Органные поражения при вторичном гемофагоцитарном синдроме у взрослых

В.Г. Потапенко1,2, А.В. Климович1, Д.Д. Авдошина3, В.В. Байков2, Н.В. Виноградова3, О.В. Голощапов2, Е.В. Догужиева3, Е.Е. Зинина4, Г.В. Каченя3, Ю.А. Криволапов5, Е.В. Карягина6, Т.Г. Кулибаба7, С.В. Лапин2, Е.Е. Леенман5, Е.С. Павлюченко5, Н.А. Потихонова8, М.Ю. Первакова2, Н.Б. Попова4, А.В. Рысев9, В.В. Рябчикова1, Е.А. Суркова2, И.П.  Федуняк3, Н.В. Медведева1

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

2 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

3 ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», ул. Миргородская, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191167

4 БУ «Сургутская окружная клиническая больница», ул. Энергетиков, д. 24, корп. 2, Сургут, Российская Федерация, 628408

5 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

6 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

7 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

8 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

9 ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», ул. Будапештская, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 192242

Для переписки: Всеволод Геннадьевич Потапенко, канд. мед. наук, пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110; тел.: +7(905)284-51-38; e-mail: potapenko.vsevolod@mail.ru

Для цитирования: Потапенко В.Г., Климович А.В., Авдошина Д.Д. и др. Органные поражения при вторичном гемофагоцитарном синдроме у взрослых. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):91–102.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-91-102


РЕФЕРАТ

Актуальность. Вторичный гемофагоцитарный синдром (ВГФС) — реакция избыточного системного воспаления вследствие инфекционного, опухолевого или аутоиммунного процесса. В отсутствие иммуносупрессивной (модулирующей) терапии большинство пациентов умирают от полиорганной недостаточности.

Цель. Описание органных поражений, характерных для больных с ВГФС.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены пациенты, получавшие лечение в период с июня 2009 г. по июнь 2019 г. Для постановки диагноза ВГФС использовались критерии HLH-2004 и H-Score. Анализу подвергнуты частота и характер поражения легких, ЦНС, печени, кожи, сердечно-сосудистой системы. Все пациенты с устойчивой лихорадкой получали противоинфекционную терапию антибиотиками широкого спектра в соответствии с подходами, принятыми в клинике. Больные с коллагенозами и опухолевыми заболеваниями, приведшими к ВФГС, получали стандартную иммуносупрессивную и противоопухолевую терапию соответственно.

Результаты. Проанализированы данные 91 пациента (41 мужчина и 50 женщин), медиана возраста — 58 лет (диапазон 2–90 лет). Причинами развития ВГФС были злокачественные опухоли системы крови (n = 52; 57 %), инфекции (n = 11; 12 %), аутоиммунные заболевания (n = 5; 6 %), трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (n = 13; 14 %). У 10 (11 %) пациентов причина не установлена. Иммуносупрессивная терапия проведена 71 (78 %) пациенту. Общая выживаемость составила 27%, медиана — 15 дней при медиане периода наблюдения за выжившими 540 дней (диапазон от 7 дней до 10 лет). Клинически значимые органные нарушения имели место у 76 (83 %) пациентов. Чаще всего при ВГФС отмечались полисерозит, расстройства дыхания, печеночные нарушения, неврологическая симптоматика от фокального дефицита до судорожного статуса. Реже развивались поражение кожи (от макулезной сыпи до булл с эпидермолизом), нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде аритмии и/или артериальной гипотензии. Проведение эффективной терапии ВГФС сопровождалось разрешением органных поражений.

Заключение. ВГФС может быть причиной дыхательной недостаточности, полисерозита, различных неврологических нарушений, цитопении у больных с необъяснимыми лихорадкой, цитолитическим и/или холестатическим синдромом. Преимущественное поражение органа, а также клинические и лабораторные проявления ВГФС могут отличаться у разных пациентов.

Ключевые слова: гемофагоцитарный синдром, ферритин, воспаление, «цитокиновый шторм», этопозид, инфекция вирусом Эпштейна—Барр.

Получено: 2 августа 2020 г.

