терапии ибрутинибом у 31 пациента c ХЛЛ. Бендамустин- и флударабин-содержащие режимы получили 28 человек. Медиана линий предшествующей терапии была 2 (диапазон 1–10). Показанием к началу лечения служил первый ранний рецидив (51 %, n = 16) и рецидив после 2 и более линий (49 %, n = 15). Ибрутиниб использовался в монорежиме (n = 15), в комбинации с ритуксимабом (n = 14) и в сочетании с режимом R-BAC (n = 2). Методом FISH del(17p) выявлена у 9 (34 %) пациентов.

Результаты. При медиане наблюдения 18 мес. (диапазон 7–42+ мес.) общая выживаемость (ОВ) составила 87 %, выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 77 %. Наиболее глубокая МОБ через 1 год от начала терапии ибрутинибом отмечалась при комбинированном использовании препарата с режимами иммунохимиотерапии (например, R-BAC). На срок 18 мес. ОВ в группе первых ранних рецидивов составила 100 %, а в группе после 2 линий терапии и более — 66 % (= 0,02). ВБП на этот же срок наблюдения была значимо выше в группе первых ранних рецидивов (94 %) по сравнению с пациентами с предшествующим лечением (60 %) (= 0,034). Наиболее частые нежелательные явления: геморрагический диатез I–II степени (30 %), диарея I–II степени (10 %), пароксизмы фибрилляции предсердий (10 %) и артериальная гипертензия (10 %). У 3 (6 %) пациентов зарегистрированы тяжелые инфекционные осложнения, успешно разрешившиеся на фоне комбинированной антибактериальной и антимикотической терапии.

Заключение. Ибрутиниб эффективен при рецидивах ХЛЛ. Показатели ОВ и ВБП статистически значимо лучше у больных с первыми ранними рецидивами по сравнению с пациентами после 2 и более линий предшествующей ибрутинибу терапии. Наиболее глубокая элиминация опухолевого клона наблюдается при использовании комбинированных режимов иммунохимиотерапии с ибрутинибом. Отмечалась удовлетворительная переносимость препарата при приемлемом профиле токсичности. Летальных исходов от инфекционных осложнений не наблюдалось.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, первый ранний рецидив, делеция 17p, ибрутиниб, минимальная остаточная болезнь.

Получено: 20 августа 2017 г.

