Клиническое и прогностическое значение молекулярных маркеров диффузной В-крупноклеточной лимфомы

С.М. Расторгуев1, Д.А. Королева2, Е.С. Булыгина1, С.В. Цыганкова1, Н.Г. Гончаров1, О.С. Нарайкин1, Н.Г. Габеева2, Е.Е. Звонков2, А.В. Недолужко1

1 ФГБУ «НИЦ “Курчатовский институт”», пл. Академика Курчатова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 123182

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Артем Валерьевич Недолужко, канд. биол. наук, пл. Академика Курчатова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 123182; тел.: +7(916)670-55-95; e-mail: nedoluzhko@gmail.com

Для цитирования: Расторгуев С.М., Королева Д.А., Булыгина Е.С. и др. Клиническое и прогностическое значение молекулярных маркеров диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2019:12(1):95–100.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-95-100


РЕФЕРАТ

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) — наиболее распространенная лимфатическая опухоль взрослых, она составляет примерно 30–40 % всех неходжкинских лимфом. К критериям диагноза относятся диффузный рост крупных анаплазированных опухолевых клеток, экспрессия В-клеточных маркеров и высокий индекс пролиферативной активности. Благодаря совершенствованию молекулярно-генетических технологий стало очевидно, что в основе клинического разнообразия лежит огромное количество генетических поломок, определяющих эпигенетическую модификацию экспрессии генов, вариабельность активации определенных сигнальных путей и иммунологические особенности опухолевых клеток. Исследование и систематизация молекулярных маркеров являются важным направлением в области диагностики и лечения ДВКЛ. В настоящем обзоре мы описываем данные о наиболее значимых молекулярных маркерах и современные представления об их клиническом значении.

Ключевые слова: лимфома, ДВКЛ, В-клетки, транскриптомика, экспрессия генов, эпигеномика, геномика.

Получено: 3 июля 2018 г.

Принято в печать: 10 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000;403(6769):503–11. doi: 10.1038/35000501.

  2. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al. Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 2001;194(11):1639–48. doi: 1084/jem.194.11.1639.

  3. Staudt LM, Dave S. The biology of human lymphoid malignancies revealed by gene expression profiling. Adv Immunol. 2005;87:163–208. doi: 10.1016/S0065-2776(05)87005-1.

  4. Звонков Е.Е., Морозова А.К., Кравченко С.К. и др. Восьмилетний опыт применения модифицированной программы NHL-BFM-90 в лечении взрослых больных первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомой желудка. Гематология и трансфузиология. 2012;57(3):47–8.

    [Zvonkov EE, Morozova AK, Kravchenko SK, et al. Eight-year experience of using the modified NHL-BFM-90 program for treatment of adult patients with primary diffuse large B-cell gastric lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(3):47–8. (In Russ)]

  5. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая A.M. и др. Девятилетний опыт лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Терапевтический архив. 2011;83(7):5–10.

    [Magomedova AU, Kravchenko SK, Kremenetskaya AM, et al. Nine-year experience in the treatment of patients with diffuse large B-cell lymphosarcoma. Terapevticheskii arkhiv. 2011;83(7):5–10. (In Russ)]

  6. Гаврилина О.А., Габеева Н.Г., Морозова А.К. и др. Роль высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых клеток крови у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Терапевтический архив. 2013;85(7):90–7.

    [Gavrilina OA, Gabeeva NG, Morozova AK, et al. Role of high-dose chemotherapy and autologous blood stem cell transplantation in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):90–7. (In Russ)]

  7. Габеева Н.Г., Королева Д.А., Беляева А.В. и др. Диффузная В-крупноклеточная лимфома с сочетанной реаранжировкой генов c-MYC и BCL6 с первичным поражением кожи: собственное наблюдение и обзор литературы. Терапевтический архив. 2017;89(7):85–92.

