Клиническое и прогностическое значение молекулярных маркеров диффузной В-крупноклеточной лимфомы

С.М. Расторгуев1, Д.А. Королева2, Е.С. Булыгина1, С.В. Цыганкова1, Н.Г. Гончаров1, О.С. Нарайкин1, Н.Г. Габеева2, Е.Е. Звонков2, А.В. Недолужко1

1 ФГБУ «НИЦ “Курчатовский институт”», пл. Академика Курчатова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 123182

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Артем Валерьевич Недолужко, канд. биол. наук, пл. Академика Курчатова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 123182; тел.: +7(916)670-55-95; e-mail: nedoluzhko@gmail.com

Для цитирования: Расторгуев С.М., Королева Д.А., Булыгина Е.С. и др. Клиническое и прогностическое значение молекулярных маркеров диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2019:12(1):95–100.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-95-100


РЕФЕРАТ

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) — наиболее распространенная лимфатическая опухоль взрослых, она составляет примерно 30–40 % всех неходжкинских лимфом. К критериям диагноза относятся диффузный рост крупных анаплазированных опухолевых клеток, экспрессия В-клеточных маркеров и высокий индекс пролиферативной активности. Благодаря совершенствованию молекулярно-генетических технологий стало очевидно, что в основе клинического разнообразия лежит огромное количество генетических поломок, определяющих эпигенетическую модификацию экспрессии генов, вариабельность активации определенных сигнальных путей и иммунологические особенности опухолевых клеток. Исследование и систематизация молекулярных маркеров являются важным направлением в области диагностики и лечения ДВКЛ. В настоящем обзоре мы описываем данные о наиболее значимых молекулярных маркерах и современные представления об их клиническом значении.

Ключевые слова: лимфома, ДВКЛ, В-клетки, транскриптомика, экспрессия генов, эпигеномика, геномика.

Получено: 3 июля 2018 г.

Принято в печать: 10 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000;403(6769):503–11. doi: 10.1038/35000501.

  2. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al. Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 2001;194(11):1639–48. doi: 1084/jem.194.11.1639.

  3. Staudt LM, Dave S. The biology of human lymphoid malignancies revealed by gene expression profiling. Adv Immunol. 2005;87:163–208. doi: 10.1016/S0065-2776(05)87005-1.

  4. Звонков Е.Е., Морозова А.К., Кравченко С.К. и др. Восьмилетний опыт применения модифицированной программы NHL-BFM-90 в лечении взрослых больных первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомой желудка. Гематология и трансфузиология. 2012;57(3):47–8.

    [Zvonkov EE, Morozova AK, Kravchenko SK, et al. Eight-year experience of using the modified NHL-BFM-90 program for treatment of adult patients with primary diffuse large B-cell gastric lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(3):47–8. (In Russ)]

  5. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая A.M. и др. Девятилетний опыт лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Терапевтический архив. 2011;83(7):5–10.

    [Magomedova AU, Kravchenko SK, Kremenetskaya AM, et al. Nine-year experience in the treatment of patients with diffuse large B-cell lymphosarcoma. Terapevticheskii arkhiv. 2011;83(7):5–10. (In Russ)]

  6. Гаврилина О.А., Габеева Н.Г., Морозова А.К. и др. Роль высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых клеток крови у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Терапевтический архив. 2013;85(7):90–7.

    [Gavrilina OA, Gabeeva NG, Morozova AK, et al. Role of high-dose chemotherapy and autologous blood stem cell transplantation in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):90–7. (In Russ)]

  7. Габеева Н.Г., Королева Д.А., Беляева А.В. и др. Диффузная В-крупноклеточная лимфома с сочетанной реаранжировкой генов c-MYC и BCL6 с первичным поражением кожи: собственное наблюдение и обзор литературы. Терапевтический архив. 2017;89(7):85–92.

    [Gabeeva NG, Koroleva DA, Belyaeva AV, et al. Diffuse large B-cell lymphoma with concomitant c-MYC and BCL6 gene rearrangements with primary skin involvement: A case report and a review of literature. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):85–92. (In Russ)]

  8. Martelli M, Ferreri AJ, Agostinelli C, et al. Diffuse large B-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;87(2):146–71. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.12.009.

  9. Cohen M, Vistarop AG, Huaman F, et al. Epstein-Barr virus lytic cycle involvement in diffuse large B cell lymphoma. Hematol Oncol. 2017;36(1):98–103. doi: 10.1002/hon.2465.