Принято в печать: 16 ноября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Fornecker LM, Aurran-Schleinitz T, Michallet AS, et al. Salvage outcomes in patients with first relapse after fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for chronic lymphocytic leukemia: the French intergroup experience. Am J Hematol. 2015;90(6):511–4. doi: 10.1002/ajh.23999.
  2. Стадник Е.А., Стругов В.В., Андреева Т.О. и др. Эффективность комбинации бендамустина ритуксимаба в первой линии терапии ХЛЛ: результаты исследования BEN-001. Терапевтический архив. 2017;89(7):57–64. doi: 10.17116/terarkh201789757-64. [Stadnik EA, Strugov VV, Andreeva TO, et al. Efficacy of a bendamustine and rituximab combination in first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia: Results of the BEN-001 study. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):57–64. doi: 10.17116/terarkh201789757-64. (In Russ)]
  3. Стругов В.В., Стадник Е.А., Вирц Ю.В. и др. Значение возраста и сопутствующих заболеваний в терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):162–75. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-162-175. [Strugov VV, Stadnik EA, Virts YuV, et al. Role of Patient’s Age and Comorbidities in Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical oncohematology. 2016;9(2):162–75. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-162-175. (In Russ)]
  4. Никитин Е.А., Стадник Е.А., Лорие Ю.Ю. и др. Прогностическое значение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов у больных хроническим лимфолейкозом, получавших комбинированную терапию флударабином и циклофосфаном. Терапевтический архив. 2007;79(7):66–70. [Nikitin EA., Stadnik EA, Lorie YuYu, et al. Prognostic significance of immunoglobulin variable region mutations in B-CLL patients treated with combination therapy fludarabine plus cyclophosphamide. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):66–70. (In Russ)]
  5. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303–9. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
  6. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208–15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125.
  7. Robbe P, Ridout K, Becq J, et al. Identifying High-Risk CLL to Predict Early Relapse after FCR Based Treatment Using Whole Genome Sequencing: First Results from the Genomics England CLL Pilot. Blood. 2016;128:2022.
  8. Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD, et al. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2009;23(10):1779–89. doi: 10.1038/leu.2009.133.
  9. Cramer P, Fink A-M, Busch R, et al. Second-line therapies of patients initially treated with fludarabine and cyclophosphamide or fludarabine, cyclophosphamide and rituximab for chronic lymphocytic leukemia within the CLL8 protocol of the German CLL Study Group. Leuk Lymphoma. 2013;54(8):1821–2. doi: 10.3109/10428194.2013.796050.
  10. Brown JR. The Treatment of Relapsed Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology. 2011;2011(1):110–8. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.110.
  11. Tam CS, O’Brien S, Plunkett W. Long-term results of first salvage treatment in CLL patients treated initially with FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab). Blood. 2014;124(20):3059–64. doi: 10.1182/blood-2014-06-583765.
  12. Zenz T, Busch R, Fink A, et al. Genetics of patients with F-refractory CLL or early relapse after FC or FCR: Results from the CLL8 trial of the GCLLSG [Abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;116(21):2427.
  13. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, et al. Genomic Aberrations, VH Mutation Status and Outcome after Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) or FC Plus Rituximab (FCR) in the CLL8 Trial. Blood. 2008;112(11): Abstract 781.
  14. Montserrat E, Dreger P. Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia With del(17p)/TP53 Mutation: Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation or BCR-Signaling Inhibitors? Clin Lymph Myel Leuk. 2016;16:S74–S81. doi: 10.1016/j.clml.2016.02.013.
  15. Gladstone DE, Blackford A, Cho E, et al. The Importance of IGHV Mutational Status in del(11q) and del(17p) Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2012;12(2):132–7. doi: 10.1016/j.clml.2011.12.005.
  16. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
  17. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–23. doi: 10.1056/nejmoa1400376.
  18. O’Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(10):1409–18. doi: 10.1016/s1470-2045(16)30212-1.
  19. Visco C, Finotto S, Pomponi F, et al. The combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for heavily pretreated relapsed/refractory cytogenetically high-risk patients with chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2013;88(4):289–93. doi: 10.1002/ajh.23391.
  20. Castegnaro S, Visco C, Chieregato K. et al. Cytosine arabinoside potentiates the apoptotic effect of bendamustine on several B- and T-cell leukemia/lymphoma cells and cell lines. Leuk Lymphoma. 2012;53(11):2262–8. doi: 10.3109/10428194.2012.688200.
  21. Brown JR, Hillmen P, O’Brien S, et al. Updated Efficacy Including Genetic and Clinical Subgroup Analysis and Overall Safety in the Phase 3 RESONATE TM Trial of Ibrutinib Versus Ofatumumab. Blood. 2014;124(21): Abstract 3331.
  22. Jones J, Coutr S, Byrd JC, et al. Evaluation of 243 patients with deletion 17p chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib: a cross-study analysis of treatment outcomes. EHA Learning Center. 2016;135185: Abstract S429.
  23. Burger JA, Keating MJ, Wierda WG. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(10):1090–9. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70335-3.
  24. Fraser G, Cramer P, Hallek M, et al. Three-Year Follow-up of Patients With Previously Treated Chronic Lymphocytic Lymphoma (CLL) Receiving Ibrutinib Plus Bendamustine and Rituximab (BR) Versus Placebo Plus BR. An Update of the HELIOS Study. XVII iwCLL. 2017: Abstract 400.
  25. Burger JA, Tedeschi A, Bar PM. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.

Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза

Е.А. Никитин1, Е.А. Дмитриева1, М.А. Пантелеев2, Е.И. Емелина3, В.Л. Иванова1, Ю.Б. Кочкарева1, Е.Г. Аршанская1, И.Е. Лазарев1, Е.Е. Маркова1, Л.А. Муха1, Н.Г. Новицкая1, М.М. Панкрашкина1, В.В. Глазунова1, А.В. Шубина1, С.А. Черныш1, Н.К. Хуажева1, Е.В. Наумова4, С.А. Луговская4, М.Е. Почтарь4, Т.Н. Обухова5, О.Ю. Виноградова1, Г.Е. Гендлин3, В.В. Птушкин1

1 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

3 ФГБОУ «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

4 Кафедра клинической лабораторной диагностики Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России, 2-й Боткинский пр-д, д. 7, корп. 2, Москва, Российская Федерация, 125284

5 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Евгений Александрович Никитин, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(916)572-06-44; e-mail: eugene_nikitin@mail.ru

Для цитирования: Никитин Е.А., Дмитриева Е.А., Пантелеев М.А. и др. Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):271–81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-271-281


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. В работе представлены результаты наблюдательного исследования ибрутиниба у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), проведенного на базе ГКБ им. С.П. Боткина. Основная цель — анализ осложнений ибрутиниба и определение факторов, влияющих на режим приема препарата; второстепенная — оценка общего эффекта, бессобытийной и общей выживаемости.

Материалы и методы. В исследование включено 96 пациентов с ХЛЛ, имевших показания к терапии ибрутинибом. Медиана возраста составила 64,9 года (диапазон 32–91 год), мужчин было 69 (72 %), женщин — 27 (28 %). Состояние 25 (26 %) больных по шкале ECOG было более 3 баллов. Стадию C имело 36 (37 %) больных. Делеция 17p/мутации TP53 выявлены у 29 (33 %) из 87 пациентов, у которых их определяли. У 70 пациентов имел место рефрактерный ХЛЛ. Медиана числа линий предшествующей терапии равнялась 3 (диапазон 1–9). Побочные явления оценивались в соответствии с критериями CTCAE, версия 4; кровоточивость — с помощью ИТП-специфичной шкалы; гематологические осложнения — согласно рекомендациям IWCLL-2008.