    [Gabeeva NG, Koroleva DA, Belyaeva AV, et al. Diffuse large B-cell lymphoma with concomitant c-MYC and BCL6 gene rearrangements with primary skin involvement: A case report and a review of literature. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):85–92. (In Russ)]

  8. Martelli M, Ferreri AJ, Agostinelli C, et al. Diffuse large B-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;87(2):146–71. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.12.009.

  9. Cohen M, Vistarop AG, Huaman F, et al. Epstein-Barr virus lytic cycle involvement in diffuse large B cell lymphoma. Hematol Oncol. 2017;36(1):98–103. doi: 10.1002/hon.2465.

  10. Lenz G, Wright G, Dave SS, et al. Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas. N Engl J Med. 2008;359(22):2313–23. doi: 10.1056/NEJMoa0802885.

  11. Wright G, Tan B, Rosenwald A, et al. A gene expression-based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(17): 9991–6. doi: 10.1073/pnas.1732008100.

  12. Skryabin KG, Prokhortchouk EB, Mazur AM, et al. Combining Two Technologies for Full Genome Sequencing of Human. Acta Nat. 2009;1(3):102–7.

  13. Artemov AV, Boulygina ES, Tsygankova SV, et al. Study of Alzheimer Family Case Reveals Hemochromotosis-Associated HFE Mutation. Hum Gen Var. 2014;1(1):14004. doi: 10.1038/hgv.2014.4.

  14. Scelo G, Riazalhosseini Y, Greger L, et al. Variation in genomic landscape of clear cell renal cell carcinoma across Europe. Nat Commun. 2014;5(1):5135. doi: 10.1038/ncomms6135.

  15. Shipp MA, Ross KN, Tamayo P, et al. Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene-expression profiling and supervised machine learning. Nat Med. 2002;8(1):68–74. doi: 10.1038/nm0102-68.

  16. Scherer F, Kurtz DM, Newman AM, et al. Distinct biological subtypes and patterns of genome evolution in lymphoma revealed by circulating tumor DNA. Sci Transl Med. 2016;8(364):364ra155. doi: 10.1126/scitranslmed.aai8545.

  17. Lawrie CH, Soneji S, Marafioti T, et al. MicroRNA expression distinguishes between germinal center B cell-like and activated B cell-like subtypes of diffuse large B cell lymphoma. Int J Cancer. 2007;121(5):1156–61. doi: 10.1002/ijc.22800.

  18. Malumbres R, Sarosiek KA, Cubedo E, et al. Differentiation stage–specific expression of microRNAs in B lymphocytes and diffuse large B-cell lymphomas. Blood. 2009;113(16):3754–64. doi: 10.1182/blood-2008-10-184077.

  19. Zhu D, Fang C, Li X, et al. Predictive analysis of long non-coding RNA expression profiles in diffuse large B-cell lymphoma. Oncotarget. 2017;8(14):23228–36. doi: 10.18632/oncotarget.15571.

  20. Peng W, Fan H, Wu G, et al. Upregulation of long noncoding RNA PEG10 associates with poor prognosis in diffuse large B cell lymphoma with facilitating tumorigenicity. Clin Exp Med. 2016;16(2):177–82. doi: 10.1007/s10238-015-0350-9.

  21. Peng W, Feng J. Long noncoding RNA LUNAR1 associates with cell proliferation and predicts a poor prognosis in diffuse large B-cell lymphoma. Biomed Pharmacother. 2016;77:65–71. doi: 10.1016/j.biopha.2015.12.001.

  22. Peng W, Wu J, Feng J. Long noncoding RNA HULC predicts poor clinical outcome and represents pro-oncogenic activity in diffuse large B-cell lymphoma. Biomed Pharmacother. 2016;79:188–93. doi: 10.1016/j.biopha.2016.02.032.

  23. Yan Y, Han J, Li Z, et al. Elevated RNA expression of long non-coding HOTAIR promotes cell proliferation and predicts a poor prognosis in patients with diffuse large B cell lymphoma. Mol Med Rep. 2016;13(6):5125–31. doi: 10.3892/mmr.2016.5190.