  10. Lenz G, Wright G, Dave SS, et al. Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas. N Engl J Med. 2008;359(22):2313–23. doi: 10.1056/NEJMoa0802885.

  11. Wright G, Tan B, Rosenwald A, et al. A gene expression-based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(17): 9991–6. doi: 10.1073/pnas.1732008100.

  12. Skryabin KG, Prokhortchouk EB, Mazur AM, et al. Combining Two Technologies for Full Genome Sequencing of Human. Acta Nat. 2009;1(3):102–7.

  13. Artemov AV, Boulygina ES, Tsygankova SV, et al. Study of Alzheimer Family Case Reveals Hemochromotosis-Associated HFE Mutation. Hum Gen Var. 2014;1(1):14004. doi: 10.1038/hgv.2014.4.

  14. Scelo G, Riazalhosseini Y, Greger L, et al. Variation in genomic landscape of clear cell renal cell carcinoma across Europe. Nat Commun. 2014;5(1):5135. doi: 10.1038/ncomms6135.

  15. Shipp MA, Ross KN, Tamayo P, et al. Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene-expression profiling and supervised machine learning. Nat Med. 2002;8(1):68–74. doi: 10.1038/nm0102-68.

  16. Scherer F, Kurtz DM, Newman AM, et al. Distinct biological subtypes and patterns of genome evolution in lymphoma revealed by circulating tumor DNA. Sci Transl Med. 2016;8(364):364ra155. doi: 10.1126/scitranslmed.aai8545.

  17. Lawrie CH, Soneji S, Marafioti T, et al. MicroRNA expression distinguishes between germinal center B cell-like and activated B cell-like subtypes of diffuse large B cell lymphoma. Int J Cancer. 2007;121(5):1156–61. doi: 10.1002/ijc.22800.

  18. Malumbres R, Sarosiek KA, Cubedo E, et al. Differentiation stage–specific expression of microRNAs in B lymphocytes and diffuse large B-cell lymphomas. Blood. 2009;113(16):3754–64. doi: 10.1182/blood-2008-10-184077.

  19. Zhu D, Fang C, Li X, et al. Predictive analysis of long non-coding RNA expression profiles in diffuse large B-cell lymphoma. Oncotarget. 2017;8(14):23228–36. doi: 10.18632/oncotarget.15571.

  20. Peng W, Fan H, Wu G, et al. Upregulation of long noncoding RNA PEG10 associates with poor prognosis in diffuse large B cell lymphoma with facilitating tumorigenicity. Clin Exp Med. 2016;16(2):177–82. doi: 10.1007/s10238-015-0350-9.

  21. Peng W, Feng J. Long noncoding RNA LUNAR1 associates with cell proliferation and predicts a poor prognosis in diffuse large B-cell lymphoma. Biomed Pharmacother. 2016;77:65–71. doi: 10.1016/j.biopha.2015.12.001.

  22. Peng W, Wu J, Feng J. Long noncoding RNA HULC predicts poor clinical outcome and represents pro-oncogenic activity in diffuse large B-cell lymphoma. Biomed Pharmacother. 2016;79:188–93. doi: 10.1016/j.biopha.2016.02.032.

  23. Yan Y, Han J, Li Z, et al. Elevated RNA expression of long non-coding HOTAIR promotes cell proliferation and predicts a poor prognosis in patients with diffuse large B cell lymphoma. Mol Med Rep. 2016;13(6):5125–31. doi: 10.3892/mmr.2016.5190.

  24. Li L-J, Chai Y, Guo X-J, et al. The effects of the long non-coding RNA MALAT-1 regulated autophagy-related signaling pathway on chemotherapy resistance in diffuse large B-cell lymphoma. Biomed Pharmacother. 2017;89:939–48. doi: 10.1016/j.biopha.2017.02.011.

  25. Sun J, Cheng L, Shi H, et al. A potential panel of six-long non-coding RNA signature to improve survival prediction of diffuse large-B-cell lymphoma. Sci Rep. 2016;6(1):27842. doi: 10.1038/srep27842.

  26. Verma A, Jiang Y, Du W, et al. Transcriptome sequencing reveals thousands of novel long non-coding RNAs in B cell lymphoma. Gen Med. 2015;7(1):110. doi: 10.1186/s13073-015-0230-7.