Принято в печать: 29 ноября 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Janka GE, Lehmberg K. Hemophagocytic syndromes – an update. Blood Rev. 2014;28(4):135–42. doi: 10.1016/j. blre.2014.03.002.
  2. Farquhar JW, Claireaux AE. Familial haemophagocytic reticulosis. Arch Dis Childhood. 1952;27(136):519–25. doi: 10.1136/adc.27.136.519.
  3. Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016;127(22):2672–81. doi: 10.1182/blood-2016-01-690636.
  4. Birndt S, Schenk T, Heinevetter B, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: collaborative analysis of 137 cases of a nationwide German registry. J Cancer Res Clin Oncol. 2020;146(4):1065–77. doi: 10.1007/s00432-020-03139-4.
  5. Arca M, Fardet L, Galicier L. Prognostic factors of early death in a cohort of 162 adult haemophagocytic syndrome: impact of triggering disease and early treatment with etoposide. Br J Haematol. 2015;168(1):63–8. doi: 10.1111/bjh.13102.
  6. Zhang Q, Li L, Zhu L, et al. Adult onset haemophagocytic lymphohistiocytosis prognosis is affected by underlying disease: analysis of a single-institution series of 174 patients. Swiss Med Wkly. 2018;148:w doi: 10.4414/smw.2018.14641.
  7. Масчан М.А. Молекулярно-генетическая диагностика и дифференцированная терапия гистиоцитарных пролиферативных заболеваний у детей: Автореф. дис.… д-ра мед. наук. М., 2011. 62 с.
    [Maschan MA. Molekulyarno-geneticheskaya diagnostika i differentsirovannaya terapiya gistiotsitarnykh proliferativnykh zabolevanii u detei. (Molecular genetic diagnosis and differential therapy of histiocytic proliferative diseases in children.) [dissertation] Moscow; 2011. 62 p. (In Russ)]
  8. Trottestam H, Horne A, Arico M, et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. 2011;118(17):4577–84. doi: 10.1182/blood-2011-06-356261.
  9. Harris P, Dixit R, Norton R. Coxiella burnetii causing haemophagocytic syndrome: a rare complication of an unusual pathogen. Infection. 2011;39(6):579–82. doi: 10.1007/s15010-011-0142-4.
  10. Lambotte O, Fihman V, Poyart C, et al. Listeria monocytogenes skin infection with cerebritis and haemophagocytosis syndrome in a bone marrow transplant recipient. J Inf Secur. 2005;50(4):356–8. doi: 10.1016/j.jinf.2004.03.016.
  11. La Rosee P, Horne A, Hines M, et al. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood. 2019;133(23):2465–77. doi: 10.1182/blood.2018894618.
  12. Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124–31. doi: 10.1002/pbc.21039.
  13. Rhoades CJ, Williams MA, Kelsey SM, et al. Monocyte-macrophage system as targets for immunomodulation by intravenousimmunoglobulin. Blood Rev. 2000;14(1):14–30. doi: 10.1054/blre.1999.0121.
  14. Li J, Wang Q, Zheng W, et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: Clinical Analysis of 103 Adult Patients. Medicine (Baltimore). 2014;93(2):100–5. doi: 10.1097/md.0000000000000022.
  15. Костик М.М., Дубко М.Ф., Масалова В.В. и др. Современные подходы к диагностике и лечению синдрома активации макрофагов у детей с ревматическими заболеваниями. Современная ревматология. 2015;9(1):55–9. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-55-59.
    [Kostik MM, Dubko MF, Masalova VV, et al. Current approaches to diagnosing and treating macrophage activation syndrome in children with rheumatic diseases. Modern rheumatology. 2015;9(1):55–9. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-55-59. (In Russ)]
  16. Machaczka M, Vaktna SJ, Klimkowska M, Hagglund H. Malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a retrospective population-based analysis from a single center. Leuk Lymphoma. 2011;52(4):613–9. doi: 10.3109/10428194.2010.551153.
  17. Sano H, Kobayashi R, Tanaka J, et al. Risk factor analysis of non-Hodgkin lymphoma associated haemophagocytic syndromes: a multicentre study. Br J Haematol. 2014;165(6):786–92. doi: 10.1111/bjh.12823.
  18. Delavigne K, Berard E, Bertoli S, et al. Hemophagocytic syndrome in patients with acute myeloid leukemia undergoing intensive chemotherapy. Haematologica. 2014;99(3):474–80. doi: 10.3324/haematol.2013.097394.
  19. Seguin A, Galicier L, Boutboul D, et al. Pulmonary Involvement in Patients With Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Chest. 2016;149(5):1294–301. doi: 10.1016/j.chest.2015.11.004.
  20. Reginato AJ, Schumacher HR Jr, Baker DG, et al. Adult onset Still’s disease: experience in 23 patients and literature review with emphasis on organ failure. Semin Arthrit Rheumatol. 1987;17(1):39–57. doi: 10.1016/0049-0172(87)90015-1.
  21. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a Score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthrit Rheumatol. 2014;66(9):2613–20. doi: 10.1002/art.38690.
  22. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика. Под ред. В.В. Митькова. М.: Издательский дом Видар, 2005. 720 с.
    [Mitkov VV, ed. Prakticheskoe rukovodstvo po ul’trazvukovoi diagnostike. Obshchaya ul’trazvukovaya diagnostika. (Practice guidelines for sonography. General sonography.) Moscow: Vidar Publ.; 2005. 720 p. (In Russ)]
  23. Клиническая оценка лабораторных тестов: Пер. с англ. Под ред. Н.У. Тица. М.: Медицина, 1986. 480 с.
    [Tietz NW, ed. Clinical guide to laboratory tests. (Russ. ed.: Tits NU. Klinicheskaya otsenka laboratornykh testov. Moscow: Meditsina; 1986. 480 p.)]