  24. Li L-J, Chai Y, Guo X-J, et al. The effects of the long non-coding RNA MALAT-1 regulated autophagy-related signaling pathway on chemotherapy resistance in diffuse large B-cell lymphoma. Biomed Pharmacother. 2017;89:939–48. doi: 10.1016/j.biopha.2017.02.011.

  25. Sun J, Cheng L, Shi H, et al. A potential panel of six-long non-coding RNA signature to improve survival prediction of diffuse large-B-cell lymphoma. Sci Rep. 2016;6(1):27842. doi: 10.1038/srep27842.

  26. Verma A, Jiang Y, Du W, et al. Transcriptome sequencing reveals thousands of novel long non-coding RNAs in B cell lymphoma. Gen Med. 2015;7(1):110. doi: 10.1186/s13073-015-0230-7.

  27. Gutierrez-Garcia G, Cardesa-Salzmann T, Climent F, et al. Gene-expression profiling and not immunophenotypic algorithms predicts prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. Blood. 2011;117(18):4836–43. doi: 10.1182/blood-2010-12-322362.

  28. Schuetz JM, Johnson NA, Morin RD, et al. BCL2 mutations in diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia. 2012;26(6):1383–90. doi: 10.1038/leu.2011.378.

  29. Greenough A, Moffitt A, Jima D, et al. Strand-Specific Total RNA Sequencing Establishes the Complete Transcriptome and Alternative Splicing Repertoire in Diffuse Large B Cell Lymphoma. Blood. 2014;124(21):864.

  30. Park HY, Lee SB, Yoo HY, et al. Whole-Exome and Transcriptome Sequencing of Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Oncotarget. 2016;7(52): 86433–45. doi: 10.18632/oncotarget.13239.

  31. Dekker JD, Park D, Shaffer AL, et al. Subtype-Specific Addiction of the Activated B-Cell Subset of Diffuse Large B-Cell Lymphoma to FOXP1. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113(5):E577–86. doi: 10.1073/pnas.1524677113.

  32. Reddy A, Zhang J, Davis NS, et al. Genetic and Functional Drivers of Diffuse Large B Cell Lymphoma. Cell. 2017;171(2):481–94.e15. doi: 10.1016/j.cell.2017.09.027.

  33. Saez AI, Saez AJ, Artiga MJ, et al. Building an outcome predictor model for diffuse large B-cell lymphoma. Am J Pathol. 2004;164(2):613–22. doi: 10.1016/S0002-9440(10)63150-1.

  34. Campo E. MYC in DLBCL: partners matter. Blood. 2015;126(22):2439–40. doi: 10.1182/blood-2015-10-671362.

  35. Schmitz R, Wright GW, Huang DW, et al. Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2018;378(15):1396–407. doi: 10.1056/NEJMoa1801445.

  36. Dubois S, Viailly PJ, Mareschal S, et al. Next-generation sequencing in diffuse large B-cell lymphoma highlights molecular divergence and therapeutic opportunities: a LYSA study. Clin Cancer Res. 2016;22(12):2919–28. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2305.

  37. Lohr JG, Stojanov P, Lawrence MS, et al. Discovery and prioritization of somatic mutations in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) by whole-exome sequencing. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(10):3879–84. doi: 10.1073/pnas.1121343109.

  38. Morin RD, Mungall K, Pleasance E, et al. Mutational and structural analysis of diffuse large B-cell lymphoma using whole-genome sequencing. Blood. 2013;122(7):1256–65. doi: 10.1182/blood-2013-02-483727.

  39. Pasqualucci L, Trifonov V, Fabbri G, et al. Analysis of the coding genome of diffuse large B-cell lymphoma. Nat Genet. 2011;43(9):830–7. doi: 10.1038/ng.892.

  40. Roschewski M, Dunleavy K, Pittaluga S, et al. Circulating tumour DNA and CT monitoring in patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma: a correlative biomarker study. Lancet Oncol. 2015;16(5):541–9. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70106-3.

