Прогностическое значение активности гена PRAME в опухолевых клетках фолликулярной лимфомы

В.А. Мисюрин1, А.Е. Мисюрина2, С.К. Кравченко2, Н.А. Лыжко1, Ю.П. Финашутина1, Н.Н. Касаткина1, Д.С. Марьин2, Е.С. Нестерова2, Н.Н. Шаркунов3, М.А. Барышникова1, А.В. Мисюрин1

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Всеволод Андреевич Мисюрин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(985)436-30-19; e-mail: vsevolod.misyurin@gmail.com

Для цитирования: Мисюрин В.А., Мисюрина А.Е., Кравченко С.К. и др. Прогностическое значение активности гена PRAME в опухолевых клетках фолликулярной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):173–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-173-178


РЕФЕРАТ

Цель. Определить параметры выживаемости больных фолликулярной лимфомой (ФЛ) в группах с различным уровнем экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках.

Материалы и методы. В работе собраны образцы лимфатических узлов, крови и аспирата костного мозга 34 первичных больных ФЛ. Уровень экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках (центроцитах и центробластах) оценивался методом количественной ПЦР в реальном времени. Изучалось влияние разного уровня экспрессии PRAME на параметры выживаемости больных с медианой наблюдения 29 мес. Предпринято сопоставление клиническо-лабораторных признаков, используемых для расчетов FLIPI-1 и FLIPI-2 в разных группах пациентов.

Результаты. Высокий (> 5 % относительно контрольного гена ABL) уровень экспрессии PRAME коррелирует с большей активностью Ki-67 (= 0,043) и более высокой степенью распространенности опухоли (= 0,04). Отмечается ухудшение параметров выживаемости при высоком уровне экспрессии PRAME в клетках ФЛ. Сочетание высокого риска по FLIPI-1/FLIPI-2 и высокого уровня экспрессии PRAME определяет крайне неблагоприятный прогноз с возможным летальным исходом.

Заключение. У больных ФЛ высокий уровень экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках имеет отрицательное прогностическое значение, но только при наличии параметров, определяющих высокий риск по FLIPI-1 и FLIPI-2. На основании сопоставления уровня экспрессии PRAME с показателями FLIPI-1 и FLIPI-2 можно с большей вероятностью предположить раннюю летальность у больных ФЛ.

Ключевые слова: ген PRAME, фолликулярная лимфома.

Получено: 4 ноября 2018 г.

Принято в печать: 24 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.

  2. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–62. doi: 10.1200/JCO.2008.21.3991.

  3. Montoto S, Davies AJ, Matthews J, et al. Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(17):2426–33. doi: 10.1200/JCO.2006.09.3260.

  4. Ortmann CA, Eisele L, Nuckel H, et al. Aberrant hypomethylation of the cancer–testis antigen PRAME correlates with PRAME expression in acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2008;87(10):809–18. doi: 10.1007/s00277-008-0514-8.

  5. Yao J, Caballero OL, Yung WK, et al. Tumor subtype-specific cancer-testis antigens as potential biomarkers and immunotherapeutic targets for cancers. Cancer Immunol Res. 2014;2(4):371–9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0088.

  6. Epping MT, Wang L, Edel MJ, et al. The human tumor antigen PRAME is a dominant repressor of retinoic acid receptor signaling. Cell. 2005;122(6):835–47. doi: 10.1016/j.cell.2005.07.003.

  7. Dyrskjot L, Zieger K, Kissow Lildal T, et al. Expression of MAGE-A3, NY-ESO-1, LAGE-1 and PRAME in urothelial carcinoma. Br J Cancer. 2012;107(1):116–22. doi: 10.1038/bjc.2012.215.

  8. De Carvalho DD, Mello BP, Pereira WO, Amarante-Mendes GP. PRAME/EZH2-mediated regulation of TRAIL: a new target for cancer therapy. Curr Mol Med. 2013;13(2):296–304. doi: 10.2174/156652413804810727.

  9. McElwaine S, Mulligan C, Groet J, et al. Microarray transcript profiling distinguishes the transient from the acute type of megakaryoblastic leukaemia (M7) in Down’s syndrome, revealing PRAME as a specific discriminating marker. Br J Haematol. 2004;125(6):729–42. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.04982.x.

  10. Kim HL, Seo YR. Molecular and genomic approach for understanding the gene-environment interaction between Nrf2 deficiency and carcinogenic nickel-induced DNA damage. Oncol Rep. 2012;28(6):1959–67. doi: 10.3892/or.2012.2057.

  11. Costessi A, Mahrour N, Tijchon E, et al. The tumour antigen PRAME is a subunit of a Cul2 ubiquitin ligase and associates with active NFY promoters. EMBO J. 2011;30(18):3786–98. doi: 10.1038/emboj.2011.262.

  12. Baylin SB, Jones PA. A decade of exploring the cancer epigenome – biological and translational implications. Nat Rev Cancer. 2011;11(10):726–34. doi: 10.1038/nrc3130.

  13. Mitsuhashi K, Masuda A, Wang YH, et al. Prognostic significance of PRAME expression based on immunohistochemistry for diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP therapy. Int J Hematol. 2014;100(1):88–95. doi: 10.1007/s12185-014-1593-z.

  14. Мисюрин В.А., Лукина А.Е., Мисюрин А.В. и др. Особенности соотношения уровней экспрессии генов PRAME и PML/RARα в дебюте острого промиелоцитарного лейкоза. Российский биотерапевтический журнал. 2014;13(1):9–16.