  27. Gutierrez-Garcia G, Cardesa-Salzmann T, Climent F, et al. Gene-expression profiling and not immunophenotypic algorithms predicts prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. Blood. 2011;117(18):4836–43. doi: 10.1182/blood-2010-12-322362.

  28. Schuetz JM, Johnson NA, Morin RD, et al. BCL2 mutations in diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia. 2012;26(6):1383–90. doi: 10.1038/leu.2011.378.

  29. Greenough A, Moffitt A, Jima D, et al. Strand-Specific Total RNA Sequencing Establishes the Complete Transcriptome and Alternative Splicing Repertoire in Diffuse Large B Cell Lymphoma. Blood. 2014;124(21):864.

  30. Park HY, Lee SB, Yoo HY, et al. Whole-Exome and Transcriptome Sequencing of Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Oncotarget. 2016;7(52): 86433–45. doi: 10.18632/oncotarget.13239.

  31. Dekker JD, Park D, Shaffer AL, et al. Subtype-Specific Addiction of the Activated B-Cell Subset of Diffuse Large B-Cell Lymphoma to FOXP1. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113(5):E577–86. doi: 10.1073/pnas.1524677113.

  32. Reddy A, Zhang J, Davis NS, et al. Genetic and Functional Drivers of Diffuse Large B Cell Lymphoma. Cell. 2017;171(2):481–94.e15. doi: 10.1016/j.cell.2017.09.027.

  33. Saez AI, Saez AJ, Artiga MJ, et al. Building an outcome predictor model for diffuse large B-cell lymphoma. Am J Pathol. 2004;164(2):613–22. doi: 10.1016/S0002-9440(10)63150-1.

  34. Campo E. MYC in DLBCL: partners matter. Blood. 2015;126(22):2439–40. doi: 10.1182/blood-2015-10-671362.

  35. Schmitz R, Wright GW, Huang DW, et al. Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2018;378(15):1396–407. doi: 10.1056/NEJMoa1801445.

  36. Dubois S, Viailly PJ, Mareschal S, et al. Next-generation sequencing in diffuse large B-cell lymphoma highlights molecular divergence and therapeutic opportunities: a LYSA study. Clin Cancer Res. 2016;22(12):2919–28. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2305.

  37. Lohr JG, Stojanov P, Lawrence MS, et al. Discovery and prioritization of somatic mutations in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) by whole-exome sequencing. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(10):3879–84. doi: 10.1073/pnas.1121343109.

  38. Morin RD, Mungall K, Pleasance E, et al. Mutational and structural analysis of diffuse large B-cell lymphoma using whole-genome sequencing. Blood. 2013;122(7):1256–65. doi: 10.1182/blood-2013-02-483727.

  39. Pasqualucci L, Trifonov V, Fabbri G, et al. Analysis of the coding genome of diffuse large B-cell lymphoma. Nat Genet. 2011;43(9):830–7. doi: 10.1038/ng.892.

  40. Roschewski M, Dunleavy K, Pittaluga S, et al. Circulating tumour DNA and CT monitoring in patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma: a correlative biomarker study. Lancet Oncol. 2015;16(5):541–9. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70106-3.

  41. Yeh P, Hunter T, Sinha D, Ftouni S, et al. Circulating tumour DNA reflects treatment response and clonal evolution in chronic lymphocytic leukaemia. Nat Commun. 2017;8:14756. doi: 10.1038/ncomms14756.

  42. Khare D, Goldschmidt N, Bardugo A, et al. Plasma microRNA profiling: Exploring better biomarkers for lymphoma surveillance. PLoS One. 2017;12(11):e0187722. doi: 10.1371/journal.pone.0187722.

  43. Meng Y, Quan L, Liu A. Identification of key microRNAs associated with diffuse large B-cell lymphoma by analyzing serum microRNA expressions. Gene. 2018;642:205–11. doi: 10.1016/j.gene.2017.11.022.

  44. Kurtz DM, Green MR, Bratman SV, et al. Noninvasive Monitoring of Diffuse Large B-Cell Lymphoma by Immunoglobulin High-Throughput Sequencing. Blood. 2015;125(24):3679–87. doi: 10.1182/blood-2015-03-635169.

  45. Cohen JD, Li L, Wang Y, et al. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science. 2018;359(6378):926–30. doi: 10.1126/science.aar3247.