  24. Worwood M, Cragg SJ, Williams AM, et al. The clearance of 131I-human plasma ferritin in man. Blood. 1982;60(4):827–33. doi: 10.1182/blood.v4.827.827.
  25. Потапенко В.Г., Первакова М.Ю., Титов А.В. и др. Клинико-лабораторная характеристика и дифференциальная диагностика вторичного гемофагоцитарного синдрома и сепсиса. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):329–37. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-329-337.
    [Potapenko VG, Pervakova MYu, Titov AV, et al. Clinical and Laboratory Characteristics and Differential Diagnosis between Secondary Hemophagocytic Syndrome and Sepsis. Clinical oncohematology. 2019;12(3):329–37. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-329-337. (In Russ)]
  26. Сборник протоколов и алгоритмов химиотерапии и сопроводительного лечения лейкозов, миелодисплазий и аплазий кроветворения. Под ред. В.Г. Савченко. М., 2008. Том I.
    [Savchenko VG, ed. Sbornik protokolov i algoritmov khimioterapii i soprovoditel’nogo lecheniya leikozov, mielodisplazii i aplazii krovetvoreniya. (Collection of protocols and algorithms for chemotherapy and accompanying treatment of leukemias, myelodysplasias and aplasias.) Moscow; 2008. Vol. I. (In Russ)]
  27. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов взрослых [электронный документ]. Доступно по: https://www.blood.ru/documents/clinical%20guidelines/21.%20klinicheskie-rekomendacii-2014-oml.pdf. Ссылка активна на 29.10.2020.
    [Savchenko VG, Parovichnikova ЕN, Afanasyev BV, et al. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of acute myeloid leukemias in adults. [Internet] Available from: https://www.blood.ru/documents/clinical%20guidelines/21.%20klinicheskie-rekomendacii-2014-oml.pdf. (accessed 10.2020) (In Russ)]
  28. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых лимфобластных лейкозов взрослых. (редакция 2018) [электронный документ]. Доступно по: https://npngo.ru/uploads/media_document/293/556718e9-0ff5-46f3-bff8-bd592c83bpdf. Ссылка активна на 29.10.2020.
    [Savchenko VG, Parovichnikova ЕN, Afanasyev BV, et al. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of acute lymphoblastic leukemias in adults. [Internet] Available from: https://npngo.ru/uploads/media_document/293/556718e9-0ff5-46f3-bff8-bd592c83b992.pdf. (accessed 29.10.2020) (In Russ)]
  29. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. (In Russ)]
  30. Okano M, Kawa K, Kimura H, et al. Proposed Guidelines for Diagnosing Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection. Am J Hematol. 2005;80(1):64–9. doi: 10.1002/ajh.20398.
  31. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. М., 2014.
    [Rumyantsev AG, Maschan AA. Federalnye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu gemofagotsitarnogo limfogistiotsitoza. (Federal guidelines for the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis.) Moscow; 2014. (In Russ)]
  32. Руднов В.А. Клинические рекомендации по диагностике и лечению тяжелого сепсиса и септического шока в лечебно-профилактических организациях Санкт-Петербурга. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2016;13(5):88–94.
    [Rudnov VA. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of severe sepsis and septic shock in health and preventive facilities of Saint Petersburg. Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2016;13(5):88–94. (In Russ)]
  33. Xu XJ, Tang YM, Song H, et al. Diagnostic accuracy of a specific cytokine pattern in hemophagocytic lymphohistiocytosis in children. J Pediatr. 2012;160(6):984–90. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.11.046.
  34. Jenkins MR, Rudd-Schmidt JA, Lopez JA, et al. Failed CTL/NK cell killing and cytokine hypersecretion are directly linked through prolonged synapse time. J Exp Med. 2015;212(3):307–17. doi: 10.1084/jem.20140964.
  35. Put K, Avau A, Brisse E, et al. Cytokines in systemic juvenile idiopathic arthritis and haemophagocytic lymphohistiocytosis: tipping the balance between interleukin-18 and interferon-gamma. Rheumatology. 2015;54(8):1507–17. doi: 10.1093/rheumatology/keu524.
  36. Kerguenec C, Hillaire S, Molinie V, et al. Hepatic manifestations of hemophagocytic syndrome: a study of 30 cases. Am J Gastroenterol 2001;96(3):852–7. doi: 10.1111/j.1572-0241.2001.03632.x.
  37. Tsui WM, Wong KF, Tse CC. Liver changes in reactive haemophagocytic syndrome. Liver. 2008;12(6):363–7. doi: 10.1111/j.1600-0676.1992.tb00590.x.
  38. Schmidt MH, Sung L, Shuckett BM. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: abdominal US findings within 1 week of presentation. Radiology. 2004;230(3):685–9. doi: 10.1148/radiol.2303030223.
  39. Fitzgerald NE, MacClain KL. Imaging characteristics of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Radiol. 2003;33(6):392–401. doi: 10.1007/s00247-003-0894-9.
  40. Strenger V, Merth G, Lackner H, et al. Malignancy and chemotherapy induced haemophagocytic lymphohistiocytosis in children and adolescents–a single centre experience of 20 years. Ann Hematol. 2018;97(6):989–98. doi: 10.1007/s00277-018-3254-4.
  41. Yoshida N, Ishii E, Oshima K, et al. Engraftment and dissemination of T lymphocytes from primary haemophagocytic lymphohistiocytosis in scid mice. Br J Haematol. 2003;121(2):349–58. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04273.x.