    [Misyurin VA, Lukina AE, Misyurin AV, et al. A ratio between gene expression levels of PRAME and PML/RARα at the onset of acute promyelocytic leukemia. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2014;13(1):9–16. (In Russ)]

  15. Proto-Siqueira R, Figueiredo-Pontes LL, Panepucci RA, et al. PRAME is a membrane and cytoplasmic protein aberrantly expressed in chronic lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma. Leuk Res. 2006;30(11):1333–9. doi: 10.1016/j.leukres.2006.02.031.

  16. Proto-Siqueira R, Falcao RP, de Souza CA, et al. The expression of PRAME in chronic lymphoproliferative disorders. Leuk Res. 2003;27(5):393–6. doi: 10.1016/S0145-2126(02)00217-5.

  17. Qin Y, Lu J, Bao L, et al. Bortezomib improves progression-free survival in multiple myeloma patients overexpressing preferentially expressed antigen of melanoma. Chin Med J (Engl). 2014;127(9):1666–71. doi: 10.3760/cma.j.issn.0366-6999.20132356.

  18. Солодовник А.А., Мкртчян А.С., Мисюрин В.А. и др. Экспрессия раково-тестикулярных генов PRAME, NY-ESO1, GAGE1, MAGE A3, MAGE A6, MAGE A12, SSX1, SLLP1, PASD1 у больных множественной миеломой, их влияние на показатели общей выживаемости и скорость возникновения рецидива. Успехи молекулярной онкологии. 2018;5(2):62–70. doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-62-70.

    [Solodovnik AA, Mkrtchyan АS, Misyurin VA, et al. Expression of cancer-testis genes PRAME, NY-ESO1, GAGE1, MAGE A3, MAGE A6, MAGE A12, SSX1, SLLP1, PASD1 in patients with multiple myeloma, their influence on overall survival and relapse rate. Advances in molecular oncology. 2018;5(2):62–70. doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-62-70. (In Russ)]

Утрата экспрессии CD20 при фолликулярной лимфоме после программной противоопухолевой терапии, включающей ритуксимаб: данные литературы и собственное наблюдение

О.М. Володина, Н.А. Купрышина, Н.А. Фалалеева, В.А. Доронин, А.В. Моженкова, М.А. Френкель, Е.Н. Сорокин, Н.В. Кокосадзе, Н.Н. Тупицын, Г.С. Тумян, Е.А. Османов

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Ольга Михайловна Володина, аспирант, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-28-54; e-mail: volodi.olga2012@yandex.ru

Для цитирования: Володина О.М., Купрышина Н.А., Фалалеева Н.А. и др. Утрата экспрессии CD20 при фолликулярной лимфоме после программной противоопухолевой терапии, включающей ритуксимаб: данные литературы и собственное наблюдение. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):176–81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-176-181


РЕФЕРАТ

Это первое в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ описание клинического наблюдения фолликулярной лимфомы с утратой экспрессии антигена CD20 в процессе противоопухолевого лечения, включавшего ритуксимаб. Обсуждается тактика дальнейшего ведения подобных пациентов, а также влияние на прогноз приобретенного в процессе иммунохимиотерапии CD20-негативного статуса опухолевыми клетками фолликулярной лимфомы.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, CD20-негативный, ритуксимаб.

Получено: 18 ноября 2016 г.

Принято в печать: 2 февраля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Singh V, Gupta D, Almasan A. Development of Novel Anti-Cd20 Monoclonal Antibodies and Modulation in Cd20 Levels on Cell Surface: Looking to Improve Immunotherapy Response. J Cancer Sci Ther. 2015;7(11):347–58. doi: 10.4172/1948-5956.1000373.
  2. Alduaij W, Illidge TM. The future of anti-CD20 monoclonal antibodies: are we making progress? Blood. 2011;117(11):2993–3001. doi: 10.1182/blood-2010-07-298356.
  3. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2006;7(5):379–91. doi: 10.1016/S1470-2045(06)70664-7.
  4. Salles G, Mounier N, de Guibert S, et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood. 2008;112(13):4824–31. doi: 10.1182/blood-2008-04-153189.
  5. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005;106(12):3725–32. doi: 10.1182/blood-2005-01-0016.
  6. Herold M, Haas A, Srock S, et al. Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol. 2007;25(15):1986–92. doi: 10.1200/JCO.2006.06.4618.
  7. Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26(28):4579–86. doi: 10.1200/JCO.2007.13.5376.
  8. Cartron G, Dacheux L, Salles G, et al. Therapeutic activity of humanized anti-CD20 monoclonal antibody and polymorphism in IgG Fc receptor Fc gamma gene. Blood. 2002;99(3):754–8. doi: 10.1182/blood.V99.3.754.
  9. Van Meerten T, Van Rijn RS, Hol S, et al. Complement-induced cell death by rituximab depends on D20 expression level and acts complementary to antibody-dependent cellular cytotoxicity. Clin Cancer Res. 2006;12(13):4027–35. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0066.
  10. Dayde D, Ternant D, Ohresser M, et al. Tumor burden influences exposure and response to rituximab: pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling using a syngeneic bioluminescent murine model expressing human CD20. Blood. 2009;113(16):3765–72. doi: 10.1182/blood-2008-08-175125.
  11. Smith MR. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance. Oncogene. 2003;22(47):7359–68. doi: 10.1038/sj.onc.1206939.
  12. Ferreri AJ, Dognini GP, Verona C, et al. Re-occurrence of the CD20 molecule expression subsequent to CD20-negative relapse in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica. 2007;92(1):e1–2. doi: 10.3324/haematol.10255.
  13. Clarke LE, Bayerl MG, Ehmann WC, Helm KF. Cutaneous B-cell lymphoma with loss of CD20 immunoreactivity after rituximab therapy. J Cutan Pathol. 2003;30(7):459–62. doi: 10.1034/j.1600-0560.2003.00078.x.
  14. Hiraga J, Tomita A, Sugimoto T, et al. Down-regulation of CD20 expression in B-cell lymphoma cells after treatment with rituximab-containing combination chemotherapies: its prevalence and clinical significance. Blood. 2009;113(20):4885–93. doi: 10.1182/blood-2008-08-175208.
  15. Davis TA, Czerwinski DK, Levy R. Therapy of B-cell lymphoma with anti-CD20 antibodies can result in the loss of CD20 antigen expression. Clin Cancer Res. 1999;5(3):611–5.
  16. Alvaro-Naranjo T, Jaen-Martinez J, Guma-Padro J, et al. CD20-negative DLBCL transformation after rituximab treatment in follicular lymphoma: a new case report and review of the literature. Ann Hematol. 2003;82(9):585–8. doi: 10.1007/s00277-003-0694-1.
  17. Matsuda I, Hirota S. Bone marrow infiltration of CD20-negative follicular lymphoma after rituximab therapy: a histological mimicker of hematogones and B-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(8):9737–41.
  18. Kennedy GA, Tey SK, Cobcroft R, et al. Incidence and nature of CD20-negative relapses following rituximab therapy in aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: a retrospective review. Br J Haematol. 2002;119(2):412–6. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03843.x.
 