Результаты. Ибрутиниб назначали в дозе 420 мг в сутки постоянно ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Медиана срока приема ибрутиниба составила 10,3 мес. Препарат отличается умеренной токсичностью, чаще I–II степени тяжести. Самым частым осложнением была кровоточивость. Из гематологических осложнений чаще отмечалась тромбоцитопения (35 %). Нейтропения менее 1 × 109/л наблюдалась только у 4 больных. Осложнения со стороны ЖКТ выявлены у 51 (53 %) пациента. Фибрилляция предсердий возникла на фоне исходно синусового ритма у 5 пациентов. Суммарно зарегистрировано 144 эпизода инфекций у 64 (66 %) больных. Инфекции выше III степени тяжести развились у 26 % пациентов. Ответ оценен у 92 больных. Общий ответ составил 89 %. Полные ремиссии достигнуты у 4 (4 %) больных, частичные — у 57 (62 %), частичные ремиссии с лимфоцитозом — у 21 (23 %). Бессобытийная выживаемость к 10-му месяцу наблюдения составила 90 %, общая — 91 %. При данном сроке наблюдения прогностическое значение имели статус по ECOG и число линий терапии, предшествующих ибрутинибу.

Заключение. Ибрутиниб характеризуется высокой эффективностью при рецидивах/рефрактерных формах ХЛЛ. Характер токсичности препарата принципиально отличается от химиотерапии. Частота осложнений и нарушений режима приема ибрутиниба зависит от интенсивности предшествующего лечения ХЛЛ. Несмотря на малый срок наблюдения, можно заключить, что препарат оказывает наибольшее влияние на качество жизни пациента при назначении в первом рецидиве. Низкая токсичность ибрутиниба, вероятно, позволит сочетать его с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, делеция 17p, TP53, рефрактерный ХЛЛ, ибрутиниб, кровоточивость, мерцательная аритмия.

Получено: 14 января 2017 г.