  46. Shaknovich R, Melnick A. Epigenetics and B-Cell Lymphoma. Curr Opin Hematol. 2011;18(4):293–9. doi: 10.1097/MOH.0b013e32834788cf.

  47. Shaknovich R, Geng H, Johnson NA, et al. DNA methylation signatures define molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(20):e81–9. doi: 10.1182/blood-2010-05-285320.

  48. Lai AY, Fatemi M, Dhasarathy A, et al. DNA methylation prevents CTCF-mediated silencing of the oncogene BCL6 in B cell lymphomas. J Exp Med. 2010;207(9):1939–50. doi: 10.1084/jem.20100204.

  49. Kristensen LS, Hansen JW, Kristensen SS, et al. Aberrant Methylation of Cell-Free Circulating DNA in Plasma Predicts Poor Outcome in Diffuse Large B Cell Lymphoma. Clin Epigen. 2016;8(1):5. doi: 10.1186/s13148-016-0261-y.

  50. Wedge E, Hansen JW, Garde C, et al. Global hypomethylation is an independent prognostic factor in diffuse large B cell lymphoma. Am J Hematol. 2017;92(7):689–94. doi: 10.1002/ajh.24751.

  51. Krajnovic M, Jovanovic MP, Mihaljevic B, et al. Hypermethylation of p15 Gene in Diffuse – Large B‐Cell Lymphoma: Association with Less Aggressiveness of the Disease. Clin Transl Sci. 2014;7(5):384–90. doi: 10.1111/cts.12162.

  52. Chambwe N, Kormaksson M, Geng H, et al. Variability in DNA methylation defines novel epigenetic subgroups of DLBCL associated with different clinical outcomes. Blood. 2014;123(11):1699–708. doi: 10.1182/blood-2013-07-509885.

  53. Clozel T, Yang S, Elstrom RL, et al. Mechanism-based epigenetic chemosensitization therapy of diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Discov. 2013;3(9):1002–19. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0117.

  54. Pan H, Jiang Y, Boi M, et al. Epigenomic evolution in diffuse large B-cell lymphomas. Nat Commun. 2015;6(1):6921. doi: 10.1038/ncomms7921.

  55. Jing L, Su L, Ring BZ. Ethnic Background and Genetic Variation in the Evaluation of Cancer Risk: A Systematic Review. PLoS ONE. 2014;9(6):e97522. doi: 10.1371/journal.pone.0097522.

  56. Li Y, Wang Y, Wang Z, et al. Racial Differences in Three Major NHL Subtypes: Descriptive Epidemiology. Cancer Epidemiol. 2015;39(1):8–13. doi: 10.1016/j.canep.2014.12.001.

Новые маркеры прогрессирования хронического миелолейкоза

В.А. Мисюрин1,2, А.В. Мисюрин1,2, Л.А. Кесаева1,2, Ю.П. Финашутина1,2, Е.Н. Мисюрина2, И.Н. Солдатова1,2, А.А. Крутов2, Н.А. Лыжко1,2, Т.В. Ахлынина2, А.Е. Лукина3, Т.И. Колошейнова3, Н.В. Новицкая1, Е.Г. Аршанская4, Е.Г. Овсянникова5, Р.А. Голубенко6, В.А. Лапин7, Т.И. Поспелова8, В.А. Тумаков9, А.Ю. Барышников1

1 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация

2 Медицинский центр ООО «ГеноТехнология», Москва, Российская Федерация

3 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

4 Московский гематологический городской центр при ГКБ им. С.П. Боткина, Москва, Российская Федерация

5 Астраханская государственная медицинская академия, Астрахань, Российская Федерация

6 Орловская областная клиническая больница, Орел, Российская Федерация

7 Гематологический центр ЯОКБ № 1, Ярославль, Российская Федерация

8 Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск, Российская Федерация

9 Ивановская ОКБ № 1, Иваново, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) отличается от Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваний (хМПЗ) относительно более ранней трансформацией в поздние стадии, известные как фаза акселерации (ФА) и бластный криз (БК). В классификации ВОЗ 2008 г. хМПЗ обозначены как миелопролиферативные опухоли. Молекулярные механизмы прогрессии ХМЛ в настоящее время только начинают проясняться. Недавно было показано, что прогрессия некоторых злокачественных опухолей сопровождается активацией так называемых раково-тестикулярных генов (РТГ). Данная работа посвящена исследованию профиля экспрессии РТГ: GAGE1, NY-ESO-1, MAGEA1, SCP1, SEMG1, SPANXA1, SSX1 и PRAME — в крови первичных больных хМПЗ, а также в крови и костном мозге пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ФА и БК. В результате проведенного исследования была обнаружена достоверная связь перехода ХМЛ в ФА и БК с активацией экспрессии данных генов.