Диагностика фолликулярной лимфомы педиатрического типа у молодых взрослых (собственные данные)

А.М. Ковригина, Л.В. Пластинина, С.К. Кравченко, Е.С. Нестерова, Т.Н. Обухова

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Алла Михайловна Ковригина, д-р биол. наук, профессор, Новый Зыковский пр-д, д. 4а. Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-62-12; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com

Для цитирования: Ковригина А.М., Пластинина Л.В., Кравченко С.К. и др. Диагностика фолликулярной лимфомы педиатрического типа у молодых взрослых (собственные данные). Клиническая онкогематология. 2017;10(1):52–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-52-60


РЕФЕРАТ

Цель. Патоморфологическая, иммунофенотипическая и клиническая характеристики выделенной в 2008 г. (классификация ВОЗ) новой клинико-морфологической формы — фолликулярной лимфомы (ФЛ) педиатрического типа у молодых взрослых.

Актуальность. ФЛ — гетерогенная по морфологическим, иммунофенотипическим и молекулярно-генетическим характеристикам нозологическая форма. ФЛ de novo включает трансформированную ФЛ, ФЛ без t(14;18), ФЛ с диффузным ростом, ассоциированную с del(1p.36) и мутацией TNFRSF14. ФЛ педиатрического типа у молодых взрослых мало изучена, представляет особый интерес в спектре клинического разнообразия и молекулярно-биологической разнородности ФЛ в целом.

Методы. Исследован материал биопсии у 5 пациентов (18–25 лет, медиана возраста 22 года, соотношение женщины/мужчины 3:2), прошедших обследование, диагностику и лечение в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ в течение 2012–2016 гг. У 4/5 пациентов диагностирована I клиническая стадия с изолированным вовлечением нёбной миндалины или пахового лимфатического узла; у 1/5 — II клиническая стадия с вовлечением нёбной миндалины и шейного лимфатического узла. На парафиновом материале проведено морфологическое, иммунофенотипическое и FISH-исследования.

Результаты. Морфологическая картина характеризовалась как ФЛ типа 3B (n = 2) и ФЛ 3-го типа с бластоидной морфологией ядер (n = 3). Иммунофенотипические признаки занимают промежуточное положение между ФЛ 3-го типа de novo и трансформированной ФЛ 3-го типа. Реаранжировка BCL-2 не была выявлена ни в одном наблюдении.

Заключение. При сопоставлении полученных собственных данных с представленными в литературе характеристиками ФЛ педиатрического типа у детей особенностью исследованной группы молодых взрослых с ФЛ педиатрического типа стало отсутствие или слабая экспрессия (< 30 % клеток опухолевого субстрата) MUM1. Это, в свою очередь, свидетельствует об отсутствии реаранжировки IRF4 и, возможно, о наличии других генетических аномалий. Выявленные клинические, морфологические, иммунофенотипические характеристики расширяют спектр гетерогенности ФЛ у молодых взрослых.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома педиатрического типа, фолликулярная лимфома, молодые взрослые, патоморфология, иммуногистохимия, MUM1.

Получено: 14 августа 2016 г.