  42. Gratton SM, Powell TR, Theeler BJ, et al. Neurological involvement and characterization in acquired hemophagocytic lymphohistiocytosisin adulthood. J Neurol Sci. 2015;357(1–2):136–42. doi: 10.1016/j.jns.2015.07.017.
  43. Cai G, Wang Y, Liu X, et al. Central nervous system involvement in adults with haemophagocytic lymphohistiocytosis: a single-center study. Ann Hematol. 2017;96(8):1279–85. doi: 10.1007/s00277-017-3035-5.
  44. Algahtani H, Absi A, Bassuni W, et al. Adult-onset hemophagocytic lymphohistiocytosis type 2 presenting as a demyelinating disease. Mult Scler Relat Disord. 2018;25:77–82. doi: 10.1016/j.msard.2018.07.031.
  45. Fan ZD, Qian XQ, Yu HG. Pancytopenia as an early indicator for Stevens-Johnson syndrome complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report. BMC Pediatr. 2014;14(1):38. doi: 10.1186/1471-2431-14-38.
  46. Jun HJ, Kim HO, Lee JY, et al. Preceding Annular Skin Lesions in a Patient with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann Dermatol. 2015;27(5):608–11. doi: 10.5021/ad.2015.27.5.608.
  47. Zerah ML, DeWitt CA. Cutaneous findings in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Dermatology. 2015;230(3):234–43. doi: 10.1159/000368552.
  48. Thornton CS, Minoo P, Schneider M, et al. Severe skin disease in lupus associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis: case reports and review of the literature. BMC Rheumatol. 2019;3(1):7. doi: 10.1186/s41927-019-0055-x.
  49. Dolinay T, Kim YS, Howrylak J, et al. Inflammasome-regulated cytokines are critical mediators of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(11):1225–34. doi: 10.1164/rccm.201201-0003OC.
  50. Потапенко В.Г., Потихонова Н.А., Байков В.В. и др. Вторичный гемофагоцитарный синдром у взрослых в клинической практике гематолога: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):169–84. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-2-169-184.
    [Potapenko VG, Potikhonova NA, Baikov VV, et al. Secondary Hemophagocytic Syndrome in Adult Patients: Literature Review and Authors’ Experience. Clinical oncohematology. 2015;8(2):169–84. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-2-169-184. (In Russ)]
  51. Bal A, Mishra B, Singh N, et al. Fulminant parvovirus B19-associated pancarditis with haemophagocytic lympho-histiocytosis in an immunocompetent adult. APMIS. 2009;117(10):773–7. doi: 10.1111/j.1600-0463.2009.02528.x.
  52. Letsas KP, Filippatos GS, Delimpasi S, et al. Enterovirus-induced fulminant myocarditis and hemophagocytic syndrome. J Infect. 2007;54(2):e75–е77. doi: 10.1016/j.jinf.2006.04.006.
  53. Kwon CM, Jung YW, Yun DY, et al. A case of acute pericarditis with hemophagocytic syndrome, cytomegalovirus infection and systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int. 2008;28(3):271–3. doi: 10.1007/s00296-007-0401-y.
  54. Kawamura Y, Miura H, Matsumoto Y, et al. A case of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis with severe cardiac complications. BMC Pediatr. 2016;16(1):172. doi: 10.1186/s12887-016-0718-3.
  55. Altook R, Ruzieh M, Singh A, et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in the Elderly. Am J Med Sci. 2019;357(1):67–74. doi: 10.1016/j.amjms.2018.07.004.
  56. Vandergheynst F, Gosset J, van de Borne P, et al. Myopericarditis revealing adult-onset Still’s disease. Acta Clin Belg. 2005;60(4):205–8. doi: 10.1179/acb.2005.037.
  57. Brito-Zeron P, Kostov B, Moral-Moral P, et al. Prognostic factors of death in 151 adults with hemophagocytic syndrome: etiopathogenically driven analysis. Mayo Clin Proceed Innov Qual Outcome. 2018;2(3):267–76. doi: 10.1016/j.mayocpiqo.2018.06.006.
  58. Schaer DJ, Schaer CA, Schoedon G, et al. Hemophagocytic macrophages constitute a major compartment of heme oxygenase expression in sepsis. Eur J Haematol. 2006;77(5):432–6. doi: 10.1111/j.1600-0609.2006.00730.x.
  59. Listinsky CM. Common reactive erythrophagocytosis in axillary lymph nodes. Am J Clin Pathol. 1988;90(2):189–92. doi: 10.1093/ajcp/90.2.189.
  60. Потапенко В.Г., Карпушин А.А., Леенман Е.Е. и др. Лихорадка, ассоциированная с металлоконструкцией. Клиническое наблюдение. Журнал инфектологии. 2019;11(3):126–9.
    [Potapenko VG, Karpushin AA, Leenman EE, et al. Fever associated with metalwork. Case report. Zhurnal infektologii. 2019;11(3):126–9. (In Russ)]
  61. Ost A, Nilsson-Ardnor S, Henter JI. Autopsy findings in 27 children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Histopathology. 1998;32(4):310–6. doi: 10.1046/j.1365-2559.1998.00377.x.
  62. Gupta A, Weitzman S, Abdelhaleem M. The role of hemophagocytosis in bone marrow aspirates in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):192–4. doi: 10.1002/pbc.21441.
  63. Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr. 2007;166(2):95–109. doi: 10.1007/s00431-006-0258-1.
  64. Jordan MB, Hildeman D, Kappler J, et al. An animal model of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8+ T cells and interferon gamma are essential for the disorder. Blood. 2004;104(3):735– doi: 10.1182/blood-2003-10-3413.
  65. Takada H, Nomura A, Ohga S, Hara T. Interleukin-18 in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Leuk Lymphoma. 2001;42(1–2):21– doi: 10.3109/10428190109097673.