Ключевые слова: раково-тескикулярные гены, PRAME, экспрессия генов, хронический миелоидный лейкоз, хронические миелопролиферативные заболевания.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood 1951; 6(4): 372–5.
  2. Tefferi A., Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies. J. Clin. Oncol. 2011; 29(5): 573–82.
  3. Rowley J.D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and giemsa staining. Nature 1973; 243(5405): 290–3.
  4. Scott L.M., Tong W., Levine R.L. et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N. Engl. J. Med. 2007; 356(5): 459–68.
  5. Gabler K., Behrmann I., Haan C. JAK2 mutants (e.g., JAK2V617F) and their importance as drug targets in myeloproliferative neoplasms. JAKSTAT 2013; 2(3): 250–5.
  6. Deininger M.W., Goldman J.M., Melo J.V. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 96(10): 3343–56.
  7. Мисюрин А.В. Молекулярный патогенез миелопролиферативных за- болеваний. Клин. онкогематол. 2009; 2(3): 201–9. [Misyurin A.V. Molecular pathogenesis of myeloproliferative disorders. Klin. onkogematol. 2009; 2(3): 201–9. (In Russ.)].
  8. Tutaeva V., Misurin A.V., RoZenberg J.M. et al. Application of prv-1 mrna expression level and Jak2v617f mutation for the differentiating between polycytemia vera and secondary erythrocytosis and assessment of treatment by interferon or hydroxyurea. Hematology 2007; 12(6): 473–9.
  9. Heaney M.L., Soriano G. Acute myeloid leukemia following a myeloproliferative neoplasm: clinical characteristics, genetic features and effects of therapy. Curr. Hematol. Malig. Rep. 2013; 8(2): 116–22.
  10. Turkina A.G., Zabotina T.N., Kusnetzov S.V. et al. Studies of some mechanisms of drug resistence in chronic myeloid leukemia (CML). Adv. Exper. Med. Biol. 1999; 457: 477–88.
  11. Kremenetskaya O.S., Logacheva N.P., Baryshnikov A.Y. et al. Distinct effects of various p53 mutants on differentiation and viability of human K562 leukemia cells. Oncol. Res. 1997; 9: 155–66.
  12. Turkina A.G., Baryshnikov A.Y., Sedyakhina N.P. et al. Studies of Pglycoprotein in chronic myelogenous leukaemia patients: Expression, activity and correlations with CD34 antigen. Br. J. Haematol. 1996; 92: 88–96.
  13. Stavrovskaya A.A., Sedyakhina N.P., Stromskaya T. et al. Prognastic value of P-glicoprotein and correlation with CD34 antigen. Br. J. Heamatol. 1998; 28(5–6): 469–82.
  14. Барышников А.Ю. Взаимодействие опухоли и иммунной системы организма. Практ. онкол. 2003; 4(3): 127–30. [Baryshnikov A.Yu. Interaction between tumor and immune system. Prakt. onkol. 2003; 4(3): 127–30. (In Russ.)].
  15. Барышников А.Ю. Принципы и практика вакцинотерапии рака. Бюл. СО РАМН 2004; 2: 59–63. [Baryshnikov A.Yu. Principles and practice of cancer vaccine-prophylaxis. Byul. SO RAMN 2004; 2: 59–63. (In Russ.)].
  16. Барышников А.Ю., Демидов Л.В., Михайлова И.Н., Петенко Н.Н. Современные проблемы биотерапии опухолей. Вестн. Моск. онкол. общ. 2008; 1: 6–10. [Baryshnikov A.Yu., Demidov L.V., Mikhaylova I.N., Petenko N.N. Current issues of biotherapy for tumors. Vestn. Mosk. onkol. obshch. 2008; 1: 6–10. (In Russ.)]. 17. Michailova I.N., Morozova L.Ph., Golubeva V.A. et al. Cancer/testis genes expression in human melanoma cell lines. Melanoma Res. 2008; 18(5): 303–13.
  17. Turkina A.G., Logacheva N.P., Stromskaya T.P. et al. Studies of some mechanisms of drug resistance in chronic myeloid leukemia (CML). 3rd International Symposium on Drug Resistance in Leukemia and Lymphoma. Amsterdam, 1998. Drug resistance in leukemia and lymphoma III Book Series: advances in experimental medicine and biology. Ed. by G.J.L. Kaspers, R. Pieters, A.J.P. Veerman. 1999: 457, 477–88.
  18. Lim S.H., Zhang Y., Zhang J. Cancer-testis antigens: the current status on antigen regulation and potential clinical use. Am. J. Blood Res. 2012; 2(1): 29–35.
  19. Гапонова Т.В., Менделеева Л.П., Мисюрин А.В., Варламова Е.В., Савченко В.Г. Экспрессия опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 и XIAP у больных множественной миеломой. Онкогематол. 2009; 2: 52–7. [Gaponova T.V., Mendeleyeva L.P., Misyurin A.V., Varlamova Ye.V., Savchenko V.G. Expression of PRAME, WT1 and XIAP tumor-associated genes in patients with multiple myeloma. Onkogematol. 2009; 2: 52–7. (In Russ.)].
  20. Абраменко И.В., Белоус Н.И., Крячок И.А. и др. Экспрессия гена PRAME при множественной миеломе. Тер. арх. 2004; 7: 77–81. [Abramenko I.V., Belous N.I., Kryachok I.A., et al. Expression of PRAME gene in multiple myeloma. Ter. arkh. 2004; 7: 77–81. (In Russ.)].
  21. Radich J.P., Dai H., Mao M. et al. Gene expression changes associated with progression and response in chronic myeloid leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2006; 103(8): 2794–9.
  22. Демидова И.А., Савченко В.Г., Ольшанская Ю.В. и др. Аллогенная трансплантация костного мозга после режимов кондиционирования по- ниженной интенсивности в терапии больных гемобластозами. Тер. арх. 2003; 75(7): 15–21. [Demidova I.A., Savchenko V.G., Olshanskaya Yu.V., et al. Allogeneic bone martrow transplantation after reduced-intensity conditioning regimens in management of patients with hematological malignancies. Ter. arkh. 2003; 75(7): 15–21. (In Russ.)].
  23. Anguille S., Van Tendeloo V.F., Berneman Z.N. Leukemia-associated antigens and their relevance to the immunotherapy of acute myeloid leukemia. Leukemia 2012; 26(10): 2186–96.
  24. Lichtenegger F.S., Schnorfeil F.M., Hiddemann W., Subklewe M. Current strategies in immunotherapy for acute myeloid leukemia. Immunotherapy 2013; 5(1): 63–78.