  41. Yeh P, Hunter T, Sinha D, Ftouni S, et al. Circulating tumour DNA reflects treatment response and clonal evolution in chronic lymphocytic leukaemia. Nat Commun. 2017;8:14756. doi: 10.1038/ncomms14756.

  42. Khare D, Goldschmidt N, Bardugo A, et al. Plasma microRNA profiling: Exploring better biomarkers for lymphoma surveillance. PLoS One. 2017;12(11):e0187722. doi: 10.1371/journal.pone.0187722.

  43. Meng Y, Quan L, Liu A. Identification of key microRNAs associated with diffuse large B-cell lymphoma by analyzing serum microRNA expressions. Gene. 2018;642:205–11. doi: 10.1016/j.gene.2017.11.022.

  44. Kurtz DM, Green MR, Bratman SV, et al. Noninvasive Monitoring of Diffuse Large B-Cell Lymphoma by Immunoglobulin High-Throughput Sequencing. Blood. 2015;125(24):3679–87. doi: 10.1182/blood-2015-03-635169.

  45. Cohen JD, Li L, Wang Y, et al. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science. 2018;359(6378):926–30. doi: 10.1126/science.aar3247.

  46. Shaknovich R, Melnick A. Epigenetics and B-Cell Lymphoma. Curr Opin Hematol. 2011;18(4):293–9. doi: 10.1097/MOH.0b013e32834788cf.

  47. Shaknovich R, Geng H, Johnson NA, et al. DNA methylation signatures define molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(20):e81–9. doi: 10.1182/blood-2010-05-285320.

  48. Lai AY, Fatemi M, Dhasarathy A, et al. DNA methylation prevents CTCF-mediated silencing of the oncogene BCL6 in B cell lymphomas. J Exp Med. 2010;207(9):1939–50. doi: 10.1084/jem.20100204.

  49. Kristensen LS, Hansen JW, Kristensen SS, et al. Aberrant Methylation of Cell-Free Circulating DNA in Plasma Predicts Poor Outcome in Diffuse Large B Cell Lymphoma. Clin Epigen. 2016;8(1):5. doi: 10.1186/s13148-016-0261-y.

  50. Wedge E, Hansen JW, Garde C, et al. Global hypomethylation is an independent prognostic factor in diffuse large B cell lymphoma. Am J Hematol. 2017;92(7):689–94. doi: 10.1002/ajh.24751.

  51. Krajnovic M, Jovanovic MP, Mihaljevic B, et al. Hypermethylation of p15 Gene in Diffuse – Large B‐Cell Lymphoma: Association with Less Aggressiveness of the Disease. Clin Transl Sci. 2014;7(5):384–90. doi: 10.1111/cts.12162.

  52. Chambwe N, Kormaksson M, Geng H, et al. Variability in DNA methylation defines novel epigenetic subgroups of DLBCL associated with different clinical outcomes. Blood. 2014;123(11):1699–708. doi: 10.1182/blood-2013-07-509885.

  53. Clozel T, Yang S, Elstrom RL, et al. Mechanism-based epigenetic chemosensitization therapy of diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Discov. 2013;3(9):1002–19. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0117.

  54. Pan H, Jiang Y, Boi M, et al. Epigenomic evolution in diffuse large B-cell lymphomas. Nat Commun. 2015;6(1):6921. doi: 10.1038/ncomms7921.

  55. Jing L, Su L, Ring BZ. Ethnic Background and Genetic Variation in the Evaluation of Cancer Risk: A Systematic Review. PLoS ONE. 2014;9(6):e97522. doi: 10.1371/journal.pone.0097522.

  56. Li Y, Wang Y, Wang Z, et al. Racial Differences in Three Major NHL Subtypes: Descriptive Epidemiology. Cancer Epidemiol. 2015;39(1):8–13. doi: 10.1016/j.canep.2014.12.001.