Принято в печать: 14 апреля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164–74. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61381-5.
  2. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(26):3209–16. doi: 10.1200/jco.2011.39.2688.
  3. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208–15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125.
  4. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303–9. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
  5. Rossi D, Terzi-di-Bergamo L, De Paoli L, et al. Molecular prediction of durable remission after first-line fludarabine-cyclophosphamide-rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015;126(16):1921–4. doi: 10.1182/blood-2015-05-647925.
  6. Shvidel L, Shtalrid M, Bairey O, et al. Conventional dose fludarabine-based regimens are effective but have excessive toxicity in elderly patients with refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2003;44(11):1947–50. doi: 10.1080/1042819031000110991.
  7. Marotta G, Bigazzi C, Lenoci M, et al. Low-dose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia refractory to conventional therapy. Haematologica. 2000;85(12):1268–70.
  8. Smolej L, Spacek M, Doubek M, et al. Low-Dose Fludarabine and Cyclophosphamide Combined With Rituximab Is a Safe and Effective Treatment Option for Elderly and Comorbid Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Preliminary Results of Project Q-lite, by the Czech CLL Study Group. Clin Lymph Myel Leuk. 2011;11:S261. doi: 10.1016/j.clml.2011.09.181.
  9. Mulligan SP, Gill D, Turner P, et al. A Randomised Dose De-Escalation Safety Study of Oral Fludarabine, ±Oral Cyclophosphamide and Intravenous Rituximab (OFOCIR) As First-Line Therapy of Fit Patients with Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL) Aged ≥65 Years: Final Analysis of Response and Toxicity. Blood. 2014;124:3325.
  10. Nikitin E, Kisilichina D, Zakharov O, et al. Randomised Comparison Of FCR-Lite And ClbR (Chlorambucil Plus Rituximab) Regimens In Elderly Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematologica. 2013;98(Suppl 1):473, abstract NS1147.
  11. Foon KA, Mehta D, Lentzsch S, et al. Long-term results of chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine, cyclophosphamide and high-dose rituximab as initial treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(13):3184–5. doi: 10.1182/blood-2012-01-408047.
  12. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370(12):1101–10. doi: 10.1056/nejmoa1313984.
  13. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2011;29(26):3559–66. doi: 10.1200/jco.2010.33.8061.
  14. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny Ph, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756–65. doi: 10.1200/jco.2009.26.4556.
  15. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, et al. Phase II study of lenalidomide and rituximab as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(5):584–91. doi: 10.1200/jco.2012.42.8623.
  16. Keating MJ, O’Brien S, Kontoyiannis D, et al. Results of first salvage therapy for patients refractory to a fludarabine regimen in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2002;43(9):1755–62. doi: 10.1080/1042819021000006547.
  17. Keating M.J. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood. 2002;99(10):3554–61. doi: 10.1182/blood.v99.10.3554.
  18. Stilgenbauer S, Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia. Treatment and genetic risk profile. Internist (Berl). 2013;54(2):164, 166–70.
  19. Stilgenbauer S, Zenz Th, Winkler D, et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2009;27(24):3994–4001. doi: 10.1200/jco.2008.21.1128.
  20. Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2013;31(1):88–94. doi: 10.1200/jco.2012.42.7906.
  21. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1):32–42. doi: 10.1056/NEJMoa1215637.
  22. Buggy JJ, Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy. Int Rev Immunol. 2012;31(2):119–32. doi: 10.3109/08830185.2012.664797.
  23. Ponader S, Chen S-S, Buggy JJ, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood. 2012;119(5):1182–9. doi: 10.1182/blood-2011-10-386417.
  24. Chun JK, Lee TJ, Song JW, et al. Analysis of clinical presentations of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at Severance Hospital. Yonsei Med J. 2008;49(1):28–36. doi: 10.3349/ymj.2008.49.1.28.
  25. Bruton OC, Apt L, Gitlin D, Janeway CA. Absence of serum gamma globulins. AMA Am J Dis Child. 1952;84(5):632–6.
  26. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–23. doi: 10.1056/nejmoa1400376.
  27. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood. 2015;125(16):2497–506. doi: 10.1182/blood-2014-10-606038.
  28. O’Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(10):1409–18. doi: 10.1016/s1470-2045(16)30212-1.
  29. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  30. Choi MY, Kipps TJ. Inhibitors of B-cell receptor signaling for patients with B-cell malignancies. Cancer J. 2012;18(5):404–10. doi: 10.1097/ppo.0b013e31826c5810.
  31. de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590–4. doi: 10.1182/blood-2011-11-390989.
  32. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
  33. Jones JA, Hillmen P, Coutre S, et al. Pattern of Use of Anticoagulation and/or Antiplatelet Agents in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Treated with Single-Agent Ibrutinib Therapy. Blood. 2014;124(21):1990.
  34. Rodeghiero F, Michel M, Gernsheimer T, et al. Standardization of bleeding assessment in immune thrombocytopenia: report from the International Working Group. Blood. 2013;121(14):2596–606. doi: 10.1182/blood-2012-07-442392.
  35. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 1999;17(4):1244. doi: 10.1200/jco.1999.17.4.1244.
  36. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. Alemtuzumab in combination with methylprednisolone is a highly effective induction regimen for patients with chronic lymphocytic leukemia and deletion of TP53: final results of the national cancer research institute CLL206 trial. J Clin Oncol. 2012;30(14):1647–55. doi: 10.1200/jco.2011.35.9695.
  37. Perkins JG, Flynn JM, Howard RS, Byrd JC. Frequency and type of serious infections in fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population. Cancer. 2002;94(7):2033–9. doi: 10.1002/cncr.0680.abs.
  38. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10):1749–55. doi: 10.1200/jco.2009.25.3187.

Роль поверхностного маркера CD200 в дифференциальной диагностике злокачественных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний

Ю.В. Миролюбова, Е.А. Стадник, Т.С. Никулина, В.В. Стругов, Т.О. Андреева, Ю.В. Вирц, Р.В. Грозов, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Юлия Владимировна Миролюбова, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: juli9702@yandex.ru

Для цитирования: Миролюбова Ю.В., Стадник Е.А., Никулина Т.С. и др. Роль поверхностного маркера CD200 в дифференциальной диагностике злокачественных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):169–75.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-169-175


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Проточная цитофлюориметрия успешно используется в диагностике злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Однако иногда встречаются атипичные ситуации, сложные для интерпретации, что служит основанием для поиска новых маркеров, имеющих дифференциально-диагностическое значение. Цель — анализ экспрессии СD200 у больных со злокачественными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями.

Материалы и методы. Обследовано 187 пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), 14 — с лимфомой из клеток зоны мантии (ЛЗМ), 9 — с лимфомой из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ), 5 — с волосатоклеточным лейкозом (ВКЛ). У 12 человек наличие опухоли не подтвердилось. Пациентам выполняли клинический анализ крови, иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови или костного мозга, цитогенетическое исследование. Части пациентов дополнительно проводилось иммуногистохимическое исследование материала, полученного при трепанобиопсии костного мозга или биопсии лимфатических узлов.

Результаты. У всех больные ХЛЛ и ВКЛ наблюдалась экспрессия CD200, средняя интенсивность флюоресценции была выше по сравнению с другими группами. В группе ЛЗМ преобладали пациенты с отсутствием экспрессии CD200. В то же время в 2 наблюдениях отмечалась промежуточная и отчетливая экспрессия CD200 c умеренной интенсивностью флюоресценции. В группе ЛМЗ экспрессия CD200 была гетерогенной.