Вторичный гемофагоцитарный синдром в клинической практике гематолога: обзор литературы и собственные данные

Потапенко В.Г.1,2,  Потихонова Н.А.4, Байков В.В. 2, Белогурова М.Б. 1, Лисуков И.А.3, Климович А.В. 1,Лапин  С.В. 2, Иванова М.О. 2,  Кравцова В.М.2,  Подольцева Э.И.1, Медведева Н.В. 1,  Афанасьев Б.В.2

1 СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

3 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

4 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Всеволод Геннадьевич Потапенко, СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр. Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110; тел.: +7(812)230-19-33; e-mail: potapenko.vsevolod@mail.ru

Для цитирования: Потапенко В.Г., Потихонова Н.А., Байков В.В. и др. Вторичный гемофагоцитарный синдром у взрослых в клинической практике гематолога: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):169–84.


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Гемофагоцитарный синдром представляет собой опасный гипервоспалительный синдром, причиной которого наиболее часто служит инфекция. Он является следствием избыточной активации клеток системы фагоцитирующих мононуклеаров, что проявляется цитопенией, системной воспалительной реакцией, повреждением печени, селезенки. В связи с редкостью заболевания, сложностью диагностики этот синдром является малоизученным и часто остается нераспознанным. Цель работы — описательный анализ собственных наблюдений вторичного гемофагоцитарного синдрома (ГФС) и представление литературного обзора.

Методы. Анализу подвергнуты клинические и лабораторные данные 15 пациентов в возрасте 16–64 года (медиана 48 лет) со вторичным ГФС, которые наблюдались с 2009 по 2013 г. Вторичные ГФС были диагностированы у больных злокачественными лимфопролиферативными и инфекционными заболеваниями. Признаки ГФС выявлены при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях (n = 5), хронической активной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) (n = 3), аллогенной трансплантации стволовых клеток крови (n = 3), остром лейкозе (n = 1), множественной миеломе (n = 1), пневмонии (n = 1), гломерулонефрите (n = 1). Терапия ГФС проводилась 8 пациентам: этопозид (n = 1), глюкокортикоиды (n = 1), внутривенный иммуноглобулин (n = 2), комбинация ритуксимаба и глюкокортикоидов (n = 2), этопозида и циклоспорина А (n = 1), а также комбинированная химиотерапия по программе HLH-2004 (n = 1). Медиана наблюдения за больными составила 42 мес.

Результаты. У включенных в ретроспективный анализ 15 взрослых пациентов самыми частыми фоновыми заболеваниями при вторичном ГФС были злокачественные лимфопролиферативные заболевания и хроническая ВЭБ-инфекция. Ранняя диагностика сложна, т. к. принятые в настоящее время критерии болезни характерны для ГФС поздней стадии. Все это диктует необходимость разработки более чувствительных и универсальных диагностических критериев.

Заключение. В онкогематологической клинике вторичный ГФС является тяжелым осложнением, требующим проведения дифференциальной диагностики с другими критическими состояниями и интенсивной терапии. При ГФС, связанным с онкогематологическими заболеваниями, пациенты нуждаются в тщательном наблюдении в процессе и после окончании противоопухолевого лечения.


Ключевые слова: вторичный гемофагоцитарный синдром, лимфома, вирус Эпштейна—Барр, этопозид, трансплантация стволовых клеток крови.

Получено: 9 декабря 2014 г.