Прогностическое и дифференциально-диагностическое значение степени накопления фтордезоксиглюкозы (SUV) при лимфоме Ходжкина

А.А. Рукавицын, С.И. Курбанов, О.А. Рукавицын

ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» МО России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

Для переписки: Анатолий Анатольевич Рукавицын, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229; тел.: +7(499)263-53-17; e-mail: rukavitsin46@gmail.com

Для цитирования: Рукавицын А.А., Курбанов С.И., Рукавицын О.А. Прогностическое и дифференциально-диагностическое значение степени накопления фтордезоксиглюкозы (SUV) при лимфоме Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):182–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-182-186


РЕФЕРАТ

Обоснование и цели. Лимфома Ходжкина (ЛХ) остается одним из наиболее курабельных онкогематологических заболеваний лимфоидной ткани. К точным и доступным методам визуализации лимфоидных неоплазий можно отнести позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой, меченной 18-фтором (18F-ФДГ), совмещенную с мультиспиральной компьютерной томографией (КТ). Цели — определить зависимость между степенью накопления 18F-ФДГ (SUV) и результатами противоопухолевого лечения первой линии у больных ЛХ; оценить возможность дифференциальной диагностики ЛХ и диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ) по показателю SUV.

Материалы и методы. В исследование включено 76 больных (69 мужчин и 7 женщин) в возрасте 19–75 лет (средний возраст 36,7 года) с диагнозом ДВКЛ (n = 22) и ЛХ (n = 54). Диагноз установлен в период с 2011 по 2015 г. С целью стадирования заболевания перед индукционной химиотерапией выполнялась совмещенная ПЭТ-КТ.

Результаты. При сравнении средних значений SUV в группах больных ЛХ (n = 54) и ДВКЛ (n = 22) выяснилось, что различия имели высокий уровень значимости (< 0,001). Пациенты с ЛХ имеют более низкое значение средней SUV, чем с ДВКЛ. Анализ результатов ПЭТ выявил корреляцию между вариантом лимфомы и уровнем SUV (< 0,001). У больных ЛХ выявлена незначительная отрицательная корреляция между увеличением уровня SUV и результатами лечения (= 0,2).

Заключение. Величина SUV не влияет на исход терапии больных ЛХ по протоколу ABVD, на скорость метаболического ответа и уменьшение опухолевой массы. Однако показатель SUV статистически значимо различается в группах больных ЛХ и ДВКЛ. Эти данные могут быть использованы в качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев при разграничении ЛХ и ДВКЛ.

Ключевые слова: SUV, ПЭТ-КТ, лимфома Ходжкина, ДВКЛ.

Получено: 21 ноября 2016 г.

Принято в печать: 23 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Гематология: национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 776 с. [Rukavitsyn OA, ed. Gematologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Hematology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. 776 p. (In Russ)]
  2. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 2011;117(19):5019–32. doi: 10.1182/blood-2011-01-293050.
  3. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–67. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.
  4. Naumann R, Beuthien-Baumann B, Reiss A, et al. Substantial impact of FDG PET imaging on the therapy decision in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. Br J Cancer. 2004;90(3):620–5. doi: 10.1038/sj.bjc.6601561.
  5. D’souza MM, Jaimini A, Bansal A, et al. FDG-PET/CT in lymphoma. Indian J Radiol Imaging. 2013;23(4):354–65. doi: 10.4103/0971-3026.125626.
  6. Ngeow JYY, Quek RHH, Ng DCE, et al. High SUV uptake on FDG-PET/CT predicts for an aggressive B-cell lymphoma in a prospective study of primary FDG-PET/CT staging in lymphoma. Ann Oncol. 2009;20(9):1543–7. doi: 10.1093/annonc/mdp030.
  7. Schoder H, Noy A, Gonen M, et al. Intensity of 18Fluorodeoxyglucose Uptake in Positron Emission Tomography Distinguishes Between Indolent and Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(21):4643–51. doi: 10.1200/jco.2005.12.072.
       