Заключение. Отсутствие экспрессии CD200 исключает диагноз типичного ВКЛ и ХЛЛ. В таких ситуациях требуются цитогенетическое и иммуногистохимическое исследования опухолевых клеток для полной верификации диагноза, прежде всего ЛЗМ или ЛМЗ.

Ключевые слова: CD200, проточная цитометрия, диагностика, хронический лимфолейкоз, лимфома из клеток зоны мантии, лимфома из клеток маргинальной зоны, волосатоклеточный лейкоз.

Получено: 7 сентября 2016 г.

Принято в печать: 3 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Купрышина Н.А., Тупицын Н.Н. Проточная цитометрия в онкогематологии. Часть II. Основы и нововведения в диагностике хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2012;5(4):349–54. [Kupryshina NA, Tupitsyn NN. Flow cytometry in hematology malignancies. Part II: ABC and news in diagnostics of chronic lymphocytic leukaemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(4):349–54. (In Russ)]
  2. Стадник Е.А., Стругов В.В., Вирц Ю.В., Зарицкий А.Ю. Хронический лимфолейкоз. Рекомендации по диагностике и лечению. Трансляционная медицина. 2012;17:104–15. [Stadnik EA, Strugov VV, Virts YuV, Zaritskii AYu. Chronic lymphocytic leukemia. Guidelines for diagnosis and treatment. Translyatsionnaya meditsina. 2012;17:104–15. (In Russ)]
  3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  4. Kohnke T, Wittmann VK, Sauter D, et al. Proposal For a Novel Scoring System For The Diagnosis оf CLL. Blood. 2013;122(21):47–5599 (Plenary Abstracts).
  5. Morice WG, Kurtin PJ, Hodnefield JM, et al. Predictive Value of Blood and Bone Marrow Flow Cytometry in B-Cell Lymphoma Classification: Comparative Analysis of Flow Cytometry and Tissue Biopsy in 252 Patients. Mayo Clin Proc. 2008;83(7):776–85. doi: 10.4065/83.7.776.
  6. Луговская С.А., Кисиличина Д.Г., Почтарь М.Е. и др. Новые маркеры (CD160, CD200, LAIR-1) в диагностике В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2013;6(1):45–52. [Lugovskaya SA, Kisilichina DG, Pochtar’ ME, et al. New markers (CD160, CD200, and LAIR-1) in diagnosis of B-cell lymphoproliferative disorders. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(1):45–52. (In Russ)]
  7. Brunetti L, Di Noto R, Abate G, et al. CD200/OX2, a cell surface molecule with immuno-regulatory function is consistently expressed on hairy cell leukaemia neoplastic cells. Br J Haematol. 2009;145(5):665–78. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07644.x.
  8. Palumbo GA, Parrinello N, Fargione G, et al. CD200 expression may help in differential diagnosis between mantle cell lymphoma and B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res. 2009;33(9):1212–6. doi: 10.1016/j.leukres.2009.01.017.
  9. Dorfman DM, Shahsafaei A. CD200 (OX-2 Membrane Glycoprotein) Expression in B Cell–Derived Neoplasms. Am J Clin Pathol. 2010;134(5):726–33. doi: 10.1309/ajcp38xrrugsqovc.
  10. Sander B. Mantle cell lymphoma: recent insights into pathogenesis, clinical variability, and new diagnostic markers. Semin Diagn Pathol. 2011;28(3):245–55. doi: 10.1053/j.semdp.2011.02.010.
  11. Alapat D, Coviello-Malle J, Owens R, et al. Diagnostic Usefulness and Prognostic Impact of CD200 Expression in Lymphoid Malignancies and Plasma Cell Myeloma. Am J Clin Pathol. 2012;137(1):93–100. doi: 10.1309/ajcp59uorcyzevqo.
  12. El Desoukey NA, Afify RA, Amin DG, et al. CD200 expression in B-cell chronic lymphoproliferative disorders. J Investig Med. 2012;60(1):56–61. doi: 10.2310/jim.0b013e31823908f9.
  13. Pillai V, Pozdnyakova O, Charest K, et al. CD200 flow cytometric assessment and semiquantitative immunohistochemical staining distinguishes hairy cell leukemia from hairy cell leukemia-variant and other B-cell lymphoproliferative disorders. Am J Clin Pathol. 2013;140(4):536–43. doi: 10.1309/ajcpebk31vqqnddr.
  14. Challagundla P, Medeiros LJ, Kanagal-Shamanna R, et al. Differential Expression of CD200 in B-Cell Neoplasms by Flow Cytometry Can Assist in Diagnosis, Subclassification, and Bone Marrow Staging. Am J Clin Pathol. 2014;142(6):837–44. doi: 10.1309/ajcpbv9elxc0ecvl.
  15. Sandes AF, de Lourdes Chauffaille M, Regina C, et al. CD200 Has an Important Role in the Differential Diagnosis of Mature B-Cell Neoplasms by Multiparameter Flow. Cytometry. 2013;86(2):98–105. doi: 10.1002/cyto.b.21128.
  16. McCaughan GW, Clark MJ, Barclay AN. Characterization of the human homolog of the rat MRC OX-2 membrane glycoprotein. Immunogenetics. 1987;25(5):329–35. doi: 10.1007/bf00404426.
  17. Wright GJ, Jones M, Puklavec MJ, et al. The unusual distribution of the neuronal/lymphoid cell surface CD200 (OX2) glycoprotein is conserved in humans. Immunology. 2001;102(2):173–9. doi: 10.1046/j.1365-2567.2001.01163.x.
  18. Kretz-Rommel A, Qin F, Dakappagari N, et al. CD200 expression on tumor cells suppresses antitumor immunity: new approaches to cancer immunotherapy. J Immunol. 2007;178(9):5595–605. doi: 10.4049/jimmunol.178.9.5595.
  19. Moreaux J, Hose D, Reme T, et al. CD200 is a new prognostic factor in multiple myeloma. Blood. 2006;108(13):4194–7. doi: 10.1182/blood-2006-06-029355.
  20. Tonks A, Hills R, White P, et al. CD200 as a prognostic factor in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2007;21(3):566–8. doi: 10.1038/sj.leu.2404559.
  21. Moreaux J, Veyrune JL, Reme T, et al. CD200: a putative therapeutic target in cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2008;366(1):117–22. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.11.103.
  22. Kretz-Rommel A, Bowdish KS. Rationale for anti-CD200 immunotherapy in B-CLL and other hematologic malignancies: new concepts in blocking immune suppression. Expert Opin Biol Ther. 2008;8(1):5–15. doi: 10.1517/14712598.8.1.5.
   