Принято в печать: 27 ноября 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Lennert K, Stein H, Mohri N, et al. Malignant Lymphomas Other than Hodgkin’s Disease: Histology, Cytology, Ultrastructure, Immunology. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag; 1978. 833 p. doi: 10.1016/0092-8674(79)90172-7.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  3. Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD. Epidemiology of the non-Hodgkin’s lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification. Project Ann Oncol. 1998;9(7):717–20.
  4. Gallagher CJ, Gregory WM, Jones AE, et al. Follicular lymphoma: Prognostic factors for response and survival. J Clin Oncol. 1986;4(10):1470–80.
  5. Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al. Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol. 1997;15(4):1587–94.
  6. Montoto S, Davies AJ, Matthews J, et al. Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(17):2426–33. doi: 10.1200/jco.2006.09.3260.
  7. Montoto, S., Fitzgibbon J. Transformation of indolent B-cell lymphomas. J Clin Oncol. 2011;29(4):1827–34. doi: 10.1200/JCO.2010.32.7577.
  8. Hirt C, Weitmann K, Schuler F, et al. Circulating t(14;18)-positive cells in healthy individuals: association with age and sex but not with smoking. Leuk Lymphoma. 2013;54(12):2678–84. doi: 10.3109/10428194.2013.788177.
  9. Weigert O, Kopp N, Lane AA, et al. Molecular ontogeny of donor derived follicular lymphomas occurring after hematopoietic cell transplantation. Cancer Discov. 2012;2(1):47–55. doi: 10.1158/2159-8290.cd-11-0208.
  10. Leich E, Salaverria I, Bea S, et al. Follicular lymphomas with and without translocation t(14;18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009;114(4):826–34. doi: 10.1182/blood-2009-01-198580.
  11. Kridel R, Sehn LH, Gascoyne RD. Pathogenesis of follicular lymphoma. J Clin Invest. 2012;122(10):3424–31. doi: 10.1172/jci63186.
  12. Katzenberger T, Kalla J, Leich E, et al. A distinctive subtype of t(14;18)-negative nodal follicular non- Hodgkin lymphoma characterized by a predominantly diffuse growth pattern and deletions in the chromosomal region 1p36. Blood. 2009;113(5):1053–61. doi: 10.1182/blood-2008-07-168682.
  13. Pasqualucci L, Khiabanian H, Fangazio M, et al. Genetics of Follicular Lymphoma Transformation. Cell Reports. 2014;6(1):130–40. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.027.
  14. Bouska A, McKeithan TW, Deffenbacher KE, et al. Genome-wide copy-number analyses reveal genomic abnormalities involved in transformation of follicular lymphoma. Blood. 2014;123(11):1681–90. doi: 10.1182/blood-2013-05-500595.
  15. Lorsbach RB, Shay-Seymore D, Moore J, et al. Clinicopathologic analysis of follicular lymphoma occurring in children. Blood. 2002;99(6):1959–64. doi: 10.1182/blood.v99.6.1959.
  16. Swerdlow SH. Pediatric follicular lymphomas, marginal zone lymphomas, and marginal zone hyperplasia. Am J Clin Pathol. 2004;122(Suppl 1):S98–S109. doi: 10.1309/4bknake4d7ct3c1b.
  17. Oschlies I, Salaverria I, Mahn F, et al. Pediatric follicular lymphoma—a clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma—Berlin-Frankfurt-Munster (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica. 2010;95(2):253–9. doi: 10.3324/haematol.2009.013177.
  18. Liu Q, Salaverria I, Pittaluga S, et al. Follicular lymphomas in children and young adults: a comparison of the pediatric variant with usual follicular lymphoma. Am J Surg Pathol. 2013;37(3):333–43. doi: 10.1097/pas.0b013e31826b9b57.
  19. Louissaint A, Ackerman A, Dias-Santagata D, et al. Pediatric-type nodal follicular lymphoma: an indolent clonal proliferation in children and adults with high proliferation index and no BCL2 rearrangement. Blood. 2012;120(12):2395–404. doi: 10.1182/blood-2012-05-429514.
  20. Guo Y, Karube K, Kawano R, et al. Low-grade follicular lymphoma with t(14;18) presents a homogeneous disease entity otherwise the rest comprises minor groups of heterogeneous disease entities with Bcl2 amplification, Bcl6 translocation or other gene aberrances. Leukemia. 2005;19(6):1058–63. doi: 10.1038/sj.leu.2403738.
  21. Katzenberger T, Ott G, Klein T, et al. Cytogenetic alterations affecting BCL6 are predominantly found in follicular lymphomas grade 3B with a diffuse large B-cell component. Am J Pathol. 2004;165(2):481–90. doi: 10.1016/s0002-9440(10)63313-5.
  22. Salaverria I, Siebert R. Follicular lymphoma grade 3B. Best Pract Res Clin Haematol. 2011;24(2):111–9. doi: 10.1016/j.beha.2011.02.002.
  23. Ngan BY, Chen-Levy Z, Weiss LM, et al. Expression in non- Hodgkin lymphoma of the bcl-2 protein associated with the t(14;18) chromosomal translocation. N Engl J Med. 1988;318(25):1638–44. doi: 10.1056/nejm198806233182502.
  24. Adam P, Baumann R, Schmidt J, et al. The BCL2 E17 and SP66 antibodies discriminate 2 immunophenotypically and genetically distinct subgroups of conventionally BCL2-“negative” grade 1/2 follicular lymphomas. Hum Pathol. 2014;44(9):1817–26. doi: 10.1016/j.humpath.2013.02.004.
  25. Lorsbach RB, Shay-Seymore D, Moore J, et al. Clinicopathologic analysis of follicular lymphoma occurring in children. Blood. 2002;99(6):1959–64. doi: 10.1182/blood.v99.6.1959.
  26. Willis SN, Good-Jacobson KL, Curtis J, et al. Transcription Factor IRF4 Regulates Germinal Center Cell Formation through a B Cell–Intrinsic Mechanism. J Immunol. 2014;192(7):3200–6. doi: 10.4049/jimmunol.1303216.
  27. Karube K, Guo Y, Suzumiya J, et al. CD10- MUM1+ follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007;109(7):3076–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-045989.
  28. Sweetenham JW, Goldman B, LeBlanc ML, et al. Prognostic value of regulatory T cells, lymphoma-associated macrophages, and MUM-1 expression in follicular lymphoma treated before and after the introduction of monoclonal antibody therapy: a Southwest Oncology Group Study. Ann Oncol. 2010;21(6):1196–202. doi: 10.1093/annonc/mdp460.
  29. Xerri L, Bachy E, Fabiani B, et al; LYSA study. Identification of MUM1 as a prognostic immunohistochemical marker in follicular lymphoma using computerized image analysis. Hum Pathol. 2014;45(10):2085–93. doi: 10.1016/j.humpath.2014.06.019.
  30. Salaverria I, Philipp C, Oschlies I, et al. Translocations activating IRF4 identify a subtype of germinal center-derived B-cell lymphoma affecting predominantly children and young adults. Blood. 2011;118(1):139–47. doi: 10.1182/blood-2011-01-330795.
  31. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  32. Quintanilla-Martinez L, Sander B, Chan JK, et al. Indolent lymphomas in the pediatric population: follicular lymphoma, IRF4/MUM1+ lymphoma, nodal marginal zone lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Virchows Arch. 2016;468(2):141–57. doi: 10.1007/s00428-015-1855-z.
  33. Jaffe ES. Follicular lymphomas: a tapestry of common and contrasting threads. Haematologica. 2013;98(8):1163–5. doi: 10.3324/haematol.2013.086678.
  34. Martin-Guerrero I, Salaverria I, Burkhardt B, et al. Recurrent loss of heterozygosity in 1p36 associated with TNFRSF14 mutations in IRF4 translocation negative pediatric follicular lymphomas. Haematologica 2013;98(8):1237–41. doi: 10.3324/haematol.2012.073916.
  35. Launay E, Pangault C, Bertrand P, et al. High rate of TNFRSF14 gene alterations related to 1p36 region in de novo follicular lymphoma and impact on prognosis. Leukemia. 2012;26(3):559–62. doi: 10.1038/leu.2011.266.
   