Экспрессия белков MYC и BCL2 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

Мисюрина А.Е. 1, Ковригина А.М.1, Барях Е.А.1, Мисюрин В.А. 2, Кравченко С.К.1,  Куликов С.М.1,  Гемджян Э.Г.1, Обухова Т.Н. 1, Копылов А.Н. 2, Магомедова А.У. 1, Воробьев А.И. 1

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Новый Зыковский пр-д., д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Анна Евгеньевна Мисюрина, Новый Зыковский пр-д., д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(909)637-32-49; e-mail: anna.lukina1@gmail.com

Для цитирования: Мисюрина А.Е., Ковригина А.М., Барях Е.А. и др. Экспрессия белков MYC и BCL2 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):44–53.


РЕФЕРАТ

Цель. Анализ частоты и роли экспрессии белков MYC и BCL2 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ), сопоставление результатов гистологического, иммуногистохимического, генетического и молекулярно-биологического исследований с клиническими характеристиками.

Методы. В исследование включено 62 пациента с подтвержденным диагнозом ДВКЛ, получавших лечение в ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ по оригинальному модифицированному протоколу m-NHL-BFM-90 ± R. Контрольную группу составили 13 больных ДВКЛ, которым лечение проводилось по СНОР-подобным программам ± R. Во всех наблюдениях гистологическое и иммуногистохимическое исследования проводились на архивном материале биопсии фрагмента опухолевой ткани или лимфатического узла (парафиновые блоки) с использованием антител к BCL2 (клон 124, Dako), MYC (клон Y69, Epitomics). На основании алгоритма C.P. Hans (2004) был установлен GCB или non-GCB иммуногистохимический подтип ДВКЛ. В работе проводились стандартные цитогенетические исследования (n = 22), FISH (n = 52) для выявления перестройки локуса гена с-MYC, гена IgH, t(8;14)(q24;q32), гена BCL2, t(14;18)(q32;q21) и количественная ПЦР в реальном времени на парафиновых блоках биоптата опухоли/лимфатического узла с целью определить количество мРНК генов с-MYC и BCL2 (n = 18).

Результаты. Экспрессия MYC выявлена у 24 (39 %) из 62 больных ДВКЛ, BCL2 — у 36 (58 %) из 62 (пороговые значения 40 и 50 % опухолевых клеток соответственно). Коэкспрессия MYC/BCL2 обнаружена у 15 (24 %) из 62 больных ДВКЛ. У 4 (27 %) из 15 пациентов с коэкспрессией MYC/BCL2 установлен GCB-подтип ДВКЛ, у 73 % человек с коэкспрессией указанных выше белков диагностирован non-GCB-подтип ДВКЛ (< 0,02). Перестройка гена с-MYC установлена у 2 (3 %) больных, у одного из них уровень экспрессии белка MYC составлял более 40 %. У 10 (19 %) пациентов выявлен один или более дополнительный сигнал от локуса 8q24 гена с-MYC. Мы не обнаружили корреляции между наличием дополнительных сигналов от гена с-MYC и уровнем иммуногистохимической экспрессии белка MYC ³ 40 % (< 0,05). Перестройка гена BCL2 определена в 1 случае, что сопровождалось иммуногистохимической экспрессией BCL2 ³ 50 %. Амплификация BCL2 наблюдалась у 17 (40 %) больных. Выявлена корреляция между амплификацией гена BCL2 и экспрессией белка BCL2 при иммуногистохимическом исследовании (пороговое значение 50 % положительных клеток и более) (= 0,0053). Наблюдалась прямая связь между количеством мРНК и белка MYC (коэффициент корреляции 0,86; < 0,0001). Не было обнаружено корреляции между уровнем экспрессии гена BCL2 и количеством белка (коэффициент корреляции составил 0,14; = 0,57). Общая 4-летняя выживаемость в группе больных, которым проводилось лечение по протоколу m-NHL-BFM-90 ± R, без коэкспрессии MYC и BCL2 составила 71 vs 57 % в группе c коэкспрессией MYC/BCL2 (= 0,39). Вероятность развития рецидивов/прогрессирования у больных ДВКЛ c коэкспрессией MYC/BCL2 статистически значимо выше, чем в группе без коэкспрессии (65 vs 15 %; = 0,0029).