Принято в печать: 7 февраля 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Carroll WL, Finlay JL, Sudbury MA. Cancer in children and adolescents. Jones & Bartlett; 2010. pp. 254–6.
  2. Chu T, D’Angio GJ, Favara B, et al. Histiocytosis syndromes in children. The Lancet. 1987;329(8526):208–9. doi: 10.1016/s0140-6736(87)90016-x.
  3. Favara BE, Feller AC, Pauli M, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee On Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Med Pediatr Oncol. 1997;29(3):157–66. doi: 10.1002/(sici)1096-911x(199709)29:3<157::aid-mpo1>3.0.co;2-c.
  4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  5. Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, et al. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011;118(15):4041–52. doi: 10.1182/blood-2011-03-278127.
  6. Janka GE. Hemophagocytic syndromes. Blood Rev. 2007;21(5):245–53. doi: 10.1016/j.blre.2007.05.001.
  7. Gotze KS, Hoffmann D, Schatzl HM, et al. Fatal Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder following treatment with a novel mTOR inhibitor for relapsed chronic lymphocytic leukemia leukemia cells. Haematologica. 2007;92(9):1282–3. doi: 10.3324/haematol.11155.
  8. Emmenegger U, Schaer DJ, Larroche C, et al. Haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med Wkly. 2005;135(21-22):299–314.
  9. Arico M, Danesino C, Pende D, Moretta L. Pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2001;114(4):761–9. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02936.x.
  10. Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124–31. doi: 10.1002/pbc.21039.
  11. Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology. 2009;2009(1):127–31. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.127.
  12. Trottestam H, Horne A, Arico M, et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood. 2011;118(17):4577–84. doi: 10.1182/blood-2011-06-356261.
  13. Охотникова Е.Н., Меллина К.В., Усова Е.И. и др. Гемофагоцитарный синдром в педиатрической практике. Клиническая иммунология, аллергология, инфектология. 2008;2(13):61–70. [Okhotnikova EN, Mellina KV, Usova EI, et al. Hematophagocytic syndrome in pediatric practice. Klinicheskaya immunologiya, allergologiya, infektologiya. 2008;2(13):61–70. (In Russ)]
  14. Diaz-Guzman E, Dong B, Hobbs SB, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis after lung transplant: report of 2 cases and a literature review. Exp Clin Transplant. 2011;9(3):217–22.
  15. Охотникова Е.Н., Меллина К.В., Усова Е.И. и др. Гемофагоцитарный синдром в педиатрической практике (Обзор литературы). Здоровье ребенка. 2008;4(13):131–8. [Okhotnikova EN, Mellina KV, Usova EI, et al. Hematophagocytic syndrome in pediatric practice (literature review). Zdorov’e rebenka. 2008;4(13):131–8. (In Russ)]
  16. Karapinar B, Yilmaz D, Balkan C, et al. An unusual cause of multiple organ dysfunction syndrome in the pediatric intensive care unit: hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):285–90. doi: 10.1097/pcc.0b013e318198868b.
  17. Schaer DJ, Schaer CA, Schoedon G, et al. Hemophagocytic macrophages constitute a major compartment of heme oxygenase expression in sepsis. Eur J Haematol. 2006;77(5):432–6. doi: 10.1111/j.1600-0609.2006.00730.x.
  18. Besset S, Schnell D, Azoulay E. Hemophagocytic lymphohistiocytosis mimicking septic shock. Chest. 2012;141(3):835; author reply 836. doi: 10.1378/chest.11-2717.
  19. Raschke RA, Garcia-Orr R. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a potentially underrecognized association with systemic inflammatory response syndrome, severe sepsis, and septic shock in adults. Chest. 2011;140(4):933–8. doi: 10.1378/chest.11-0619.
  20. Gupta A, Tyrrell P, Valani R, et al. The role of the initial bone marrow aspirate in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;51(3):402–4. doi: 10.1002/pbc.21564.
  21. Wang Z, Chen X, Wu L, et al. Significance of hemophagocytosis in diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2009;17(4):1064–6.
  22. Favara BE. Histopathology of the liver in histiocytosis syndromes. Pediatr Pathol Lab Med. 1996;16(3):413–33. doi: 10.3109/15513819609168681.
  23. Wang Z, Wang YN, Feng CC, et al. Diagnostic significance of NK cell activity and soluble CD25 level in serum from patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2008;16(5):1154–7.
  24. Wang LL, Hu YX, Chen WF, et al. Significance of soluble interleukin-2 receptor and NK cell activity in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2012;20(2):401–4.
  25. Wang Z, Wang YN, Feng CC, et al. The early diagnosis and clinical analysis of 57 cases of acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2009;48(4):312–5.
  26. Gotoh Y, Okamoto Y, Uemura O, et al. Determination of age-related changes in human soluble interleukin 2 receptor in body fluids of normal subjects as a control value against disease states. Clin Chim Acta. 1999;289(1–2):89–97. doi: 10.1016/s0009-8981(99)00161-8.
  27. Rothkrantz-Kos S, Drent M, Schmitz MP, et al. Biochemical parameters in monitoring severity of sarcoidosis. Chapter 4: Analytical evaluation and determination of reference values of soluble interleukin-2-receptor and serum amyloid-A. 2004.
  28. Janka G. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: when the immune system runs amok. Klin Padiatr. 2009;221(5):278–85. doi: 10.1055/s-0029-1237386.
  29. Crook MA. Hyperferritinaemia; laboratory implications. Ann Clin Biochem. 2012;49(Pt 3):211–3. doi: 10.1258/acb.2012.012059.
  30. Park HS, Kim DY, Lee JH, et al. Clinical features of adult patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis from causes other than lymphoma: an analysis of treatment outcome and prognostic factors. Ann Hematol. 2012;91(6):897–904. doi: 10.1007/s00277-011-1380-3.
  31. Dhote R, Simon J, Papo T, et al. Reactive hemophagocytic syndrome in adult systemic disease: report of twenty-six cases and literature review. Arthritis Rheum. 2003;49(5):633–9. doi: 10.1002/art.11368.
  32. Mayordomo-Colunga J, Rey C, Gonzalez S, Concha A. Multiorgan failure due to hemophagocytic syndrome: A case report. Cases J. 2008;1(1):209. doi: 10.1186/1757-1626-1-209.
  33. Karras A, Thervet E, Legendre C. Hemophagocytic syndrome in renal transplant recipients: report of 17 cases and review of literature. Transplantation. 2004;77(2):238–43. doi: 10.1097/01.tp.0000107285.86939.37.