Фолликулярная лимфома: современные тенденции и мой выбор

Г.С. Тумян

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

В этой первой публикации из серии «Мой выбор» обобщены современные данные по диагностике и лечению фолликулярной лимфомы и предложен алгоритм диагностических и лечебных мероприятий. Это позволит гематологу индивидуализировать лечение больных как при первичном обращении, так и рецидивах заболевания. Рассмотрены вопросы определения опухолевой нагрузки, трансформации болезни, кратко представлены различные варианты фолликулярной лимфомы.


Ключевые слова: фолликулярная лимфома, лечение

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO Classification of Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press, 2008.
  2. Solal-Celigny P., Roy P., Colombat P. et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood 2004; 104: 1258–65.
  3. Federico M., Bellei M., Marcheselli L. et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index 2; A new prognostic index for follicular lymphoma developed by the International Follicular Lymphoma Prognostic Factor Project. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 4555–62.
  4. Brice P., Bastion Y., Lepage E. et al. Сomparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferonalfa: a randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J. Clin. Oncol. 1997; 15(3): 1110–7.
  5. Ardeshna K.M., Smith P., Norton A. et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advancedstage non-Hodgkin lymphoma: a randomized controlled trial. Lancet 2003; 362: 516–22.
  6. Salles G., Ghesquieres H. Current and future management of follicular lymphoma. Int. J. Hematol. 2012; 96:544–51.
  7. Young R.C., Longo D.L., Glatstein E. et al. The treatment of indolent lymphomas: watchful waiting v aggressive combined modality treatment. Sem. Haematol. 1988; 25: 11–6.
  8. Pugh T.J., Ballonoff A., Newman F. et al. Improved survival in patients with early stage low-grade follicular lymphoma treated with radiation. A Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis. Cancer 2010; 116(16): 3843–51.
  9. Seymour J.F., Pro B., Fuller L.M. et al. Long-Term Follow-Up of a Рrospective Study of Combined Modality Therapy for Stage I-II Indolent NonHodgkin’s Lymphoma. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 2115–22.
  10. Soubeyran P., Eghbali H., Trojani M. et al. Is there any place for a waitand-see policy in stage I0 follicular lymphoma? A study of 43 consecutive patients in a single center. Ann. Oncol. 1996; 7: 713–8.
  11. Ruella M., Fillip A., Russo A.D. Addition of rituximab to involved-field radiotherapy prolongs progression free survival in stage I-II follicular Lymphomas: a multicentric, retrospective survey. Haematologica 2012; 97(s1): 0796.
  12. Ardeshna K.M., Smith P., Qian W. et al. An Intergroup randomised trial of rituximab versus a watch and wait strategy in patients with stage II, III, IV, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma (grades 1, 2 and 3a). A Preliminary analysis. Blood 2010; 116: abstract 6.
  13. Martinelli G., Schmitz S.F., Utiger U. et al. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. J. Clin. Oncol. 2010; 28(29): 4480–4.
  14. Kahl B.S., Hong F., Williams M.E. et al. Results of Eastern Cooperative Oncology Group protocol E4402 (RESORT): A randomized phase III study comparing two different rituximab dosing strategies for low tumor burden follicular lymphoma. Blood 2011, 118: abstract 6.
  15. Friedberg J., Taylor M., Cerhan J. et al. Follicular Lymphoma in the United States: First Report of the National LymphoCare Study. J. Clin. Oncol. 2009; 27(8): 1202–8.
  16. Hiddemann W., Kneba M., Dreyling M. et al. Front-line therapy with Rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as compared to CHOP alone — results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2005; 106: 3725–32.
  17. Herold M., Haas A., Srock S. et al. Rituximab Added to First-Line Mitoxantrone, Chlorambucil, and Prednisolone Chemotherapy Followed by Interferon Maintenance Prolongs Survival in Patients With Advanced Follicular Lymphoma: An East German Study Group Hematology and Oncology Study. J. Clin. Oncol. 2007; 25:1986–92.
  18. Marcus R., Imrie K., Solal-Celigny P. et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J. Clin. Oncol. 2008; 28: 4579–86.
  19. Salles G., Mounier N., de Guibert S. et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008; 112: 4824–31.
  20. Federico M., Luminari S., Dondi A. et al. R-CVP vs R-CHOP vs R-FM for the initial treatment of patients with advanced stage Follicular Lymphoma. Preliminary results of FOLL05 IIL trial. IX ICML Lugano, Switzerland, 15–18 June 2011. Ann. Oncol. 2011; 22(Suppl. 4): 128.
  21. Nastoupil N., Sinha R., Byrtek M. et al. Effectiveness of first-line chemoimmunotherapy regimens for patients diagnosed with follicular lymphoma (FL) in the US: Data from National Lymphocare Study (NLCS). Haematologica 2012; 97 (s1): abstract 0800.
  22. Rummel M.J., Niederle N., Maschmeyer G. et al. Bendamustin plus Rituximab is superior in respect of progression free survival and CR rate when compared to CHOP plus Rituximab as first-line treatment of patients with advanced follicular, indolent, and mantle cell lymphomas: Final results of a randomized phase III study of the STIL. Blood 2009; 110(11).
  23. Hochster H., Weller E., Gascoyne R.D. et al. Maintenance rituximab after cyclophosphamide, vincristine, and prednisone prolongs progression-free survival in advanced indolent lymphoma: results of the randomized phase III ECOG1496 Study. J. Clin. Oncol. 2009; 27(10): 1607–14.
  24. Salles G., Seymour J.-F., Offner F. et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011; 377: 42–51.
  25. Lenz G., Dreyling M., Schiegnitz E. et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004; 104: 2667–74.
  26. Sebban C., Mounier N., Brousse N. et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood 2006; 108: 2540–4.
  27. Gayan E., Foussard C., Bertrand P. et al. High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years. Blood 2009; 113: 995–1001.
  28. Ladetto M., De Marco F., Benedetti F. et al. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood 2008; 111(8): 4004–13.
  29. Cheson B.D., Friedberg J.W., Kahl B.S. et al. Bendamustine produces durable responses with an acceptable safety profile in patients with rituximabrefractory indolent non-Hodgkin lymphoma. Clin. Lymph. Myeloma Leuk. 2010; 10(6): 452–7.
  30. Fowler N., Kahl B.S., Lee P. et al. Bortezomib, bendamustine, and rituximab in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase II VERTICAL study. JCO 2011; 29(25): 3389–95.
  31. Al Khabori M., Almeida J., Guyatt G., Kuruvilla J., Crump M. Autologous Stem Cell Transplantation in Follicular Lymphoma: a Systematic Review and Meta-analysis. J. Natl. Cancer. Inst. 2012; 104(1): 18–28.
  32. Bernstein S., Burack R. The incidence, natural history, biology, and treatment of transformed lymphomas. Hematology 2009; 1: 532–41.
  33. Oschlies I., Salaverria I., Mahn F. et al. Pediatric follicular lymphoma–a clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma—Berlin-Frankfurt-Munster (NHL-BFM) multicenter trials. Hematology 2010; 95(2): 253–9.
  34. Schmatz A.I., Streubel B., Kretschmer-Chott E. et al. Primary follicular lymphoma of the duodenum is a distinct mucosal/submucosal variant of follicular lymphoma: a retrospective study of 63 cases. J. Clin. Oncol. 2011; 29(11): 1445–51.
  35. Jegalian A.G., Eberle F.C., Pack S.D. et al. Follicular lymphoma in situ: clinical implications and comparisons with partial involvement by follicular lymphoma. Blood 2011; 118(11): 2976–84.
  36. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G. et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105(10): 3768–85.
  37. Kenkre V., Kahl B. What Is the Best Initial Therapy for a Patient With Symptomatic Low-Grade Follicular Lymphoma? Cancer 2012; 18: 83Y389. 38. Salles G., Ghesquieres H. Current and future management of follicular lymphoma. Int. J. Hematol. 2012; 96: 544–51.
 