Выводы. Коэкспрессия MYC/BCL2 встречается преимущественно у пациентов с ДВКЛ иммуногистохимического подтипа non-GCB. У больных ДВКЛ, получающих интенсивную химиотерапию по протоколу m-NHL-BFM-90 ± R, коэкспрессия MYC/BCL2 имеет прогностическое значение в отношении риска развития рецидивов/прогрессирования заболевания. Учитывая более стабильную структуру белкового субстрата, полученные в работе данные могут служить основанием для разработки диагностического иммуногистохимического алгоритма стратификации пациентов с ДВКЛ.


Ключевые слова: ДВКЛ, интенсивная терапия, коэкспрессия MYC/BCL2, иммуногистохимия, фактор неблагоприятного прогноза.

Получено: 8 ноября 2014 г.

Принято в печать: 11 ноября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  2. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329(14):987–94.
  3. Frick M, Dorken B, Lenz G. New insights into the biology of molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):3–12. doi: 10.1016/j.beha.2012.01.003.
  4. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000;403(6769):503–11. doi: 10.1038/35000501.
  5. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346(25):1937–47. doi: 10.1056/nejmoa012914.
  6. Shipp MA, Ross KN, Tamayo P, et al. Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene-expression profiling and supervised machine learning. Nat Med. 2002;8(1):68–74. doi: 10.1038/nm0102-68.
  7. Lenz G, Wright G, Dave SS, et al. Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas. N Engl J Med. 2008;359(22):2313–23. doi: 10.1056/nejmoa0802885.
  8. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med. 2003;198(6):851–62. doi: 10.1084/jem.20031074.
  9. Savage KJ, Monti S, Kutok JL, et al. The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2003;102(12):3871–9. doi: 10.1007/s00795-013-0038-8.
  10. Wright G, Tan B, Rosenwald A, et al. A gene expression-based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(17):9991–6. doi: 10.1073/pnas.1732008100.
  11. Мисюрина А.Е., Мисюрин В.А., Барях Е.А и др. Роль экспрессии c-MYC, BCL-2, BCL-6 в патогенезе диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2014;7(4):512–21. [Misyurina AE, Misyurin VA, Baryakh EA, et al. Role of c-MYC, BCL-2, and BCL-6 expression in pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(4):512–21. (In Russ)]
  12. Savage KJ, Johnson NA, Ben-Neriah S, et al. MYC gene rearrangements are associated with a poor prognosis in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP chemotherapy. Blood. 2009;114(17):3533–7. doi: 10.1182/blood-2009-05-220095.
  13. Horn H, Ziepert M, Becher C, et al. MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2013;121(12):2253–63. doi: 10.1182/blood-2012-06-435842.
  14. Barrans S, Crouch S, Smith A, et al. Rearrangement of MYC is associated with poor prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the era of rituximab. J Clin Oncol. 2010;28(20):3360–5. doi: 10.1200/jco.2009.26.3947.
  15. Iqbal J, Sanger WG, Horsman DE, et al. BCL2 translocation defines a unique tumor subset within the germinal center B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma. Am J Pathol. 2004;165(1):159–66. doi: 10.1016/s0002-9440(10)63284-1.
  16. Ohno H, Fukuhara S. Significance of rearrangement of the BCL6 gene in B-cell lymphoid neoplasms. Leuk Lymphoma. 1997;27(1–2):53–63. doi: 10.3109/10428199709068271.
  17. Willis TG, Dyer MJ. The role of immunoglobulin translocations in the pathogenesis of B-cell malignancies. Blood. 2000;96(3):808–22.
  18. Hu S, Xu-Monette ZY, Tzankov A, et al. MYC/BCL2 protein co-expression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high-risk gene expression signatures: a report from The International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood. 2013;121(20):4021–31. doi: 10.1182/blood-2012-10-460063.