Корреляция экспрессии транскрипционного фактора RARα и генов VEGFR3-зависимой сигнальной системы при множественной миеломе

Калитин Н.Н.,  Буравцова  И.В.

ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Николай Николаевич Калитин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-17-69; e-mail: f.oskolov@mail.ru

Для цитирования: Калитин Н.Н., Буравцова И.В. Корреляция экспрессии транскрипционного фактора RARa и генов VEGFR3-зависимой сигнальной системы при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):31–5.


РЕФЕРАТ

Обоснование. Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) — естественный метаболит витамина А, способный регулировать экспрессию генов за счет взаимодействия с различными типами ядерных рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Показано, что это может приводить как к торможению роста опухолевых клеток in vivo и in vitro, так и способствовать увеличению их выживаемости. Так, в ряде работ было продемонстрировано, что один из субтипов RAR — RARa — может изменять экспрессию эндотелиальных факторов роста сосудов (VEGF), главным образом VEGF-А. Вместе с тем точные механизмы, благодаря которым осуществляется RARa-опосредованная регуляция экспрессии VEGF, в особенности VEGF-C и VEGF-D, а также их рецептора VEGFR3, все еще практически не изучены.

Методы. В работе были исследованы изменения экспрессии мРНК генов VEGF-C, VEGF-D и их рецептора VEGFR3 в группе из 17 больных множественной миеломой до и после лечения. В дальнейшем полученные данные были сопоставлены с изменениями экспрессии гена рецептора RARa.

Результаты. Обнаружено, что суммарные уровни экспрессии генов VEGF-C, VEGF-D и VEGFR3 были снижены в ответ на проведенную терапию. Изменения экспрессии этих генов коррелировали с изменениями экспрессии гена RARa.