Высокодозная химиотерапия при рецидиве фолликулярной лимфомы цитологического типа 3В с делецией локусов генов BCL6 (3q27) и ТР53 (17p13): собственное наблюдение и обзор литературы

Звонков Е.Е., Габеева Н.Г., Фирсова М.В., Моисеева Е.В., Троицкая В.В., Кузьмина Л.А., Обухова Т.Н., Ковригина А.М., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г.

ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Новый Зыковский пр-д., д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Нэлли Георгиевна Габеева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-10; e-mail: dr.gabeeva@gmail.com

Для цитирования: Звонков Е.Е., Габеева Н.Г., Фирсова М.В. и др. Высокодозная химиотерапия при рецидиве фолликулярной лимфомы цитологического типа 3В с делецией локусов генов BCL6 (3q27) и ТР53 (17p13): собственное наблюдение и обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):36–43.


РЕФЕРАТ

Обоснование. В статье описывается редкое клиническое наблюдение фолликулярной лимфомы (ФЛ) цитологического типа 3В с нодулярно-диффузным ростом и представлен обзор литературы. ФЛ 3В с нодулярно-диффузным ростом — редкая лимфоидная опухоль без четко разработанного алгоритма лечения. Цитогенетически помимо отсутствия классической t(14;18) в небольшом числе наблюдений выявляются сочетанные делеции 17p13 (локус гена TP53) и 3q27 (локус гена BCL6). Возможно, такое сочетание отрицательно влияет на прогноз ФЛ. Уникальная способность бендамустина вызывать ТР53-независимый апоптоз открывает новые возможности для высокодозной химиотерапии лимфом.

Цель. Оценить эффективность и переносимость режима кондиционирования ВеЕАМ с использованием бендамустина в высоких дозах с последующей аутоТГСК у пациента с рецидивом ФЛ 3В с сочетанной делецией 17p13 и 3q27.

Методы. У пациента 58 лет с ФЛ 3В после 8 курсов R-CHOP и 2-летней поддерживающей терапии ритуксимабом выявлены генерализованное увеличение лимфатических узлов и очаг в левой доле печени. В биоптате печени подтвержден рецидив ФЛ 3В с нодулярно-диффузным ростом и высоким Ki-67 (60 %). Цитогенетически выявлены делеции 17p13 и 3q27.