  34. Han AR, Lee HR, Park BB, et al. Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome: clinical features and treatment outcome. Ann Hematol. 2007;86(7):493–8. doi: 10.1007/s00277-007-0278-6.
  35. Wijsman CA, Roeters van Lennep JE, von dem Borne PA, Fogteloo AJ. A diagnostic difficulty: two cases of haemophagocytic syndrome in adults. Neth J Med. 2009;67(1):29–31.
  36. Machaczka M. Hemophagocytic lymphohistiocytosis–a contemporary medical problem. Pol Merkur Lekarski. 2012;32(187):59–63.
  37. Allen CE, Yu X, Kozinetz CA, McClain KL. Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(6):1227–35. doi: 10.1002/pbc.21423.
  38. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Arico M, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002;100(7):2367–73. doi: 10.1182/blood-2002-01-0172.
  39. Shin HJ, Chung JS, Lee JJ, et al. Treatment Outcomes with CHOP Chemotherapy in Adult Patients with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. J Korean Med Sci. 2008;23(3):439–44. doi: 10.3346/jkms.2008.23.3.439.
  40. Goede JS, Peghini PE, Fehr J. Oral Low Dose Etoposide in the Treatment of Macrophage Activation Syndrome. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2004;104:3817.
  41. Bhattacharyya M, Ghosh MK. Hemophagoctic lymphohistiocytosis–recent concept. J Assoc Physicians India. 2008;56:453–7.
  42. Imashuku S, Hibi S, Kuriyama K, et al. Management of severe neutropenia with cyclosporin during initial treatment of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis. Leuk Lymphoma. 2000;36(3–4):339–46. doi: 10.3109/10428190009148855.
  43. Ishii E, Ohga S, Imashuku S, et al. Review of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) in children with focus on Japanese experiences. Crit Rev Oncol Hematol. 2005;53(3):209–23. doi: 10.1016/j.critrevonc.2004.11.002.
  44. Emmenegger U, Reimers A, Frey U, et al. Reactive macrophage activation syndrome: a simple screening strategy and its potential in early treatment initiation. Swiss Med Wkly. 2002;132(17–18):230–6.
  45. Imashuku S, Kuriyama K, Teramura T, et al. Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Clin Oncol. 2001;19(10):2665–73.
  46. Imashuku S, Kuriyama K, Sakai R, et al. Treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH) in young adults: A report from the HLH study center. Med Pediatr Oncol. 2003;41(2):103–9. doi: 10.1002/mpo.10314.
  47. Bosman G, Langemeijer SM, Hebeda KM, et al. The role of rituximab in a case of EBV–related lymphoproliferative disease presenting with haemophagocytosis. Neth J Med. 2009;67(8):364–5.
  48. Kimura H. Pathogenesis of chronic active Epstein-Barr virus infection: is this an infectious disease, lymphoproliferative disorder, or immunodeficiency? Rev Med Virol. 2006;16(4):251–61. doi: 10.1002/rmv.505.
  49. Imashuku S, Teramura T, Tauchi H, et al. Longitudinal follow-up of patients with Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica. 2004;89(2):183–8.
  50. Balamuth NJ, Nichols KE, Paessler M, Teachey DT. Use of rituximab in conjunction with immunosuppressive chemotherapy as a novel therapy for Epstein Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr Hematol Oncol. 2007;29(8):569–73. doi: 10.1097/mph.0b013e3180f61be3.
  51. Bosman G, Langemeijer SM, Hebeda KM, et al. The role of rituximab in a case of EBV-related lymphoproliferative disease presenting with haemophagocytosis. Neth J Med. 2009;67(8):364–5.
  52. So MW, Koo BS, Kim YJ, et al. Successful rituximab treatment of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis and autoimmune hemolytic anemia associated with systemic lupus erythematosus. Mod Rheumatol. 2013 Feb 7 (abstract). doi: 10.1007/s10165-013-0838-7.
  53. Stebbing J, Ngan S, Ibrahim H, et al. The successful treatment of haemophagocytic syndrome in patients with humanimmunodeficiency virus-associated multi-centric Castleman’s disease. Clin Exp Immunol. 2008;154(3):399–405. doi: 10.1111/j.1365-2249.2008.03786.x.
  54. Масчан М. Молекулярно-генетическая диагностика и дифференциальная терапия гистиоцитарных пролиферативных заболеваний у детей: Автореф. ¼ д-ра мед. наук. М., 2011. [Maschan M. Molekulyarno-geneticheskaya diagnostika i differentsial’naya terapiya gistiotsitarnykh proliferativnykh zabolevanii u detei. (Molecular genetic diagnosis and differentiated therapy of histiocytic proliferative diseases in children.) [dissertation] Moscow; 2011. (In Russ)]
  55. Filipovich A, McClain K, Grom A. Histiocytic disorders: recent insights into pathophysiology and practical guidelines. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 Suppl):S82–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.11.014.
  56. Shabbir M, Lucas J, Lazarchick J, Shirai K. Secondary hemophagocytic syndrome in adults: a case series of 18 patients in a single institution and a review of literature. Hematol Oncol. 2011;29(2):100–6. doi: 10.1002/hon.960.
  57. Ramanan AV, Schneider R. Macrophage activation syndrome–what’s in a name! Rheumatol. 2003;30(12):2513–6.
  58. Weitzman S. Approach to hemophagocytic syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011(1):178–83.
  59. Sada E, Shiratsuchi M, Kiyasu J, et al. Primary mediastinal non-seminomatous germ cell tumor associated with hemophagocytic syndrome. J Clin Exp Hematol. 2009;49(2):117–20. doi: 10.3960/jslrt.49.117.
  60. Chaudary IU, Bojal SA, Attia A, et al. Mediastinal endodermal sinus tumor associated with fatal hemophagocytic syndrome. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2011;4(3):138–41. doi: 10.5144/1658-3876.2011.138.
  61. Kounami S, Nakayama K, Yoshiyama M, et al. Early-onset hemophagocytic lymphohistiocytosis after the start of chemotherapy for advanced neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol. 2012;29(1):99–103. doi: 10.3109/08880018.2011.643529.
  62. Karapinar B, Yilmaz D, Balkan C, et al. An unusual cause of multiple organ dysfunction syndrome in the pediatric intensive care unit: hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):285–90. doi: 10.1097/pcc.0b013e318198868b.
  63. Takahashi N. Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS). Nihon Rinsho. 2000;58(3):665–8 (abstract).