Влияние мутационного статуса IGHV-генов и стереотипности строения BCR на эффективность режима BR в первой линии терапии хронического лимфолейкоза

В.В. Стругов1, Е.А. Стадник1,2, А.М. Румянцев1, Т.О. Андреева1, Ю.В. Вирц1, Ю.В. Миролюбова1, П.А. Бутылин1, А.Ю. Зарицкий1,2

1 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 Клиника факультетской терапии, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Владимир Владимирович Стругов, научный сотрудник, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(812)702-37-49; e-mail: strugov@almazovcentre.ru

Для цитирования: Стругов В.В., Стадник Е.А., Румянцев А.М. и др. Влияние мутационного статуса IGHV-генов и стереотипности строения BCR на эффективность режима BR в первой линии терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):141–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-141-149


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Мутационный статус IGHV-генов является константной биологической характеристикой опухолевых клеток при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ). Данный показатель служит важным предиктором эффективности иммунохимиотерапии. Он включен в разработанный недавно международный прогностический индекс CLL-IPI. Цель — оценить эффективность режима BR у пациентов с различными вариантами строения В-клеточного рецептора (BCR).

Методы. Анализу подвергнуты непосредственные и отдаленные результаты лечения 183 больных ХЛЛ, включенных в российское проспективное наблюдательное исследование BEN-001 (NCT02110394). Медиана возраста пациентов составила 61 год (диапазон 35–79 лет), 53 (29,6 %) из 179 больных были старше 65 лет и 14 (7,8 %) из 179 — старше 75 лет. Отмечалось преобладание мужчин — 110 (61,5 %) из 179 с соотношением мужчин/женщин 1,6:1,0. Большинство пациентов имели поздние стадии заболевания по Binet: B — 116 (67 %) из 173, C — 38 (22 %) из 173. С 2012 по 2015 г. на базе 36 гематологических учреждений РФ пациентам проводилась терапия первой линии по схеме BR в стандартных дозировках. Материалом для анализа мутационного статуса IGHV-генов служила геномная ДНК, выделенная из мононуклеаров периферической крови.

Результаты. Показано, что немутированный вариант ХЛЛ (≥ 98 % идентичности герминальному гену) сильнее других факторов ассоциируется с ухудшением показателей бессобытийной и общей выживаемости при одинаковой частоте полных и МОБ-отрицательных ремиссий.

Заключение. Целесообразно оценивать мутационный статус IGHV у всех пациентов с ХЛЛ, которым в первой линии терапии назначается режим BR.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, ХЛЛ, бендамустин, ритуксимаб, BR, IGHV, мутационный статус, стереотипность.

Получено: 8 января 2017 г.