Результаты. Было проведено 4 противорецидивных курса (2 — DHAP и 2 — ICE). ПЭТ-контроль: полная регрессия лимфатических узлов при сохранении размеров печени и степени накопления радиофармпрепарата в очаге. Выполнено кондиционирование в режиме ВеЕАМ (бендамустин 600 мг) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). На день +46 после аутоТГСК опухолевый очаг в печени был ПЭТ-отрицательным. Ремиссия сохраняется в течение 10 мес.

Выводы. Представляется перспективным дальнейшее изучение эффективности лечения с включением бендамустина в высоких дозах при ТР53-мутантных формах агрессивных лимфоидных опухолей.


Ключевые слова: фолликулярная лимфома, ТР53-независимый апоптоз, бендамустин.

Получено: 24 октября 2014 г.

Принято в печать: 27 октября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Pasqualucci L, Khiabanian H, Fangazio M, et al. Genetics of follicular lymphoma transformation. Cell Rep. 2014;6(1):130–40. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.027.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  3. Harris NL, Kluin P. Follicular lymphoma grade 3B: is it a real disease? Haematologica. 2011;96(9):1244–6. doi: 10.3324/haematol.2011.050930.
  4. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  5. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–62. doi: 10.1200/jco.2008.21.3991.
  6. Wahlin BE, Yri OE, Kimby E, et al. Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol. 2012;156:225–33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08942.x.
  7. Freedman A. Follicular lymphoma: 2012 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2012;87(10):988–95. doi: 10.1002/ajh.23313.
  8. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–64. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  9. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–60. doi: 10.1200/jco.2008.21.3991.
  10. Harris NL, Swerdlow SH, Jaffe ES, et al. Follicular lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. pp. 220–6.
  11. Ott G, Katzenberger T, Lohr A, et al. Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood. 2002;99(10):3806–12. doi: 10.1182/blood.v99.10.3806.
  12. Horn H, Schmelter C, Leich E, et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011;96(9):1327–34. doi: 10.3324/haematol.2011.042531.
  13. Bosga-Bouwer AG, van Imhoff GW, Boonstra R, et al. Follicular lymphoma grade 3B includes 3 cytogenetically defined subgroups with primary t(14;18), 3q27, or other translocations: t(14;18) and 3q27 are mutually exclusive. Blood. 2003;101(3):1149–54. doi: 10.1182/blood.v101.3.1149.
  14. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Капланская И.Б., Любимова Л.С. Высокодозная полихимиотерапия с последующей аутотрансплантацией при лимфогранулематозе и лимфосаркомах. Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. М., 2000. 60 с. [Mendeleeva LP, Savchenko VG, Kaplanskaya IB, Lyubimova LS. High-dose polychemotherapy with subsequent autotransplantation in lymphogranulomatosis and lymphosarcomas. Materialy IV ezhegodnoi Rossiiskoi onkologicheskoi konferentsii. Moscow; 2000. 60 p. (In Russ)]
  15. Oschlies I, Salaverria I, Mahn F, et al. Pediatric follicular lymphoma – a clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma-Berlin–Frankfurt–Munster (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica. 2010;95:253–9. doi: 10.3324/haematol.2009.013177.
  16. Hicks EB, Rappaport H, Winter W. Follicular lymphoma; a re-evaluation of its position in the scheme of malignant lymphoma, based on a survey of 253 cases. Cancer. 1956;9(4):792–821. doi: 10.1002/1097-0142(195607/08)9:4<792::aid-cncr2820090429>3.0.co;2-b.
  17. Rappaport H. Tumours of the haematopoietic system. In: Atlas of tumour pathology. Sec. 3. Fasc. 8. Washington: Armed Forces Institute of Pathology; 1966.
  18. Lennert K, Feller A. Histopathology of non-Hodgkin’s lymphomas. New York: Springer; 1992. doi: 10.1007/978-3-642-97187-7.
  19. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European–American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84(5):1361–92.
  20. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2001.
  21. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Дифференциальная диагностика неходжкинских В-клеточных лимфом. Онкогематология. 2007;2:4–9. [Kovrigina AM, Probatova NA. Differential diagnostics of non-Hodgkin’s B-cell lymphomas. Onkogematologiya. 2007;2:4–9. (In Russ)]
  22. Bosga-Bouwer AG, van den Berg A, Haralambieva E, et al. Molecular, cytogenetic, and immunophenotypic characterization of follicular lymphoma grade 3B; a separate entity or part of the spectrum of diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma? Hum Pathol. 2006;37(5):528–33. doi: 10.1016/j.humpath.2005.12.005.
  23. Karube K, Guo Y, Suzumiya J, et al. CD10-MUM1+ follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007;109(7):3076–9.
  24. Leich E, Salaverria I, Bea S, et al. Follicular lymphomas with and without translocation t(14;18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009;114(4):826–34. doi: 10.1182/blood-2009-01-198580.
  25. Otsuki T, Yano T, Clark HM, et al. Analysis of LAZ3 (BCL-6) status in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas: results of rearrangement and gene expression studies and a mutational analysis of coding region sequences. Blood. 1995;85(10):2877–84.
  26. Lee D, Seo J, Oh Y, et al. Analysis of follicular lymphoma by dual-color fluorescence in situ hybridization. Virchows Arch. 2008;452(1):75–81. doi: 10.1007/s00428-007-0531-3.