  19. Green TM, Young KH, Visco C, et al. Immunohistochemical Double-Hit Score Is a Strong Predictor of Outcome in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone. J Clin Oncol. 2012;30(28):3460–7. doi: 10.1200/jco.2011.41.4342.
  20. Johnson NA, Slack GW, Savage K, et al. Concurrent Expression of MYC and BCL2 in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone. J Clin Oncol. 2012;30(28):3452–9. doi: 10.1200/jco.2011.41.0985.
  21. Valera A, Lopez-Guillermo A, Cardesa-Salzmann T. MYC protein expression and genetic alterations have prognostic impact in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. Haematologica. 2013;98(10):1554–62. doi: 10.3324/haematol.2013.086173.
  22. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая AM. и др. Модифицированная программа NHL-BFM-90 в лечении больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Терапевтический архив. 2006;10:44–7. [Magomedova AU, Kravchenko SK, Kremenetskaya AM, et al. Modified NHL-BFM-90 protocol in treatment of diffuse large B-cell lymphosarcoma. Terapevticheskii arkhiv. 2006;10:44–7. (In Russ)]
  23. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, Gascoyne RD. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004;103(1):275–82. doi: 10.1182/blood-2003-05-1545.
  24. Green TM, Nielsen O, de Stricker K, et al. High levels of nuclear MYC protein predict the presence of MYC rearrangement in diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 2012;36(4):612–9. doi: 10.1097/pas.0b013e318244e2ba.
  25. Cook JR, Goldman B, Tubbs RR. Clinical significance of MYC expression and/or “high-grade” morphology in non-Burkitt, diffuse aggressive B-cell lymphomas: a SWOG S9704 correlative study. Am J Surg Pathol. 2014;38(4):494–501. doi: 10.1097/PAS.0000000000000147.
  26. Leucci E, Cocco M, Onnis A, et al. MYC translocation-negative classical Burkitt lymphoma cases: an alternative pathogenetic mechanism involving miRNA deregulation. J Pathol. 2008;216(4):440–50. doi: 10.1002/path.2410.
  27. Onnis A, De Falco G, Antonicelli G, et al. Аlteration of microRNAs regulated by c-MYC in Burkitt lymphoma. PLoS One. 2010;5(9);e12960. doi: 10.1371/journal.pone.0012960.
  28. Kluin PM. Origin And Migration of Follicular Lymphoma Cells. Haematologica. 2013;98(9):1331–3. doi: 10.3324/haematol.2013.091546.
  29. Ameres SL, Zamore PD. Diversifying microRNA sequence and function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013;14(8):475–88. doi: 10.1038/nrm3611.
  30. Мангасарова Я.К., Мисюрин А.В., Магомедова А.У. и др. Молекулярная диагностика первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы и диффузной В-крупноклеточной лимфомы с первичным вовлечением лимфоузлов средостения. Клиническая онкогематология. 2011;4(2):142–5. [Mangasarova YaK, Misyurin AV, Magomedova AU, et al. Molecular diagnostics of primary mediastinal B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma with primary involvement of mediastinal lymph nodes. Klinicheskaya onkogematologiya. 2011;4(2):142–5. (In Russ)]
  31. Liu Y, Hernandez AM, Shibata D, Cortopassi GA. BCL2 translocation frequency rises with age in humans. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91(19):8910–4. doi: 10.1073/pnas.91.19.8910.
  32. Harries LW, Hernandez D, Henley W. Human aging is characterized by focused changes in gene expression and deregulation of alternative splicing. Aging Cell. 2011;10(5):868–78. doi: 10.1111/j.1474-9726.2011.00726.x.
  33. Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M. Concurrent Expression Of MYC/BCL2 Protein In Newly Diagnosed DLBCL Is Not Associated With An Inferior Survival Following EPOCH-R Therapy. Blood. 2013;122(21):3029.