Принято в печать: 26 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Duhren-von Minden M, Ubelhart R, et al. Chronic lymphocytic leukaemia is driven by antigen-independent cell-autonomous signaling. Nature. 2012;489(7415):309–12. doi: 10.1038/nature11309.
  2. Kikushige Y, Ishikawa F, Miyamoto T, et al. Self-renewing hematopoietic stem cell is the primary target in pathogenesis of human chronic lymphocytic leukemia. Cancer Cell. 2011;20(2):246–59. doi: 10.1016/j.ccr.2011.06.029.
  3. Damm F, Mylonas E, Cosson A, et al. Acquired initiating mutations in early hematopoietic cells of CLL patients. Cancer Discov. 2014;4(9):1088–101. doi: 10.1158/2159-8290.cd-14-0104.
  4. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415–21. doi: 10.1038/nature12477.
  5. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
  6. Baliakas P, Hadzidimitriou A, Sutton LA, et al. Clinical effect of stereotyped B-cell receptor immunoglobulins in chronic lymphocytic leukaemia: a retrospective multicentre study. Lancet Haematol. 2014;1(2):e74–84. doi: 10.1016/S2352-3026(14)00005-2.
  7. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):928–42. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30051-1.
  8. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(26):3209–16. doi: 10.1200/JCO.2011.39.2688.
  9. Agathangelidis A, Darzentas N, Hadzidimitriou A, et al. Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classification with implications for targeted therapies. Blood. 2012;119(19):4467–75. doi: 10.1182/blood-2011-11-393694.
  10. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007;21(5):956–64. doi: 10.1038/sj.leu.2404584.
  11. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1840–7.
  12. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al. Unmutated IgV(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1848–54.
  13. Bomben R, Dal Bo M, Zucchetto A, et al. Mutational status of IgV(H) genes in B-cell chronic lymphocytic leukemia and prognosis: percent mutations or antigen-driven selection? Leukemia. 2005;19(8):1490–2. doi: 10.1038/sj.leu.2403830.
  14. Hamblin TJ, Davis ZA, Oscier DG. Determination of how many immunoglobulin variable region heavy chain mutations are allowable in unmutated chronic lymphocytic leukaemia – long-term follow up of patients with different percentages of mutations. Br J Haematol. 2008;140(3):320–3. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06928.x.
  15. Davis Z, Forconi F, Parker A, et al. The outcome of Chronic lymphocytic leukaemia patients with 97% IGHV gene identity to germline is distinct from cases with <97% identity and similar to those with 98% identity. Br J Haematol. 2016;173(1):127–36. doi: 10.1111/bjh.13940.
  16. Kryachok I, Abramenko I, Bilous N, et al. IGHV gene rearrangements as outcome predictors for CLL patients: experience of Ukrainian group. Med Oncol. 2012;29(2):1093–101. doi: 10.1007/s12032-011-9872-5.
  17. Ghia P, Stamatopoulos K, Belessi C, et al. Geographic patterns and pathogenetic implications of IGHV gene usage in chronic lymphocytic leukemia: the lesson of the IGHV3-21 gene. Blood. 2005;105(4):1678–85. doi: 10.1182/blood-2004-07-2606.
  18. Ghia EM, Jain S, Widhopf GF 2nd, et al. Use of IGHV3-21 in chronic lymphocytic leukemia is associated with high-risk disease and reflects antigen-driven, post-germinal center leukemogenic selection. Blood. 2008;111(10):5101–8. doi: 10.1182/blood-2007-12-130229.
  19. Marinelli M, Ilari C, Xia Y, et al. Immunoglobulin gene rearrangements in Chinese and Italian patients with chronic lymphocytic leukemia. Oncotarget. 2016;7(15):20520–31. doi: 10.18632/oncotarget.7819.
  20. Jackson L, Cady CT, Cambier JC. TLR4-mediated signaling induces MMP9-dependent cleavage of B cell surface CD23. J Immunol. 2009;183(4):2585–92. doi: 10.4049/jimmunol.0803660.
  21. Dinkel A, Aicher WK, Haas C, et al. Transcription factor Egr-1 activity down-regulates Fas and CD23 expression in B cells. J Immunol. 1997;159(6):2678–84.
  22. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  23. Stamatopoulos K, Agathangelidis A, Rosenquist R, Ghia P. Antigen receptor stereotypy in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2016;31(2):282–91. doi: 10.1038/leu.2016.322.

Факторы, влияющие на течение и исход хронического лимфолейкоза: данные гематологических стационаров Красноярского края

В.И. Бахтина1,2, И.В. Демко2, А.Н. Наркевич2, Д.С. Гущин3

1 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Партизана Железняка, д. 3, Красноярск, Российская Федерация, 660022

2 ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого», ул. Партизана Железняка, д. 1, Красноярск, Российская Федерация, 660022

3 КГБУЗ «Норильская межрайонная больница № 1», Солнечный пр-д, д. 7а, Норильск, Российская Федерация, 663300

Для переписки: Варвара Ивановна Бахтина, ул. Партизана Железняка, д. 1, Красноярск, Российская Федерация, 660022; тел. +7(923)357-57-77; е-mail: doctor.gem@mail.ru

Для цитирования: Бахтина В.И., Демко И.В., Наркевич А.Н., Гущин Д.С. Факторы, влияющие на течение и исход хронического лимфолейкоза: данные гематологических стационаров Красноярского края. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):413–19.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-413-419


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — гетерогенное по клиническим проявлениям и биологическим особенностям заболевание. Ко времени первичной диагностики опухоли почти 70 % больных старше 65 лет, большинство из них имеют несколько сопутствующих заболеваний. Цель работы — выявить факторы, влияющие на выживаемость, причины летальности у пациентов с ХЛЛ, по данным гематологических стационаров Красноярского края.