  27. Butler MP, Iida S, Capello D, et al. Alternative translocation breakpoint cluster region 5 to BCL-6 in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Res. 2002;62(14):4089–94.
  28. Akasaka T, Lossos IS, Levy R. BCL6 gene translocation in follicular lymphoma: a harbinger of eventual transformation to diffuse aggressive lymphoma. Blood. 2003;102(4):1443–8. doi: 10.1182/blood-2002-08-2482.
  29. Gollub W, Stassek B, Huckhagel T, et al. BCL6-translocations affect the phenotype of follicular lymphomas only in the absence of t(14;18)IgH/BCL2. Anticancer Res. 2009;29(11):4649–55.
  30. Jardin F, Gaulard P, Buchonnet G, et al. Follicular lymphoma without t(14;18) and with BCL-6 rearrangement: a lymphoma subtype with distinct pathological, molecular and clinical characteristics. Leukemia. 2002;16(11):2309–17. doi: 10.1038/sj.leu.2402707.
  31. Katzenberger T, Ott G, Klein T, et al. Cytogenetic alterations affecting BCL6 are predominantly found in follicular lymphomas grade 3B with a diffuse large B-cell component. Am J Pathol. 2004;165(2):481–90. doi: 10.1016/s0002-9440(10)63313-5.
  32. O’Shea D, O’Riain C, Taylor C, et al. The presence of TP53 mutation at diagnosis of follicular lymphoma identifies a high-risk group of patients with shortened time to disease progression and poorer overall survival. Blood. 2008;112(8):3126–9. doi: 10.1182/blood-2008-05-154013.
  33. Phan RT, Dalla-Favera R. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells. Nature. 2004;432(7017):635–9. doi: 10.1038/nature03147.
  34. Margalit O, Amram H, Amariglio N, et al. BCL6 is regulated by p53 through a response element frequently disrupted in B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2006;107(4):1599–607. doi: 10.1182/blood-2005-04-1629.
  35. Lin P, Medeiros LJ. High-grade B-cell lymphoma/leukemia associated with t(14;18) and 8q24/MYC rearrangement: a neoplasm of germinal center immunophenotype with poor prognosis. Haematologica. 2007;92(10):1297–301. doi: 10.3324/haematol.11263.
  36. Johnson NA, Savage KJ, Ludkovski O, et al. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood. 2009;114(11):2273–9. doi: 10.1182/blood-2009-03-212191.
  37. Тумян Г.С., Леонтьева А.А., Фалалеева Н.А. и др. Фолликулярная лимфома: 10 лет терапии. Клиническая онкогематология. 2012;5(3):204–13. [Tumyan GS, Leont’eva AA, Falaleeva NA, et al. Follicular lymphoma: 10 years of therapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(3):204–13. (In Russ)].
  38. Кравченко С.К., Нестерова Е.С., Барях Е.А. Протокол лечения фолликулярной лимфомы у больных из группы высокого риска. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. С. 595–618. [Kravchenko SK, Nesterova ES, Baryakh EA. Protocol of treatment of folicular lymphoma in high risk patients. In: Savchenko VG, ed. Programmnoe lechenie zabolevanii sistemy krovi. (Scheduled therapy of hematological disorders.) Moscow: Praktika Publ.; 2012. pp. 595–618. (In Russ)]
  39. Schwanen C, Hecker T, Hubinger G. In vitro evaluation of bendamustine induced apoptosis in B-chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2002;16(10):2096–105. doi: 10.1038/sj.leu.2402651.
  40. Roos WP, Kaina B. DNA damage-induced cell death by apoptosis. Trends Mol Med. 2006;12(9):440–50. doi: 10.1016/j.molmed.2006.07.007.
  41. Gaul L, Mandl-Weber S, Baumann P, et al. Bendamustine induces G2 cell cycle arrest and apoptosis in myeloma cells: the role of ATM-Chk2-25A and ATM-p53-21-pathways. J Cancer Res Clin Oncol. 2008;134(2):245–53. doi: 10.1007/s00432-007-0278-x.
  42. Di Leonardo A, Linke SP, Clarkin K, Wahl GM. DNA damage triggers a prolonged p53-dependent G1 arrest and long-term induction of Cip1 in normal human fibroblasts. Genes Dev. 1994;8(21):2540–51. doi: 10.1101/gad.8.21.2540.
  43. Roue G, Lopez-Guerra M, Milpied P, et al. Bendamustine is effective in p53-deficient B-cell neoplasms and requires oxidative stress and caspase-independent signaling. Clin Cancer Res. 2008;14(21):6907–15. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-08-0388.
  44. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicenter, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26(2):204–10. doi: 10.1200/jco.2007.12.5070.
  45. Kahl BS, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Bendamustine is effective therapy in patients with rituximab-refractory, indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma: results from a Multicenter Study. Cancer. 2010;116(1):106–14. doi: 10.1002/cncr.24714.
  46. Rummel MJ, Kaiser U, Balser C, et al. Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114:405.
  47. Vacirca JL, Acs PI, Tabbara IA, et al. Bendamustine combined with rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol. 2014;93(3):403–9. doi: 10.1007/s00277-013-1879-x.
  48. Beeharry N, Rattner JB, Bellacosa A, et al. Dose dependent effects on cell cycle checkpoints and DNA repair by bendamustine. PLoS One. 2012;7(6):e40342. doi: 10.1371/journal.pone.0040342.
  49. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.
  50. Mark TM, Reid W, Niesvizky R, et al. A phase 1 study of bendamustine and melphalan conditioning for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(5):831–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.02.013.
  51. Михайлова Н.Б., Кондакова Е.В., Власов А.А. и др. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении лимфом. Гематология и трансфузиология. 2012;3(приложение):15. [Mikhailova NB, Kondakova EV, Vlasov AA, et al. Role of hematopoietic stem cell transplantation in treatment of lymphomas. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;3(Suppl):15. (In Russ)]