  64. Chang CS, Wang CH, Su IJ, et al. Hematophagic histiocytosis: a clinicopathologic analysis of 23 cases with special reference to the association with peripheral T-cell lymphoma. J Formos Med Assoc. 1994;93:421–8.
  65. Miyahara M, Sano M, Shibata K, et al. B-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome: clinicopathological characteristics. Ann Hematol. 2000;79(7):378–88. doi: 10.1007/s002770000155.
  66. Takahashi N, Miura I, Chubachi A, et al. A clinicopathological study of 20 patients with T/natural killer (NK)-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome with special reference to nasal and nasal-type NK/T-cell lymphoma. Int J Hematol. 2001;74(3):303–8. doi: 10.1007/bf02982065.
  67. Abe Y, Hara K, Shiratsuchi M, et al. Two cases of B cell lymphoma associated with hemophagocytic syndrome. Rinsho Ketsueki. 2001;42(1):35–40.
  68. Shimazaki C, Inaba T, Okano A, et al. Clinical characteristics of B-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (B-LAHS): comparison of CD5+ with CD5- B-LAHS. Intern Med. 2001;40(9):878–82. doi: 10.2169/internalmedicine.40.878.
  69. Janka G, Imashuku S, Elinder G, et al. Infection- and malignancy-associated hemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):435–44. doi: 10.1016/s0889-8588(05)70521-9.
  70. Matzner Y, Behar A, Beeri E, et al. Systemic leishmaniasis mimicking malignant histiocytosis. Cancer. 1979;43(1):398–402. doi: 10.1002/1097-0142(197901)43:1<398::aid-cncr2820430156>3.0.co;2-3.
  71. Castillo L, Carcillo J. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis and severe sepsis/systemic inflammatory response syndrome/multiorgan dysfunction syndrome/macrophage activation syndrome share common intermediate phenotypes on a spectrum of inflammation. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):387–92. doi: 10.1097/pcc.0b013e3181a1ae08.
  72. Karapinar B, Yilmaz D, Balkan C, et al. An unusual cause of multiple organ dysfunction syndrome in the pediatric intensive care unit: hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):285–90. doi: 10.1097/pcc.0b013e318198868b.
  73. Buyse S, Teixeira L, Galicier L, et al. Critical care management of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intens Care Med. 2010;36(10):1695–702. doi: 10.1007/s00134-010-1936-z.
  74. Takahashi N, Chubachi A, Kume M, et al. A clinical analysis of 52 adult patients with hemophagocytic syndrome: the prognostic significance of the underlying diseases. Int J Hematol. 2001;74(2):209–13. doi: 10.1007/bf02982007.
  75. Cohen JI, Jaffe ES, Dale JK, et al. Characterization and treatment of chronic active Epstein-Barr virus disease: a 28-year experience in the United States. Blood. 2011;117(22):5835–49. doi: 10.1182/blood-2010-11-316745.
  76. Ishii E, Ohga S, Imashuku S, et al. Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan. Int J Hematol. 2007;86(1):58–65. doi: 10.1532/ijh97.07012.
  77. Xiao L, Xian Y, Dai BT, et al. Clinical features and outcome analysis of 83 childhood Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-2004 protocol. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2011;32(10):668–72.
  78. Maia DM, Peace-Brewer AL. Chronic, active Epstein-Barr virus infection. Curr Opin Hematol. 2000;7(1):59–63. doi: 10.1097/00062752-200001000-00011.
  79. Kunitomi A, Kimura H, Ito Y, et al. Unrelated bone marrow transplantation induced long-term remission in a patient with life-threatening Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Clin Exp Hematol. 2011;51(1):57–61. doi: 10.3960/jslrt.51.57.
  80. Ohshima K, Suzumiya J, Sugihara M, et al. Clinicopathological study of severe chronic active Epstein-Barr virus infection that developed in association with lymphoproliferative disorder and/or hemophagocytic syndrome. Pathol Int. 1998;48(12):934–43. doi: 10.1111/j.1440-1827.1998.tb03864.x.
  81. Katano H, Ali MA, Patera AC, et al. Chronic active Epstein-Barr virus infection associated with mutations in perforin that impair its maturation. Blood. 2004;103(4):1244–52. doi: 10.1182/blood-2003-06-2171.
  82. Kasahara Y, Yachie A, Takei K, et al. Differential cellular targets of Epstein-Barr virus (EBV) infection between acute EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection. Blood. 2001;98(6):1882–8. doi: 10.1182/blood.v98.6.1882.
  83. Taniai N, Akimaru K, Kawano Y, et al. Hemophagocytic syndrome after living-donor liver transplantation for fulminant liver failure: a case report. Hepatogastroenterology. 2005;52(63):923–6.
  84. Yoshizumi T, Taketomi A, Kayashima H, et al. Successful treatment for a patient with hemophagocytic syndrome after a small-for-size graft liver transplantation. Hepatogastroenterology. 2008;55(82–83):359–62.
  85. Soyama A, Eguchi S, Takatsuki M, et al. Hemophagocytic syndrome after liver transplantation: report of two cases. Surg Today. 2011;41(11):1524–30. doi: 10.1007/s00595-010-4512-9.
  86. Fukunaga A, Nakamura F, Yoshinaga N, et al. Successful treatment with combined chemotherapy of two adult cases of hemophagocytic lymphohistiocytosis in recipients of umbilical cord blood cell transplantation. Int J Hematol. 2011;93(4):551–4. doi: 10.1007/s12185-011-0792-0.
  87. Asano T, Kogawa K, Morimoto A, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis after hematopoietic stem cell transplantation in children: a nationwide survey in Japan. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(1):110–4. doi: 10.1002/pbc.23384.
  88. Abdelkefi A, Ben Jamil W, Torjman L, et al. Hemophagocytic syndrome after hematopoietic stem cell transplantation: a prospective observational study. Int J Hematol. 2009;89(3):368–73. doi: 10.1007/s12185-009-0261-1.
  89. Okano M, Kawa K, Kimura H, et al. Proposed Guidelines for Diagnosing Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection. Am J Hematol. 2005;80(1):64–9. doi: 10.1002/ajh.20398.
  90. Horne A, Trottestam H, Arico M, et al. Frequency and spectrum of central nervous system involvement in 193 children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2008;140(3):327–35. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06922.x.
  91. Gupta S, Weitzman S. Primary and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical features, pathogenesis and therapy. Exp Rev Clin Immunol. 2010;6(1):137–54. doi: 10.1586/eci.09.58.