Методы. Для выявления наиболее значимых факторов, влияющих на течение и исход ХЛЛ, проведен ретроспективный анализ данных пациентов, умерших в гематологических стационарах Красноярского края. В течение 6 лет зарегистрировано 45 случаев с летальным исходом. Все пациенты наблюдались у гематолога от времени диагностики заболевания, в течение всего периода лечения и вплоть до летального исхода.

Результаты. Показатели общей и выживаемости без прогрессирования определялись в первую очередь выбором и эффективностью терапии первой линии. Прогрессирование основного заболевания и инфекционные осложнения служили основной причиной летального исхода при ХЛЛ.

Заключение. Большинство больных в качестве терапии первой линии получали неадекватное лечение. Анализ сопутствующих заболеваний демонстрирует возможность проведения таким больным более эффективной противоопухолевой терапии, позволяющей добиться длительных полных ремиссий.


Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, онкогематологические заболевания, сопутствующие заболевания, выживаемость, лечение.

Получено: 16 мая 2016 г.

Принято в печать: 17 июня 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Gribben JG. How I treat CLL up front. Blood. 2010;115(2):187– doi: 10.1182/blood-2009-08-207126.
  2. Lee JS, Dixon DO, Kantarjian H, et al. Prognosis of chronic lymphocytic leukemia: a multivariate regression analysis of 325 untreated patients. Blood. 1987;69(3):929–36.
  3. Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia: risks factors and impact on survival and treatment. Leuk Lymphoma. 1994;13(3–4):203–14. doi: 10.3109/10428199409056283.
  4. Albertsen PC, Moore DF, Shih W, et al. Impact of comorbidity on survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol. 2011;29(10):1335–41. doi: 10.1200/jco.2010.31.2330.
  5. Etienne A, Esterni B, Charbonnier A, et al. Comorbidity is an independent predictor of complete remission in elderly patients receiving induction chemotherapy for acute myeloid leukemia. Cancer. 2007;109(7):1376– doi: 10.1002/cncr.22537.
  6. Kos FT, Yazici O, Civelek B, et al. Evaluation of the effect of comorbidity on survival in pancreatic cancer by using “Charlson Comorbidity Index” and “Cumulative Illness Rating Scale”. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(1–2):36– doi: 10.1007/s00508-013-0453-9.
  7. Della Porta MG, Malcovati L. Clinical relevance of extra-hematologic comorbidity in the management of patients with myelodysplastic syndrome. Haematologica. 2009;94(5):602– doi: 10.3324/haematol.2009.005702.
  8. Wang S, Wong ML, Hamilton N, et al. Impact of age and comorbidity on non-small-cell lung cancer treatment in older veterans. J Clin Oncol. 2012;30(13):1447–55. doi: 11200/jco.2011.39.5269.
  9. Strati P, Chaffe K, Achenbach S, et al. Comorbidity and cause of death in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Cancer Res. 2015;75(15): Abstract 5267. doi: 10.1158/1538-7445.am2015-5267.
  10. Goede V, Paula Cramer P, Busch R, et al. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group trials. 2014;99(6):1095–100. doi: 10.3324/haematol.2013.096792.
  11. Thurmes P, Call T, Slager S, et al. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocyticleukemia. Leuk Lymphoma. 2008;49(1):49–56. doi: 10.1080/10428190701724785.
  12. Linn BS, Linn MW, Gurel L. Cumulative illness rating scale. J Am Geriatr Soc. 1968;16(5):622–6. doi: 10.1111/j.1532-5415.1968.tbx.
  13. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. 2010;376(9747):1164–74. doi: 10.1016/S0140-6736.
  14. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.
  15. Anaissie EJ, Kontoyiannis DP, O’Brien S, et al. Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine. Ann Intern Med. 1998;129(7):559– doi: 10.7326/0003-4819-129-7-199810010-00010.
  16. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. 2011;117(11):3016–24. doi: 10.1182/blood-2010-08-304683.
  17. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9583):230–9. doi: 10.1016/s0140-6736(07)61125-8.
  18. Bouvet E, Borel C, Oberic L, et al. Impact of dose intensity on outcome of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen given in the first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. 2013;98(1):65–70. doi: 10.3324/haematol.2012.070755.
  19. Miller MD, Paradis CF, Houck PR, et al. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res. 1992;41(3):237–48. doi: 10.1016/0165-1781(92)90005-n.
  20. Parmlee PA, Thuras PD, Katz IR, et al. Validation of Cumulative Index Rating Scale in a geriatric residential population. J Am Geriatr Soc. 1995;43(2):130–7. doi: 10.1111/j.1532-5415.1995.tb06377.x.
  21. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: Development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 1016/0021-9681(87)90171-8.