Выводы. Корреляция между экспрессиями генов VEGF-C, VEGF-D, VEGFR3 и RARa может указывать на возможное участие белкового продукта гена RARa, транскрипционного фактора RARa, в регуляции экспрессии генов VEGFR3-зависимой сигнальной системы.

Научная значимость. Полученные результаты, возможно, описывают новый механизм регуляции экспрессии генов VEGF-C, VEGF-D и VEGFR3 с помощью транскрипционного фактора RARa.


Ключевые слова: множественная миелома, экспрессия генов, VEGFR3-зависимая система, RARa.

Получено: 27 августа 2014 г.

Принято в печать: 20 октября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Neufeld G. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J. 1999;13(1):9–22.
  2. Pugh CW, Ratcliffe PJ. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system. Nat Med. 2003;9(6):677–84. doi: 10.1038/nm0603-677.
  3. Ristimaki A, Narko K, Enholm B, et al. Proinflammatory cytokines regulate expression of the lymphatic endothelial mitogen vascular endothelial growth factor-C. J Biol Chem. 1998;273(14):8413–8.
  4. Chambon P. A decade of molecular biology of retinoic acid receptors. FASEB J. 1996;10(9):940–54.
  5. Leid M, Kastner P, Chambon P. Multiplicity generates diversity in the retinoic acid signalling pathways. Trends Biochem Sci. 1992;17(10):427–33. doi: 10.1016/0968-0004(92)90014-z.
  6. Mangelsdorf DJ, Evans RM. The RXR heterodimers and orphan receptors. Cell. 1995;83(6):841–50. doi: 10.1016/0092-8674(95)90200-7.
  7. Delacroix L, Moutier E, Altobelli G, et al. Cell-specific interaction of retinoic acid receptors with target genes in mouse embryonic fibroblasts and embryonic stem cells. Mol Cell Biol. 2010;30(1):231–44. doi: 10.1128/mcb.00756-09.
  8. Eifert C, Sangster-Guity N, Yu LM, et al. Global gene expression profiles associated with retinoic acid-induced differentiation of embryonal carcinoma cells. Mol Reprod Dev. 2006;73(7):796–824. doi: 10.1002/mrd.20444.
  9. Maeno T, Tanaka T, Sando Y, et al. Stimulation of vascular endothelial growth factor gene transcription by all trans retinoic acid through Sp1 and Sp3 sites in human bronchioloalveolar carcinoma cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002;26(2):246–53. doi: 10.1165/ajrcmb.26.2.4509.
  10. Tsuzuki S, Kitajima K, Nakano T, et al. Cross talk between retinoic acid signaling and transcription factor GATA-2. Mol Cell Biol. 2004;24(15):6824–36. doi: 10.1128/mcb.24.15.6824-6836.2004.
  11. Kappel A, Schlaeger TM, Flamme I, et al. Role of SCL/Tal-1, GATA, and its transcription factor binding sites for the regulation of flk-1 expression during murine vascular development. Blood. 2000;96(9):3078–85.
  12. Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer. 1975;36(3):842–54. doi: 10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::aid-cncr2820360303>3.0.co;2-u.
  13. Rajkumar SV, Leong T, Roche PC, et al. Prognostic value of bone marrow angiogenesis in multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2000;6(8):3111–6.
  14. Vacca A, Ribatti D, Presta M, et al. Bone marrow neovascularization, plasma cell angiogenic potential, and matrix metalloproteinase-2 secretion parallel progression of human multiple myeloma. Blood. 1999;93(9):3064–73.
  15. Schafer G, Wissmann C, Hertel J, et al. Regulation of vascular endothelial growth factor D by orphan receptors hepatocyte nuclear factor-4A and chicken ovalbumin upstream promoter transcription factors 1 and 2. Cancer Res. 2008;68(2):457–66. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5136.
  16. Калитин Н.Н., Какпакова Е.С., Карамышева А.Ф. Влияние ретиноевой кислоты на экспрессию мРНК генов факторов роста эндотелия сосудов VEGF и рецептора VEGFR1 в культурах клеток множественной миеломы человека. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2012;10:64–8. [Kalitin NN, Kakpakova ES, Karamysheva AF. Effect of retinoid acid on expression of mRNA in genes of vascular endothelial growth factor VEGF and VEGFR1 receptor in cultures of human multiple myeloma cells. Voprosy biologicheskoi, meditsinskoi i farmatsevticheskoi khimii. 2012;10:64–8. (In Russ)]